JPH03209316A - 新規な多層経皮的薬剤投与システム - Google Patents

新規な多層経皮的薬剤投与システム

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JPH03209316A
JPH03209316A JP2285714A JP28571490A JPH03209316A JP H03209316 A JPH03209316 A JP H03209316A JP 2285714 A JP2285714 A JP 2285714A JP 28571490 A JP28571490 A JP 28571490A JP H03209316 A JPH03209316 A JP H03209316A
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patch
albuterol
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mammal
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JP2285714A
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Bahram Farhadieh
バフラム　ファーハディエ
Joseph Vallner
ジョセフ　バルナー
Hana Berger
ハナ　バーガー
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GD Searle LLC
Original Assignee
GD Searle LLC
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明によれば、その中に使用されている速度調節物質
のために、曙乳動物の皮膚や粘膜にあらかじめ決めれた
調節された薬剤の投与に適したパッチが与えられる。本
発明のパッチを使用するには、これは患者の皮膚や粘膜
に適用され、きつく密着するためにしつかり接触してい
なければＴＬらたい。パッチからの薬剤の流れは、（後
に記載する）拡散の法則に従って、あらかじめ決１つた
速度でパッチの物質中を流れる。実際には薬剤分子はパ
ッチから連続的に除去され、患者の皮膚又は粘膜馨通っ
て薬剤が吸収されるところに達し、毛細管網から血流中
に入る。
薬剤分子が化学ポテンシャルの低い方向に同かつて、そ
の中に溶解し流れていくような、律速性の物質が固体で
ある場合のように、パッチの物質の中の薬剤の通過速度
又ｔ工透過速度は、薬剤分子の拡散の流れで決１る。こ
の薬剤の移動機構については、放出連Ｉ［はフイツクの
第一法則（Ｆａｃｋ’ｓＦｉｒｇｔ　ｌａｗ）　Ｋより
制御され、拡散性媒体中の薬剤の拡散性や溶解性などの
従属変数の選択や、パッチの物質の厚さにより、特定の
デザインに依存する。拡散促進剤の作用機構はここでは
、マトリックス中の活性成分の拡散聖増加させるか、又
は皮膚又は粘膜中の経皮吸収馨増卯さぜるか、又はその
両方であり、いずれの活性もここでは「拡散促進剤」と
いう用語に関連すると考えられる。
パッチの作成に好適なエラストマーは、有機ポリシロキ
サンゴムであり、一般的にシリコーンゴムとして知られ
ている。適当なシリコーンゴムは従来の加硫化（硬化）
町能々シリコーンゴムモシて室温で２ＦＩ］ｆｉＬ化可
能たシリコーンゴムである。室温で１ｘＪ５Ｉｌ化可能
なシリコーンゴム１工２７ＩＩＩ硫化剤又は触媒を必要
とする。最も好１しいシリコーンゴムはシラストマ−（
８１１ａａｔｏｍｅｒＴＭ）　ｚ　７　−　３　Ｑ　５
　８（ダＱ　コ−　ニング社（］）ＯＷ　ＱＯｒｎｉｎ
ｇ工ｎｃ．　）から入手できる）である。他の室温で２
７０ｉｊＩ化可能なシリコーンゴムも市販されており、
当業者には公知である。室温でシリコーンゴム聖卯硫化
する典型的た触媒は２−エチルヒキンエート第一スズ（
２一ｅｔｈｙｌｈｅｘｏａｔｅ　）であり、これ←工０
．０　６　２　５から０．５％の範囲で存在することが
でき、最も有効ｋ量は通常の技術Ｙ：有する当業者に公
知の方法で決めることができる。シリコーンゴムのｗ！
４製法を開示している特許の例としては、米国特許 第２．５　，ａ１，１　５　７号；　２．７　２　５．
９　６　６号；２，８　６　３．８　，ｉ　６号；　２
．８　９　０．１　８　８号；２，９　２　７，９　０
　７号；　３，０　０　２．９　５　１号；３，０　３
　５，０　１　６号がある。エラストマーは約２５から
９５％ｗ／ｗの量で存在し、さらに好１しくは約６５か
ら９０優ｗｙ’ｗの量で存在する。
本発明のパッチＫは拡散促進剤が使用され、最も好１し
い拡散促進剤は１から２０ｍの炭素原子馨有するノルマ
ル炭化水素アルコールである。アルコールの鎖の長さが
長くなると、ある点１で拡散促進剤の効果は増卯する。
最も好１しい拡散促進剤はｎ−ドデカノールである。ｎ
−ドデカノールは約２から約６０％’Ｉｆ／ｗの範囲の
量で存在する。
さらに好１しくに約３から約７％Ｗ／ｋの量で存在する
。
町盟剤はボリマーの町盟性Ｙ増加させるのに有効である
。本発明の好適た態様においては、過当た町型剤が好１
しい。好適な可型剤としては、ジオール、トリオールそ
して他のボリオールがある。
最も好１しい可型剤はグリセロールである。本発明のバ
ッチの活性薬剤としてアルデテロールを選択した時、ア
ルプテロールはそのアミン部分のためにそれ自身が可塑
剤として作用する。
本発明の１つの好適な態様では、活性或分の可溶化剤が
好１しい。好適な可溶化剤は同様にノルマル炭化水素ア
ルコール馨含み、Ｄ−ヘキサノールが最も好１しい可溶
化剤である（ｎ−ヘキサノールｔ′Ｌｔた有用な可塑剤
として働く）。
最も好１しい本発明のパッチは、ダウシラスト−７　（
ＤＯＷ　ｓｉ１ａｓｔｏｍｅｒ）　Ｘ　７　−　３　０
　５　８、７　９．５　５％、アルプテａ−ル、１　０
．０　０％ｗ／′Ｗ，ｎ−ドデカノール、５．００％ψ
、グリセロール、２．５０％ｗ／ｗ　，そしてヘキサノ
ール、０．５０囁ｗ，／’ｗであり、適当なオルがノチ
ン（ｏｒｇａｎｏｔｉｎ）触媒、０．５　０　ｑｂ　Ｗ
／Ｗ　Ｙ含む（％はすべで多噛パツチのすべての重さに
対する成分の重さである）。
本発明のパッチに使用されるすべての物質は、エラスト
マーの使用によク作威されたマトリックス中に均一に分
散される。所期の治療効果を得るのに有効なマトリック
ス内の活性剤の量は、目的の投与量、パッチが皮膚又は
体の粘膜上に存在する時間、そしてパッチの面積により
異たる。血清１１度はパッチ中のアルデテロールの濃度
ｙａ’変えるか又はパツチの大きさを変えることにより
調節される。本発明のパッチは長時間（理想的にｔ工２
４時間又はそれ以上）にわたって薬剤投与Ｙ：ｖ４節す
るように設計されていろため、パッチに取り込１れる薬
剤の量には上＠（工たい。下限は、目的の投与量を維持
するため元分な量の薬剤がパッチ内に存在したけｎばた
らないという事実から決定される。
ヒトの或人においてアルプテロールの治療効果を達成す
るためには、アルプテａ−ルの血清濃度は約２から約３
　３　ｎｇ　／　ｍｌでなげればならず、最も好１しく
は約４から約８ｎｇ　／　ｍｌである。４から８ｎｇ　
／　ｍｌは気管支収縮の治療に好適であり、約８かｈ　
３　３　ｎｇ　／　ｍ：Ｌはアルデテロールを産化領域
の薬剤として使用するのに適している。
皮膚又は粘膜への活性薬剤の有効な放出速度は、１日当
Ｑ１平方閏につき約０．２から２．（１Ｆの範囲である
。さらに好１しい範囲は、１日当り１平方個につぎ約０
．３から約０．８　５１１９である。正Ｎ　ｔｘ量は処
理条件とともに目的の投与童にも依存する。
当業者は、物質又は選択された物質の組合せ中の活性薬
剤成分の透過速度Ｙ容易に決めることができる。標準的
方法は、「エンサイクロペディアオプボリマーサイエン
スアンドテクノロジー」（ｔｈｅ　　ＥｎＣ７Ｃ１０ｐ
ｆ９ｄｉａ　　ｏｆ　　ＰＯｌ７ｍｅｒ　　ｓｃｉｅｎ
ｃｅ　　ａｎｄＴｅｃｈｎｏ１ｏｇｙ）第５巻及び第９
巻、６５−８５頁、７９５−８０７頁（１９６８年ノ、
及びそこに引用されている文献に記載されており、これ
らは参考のため本明細書に引用されている。
アルプテロールは約２から約３０％Ｗ／Ｗの範囲の量で
存在する。さらに好１しくに約５から約２５４．そして
最も好１しくに約６から約１６％ｗ．ＡＩの範囲の量で
存在する。
本発明のパッチには、必要な場合には種々の閉鎖性又は
非閉鎖性、柔軟性又は非柔軟性裏打（　ｂａｃｋｉｎｇ
）が使用できる。適当た裏材としては、セロファン、セ
ルロースアセテート、エチルセルロース、町型化ビニル
アセテートービニルク０ライド共重合体、ポリエチレン
テレ７タレート、ナイａン、ポリエチレン、ポリデロビ
レン、ポリビニリデンクロライド、紙、布又はアルミニ
ウム箔などがある。
使用前にパッチの露出した表面から−与薬剤が抜け出る
のを避けろために、表面は一般的に放出保護フイルム又
は箔（例えばパラフィン紙）などで被覆される。又は裏
打の露出した裏表面は低粘着性裏面で被覆される。活性
化合物の安定性馨向上させるため、パッチは普通不活性
な雰囲気（例えば窒素ガス）の中で、密封したポリエチ
レンテレフタレートフィルム又はアルミ７ウム箔の間に
挾み込１れる。
本発明のパッチの使用にあたっては、患者の皮膚に適用
される。パッチは皮膚にしつかり接触していなけれげた
らず、好１しくは皮膚ときつい密封状ｇを形戒していた
ければならたい。パッチ内の薬剤は拡散によりパッチか
ら皮膚に移動する。
薬剤が患者の皮膚と接触している時、パッチの外表面か
ら除去される薬剤は皮膚の中を移動し皮膚に吸収され、
毛細管網を通して循環流中に入る。
パッチは例えば口蓋粘膜又は頬側の粘膜などの口の粘膜
馨含む任意の場所に適用することができる。
さらに本発明のパッチは薬剤を体の他の粘膜（例えば膣
粘膜、肛門粘膜など）に投与することもできる。
以下の実施例は本発明を例示するのみであり、決して本
発明の範囲を限定するものではない。本明細書の開示と
添付の図面により、これらの実施例と他の類似例は当業
者には明かであろう。
笑施例 実施例１ ７ランツセル（Ｆｒａｎｚ　ｃｅｌｍ）実験＝　８遍令
の毛のたい雄のマウスを脊柱馨はずして殺し、長方形の
胃の皮膚片を注意深く取り、付着している脂肪組織や内
臓物質を除去した。７ランツセルのドナー区画とりセデ
ター区画に皮膚組織をのせ、その間に表皮がト゛ナー区
画の方を向くようにはさんだ。
リセブターの＠度は外部の３７℃の水浴により維持し、
リセプター浴液は磁気攪拌棒で攪拌した。
次にリセ７″夕一区画に生理食塩水を入れ、皮膚組織の
真皮を浸した。こうして真皮聖洗浄して付着している細
胞破片を除去した。２時間後にリセゾター浴液を除き、
新しい生理食塩水を加えた。この後パッドの１．３８平
方鼾分娶切取り、接着性発泡プラスチック（ファツソン
（ｌＰａｓｇｏｎ）　，ペインズビＡ／　（ｐａｉｎｓ
Ｖｉｌｌｅ）　、オハイオ州）に接着した（３５５メデ
ィカルアドヒーシデ（　３　５　５　Ｍｅｄｔｃａ１ａ
ｄｈｅｓｉｖｅ）、ダウコ−＝７グ（ＤＯＷ　ｃｏｒｎ
ｉｇ）、ミツドランド（ＭｉｃＬ１ａｎｄ）　、ミシシ
ッピ州）。次にバンドと接着性発泡プラスチック′ｆｔ
含むデリバリーシステム？皮膚の表皮部分に適用した。
あらかしめ決められた時間間隔で３００μｌ量のりセグ
ター溶液をサンプリングロから採取し、等量の普通の生
理食塩水で置き換えた。試詳を濾過し、ＵＰＩ，Ｃ法で
定量した。希釈率（これはりセデター溶液の量（　７　
ｆｆｌｌ　）である）を考慮して、＃ｆ馨量に変換した
。次にこの量を面積（１．３８平方，）について標準化
して、皮膚の透過速度（岬・備−２・日−１）を計算し
た（表１）。
パッド残存解析実験：　サルでの薬物動力学的実験と一
緒にパンド残存解析を行った。
溶解実験＝　８平方αのパッドな切取り、ハンゼンの（
Ｈａｎｓθｎｎ’ｓ）溶解試験装置のホルダーに４平方
αの面積が露出するようにのせた。試験装置を組み立て
、水を溶解媒体として６７℃で実験を行った。溶解媒体
Ｙ　５　０　ｒｐｍで攪拌してサンプリング口から一定
の間隔で５　ｍｌの試料を採った。次にこれらを高速液
体クａマトグラ７イ−（ＨＰＬ（！Ｊで分析した。クａ
マトグラフのピークの高さを定量して濃ｆ聖求めた。次
に希釈＊Ｃこれは溶解媒体の量＜　３　０　０　ｍｌ）
である）を考慮して、ｉｌｆ’Ｖ量にｆ＊Ｌた。この量
娶面積（４平方ｃＩＬ）にっＬて標準化して、＃解逮度
（Ｍｇ・α−２日−１）を計算した（表２）、一晩絶食
させた優サルを椅子に固定し胸の毛髪剃った。４平方備
のパッドを切取り接着性裏剤（ｂａｃｋｉｎｇ）の中央
に接着した。これらの２成分′ｌｔ含むデリバリーシス
テムを胸の部分に適用し、きちんと接着するように静か
に押し付けＫ０２４時間後にデリバリーシステムを注意
深くサル２７）ら會工ずし、パッド聖接着性裏剤から分
離しｙ．：，＊初のアルデテロール含量はパッチの重さ
、含量の均一性及びのせた割合から推定した。パット゜
中に残っている量はアセトンで抽出して測定した。抽出
物’ｇ　ａｐｂｃ法で分析してパッド中の残存アルデテ
ロールの量を釆めた。パッド中のアルデテａ−ルの初期
の量と最終的な量から、消失速度（即ちインビトロ放出
速度（Ｎ９●備−２●日−１０を計算した。これらの結
果Ｙ：表３Ｋ示す。
脈投与瞬の血清濃度のプロフィール：　靜脈投与とパッ
ドのバイオアベイラビリテイのクロスオーバーパーの実
験のために、４匹の雌の赤毛ずル（　◆６８８、◆３　
９　１、◆４２３、◆４３０）Ｙ筐用した。各サルから
実験の前の日ｗ：−　７　ｍｘの血液！ｉＣ科を採取し
、遠心分離によク血清馨分離し、分析１で−２０℃に保
存し７Ｃ　６この血清試料をブランクとスタンダードｘ
作或するために使用した。
次にサル聖一晩絶食させ、椅子に固定させて静脈注射を
行った。投与量が１　ｍｙ／ｋ！７轟り５０μｇ／ｍｌ
庄射になるようにアルプテロール聖普通の生理食塩水（
０．９％［化ナトリウム）溶液に溶解した。
次にアルデテａ−ル溶液を伏在静脈に注射した。
５０μｇ／ゆ投与の後０．００、０．０　８　、０．１
　７、０．３３、０，７５、１．００、１．５、２．０
　０　，　３．０　０、４．００そして５．００時間目
に、５　ｍｌの血液試料を採取した。遠心分畦により血
清馨分離し、分析１で−２０℃に保存した。
経皮的パツド投与の後の血清＃度の時間プロフィール二
　一晩絶食の後、笑験日にサルを椅子に固定し、皮膚Ｋ
傷をつけないようにして胸の部分の毛會剃った。皮膚の
表′ｒｆｉ娶イソ７’−ビルアルコール綿棒で拭いた後
、胸の都分にパンドの４ＸｆＬ方傭分を２４時間適用し
、前記したように除去した。
パッドの適用優０．００、０．５、１．０Ｇ、１．５０
、６，００、５．００、７．００、１　２．０　０、２
　４．０　０、３　１．０　０そして４　８．０　０時
間目に血液試料を採取し、遠心分離により血清を分離し
、分析１でー２０℃で保存した。
血清試料の分析：　血清アルデテａ−ルと内部標準物質
バメタンサルフエート（ｂａｍｅｔｈａｎ　ｓｕｌｆａ
ｔｅ）をクｃｌロホルム中に抽出し、極性の妨害物質を
除去し、再び水場に抽出して非極性物質を除いた。
水性抽一出物ｙ　ａｐＬｃ一螢允法で分析した。当業者
に公知の薬物動力学的方法で薬物動力学的変ａを推定し
た。
ｗ里：　　アルデテａ−ルを５０μｇ／ゆ靜脈投与した
後の最初の半減ＩＩＡは６．０分が得られた。同様ｌＫ
最後の半減期は１　３　５．６分であった。
５０μｇ／ゆ投与後の中央のコンパートメントの容量◆
工３６２．４６！Ｉｌ１／ゆであった。５０μｇ，旬靜
注投与後の血清薬物濃［ｔＸ表４にｎｇ　／　ｍｌで示
してある。
経皮的パツド適用後のアルデテロールの血清濃度時間デ
ータと薬物動力学的パラメーターは表５と表６ＶＣ示し
てある。経皮的投与アルデテロールの経時変化は、二層
パッド投与後の１２時間（ｔａｇ）まで７Ｎ実に増卯し
た。この後２４時間後にパッドを取り除くまで定常状態
が維持された。しＤ・しサル４２５と４６０では、１２
時間後のアルプテロールａＩｆより２４時間後の方が高
かった。この時間の間に血液試料を採取レなかったため
定常状態（ｔｓｓ）Ｋ達する時間１Ｉ：ｙ！ｃめること
はでぎなかった。
しかしすべてのサルで、パッドの除去′ｆｋ薬物ｆＩｋ
度は減少奮続け、４８時間後には濃度が検出されなかっ
た。
パッド残量解析の結果から得られたインピト口の放出速
度と、薬物動力学的パラメーターの計算から得られたイ
／ビポの吸収速度Ｋｏの比較奮表７Ｋ示す。
アルプテロールパツドのインビトローインビポパラメー
ターの比較を表８に示す。サルのＫ。とクリアランス（
ｃ１）から埋論的血１’ｌｌｆ濃ｉｆヲ計算した後、７
０ゆのヒトに外挿した（表９）。
アルプテロールの静脈投与と経皮的投与後の、投与量と
曲線下の面積の関係は表１０に示す。
表１ 毛のないマウスの皮膚透過速度定数 （ｗｑ　●［−２　ｅ　日−１） ２層パッド ０．３８．　　　Ｏ．ａ９．　　　０．４００．４３．
　　　０．４１．　　　１，５００．４７．　　　０．
５０ 平均［：　　０．４５ 標準偏差：０．０５ ２．５ 表２ パッド塔解速度定数 （　岬・（ｍ−”　　・　日−１） ２１ｉ１１パツド ２，　　　２．０９． ２．４９ 平均値：２．３７ 標準偏差：０．２５ 表３ サルの皮膚に適用後の残存パッド分析 パラメーター　　　　　　　　２層パッド１ 最初の量　　　　　　　　５．５６　（　１．３０　）
（　Ｗ　＋１　ｃａｔ−２） 残存量　　　　　　　　　３．６　０　（　ＣＬ８　２
　）（ｗＩ＠ＣＭ−２） インビトａ放出連度　　　１９　６　（　０．４６　）
（　■・ｃＲ−”　　・　日−１） １．　括弧内の１！は各平均値の標準偏差である。
余 麺 臂　旺 僑　層 Ｃ一 寸 つ 〜 Ｃ− 哨 Ｕ） 表６ 赤毛サルへのアルデテａ−ル２ＮＩパツドの経皮的適用
優に得られ′ｒ−薬物動力学的パラメーターの平均値と
標準偏差（　ｎ＝４　） パラメーター　　　　　平均１１１ｍ準偏差重さ ５．３６ ０．２０ Ａσ０ （　ｎｇＩＩｍｌ−１●時ｆ’ｉ’ｌ ） １ ５　０　０．８　０ ９　１．４　７ ＫＯ （ＭＩ・日−１・ｆｆｉ−２） １．０９ ０．２６ ｈａｃ　＝曲線下の面積 ａＳＳ　＝定常状態での血清＃度 Ｃ１＝クリアランス速度 Ｋｏ＝インビポ吸収速度定数 表７ パッドの残存分析により得られたインビトａ−インビポ
パラメーターの比較とサルにおけるアルデテロール２層
パッドのインビポ吸収速度インビトａ放出速度　ＫＯ 対象　　　　　（　１１ｆｅ　ｃｍ−”●　日一１）　
　（■ｅｍ−”　　日−１〕表８ アルデテａ−ルパツ ドのイ ンビトロパラメーター の比較 ２１ （　ＷＩＩａ　ｃｔｘ−”　ｍ日−１）溶解速度定数 ２．６７ ０．２５ 透過速度定数 透過速度定数 表９ ７ ０　ｋ９のヒ トへのアルデテａ−ルパツ ドの適用後 の理論血清濃度 パッドの大きさ（＋Ｉｍ−２） 血清濃Ｉｆ　（　ｎｇ ｍｌ−１） ２層 ４．０ ６−５ ８．０ ６−１　０ １ ６．０ １２−２口 実施例２ ２つの不連続の分離したアルデテロールとドデカノール
＊Ｖ有する、２ｆｇＩＩ製剤を調製した。
７　４．０　０　！？のダウＸ７−３０５８シラストマ
−（Ｓｉｌａ　ｓｔｏｍｅｒ”）、２０．９（７）７ル
プテｏ　一Ａ／、５．０〃のグリセａ−ル、１．０ｙの
ヘキサノールと触媒から、アルデテロール層混合物１０
０，９Ｙ調製した。
９０．０，ＶのダウＸ７−３０５８シラストマー（　Ｓ
ｉｌａｓｔｏｍｅｒＴＭ）、１　０！！ノ｝”テカ／−
ルト触媒から、ドデカノール層の１００〃を調製した。
当業者に公知の方法で、各層についてぎれいな乳鉢の中
で触媒馨シラストマー（　Ｓｉ　ｌａａｔｏｍｅｒ　）
と混合した。
きれいな乳鉢の中で、アルプテロール、ヘキサノールそ
してグリセロールの微細なペースト馨作成した。最初の
シラストマ一一触媒混合ｗ聖アルデテロールペーストと
完全に混合した。次に最初のシラストマ一一触媒混合物
の残りの２部をアルデテロールペーストと、−ｉに１つ
づつ混合しγこ。
ト゛デカノールゲ他のシヲストマ一一触媒混合物と混合
してドデカノール噛聖調製した。
アルデテａ−ルとドデカノール層の得られた塊を、以下
のようにして別々に処理した。各塊ＹトリプルＯ−ラー
ミＪＳ／　（ｔｒｉｐｌｌ　ｒｏｌｌｅｒ　ｍｉｌｌ）
　Ｋ通して均一の混合物を％た。次に各混合物？マイラ
−　（ｍｙｌａｒ）プラスチックフイルムの２枚のシー
トの間Ｋ置いて、フイルム鋳型装置の２つのアルミニウ
ムローラーの間に通した。こうして延ばしたもの（スブ
レンド）聖次に１００℃のオーブン中で１０分間硬化さ
せた。
アルプテａ−ル層とドデカノール層の硬化させたフイル
ム馨それぞれ４平方ＣＷＬになるように小さく切つγこ
。ドデカノールｌｉｌ＃’ｋアルデテロール層ノ上ＫＮ
いた。アルデテａ−ル層に接していない四のドデカノー
ル層ゲ、４平方課のアルミニウム箔のパッチに接着さ−
＋ｔた。次にドデカノールに接触していない箔の表面を
、接着剤の付いた発泡ダラスチックのパッチＫ．接着さ
せた。
実施例６ ？１．９０，？のダウＸ７−３０５８シラストマ−（　
９ｊｌａｓｔｏｍｅｒＴＭ）、１６ｙのアルデテロール
、１０ｙのｎ−ドデカノール、１．７５．９のグリセａ
−ル、［１．３５ｇのヘキサノールとｘ７−３０７５触
媒（ダウコーニング社から入手できる）から、アルプテ
ロールパツド製剤１００．９’Ｙ調製した。
当業者に公知の等比的希釈法で、きれいな乳鉢の中で触
媒をシラストマー（　Ｓｉｌａｓｔｏｍｅｒ　）と混合
した。
きれいな乳鉢の中で、アルデテａ−ル、ドデカノール、
ヘキサノールそしてグリセａ−ルの微細なペースト■作
成した。シラストマ一一触媒混合物の一部とアルデテロ
ールペーストと完全に混合した。次にシラストマ一一触
媒混合物の残りの２部？アルプテロールペーストと、一
度に１つづつ混合した。
得られた塊をトリプルローラーミル（ｔｒｉｐｌＪｒｏ
ｌｌｅｒ　ｍｉｌｌ）に通して均一の混合物を褥た。欠
ＩＣｑ！ｒ混合物をマイラー（ｍｙｌａｒ）プラスチッ
クフイルムの２枚のシートの間に置いて、当業者に公知
のフイルム鋳型装置の２つのアルミニウムローラーの間
Ｋ４Ｌた。延ばしたもの（スブレッド）の厚さは２つの
ａ−ラーの隙間を操作して調整した。
こうして得られたスゾレット゛聖次に１００℃のオープ
ン中で１０分間硬化させた。
硬化させ定フイルム′５！：４平方像になるように小さ
く切り、各小片を４平方個のアルミニウム箔のパッチに
接７ｖさ−＋ｒた。次にパッドに接触していない箔の表
面を、接着剤の付いた発泡プラスチックのパッチに接着
させた。
実施例２の方法Ｋよ０１つの層の上にもうｉｌを重ねる
ことにより、このようにアルプテロール／ドデカノール
を集積したｌｖ何層でも作或でき、パッチに積層するこ
とができる。
全身性活性馨有し本発明により供給（ｂｅｌｉＶｅｒ）
できる治療上活性のある薬剤は例えば以下のものがある
が、決してこれらに限定されるものでハタい：抗感染症
剤（例えばレメフロキサシン（　ｌｅｍｅｆｌｏｘａｃ
ｉｎ　）又はペンメミジｙ　（ｐｌ３ｎｔａｍｉｄ１ｎ
ｅ））％抗生物質（例えばメトｏニジゾール（　ｍｅｔ
ｒｏｎｉｄｉｚｏｌｅ　）入ホルモン、解熱剤、抗糖尿
病薬、冠状動脈拡張剤配糖体、鎮痙剤、抗高血圧剤（例
えばベラパミル（Ｖθｒａｐａｍｉｌ）又はそのエナン
ショマー又はベタキソａ−ル（ｂｅｔａｘｏｌｏｌ））
、Ｓ神活性薬（例えばデルピデム（　ＺＯ１ｐｉｌｉθ
ｍ）　サイクロセリン（ｃｙｃ１ｏｓｅｒｔｎ）父はミ
ラセミド（ｍｉｌａｃｅｍｉｄｓ））、コルチコステロ
イド、鎮痛剤、避妊ａ＋ｇ、非ステｏイド性抗炎症剤（
例えばオキサゾａゼン（ＯＫａｐｒＯＺ８ｎ））、抗コ
リン作用薬、交感神経遁断薬、交感神経作動薬、血管拡
張剤、抗凝固剤、抗不整脈剤（例えばジンビラミド（ｄ
ｉ８０ｔ）７ｒａｍｉｄｌ３　）父１エゾンデタミト゛
（ｄｉ８ｏｂｕｔａｍ１ｄａ）　）、ＸｆＺ種ｋ（Ｄ薬
埋作用を有するゾａスタグランジン（例えばミソプａス
トール（ｍｉ８０ｐｒ０８ｔｏ’ｌ）又ｋｓＺ二７７°
ＣＩスト　（ｌｉｌｎｉｌ３０ｐｒ０８ｔ）　　）　　
。
いくつかの好適な態様について本発明を説明し例示した
が、本発明の範囲馨逸脱することなく種種の変化、変更
及び置換が町舵であることは、当業者には明かであろう
。同様に、観察された特定の薬理作用も、選択される活
性化合物により叢化する。従って本発明は特許請求の範
囲により限定されるのみであり、特許請求の範囲は合理
的々範囲でできるだけ広く解釈されるべきである。
４．図面の聞率なａ明 第１図はアルデテａ−ルの移動の経時変化のゾａット娶
示す。
第２図は、試験したすべての薬剤はノルマル炭化水素で
ある以外は、第１図と同じタイプのプロットである。

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）薬剤の経皮的投与のための積層化した多層パッチ
    （ｐａｔｃｈ）において： ａ、あらかじめ決められた厚さと面積を有する少なくと
    も２つのエラストマー性のマトリツクス（ｅｌａｓｔｏ
    ｍｅｒｉｃｍａｔｒｉｃｅｓ）； ｂ、該マトリツクスの少なくとも１つの中に分散された
    活性薬剤成分；そして ｃ、該マトリツクスの少なくとも１つの中に分散された
    拡散促進剤（ｄｉｆｆｕｓｉｏｎｅｎｈａｎｃｅｒ）よ
    りなる上記パッチ。
  2. （２）可塑剤を追加的に含む、特許請求の範囲第１項に
    記載のパッチ。
  3. （３）可塑剤はグリセロールよりなる特許請求の範囲第
    ２項に記載のパッチ。
  4. （４）可溶化剤を追加的に含む、特許請求の範囲第１項
    に記載のパッチ。
  5. （５）可溶化剤はｎ−ヘキサノールよりなる、特許請求
    の範囲第４項に記載のパッチ。
  6. （６）エラストマーの硬化用触媒を追加的に含む、特許
    請求の範囲第１項に記載のパッチ。
  7. （７）拡散促進剤はノルマル（ｎｏｒｍａｌ）炭化水素
    アルコールである、特許請求の範囲第１項に記載のパッ
    チ。
  8. （８）アルコールはｎ−ドデカノールである、特許請求
    の範囲第７項に記載のパッチ。
  9. （９）活性薬剤成分はβ＿２アドレナリン作動法リセプ
    ターアゴニストである、特許請求の範囲第１項に記載の
    パッチ。
  10. （１０）活性薬剤成分は気管支拡張剤である、特許請求
    の範囲第１項に記載のパッチ。
  11. （１１）活性薬剤成分はアルブテロール（ａｌｂｕｔｅ
    ｒｏｌ）である、特許請求の範囲第１項に記載のパッチ
    。
  12. （１２）薬剤の経皮的投与のための積層化した多層パッ
    チ（ｐａｔｃｈ）において： ａ、あらかじめ決められた厚さと面積を有する少なくと
    も２つのシリコーンエラストマー性のマトリツクス（ｓ
    ｉｌｉｃｏｎｅｅｌａｓｔｏｍｅｒｉｃｍａｔｒｉｃｅ
    ｓ）；ｂ、該マトリックスの少なくとも１つの中に分散
    された薬理学的に充分な量のアルブテロール；そして ｃ、該マトリックスの少なくとも１つの中に分散された
    アルブテロールの拡散促進剤としてのｎ−ドデカノール よりなる上記パッチ。
  13. （１３）エラストマーは約４５から約９５％ｗ／ｗの範
    囲の量で存在する、特許請求の範囲第１２項に記載のパ
    ッチ。
  14. （１４）エラストマーは約６５から約９０％ｗ／ｗの範
    囲の量で存在する、特許請求の範囲第１３項に記載のパ
    ッチ。
  15. （１５）アルブテロールは約２から約３０％ｗ／ｗの範
    囲の量で存在する、特許請求の範囲第１２項に記載のパ
    ッチ。
  16. （１６）アルブテロールは約５から約２５％ｗ／ｗの範
    囲の量で存在する、特許請求の範囲第１５項に記載のパ
    ッチ。
  17. （１７）アルブテロールは約６から約１６％ｗ／ｗの範
    囲の量で存在する、特許請求の範囲第１６項に記載のパ
    ッチ。
  18. （１８）アルブテロールは約１０％ｗ／ｗの量で存在す
    る、特許請求の範囲第１７項に記載のパッチ。
  19. （１９）ｎ−ドデカノールは約２から約３０％ｗ／ｗの
    範囲の量で存在する、特許請求の範囲第１２項に記載の
    パッチ。
  20. （２０）ｎ−ドデカノールは約３から約７％ｗ／ｗの範
    囲の量で存在する、特許請求の範囲第１９項に記載のパ
    ッチ。
  21. （２１）ｎ−ドデカノールは約５％ｗ／ｗの量で存在す
    る、特許請求の範囲第２０項に記載のパッチ。
  22. （２２）１日につきパッチ面積１平方ｃｍ当り約０．２
    から約２ｍｇの範囲の放出速度で活性薬剤成分を供給す
    る（ｄｅｌｉｖｅｒ）ことができる、特許請求の範囲第
    １２項に記載のパッチ。
  23. （２３）１日につきパッチ面積１平方ｃｍ当り約０．３
    から約０．８５ｍｇの範囲の放出速度で活性薬剤成分を
    供給する（ｄｅｌｉｖｅｒ）ことができる、特許請求の
    範囲第２２項に記載のパッチ。
  24. （２４）必要な哺乳動物の皮膚又は粘膜部分に、特許請
    求の範囲第１項に記載の経皮投与パッチを投与する段階
    よりなる、哺乳動物に交感神経作動性薬剤を投与する方
    法。
  25. （２５）必要な哺乳動物の皮膚又は粘膜部分に、特許請
    求の範囲第１項に記載のパッチを適用する段階よりなる
    、哺乳動物の気管支収縮を治療する方法。
  26. （２６）必要な妊娠した哺乳動物の皮膚又は粘膜部分に
    、特許請求の範囲第１項に記載のパッチを適用する段階
    よりなる、妊娠した哺乳動物の早発（ｐｒｅｍａｔｕｒ
    ｅ）子宮収縮を遅延させる方法。
  27. （２７）必要な哺乳動物の皮膚又は粘膜部分に、特許請
    求の範囲第１項に記載のパッチを適用する段階よりなる
    、哺乳動物の蕁麻疹を治療する方法。
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