ES2219665T3 - Parche de escopolamina. - Google Patents
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Abstract
SE DESCRIBE UN SISTEMA SUBCUTANEO TERAPEUTICO EN FORMA DE UNA CATAPLASMA, CUYAS CAPAS CONTENIENDO PRINCIPIO ACTIVO CONTIENEN COMO POLIMERO BASICO COPOLIMEROS DE DERIVADOS DEL ACIDO ACRILICO O METACRILICO, Y UNA ESCOPOLAMINA BASE EN UNA CONCENTRACION QUE CORRESPONDE DEL 50 - 100 % DE LA SOLUBILIDAD DE SATURACION, PREFERIBLEMENTE DEL 60 - 110 %, DEL VEHICULO TOTAL.
Description
Parche de escopolamina.
La escopolamina es una sustancia conocida, que se
suministra en el mercado en un sistema en forma de parche
transdérmico con efecto sistémico. La escopolamina es un denominado
antiemético y preferentemente se usa para evitar náuseas y vómitos,
por ejemplo, como consecuencia de alteraciones pasivas recurrentes
del equilibrio que ocurren en casos de viajes.
La ventaja terapéutica de la administración
transdérmica es que el suministro del principio activo se produce
de forma lenta y controlada mediante el sistema transdérmico. De
esta manera, es posible dar de forma fiable en el blanco de la
ventana terapéutica bastante estrecha de la escopolamina y así
alcanzar, por un lado, el nivel plasmático de eficacia terapéutica,
sin tener que temer, por el otro, los efectos colaterales
conectados con una sobre-dosis.
La estructura del sistema que se encuentra en el
mercado está descrito en el documento US 3,797,494. Está compuesto
esencialmente por una capa posterior, un depósito de principio
activo, una membrana micro-porosa, una capa que
también contiene principio activo y que se adhiere a la piel, y una
lámina protectora que debe retirarse antes del uso. El depósito y
la capa que se adhiere a la piel están estructurados a partir de
una mezcla de poliisobutilenos con diferentes pesos moleculares, y
un aceite mineral. El principio activo está dispersado en esta
mezcla en forma de líquido viscoso. Sin embargo, un sistema
transdérmico cuyas partes conteniendo el principio activo están
estructuradas sobre esta base presenta desventajas agravantes. En
ciertas condiciones se producen cristalizaciones espontáneas que
influyen negativamente en la biodisponibilidad del principio activo
en el parche.
En el documento US 4 832 953 están descritos
minuciosamente los detalles de esta inestabilidad. Se describe un
procedimiento para impedir la cristalización, mediante un
tratamiento térmico posterior del parche ya envasado. De forma
correspondiente con las indicaciones en esta patente, ante todo es
el hidrato de escopolamina el que
cristaliza.
cristaliza.
Es una desventaja considerable que el principio
activo contenido en una forma farmacéutica, en condiciones
determinadas, sólo mal definibles, al cabo de un tiempo no
previsible después de su fabricación altere su estado de agregación,
influyendo con ello en la biodisponibilidad.
En el documento
EP-A-0 387 693 se han descrito
sistemas transdérmicos para la administración controlada a la piel,
en los que el material polimérico de la matriz de principio activo
puede estar sintetizado a partir de, entre otros, ésteres de ácido
poli-acrílico y copolímeros de éstos. En una
formulación ejemplar se fabricó un depósito de principio activo
basado en un adhesivo de resina poliacrílica; como principio activo
se usó escopolamina base. No se realizan indicaciones acerca de la
capacidad de disolución de los polímeros de la matriz para el
principio activo escopolamina base.
Partiendo de este estado de la técnica, la
invención se basa en el objetivo de indicar una formulación
polimérica alternativa para el principio
activo-escopolamina base, que esté exenta de las
desventajas agravantes descritas en las patentes antes citadas.
El objetivo de la invención se logra con un
sistema terapéutico transdérmico del tipo expuesto en el preámbulo
de la reivindicación 1, porque las capas del parche que contienen
principio activo, como polímero base contienen copolímeros de
derivados de ácido acrílico o de ácido metacrílico, y escopolamina
base, en una concentración que corresponde al
50-100% de la solubilidad hasta la saturación,
preferentemente, al 60-100% de la solubilidad hasta
la saturación, en la formulación vehicular completa.
Otras configuraciones de la invención están
previstas de forma correspondiente en las reivindicaciones
subordinadas.
Conforme a las indicaciones de la bibliografía,
la escopolamina base es un líquido viscoso. Sin embargo, para el
experto es difícilmente comprensible que una sustancia
relativamente polar con un peso molecular de 303,35 en su estado de
agregación estable deba ser un líquido. No obstante, en condiciones
correspondientes se logra la cristalización de la escopolamina base.
Se obtiene una sustancia sólida blanca con un punto de fusión de
aproximadamente 68ºC. De esto resulta obligadamente que en parches,
conforme al estado de la técnica, la sustancia activa esté contenida
en una modificación inestable. Así es muy probable que el hidrato
de la escopolamina base no sea la sustancia que cristaliza, sino
que se trate de una transformación de fases desde líquido a sólido
de la propia escopolamina base. Como la escopolamina base líquida,
en comparación con la escopolamina base cristalina, representa una
modificación con un contenido aumentado de energía, por las leyes
conocidas por el experto, resulta que la escopolamina base en el
polímero mismo está disuelta en una concentración que supera la
concentración de saturación. De esta manera, la cristalización puede
producirse no sólo en la parte dispersada del principio activo,
sino también en el polímero
mismo.
mismo.
La invención indica una nueva formulación
ventajosa de los polímeros básicos que contienen la escopolamina,
mediante la cual se evitan las desventajas conocidas que influyen
en el rendimiento del parche. Se evita con gran ventaja una
inestabilidad del principio activo escopolamina y su cristalización
en el parche, porque conforme a la invención se usan polímeros en
los que el principio activo está completamente disuelto en
concentraciones inferiores o a lo sumo iguales a la concentración de
saturación. Tales polímeros para ello deben poseer una capacidad de
disolución aumentada de la escopolamina base, en comparación con las
formulaciones correspondientes al estado de la técnica.
Como polímeros demostraron ser apropiados los
copolímeros autoadhesivos basados en ácidos poliacrílicos y sus
derivados. En tales polímeros la escopolamina base tiene una
solubilidad de entre aproximadamente 10 y 20% (g/g), dependiendo de
la composición exacta de los copolímeros y del tipo y de la cantidad
de los coadyuvantes adicionados. Esto es más que suficiente para
ubicar en un parche de un tamaño de aproximadamente 2,5 cm^{2} y
un grosor usual para sistemas transdérmicos, una cantidad de
principio activo necesario, por ejemplo, para un tratamiento de tres
días para la profilaxis de molestias debidas a un viaje.
Las propiedades de tales adhesivos de
poliacrilatos, en cuanto a su adherencia, la cohesión y sus
propiedades de solubilidad, pueden variarse mediante la selección
de los monómeros usados para su fabricación y del peso molecular
previamente determinable mediante las condiciones de polimerización.
Ante todo, en el sentido de esta invención, es importante la
capacidad de disolución de escopolamina base. Como la escopolamina
base es una sustancia relativamente polar, ante todo entran en
consideración aquellos adhesivos de poliacrilatos que dispongan de
grupos funcionales polares. Como tales grupos, usuales en adhesivos
de poliacrilatos, citemos, por ejemplo, grupos carboxilo, hidroxilo
y amino. Monómeros correspondientes, que pueden servir para
introducir estos grupos en el adhesivo son, por ejemplo, ácido
metacrílico, ácido acrílico, hemiésteres de dioles con ácido
acrílico y metacrílico y ésteres de ambos ácidos con
aminoalcoholes.
Los adhesivos de poliacrilatos son compatibles
con un gran número de sustancias de bajo peso molecular. La adición
de tales sustancias puede usarse para modificar la capacidad de
disolución de adhesivos de poliacrilatos dados, de este compuesto.
En la práctica esto significa que adhesivos de poliacrilatos que
disponen de una cantidad insuficiente de grupos polares, deben ser
provistos de una adición de coadyuvantes relativamente polares y
que adhesivos de poliacrilatos con una cantidad excesiva de grupos
polares deben ser provistos de coadyuvantes relativamente no
polares. Como la actividad termodinámica de principios activos no
depende de la concentración absoluta, sino que más bien de la
relación de la concentración actual respecto a la solubilidad hasta
saturación, la última posibilidad es importante para ahorrar
principio activo en un adhesivo de poliacrilatos con una
solubilidad demasiado alta para el principio activo, mediante una
reducción de la solubilidad para la escopolamina base. Desde estos
puntos de vista, en el sentido de esta invención puede considerarse
como óptima una solubilidad hasta saturación de la escopolamina
base en el adhesivo o en la mezcla adhesivo/coadyuvante, de
10-30% en peso.
Como la escopolamina base es una sustancia
relativamente polar, ante todo puede usarse la adición de
hidrocarburos líquidos para bajar la solubilidad hasta saturación.
El dioctil-ciclohexano demostró ser particularmente
apropiado para esto.
Como sustancias polares para aumentar la
solubilidad hasta saturación, ante todo, pueden usarse ácidos
grasos, alcoholes grasos, polietilenglicol o polipropilenglicol,
derivados de la glicerina y dexpantenol. Los ácidos grasos como el
ácido oleico demostraron ser particularmente apropiados.
Basados en estos adhesivos o formulaciones de
adhesivo/ coadyuvante pueden fabricarse tanto los llamados sistemas
transdérmicos de matriz como sistemas de membrana, que demostraron
ser bioequivalentes a productos de la competencia en el mercado, en
ensayos in vitro de permeación, con fuerte valor informativo,
en piel humana. En las figuras 1 y 2 se representa la estructura de
tales sistemas transdérmicos. El sistema transdérmico más sencillo,
en cuanto a la estructura, es un sistema de matriz. Está compuesto
por una capa posterior esencialmente impermeable al principio
activo y a los coadyuvantes (1.3), una formulación polimérica
autoadhesiva que contiene el principio activo (1.2) y una lámina
protectora (1.1) que debe retirarse antes del uso. Los materiales
considerados para la capa posterior y para la capa protectora son
conocidos por el experto. Las láminas basadas en tereftalato de
polietileno son prácticamente universales, estando adicionalmente
siliconada la lámina protectora al menos en el lado que está en
contacto con el adhesivo, para facilitar el desprendimiento del
parche. En el caso de una adherencia demasiado baja de la
formulación polimérica, ésta, puede estar provista, en el lado que
enfrenta la piel, con una capa adhesiva adicional que no está
representada aquí.
Un sistema de membrana está compuesto por una
capa posterior (2.5), un depósito de principio activo (2.4), la
membrana (2.3), una capa que entra en contacto con la piel (2.2) y
una capa protectora (2.1) que debe retirarse antes del uso.
La capa de depósito de principio activo y la capa
que entra en contacto con la piel pueden presentar la misma
composición o composiciones diferentes. En el sentido de esta
invención, simplemente es importante que al menos el depósito esté
compuesto por un adhesivo de poliacrilato y disponga de una
capacidad de disolución para la escopolamina base de entre 10 y 30%
en peso.
También los materiales considerados para una
membrana son conocidos por el experto. Membranas basadas en
copolímeros de etileno y acetato de vinilo, en combinación con un
adhesivo de poliacrilato, en el sentido de esta invención
demostraron ser especialmente apropiadas. Mediante el contenido de
acetato de vinilo y el grosor de la membrana puede dirigirse el
flujo del principio activo a través de esta membrana. Mientras
mayor sea el contenido de acetato de vinilo y menor el grosor, mayor
será la permeabilidad de la membrana para la escopolamina base.
Membranas con un contenido de acetato de vinilo de al menos 4% y un
grosor de entre 50 y 100 \mum demostraron ser apropiadas. Para un
parche de un tamaño no mayor de 5 cm^{2} demostraron ser
particularmente apropiadas membranas con un grosor de 50 \mum y un
contenido de acetato de vinilo de 9 - 20%.
En la tabla 1 y en el diagrama 1 se muestran los
resultados de experimentos de permeación, usando sistemas de matriz
conforme a esta invención. Los ensayos fueron efectuados usando
celdas de permeación Franz y usando piel humana (piel de mama de
una operación de reducción de mama).
En la tabla 2 y el diagrama 2 se muestran los
resultados con sistemas de membrana conforme a la invención.
Los resultados de estos experimentos de
permeación demuestran unívocamente que los parches conforme a esta
invención poseen la misma capacidad de rendimiento que las muestras
comparativas, sin embargo, sin presentar sus desventajas. Como la
concentración del principio activo no supera la solubilidad hasta
saturación, no existe el peligro de una recristalización. La
formación de hidrato de escopolamina cristalino también es
prácticamente imposible porque las formulaciones de poliacrilatos,
debido a sus propiedades fisicoquímicas, con las cantidades de agua
presentes en la práctica, disponen de una capacidad de disolución
del hidrato de escopolamina que es suficiente para impedir una
recristalización en el adhesivo.
Se mezclan cuidadosamente
27 g | de adhesivo de poliacrilatos (Durotak 901-1051), contenido de sustancia sólida: 52%) |
3,4 g | de ácido oleico |
0,12 g | de acetilacetonato de aluminio |
4,0 g | de escopolamina base, y |
3,7 g | de etanol |
y con la mezcla se recubre una lámina de
poliéster siliconada, con un grosor de película de 200 \mum. La
película que contiene disolvente se seca durante 30 minutos a 50ºC
y se recubre con una lámina de poliéster de 23 \mum de grosor. Del
laminado total se separan por troquelado los sistemas de parche
individuales (de superficie = 2,5 cm^{2}).
Se mezclan cuidadosamente
27 g | de adhesivo de poliacrilatos (Durotak 901-1051, contenido de sustancia sólida: 52%) |
3,4 g | de alcohol oleílico |
0,12 g | de acetilacetonato de aluminio |
3,0 g | de escopolamina base, y |
3,7 g | de etanol |
y con la mezcla se recubre una lámina de
poliéster siliconada, con un grosor de película de 200 \mum. La
película que contiene disolvente se seca durante 30 minutos a 50ºC
y se recubre con una lámina de poliéster de 23 \mum de grosor. Del
laminado total se separan por troquelado los sistemas individuales
de parche (de superficie = 2,5 cm^{2}).
Se mezclan cuidadosamente
73,6 g | de adhesivo de poliacrilatos (Durotak 901-1051, contenido de sustancia sólida: 52%) |
9 g | de ácido oleico |
0,38 g | de acetilacetonato de aluminio |
12,0 g | de escopolamina base |
y 17 g | de etanol |
y se usan para los procesos de recubrimiento.
Con la masa se recubre una lámina de poliéster
siliconada, formando una película de 50 \mum de grosor. La
película que contiene disolvente se seca durante 30 minutos a 50ºC
y se recubre con una membrana de 50 \mum de grosor de un
copolímero de etileno-acetato de vinilo con un
contenido de acetato de vinilo de 9%.
En un segundo proceso de recubrimiento, con la
misma masa se recubre otra lámina de poliéster siliconada, en un
grosor de 150 \mum, y después de eliminar el disolvente, se
recubre con una lámina de poliéster de 23 \mum de grosor.
Se retira la capa de depósito fabricada en b de
la lámina de poliéster y se aplica mediante laminado sobre la
membrana de la capa de adhesión a la piel fabricada en a.
Del laminado total se separan por troquelado los
sistemas de parche de un tamaño de 2,5 cm^{2}.
Se mezclan cuidadosamente
73,6 g | de adhesivo de poliacrilatos (Durotak 901-1051, contenido de sustancia sólida: 52%) |
9 g | de alcohol oleílico |
0,38 g | de acetilacetonato de aluminio |
9,0 g | de escopolamina base, y |
17 g | de etanol |
y se usan para los procesos de recubrimiento.
El procedimiento subsiguiente corresponde al del
ejemplo 3.
Claims (7)
1. Sistema terapéutico transdérmico en forma de
un parche de estructura en capas, compuesto por una capa posterior,
un depósito adhesivo de principio activo, en ciertos casos, una
membrana que controla el flujo del principio activo, una capa de
adhesión en la piel, dado el caso, adicional, y una lámina
protectora retirable, que contiene el principio activo escopolamina
base, caracterizado porque las capas de este parche, que
contienen principio activo, contienen copolímeros de derivados de
ácido acrílico o de ácido metacrílico que presentan grupos polares,
como polímero de base, que en sí mismos o junto con coadyuvantes
polares presentan una capacidad de disolución para la escopolamina
base de 10 a 30% en peso, y contiene escopolamina base en una
concentración que corresponde a 50-100% de la
solubilidad hasta saturación, preferentemente,
60-100% de la solubilidad hasta saturación, en la
formulación total de vehículo.
2. Sistema terapéutico transdérmico conforme a la
reivindicación 1, caracterizado porque es un sistema de
matriz.
3. Sistema terapéutico transdérmico conforme a la
reivindicación 1, caracterizado porque es un sistema de
membrana.
4. Sistema terapéutico transdérmico según una o
varias de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque
la membrana contiene un copolímero de etileno y acetato de
vinilo.
5. Sistema terapéutico transdérmico según la
reivindicación 4, caracterizado porque la membrana contiene
al menos 4% de acetato de vinilo.
6. Sistema terapéutico transdérmico según las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque las capas del
parche que contienen principio activo contienen hidrocarburos,
preferentemente, dioctilciclohexano, para bajar la solubilidad hasta
saturación de la escopolamina base.
7. Sistema terapéutico transdérmico según una o
varias de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque
las capas del parche que contienen principio activo contienen
ácidos grasos o alcoholes grasos para aumentar la solubilidad hasta
saturación, preferentemente, ácido oleico y alcohol oleílico.
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