JPH0966097A - 皮膚欠損治療用被覆材 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】潰瘍又は創傷の早期かつ効率的な治療促進を実
現し、また薬物の再塗布時等に再生された皮膚等を損傷
するおそれのない皮膚欠損治療用被覆材を提供すること
にある。 【解決手段】コラ−ゲン、ゼラチン、ヒアルロン酸、キ
トサン誘導体、アルギン酸及び／又はその塩から成る群
より選ばれた１種又は２種以上の化合物よりなる生体マ
トリックスに、環状ＡＭＰ及び／又はその誘導体を含有
せしめたことを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は新規な皮膚欠損治療
用被覆材に関する。

【０００２】

【従来の技術】皮膚欠損としては、一般に、長い間圧迫
することによる循環障害によって発生する圧迫壊疽、糖
尿病又は老人性壊疽、褥創、放射線潰瘍、熱傷、凍傷、
創傷等があり、一旦発生すると治癒がかなり困難である
ことが多い。これらの皮膚欠損の外用療法としては、潰
瘍又は創傷面を清浄にし、壊死組織を除去し、内芽形
成、上皮化を促進させ、その間の感染症を予防する処置
が採られ、また薬物として、消炎蛋白分解酵素剤あるい
はアデノシン−３′，５′−環状リン酸誘導体（特公平
６−１７３０８）等を有効成分とする外用薬の局所塗布
等が行われている。

【０００３】そして、従来、皮膚欠損治療における外用
薬の一般的投与形態としては、散剤、軟膏、クリ−ム等
として直接患部に散布又は塗布しガ−ゼ等で被覆する
か、又は基布に含浸又は塗布した外用薬を患部に密着せ
しめる方法が採られている。

【０００４】そのほか、皮膚欠損の被覆保護等のための
皮膚欠損治療用被覆材として、他人の皮膚を使用する同
種植皮、豚の真皮等を凍結真空乾燥したものを使用する
異種植皮、生体材料を再編成したコラ−ゲン不織布、キ
チン不織布等、合成高分子を使用したポリウレタン膜や
シリコン膜等が臨床的に使用されている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上述の
同種植皮は、自家植皮と同様に分層皮膚として使用する
ものであるが、２週間程度で免疫学的拒絶反応を惹起す
るため、永久生着は望めない。異種植皮は同種植皮に比
べると免疫学的に拒絶反応が一層強い。そこで、これら
の同種植皮及び異種植皮に代わるべき皮膚欠損治療用被
覆材として、生体材料を再編成したコラ−ゲン不織布、
キチン不織布、更に合成高分子を使用したものなどもこ
れまで数多く開発、検討され、一部のものは現在臨床応
用されているが、その治療効果は十分ではなかった。

【０００６】また、外用薬を直接患部に散布又は塗布し
てガ−ゼ等で被覆したり、基布に含浸又は塗布した外用
薬を患部に密着させると、薬物の再塗布、ガ−ゼや基布
の交換時等に、潰瘍又は創傷の治癒過程における皮膚組
織の細胞外マトリックスや、再生された皮膚を損傷する
場合が多く、反って治癒を遅らせることとなり、この解
決策が強く望まれていた。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、かかる現
況に鑑み、鋭意研究の結果、前記のアデノシン−３′，
５′−環状リン酸（以下、「環状ＡＭＰ」という）及び
／又はその誘導体と生体材料マトリックスを組み合わせ
て被覆材とすることにより、環状ＡＭＰ又はその誘導体
の薬物効果に加えて生体材料マトリックスによる治癒促
進効果が得られ、更に治癒過程における細胞外マトリッ
クス、再生された皮膚を損傷等するおそれもなく、早期
且つ効率的に、従来より格段に優れた潰瘍又は創傷の治
療促進をはかることができるのを見出し、本発明を完成
した。

【０００８】すなわち、本発明は、コラ−ゲン、ゼラチ
ン、ヒアルロン酸、キトサン誘導体、アルギン酸及び又
はその塩から成る群より選ばれた１種又は２種以上の化
合物よりなる生体マトリックスに、環状ＡＭＰ及び／又
はその誘導体を含有せしめた皮膚欠損治療用被覆材を提
供するものである。

【０００９】コラ−ゲン、ゼラチン、ヒアルロン酸、キ
トサン誘導体、アルギン酸及びその塩は生体材料であ
り、それ自体が皮膚欠損の治癒促進効果を有する。しか
も、これらの生体材料は潰瘍又は創傷面に適用される
と、経時的に分解吸収される。従って、これらの生体材
料からなるマトリックスに環状ＡＭＰ及び／又はその誘
導体を含有せしめた被覆材は、環状ＡＭＰ及び／又はそ
の誘導体と生体材料マトリックスの両者による治癒促進
効果が得られるだけでなく、張り替え時の剥離等の必要
がなく、治癒過程にある潰瘍又は創傷に悪影響を及ぼす
おそれがない。

【００１０】

【発明の実施の形態】環状ＡＭＰ及びその誘導体は、末
梢血流改善作用及び角質化細胞、線維芽細胞並びに微小
血管内皮細胞等の増殖促進作用に基づく潰瘍又は創傷治
療作用を有する薬物として知られている。

【００１１】環状ＡＭＰ誘導体としては、例えば、Ｎ⁶
−モノアシルアデノシン−３′，５′−環状リン酸、
２′−Ｏ−モノアシルアデノシン−３′，５′−環状リ
ン酸、Ｎ⁶ ，２′−Ｏ−ジアシルアデノシン−３′，
５′−環状リン酸又はこれらの８−メルカプト、８−低
級アルキルチオ、８−ベンジルチオ、８−アミノ、８−
ヒドロキシ、８−クロロもしくは８−ブロモ置換体；８
−ベンジルチオアデノシン−３′，５′−環状リン酸又
はそのＮ⁶ −低級アルキル置換体；及び８−メルカプト
アデノシン−３′，５′−環状リン酸がある。

【００１２】そして、本発明では、環状ＡＭＰ及び／又
は前記した環状ＡＭＰ誘導体の１種又は２種以上を適宜
選択して用いることができるが、特にＮ⁶ ，２′−Ｏ−
ジブチルアデノシン−３′，５′−環状リン酸ナトリウ
ムは、潰瘍又は創傷の治療に有用である。

【００１３】これらの環状ＡＭＰ及びその誘導体は、何
れも特公昭５０−２２５５９号、「日本臨床」第４０
巻，１１号，１４〜１９頁，（１９８２年）、ジャ−ナ
ル・オブ・サイクリック・ヌクレオチド・リサ−チ（Ｊ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｙｃｌｉｃ Ｎｕｃｌｅｏｔｉ
ｄｅ Ｒｅｓｅｒｃｈ）２，３０７〜３１９頁，（１９
７６）、バイオケミストリ−（Ｂｉｏｃｈｉｍｓｔｏｒ
ｙ）１０（１２），２３９０〜２３９５頁，（１９７
１）、及びバイオキミカ・エ・バイオフイジカ・アクタ
（Ｂｉｏｃｈｉｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ，Ａｃｔａ）１４
８，９９〜１０５頁，（１９６７）に記載されている公
知の化合物である。

【００１４】本発明において生体マトリックスとは、生
体材料であるコラ−ゲン、ゼラチン、ヒアルロン酸、キ
トサン誘導体、アルギン酸及び／又はその塩の１種又は
２種以上からなるマトリックスで、これら生体材料を架
橋化したものからなるマトリックス及びこれらマトリッ
クスを２層以上に積層したものをも含む。マトリックス
の形態等は特に限定されず、前記生体材料の水溶液を乾
燥してシ−ト状にしたものであってもよいが、前記生体
材料の架橋物からなりスポンジ状にしたものは特に好ま
しい。また、マトリックスの大きさ（面積）及び厚さは
皮膚欠損の大きさ及び程度等により任意に選択すること
ができるが、一般的には厚さは１．５〜６ｍｍ、特に３
ｍｍ程度が好ましい。

【００１５】本発明の生体マトリックスは、例えば次の
方法で作成することができる。コラ−ゲンマトリックス
は、コラ−ゲン又はコラ−ゲンを酵素処理することによ
り末端部を破棄して免疫学的拒絶反応を軽減せしめたア
テロコラ−ゲンの水溶液を、アンモニア雰囲気中でゲル
化したものを急速凍結、真空乾燥してスポンジ状シ−ト
とし、紫外線照射により分子間架橋する。

【００１６】あるいは、酸又はアルカリ処理コラ−ゲン
をグルタルアルデヒド等を用いて架橋化し、凍結真空乾
燥して作成する。作成に際し、コラ−ゲンの架橋度を加
減することにより、マトリックスの分解・吸収速度をコ
ントロ−ルすることができる。また、コラ−ゲン架橋物
中にアルギン酸ナトリウムの如き生体材料を充填させた
ものであってもよい。

【００１７】ヒアルロン酸マリックスは、ヒアルロン酸
水溶液をエポキシド化合物で架橋し、滅菌後、凍結真空
乾燥することにより作成する。

【００１８】キトサンマトリックス並びにアルギン酸マ
トリックスも、キトサン誘導体、並びにアルギン酸ナト
リウムの水溶液をそれぞれエポキシド化合物で架橋し、
凍結真空乾燥することにより作成される。

【００１９】本発明の皮膚欠損治療用被覆材は、環状Ａ
ＭＰ及びその誘導体を予め混和等により含有させた生体
材料によりマトリックスを作成して製造しても、また生
体マトリックスを作成した後、環状ＡＭＰ及び／又はそ
の誘導体を含有させて製造したものであってもよい。生
体マトリックスに環状ＡＭＰ及び／又はその誘導体を含
有させる方法も限定されず、例えば環状ＡＭＰ及び／又
はその誘導体の水溶液を生体マトリックスに注入等によ
り含浸させることができる。更に、本発明の皮膚欠損治
療用被覆材には、ゲンタマイシンのような抗生物質、ナ
ジフロキサシンのようなキノロン系抗菌剤等の感染症に
有効な抗菌薬を含有させることもできる。

【００２０】本発明の皮膚欠損治療用被覆材における環
状ＡＭＰ及び／又はその誘導体の含有量は、潰瘍又は創
傷の程度、大きさによって異なり、適宜選択することが
できるが、一般的には、重量基準で被覆材の５〜５０％
好ましくは２０〜３０％、被覆材の大きさ１００ｃ
ｍ² 、厚さ３ｍｍに対し、３０ｍｇ〜３ｇ好ましくは５
０ｍｇ〜１．５ｇである。また、本発明の被覆材は患部
に貼付し、必要に応じて包帯等で固定して使用し、病状
等にもよるが、通常は７−１４日毎に貼付する。

【００２１】

【実施例】次に実施例をあげて説明するが、本発明はこ
れらに限定されるものではない。 〔実施例１〕１％のアテロコラ−ゲン水溶液をｐＨ４に
調整し、ホモジナイザ−にて１５０００ｒｐｍで３分間
攪拌して気泡を含んだクリ−ム状溶液を製造し、この溶
液９０ｍｌを、１０ｃｍ×１８ｃｍのポリエチレン容器
に流し込みアンモニア雰囲気下に１時間静置してゲル化
させた。このゲルを流水にて１日間水洗して中和塩を除
去した後、−８０℃で急速凍結し、真空乾燥によりスポ
ンジ状シ−トを作成した。これに紫外線照射により分子
間架橋を導入した後、エチレンオキシドガスによる滅菌
処理を施こした。得られたのコラ−ゲンマトリックス
（スポンジ状）にＮ⁶ ，２′−Ｏ−ジブチルアデノシン
−３′，５′−環状リン酸ナトリウム（以下「ＤＢ−ｃ
ＡＭＰ」と略す） ３００ｍｇを溶解したメタノ−ル溶
液を無菌的に含浸させ、減圧下で乾燥して、皮膚欠損治
療用被覆材（厚さ３ｍｍ、面積１８０ｃｍ² ）を製造し
た。

【００２２】〔実施例２〕２％のヒアルロン酸水溶液を
ｐＨ６に調整し、この溶液９０ｍｌに水溶性エポキシド
化合物のデコナ−ルＥＸ８１０をヒアルロン酸の繰り返
し単位の分子量に対して１／１０モルの濃度で添加し、
５０℃で５時間静置して分子間架橋反応を行った。この
水溶液を１０５℃のオ−トクレ−プ内で２０分間静置し
て滅菌した後、水溶液を８０℃に保持しながら、２０ｍ
１づつ直径９０ｍｍのポリスチレンシャ−レに注入し
た。これを更に−８０℃で急速冷凍して真空乾燥により
スポンジ状シ−トのヒアルロン酸マトリックスを作成し
た。ついで、ＤＢ−ｃＡＭＰ３００ｍｇを溶解したメタ
ノ−ル溶液を無菌的に前記ヒアルロン酸マトリックス
（スポンジ状）に含浸させ、減圧下で乾燥して皮膚欠損
治療用被覆材（厚さ３ｍｍ、面積１８０ｃｍ² ）を製造
した。

【００２３】〔実施例３〕実施例１と同様にして作成し
たコラ−ゲン・マトリックス（スポンジ状）に３００ｍ
ｇの８−ベンジルチオアデノシン−３′，５′−環状リ
ン酸を含浸させ、減圧下で乾燥することにより皮膚欠損
治療用被覆材（厚さ３ｍｍ、面積１８０ｃｍ² ）を製造
した。

【００２４】〔実施例４〕実施例１と同様にして作成し
たコラ−ゲンマトリックス（スポンジ状）にＤＢ−ｃＡ
ＭＰ３００ｍｇ、オフロキサシン５０ｍｇを含有させ、
減圧下にて乾燥して皮膚創傷治療用被覆材（厚さ３ｍ
ｍ、面積１８０ｃｍ² ）を製造した。

【００２５】〔実験１〕ラットを使用した動物実験： （１）実験方法 ５週令のＳＤラットを使用して全層皮膚欠損創の治療実
験を行った。ラットの腹部に直径５ｍｍの皮膚片を中央
に温存した３ｃｍ×４ｃｍのサイズの全層皮膚欠損創を
作成して、実施例１で製造したＤＢ−ｃＡＭＰ含有コラ
−ゲン被覆材（試料Ａ）を、作成した全層皮膚欠損層と
同じサイズに切断して適用し、更に保湿性パットをあて
て圧迫包帯し、経時的に中央皮膚片からの表皮形成と創
周辺からの収縮状態を観察した。比較のため、試料Ｂと
してＤＢ−ｃＡＭＰを含有しない以外は実施例１と同様
の方法で製造したコラ−ゲン被覆材を、また試料Ｃとし
て市販されているハイドロコロイド系被覆材の代表的な
一つであるデュオアクティブを、それぞれ使用した場合
についても同様の実験を行った。

【００２６】（２）実験結果 試料Ａ及びＢのコラ−ゲンスポンジは術後１週目では残
存していたが、２週目ではほとんど残存していなかっ
た。試料ＡのＤＢ−ｃＡＭＰを含有したコラ−ゲン被覆
材を適用した場合には、中央皮膚片からの表皮形成並び
に創周辺からの収縮が促進され、適用２週目で中央皮膚
片は１０ｍｍ程度に拡大し、創周辺からの表皮化も観察
された。他方、試料Ｂ（ＤＢ−ｃＡＭＰを含有しないコ
ラ−ゲン被覆材）の場合には、適用２週目では中央皮膚
片の拡大及び創周辺の表皮化は認められず、適用３週目
で中央皮膚片は１０ｍｍ程度に拡大し、創周辺からの表
皮化が観察された。また、試料Ｃ（デュオアクディブ）
を適用した場合には、表皮形成ならびに創周辺からの収
縮の程度は、試料Ｂとほゞ同程度であった。

【００２７】〔実験２〕ウサギを使用した動物実験： （１）実験方法 ３ヶ月令の日本白色家兎を使用して全層皮膚欠損創の治
療実験を行った。直径５５ｍｍの円形の全層皮膚欠損創
を家兎の左右の背部に各作成し（皮膚切除時直径７０ｍ
ｍに拡大）、右背部に実施例２で製造したＤＢ−ｃＡＭ
Ｐ含有ヒアルロン酸被覆材を適用し、左背部にＤＢ−ｃ
ＡＭＰを含有していない以外は実施例２と同様にして製
造したヒアルロン酸被覆材を適用し、更に両者の上にそ
れぞれポリウレタンフィルム系被覆材の代表的な一つで
あるバイオクル−シブをあてて圧迫包帯した。１周毎に
新しい被覆材の貼り換えを行い、経時的に創周辺からの
収縮状態と肉芽組織形成を観察した。

【００２８】（２）実験結果 ヒアルロン酸は術後１週間で分解吸収されたので、毎週
新らしく貼付した。ＤＢ−ｃＡＭＰ含有ヒアルロン酸被
覆材を適用した右背部は、肉芽組織の形成と創周辺から
の収縮が促進され、被覆材適用３週目の時点では皮膚欠
損創の直径は１０ｍｍ程度となった。他方、ＤＢ−ｃＡ
ＭＰを含有しないヒアルロン酸被覆材を適用した左背部
は、被覆材適用３週目の時点で、皮膚欠損創の直径は２
０ｍｍ程度となった。

【００２９】

【発明の効果】以上説明したように、本発明の皮膚欠損
治療用被覆材によれば、生体分解性のマトリックスに、
その形状を変化させることなく、環状ＡＭＰ及び／又は
環状ＡＭＰ誘導体を含有させたので、環状ＡＭＰ及び／
又はその誘導体のもつ薬物効果に加え、生体マトリック
スによる治癒促進効果も得られるだけでなく、更に生体
マトリックスは経時的に分解吸収されることから、張り
替え時に被覆材の剥離等の必要がなく、治癒過程におけ
る細胞外マトリックスや再生皮膚を損傷等することなく
潰瘍又は創傷面に貼付等することができる。従って、従
来に比し極めて早期かつ効率的な治癒の促進をはかるこ
とができるという効果がある。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 コラ−ゲン、ゼラチン、ヒアルロン酸、
   キトサン誘導体、アルギン酸及び／又はその塩から成る
   群より選ばれる１種又は２種以上の化合物よりなる生体
   マトリックスに、環状ＡＭＰ及び／又はその誘導体を含
   有せしめた皮膚欠損治療用被覆材。
2. 【請求項２】 環状ＡＭＰの誘導体が、Ｎ⁶ −モノアシ
   ルアデノシン−３′，５′−環状リン酸、２′−Ｏ−モ
   ノアシルアデノシン−３′，５′−環状リン酸、Ｎ⁶ ，
   ２′−Ｏ−ジアシルアデノシン−３′，５′−環状リン
   酸又はこれらの８−メルカプト、８−低級アルキルチ
   オ、８−ベンジルチオ、８−アミノ、８−ヒドロキシ、
   ８−クロロもしくは８−ブロモ置換体； ８−ベンジル
   チオアデノシン３′，５′−環状リン酸又はそのＮ⁶ −
   低級アルキル置換体； 及び８−メルカプトアデノシン
   −３′，５′−環状リン酸；からなる群より選ばれる１
   種又は２種以上である請求項１記載の皮膚欠損治療用被
   覆材。
3. 【請求項３】 Ｎ⁶ −モノアシルアデノシン−３′，
   ５′−環状リン酸、２′−Ｏ−モノアシルアデノシン−
   ３′，５′−環状リン酸、Ｎ⁶ ，２′−Ｏ−ジアシルア
   デノシン−３′，５′−環状リン酸又はこれらの８−メ
   ルカプト、８−低級アルキルチオ、８−ベンジルチオ、
   ８−アミノ、８−ヒドロキシ、８−クロロもしくは８−
   ブロモ置換体のアシル基が、ｎ−ブチリル基である請求
   項２記載の皮膚欠損治療用被覆材。
4. 【請求項４】 環状ＡＭＰの誘導体として、Ｎ⁶ ，２′
   −Ｏ−ジブチルアデノシン−３′，５′−環状リン酸ナ
   トリウムを含有せしめた請求項１記載の皮膚欠損治療用
   被覆材。
5. 【請求項５】 皮膚欠損が褥創である請求項１ないし４
   のいずれかに記載の皮膚欠損治療用被覆材。