PL182158B1 - Transdermalny system terapeutyczny zawierajacy skopolamine PL PL PL - Google Patents

Transdermalny system terapeutyczny zawierajacy skopolamine PL PL PL

Info

Publication number
PL182158B1
PL182158B1 PL95319259A PL31925995A PL182158B1 PL 182158 B1 PL182158 B1 PL 182158B1 PL 95319259 A PL95319259 A PL 95319259A PL 31925995 A PL31925995 A PL 31925995A PL 182158 B1 PL182158 B1 PL 182158B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
transdermal therapeutic
therapeutic system
active substance
scopolamine
base
Prior art date
Application number
PL95319259A
Other languages
English (en)
Other versions
PL319259A1 (en
Inventor
Walter Mueller
Original Assignee
Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4438989A external-priority patent/DE4438989C2/de
Application filed by Lohmann Therapie Syst Lts filed Critical Lohmann Therapie Syst Lts
Publication of PL319259A1 publication Critical patent/PL319259A1/xx
Publication of PL182158B1 publication Critical patent/PL182158B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)

Abstract

1. Transdermalny system terapeutyczny zawierajacy skopolamine w postaci zasady jako substancje czynna, w postaci plastra o budowie warstwowej, skladajacy sie z warstwy tylnej, przylepnego zbiornika substancji czynnej, ewentualnie membrany regulujacej przeplyw substancji czynnej, ewentualnie dodatkowej warstwy przylepnej do skóry i usu- walnej warstwy ochronnej, znamienny tym, ze zbiornik substancji czynnej zawiera jako po- limer podstawowy zawierajacy polarne grupy kopolimery pochodnych kwasu akrylowego lub kwasu metakrylowego, przy czym te kopolimery same lub razem z polarnymi substancjami pomocniczymi wykazuja zdolnosc rozpuszczania skopolaminy w postaci zasady w ilosci 10 - 30% wagowych, oraz skopolamine w postaci zasady w stezeniu odpowiadajacym 70 - 100% rozpuszczalnosci w stanie nasycenia, a korzystnie 85 - 100% rozpuszczalnosci w stanie nasy- cenia, w zbiorniku substancji czynnej. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest transdermalny system terapeutyczny zawierający skopolaminę jako substancję czynną.
Skopolamina jest znaną substancją, podawaną transdermalnie za pomocą dostępnego w handlu systemu w postaci plastra o działaniu układowym. Skopolamina jest tak zwanym środkiem przeciwwymiotnym i korzystnie stosuje się ja dla unikania nudności i wymiotów np. pojawiających się w wyniku powtarzających się pasywnych zmian równowagi występujących przy podróżach.
Zaleta leczenia z użyciem systemu transdermalnego polega na tym, że podawanie substancji czynnej następuje powoli i jest regulowane przez ten system. Jest zatem możliwe niezawodne uzyskanie dość wąskiego okna terapeutycznego dla skopolaminy i tym samym osiągnięcie jej leczniczo skutecznego poziomu w osoczu bez obawy, że wystąpią działania uboczne związane z przedawkowaniem.
Budowę systemu dostępnego w handlu opisano w opisie patentowym US 3797494. Składa się on zasadniczo z warstwy tylnej, zbiornika substancji czynnej, membrany mikroporowatej, warstwy przylepnej do skóry również zawierającej substancję czynną oraz warstwy ochronnej, którą należy usunąć przed użyciem. Zbiornik i warstwa przylepna do skóry są utworzone z mieszaniny poliizobutylenów o różnej masie cząsteczkowej i oleju mineralnego. W tej mieszaninie jest zdyspergowana substancja czynna jako lepka ciecz. System transdermalny, którego części zawierające substancję czynną mają taki skład, wykazuje jednak poważne wady. W określonych warunkach dochodzi do samorzutnej krystalizacji, co ujemnie wpływa na biodostępność substancji czynnej zawartej w plastrze.
W opisie patentowym US 4832953 opisano szczegółowo to zjawisko nietrwałości. Opisano sposób, zgodnie z którym drogą następczej obróbki cieplnej już zapakowanego plastra można zapobiec krystalizacji. Jak podano we wspomnianym opisie patentowym, przede wszystkim wykrystalizowuje hydrat skopolaminy.
Stanowi to znaczną wadę, gdyż w pewnych, lecz trudnych do określenia warunkach, substancja czynna zawarta w postaci leku zmienia swoją postać skupienia w nieprzewidywalnym czasie po wytworzeniu, co wpływa na biodostępność.
Z opisu patentowego EP 387 693 znany jest transdermalny system terapeutyczny, w którym membrana uwalniająca substancję czynną ma mniejszą powierzchnię niż powierzchnia uwalniająca substancję czynną, co umożliwia stopniowe uwalnianie substancji czynnej na skórę w wyższej dawce początkowej i niższej dawce podtrzymującej. W przykładzie opisano plaster zawierający skopolaminę oraz klej poliakrylanowy jako polimer podstawowy, przy czym zawartość skopolaminy w postaci zasady w matrycy wynosi 4,5%. Do wytwarzania matrycy dla substancji czynnej proponowano różne materiały polimerowe. Nie wskazano jednak jakie polimery będą odpowiednie, biorąc pod uwagę rozpuszczalność określonych substancji czynnych w stanie nasycenia.
182 158
Uwzględniając ten stan techniki, celem wynalazku było opracowanie transdermalnego systemu terapeutycznego zawierającego alternatywną kompozycję podstawowego polimeru dla skopolaminy w postaci zasady jako substancji czynnej, wolnej od poważnych wad opisanych w wyżej przytoczonych opisach patentowych.
Transdermalny system terapeutyczny według wynalazku zawiera skopolaminę w postaci zasady jako substancję czynną i ma postać plastra o budowie warstwowej, przy czym składa się on z warstwy tylnej, przylepnego zbiornika substancji czynnej, ewentualnie membrany regulującej przepływ substancji czynnej, ewentualnie dodatkowej warstwy przylepnej do skóry i usuwalnej warstwy ochronnej, a cechą tego systemu jest to, że zawierające substancję czynną warstwy tego plastra zawierają jako polimer podstawowy zawierające polarne grupy kopolimery pochodnych kwasu akrylowego lub kwasu metakrylowego, przy czym te kopolimery same lub razem z polarnymi substancjami pomocniczymi wykazują zdolność rozpuszczania skopolaminy w postaci zasady w ilości 10 - 30% wagowych, oraz skopolaminę w postaci zasady w stężeniu odpowiadającym 50 - 100% rozpuszczalności w stanie nasycenia, a korzystnie 60 - 70% rozpuszczalności w stanie nasycenia, w całym układzie nośnikowym.
W szczególnej postaci systemu według wynalazku zbiornik substancji czynnej zawiera jako polimer podstawowy zawierające polarne grupy kopolimery pochodnych kwasu akrylowego lub kwasu metakrylowego, przy czym te kopolimery same lub razem z polarnymi substancjami pomocniczymi wykazują zdolność rozpuszczania skopolaminy w postaci zasady w ilości 10 - 30% wagowych, oraz skopolaminę w postaci zasady w stężeniu odpowiadającym 70 - 100% rozpuszczalności w stanie nasycenia, a korzystnie 85 - 100% rozpuszczalności w stanie nasycenia, w zbiorniku substancji czynnej.
Korzystnie transdermalny system terapeutyczny stanowi system matrycowy.
Korzystnie transdermalny system terapeutyczny stanowi system membranowy.
Korzystnie membrana zawiera kopolimer etylenu i octanu winylu, korzystnie w ilości co najmniej 4% octanu winylu.
Ponadto zawierające substancję czynną warstwy tego plastra korzystnie zawierają węglowodory, korzystnie dioktylocykloheksan, dla zmniejszenia rozpuszczalności skopolaminy w postaci zasady w stanie nasycenia.
Korzystnie zawierające substancję czynną warstwy tego plastra zawierają również kwasy tłuszczowe lub alkohole tłuszczowe, korzystnie kwas oleinowy i alkohol oleilowy, dla zwiększenia rozpuszczalności w stanie nasycenia
Według danych literaturowych skopolamina w postaci zasady jest lepką cieczą. Jednak fachowcowi trudno zrozumieć, że stosunkowo polarna substancja o masie cząsteczkowej 303,35 w swoim trwałym stanie skupienia powinna być cieczą. Jednak w odpowiednich warunkach skopolaminę w postaci zasady udaje się wykrystalizować. Uzyskuje się białą substancję stałą o temperaturze topnienia około 68°C. Z tego wynika, że w znanych plastrach substancja czynna jest zawarta w postaci nietrwałej odmiany. Jest zatem bardzo prawdopodobne, że to nie hydrat skopolaminy w postaci zasady jest indywiduum wykrystalizowującym lecz chodzi tu o przemianę fazową samej skopolaminy w postaci zasady, to jest przemianę cieczy w ciało stałe. W porównaniu z krystaliczną skopolaminą w postaci zasady, ciekła skopolamina w postaci zasady stanowi odmianę o zwiększonym poziomie energii, a zatem ze znanych fachowcom prawidłowości wynika, że w polimerze jest rozpuszczona sama skopolamina w postaci zasady, w stężeniu przewyższającym stężenie nasycenia. Krystalizacja może zatem wystąpić nie tylko w zdyspergowanej części substancji czynnej, lecz także w samym polimerze.
Zaletą wynalazku jest to, że opracowano nową kompozycję podstawowych polimerów zawierających skopolaminę, dzięki czemu unika się znanych wad wpływających na skuteczność plastra. Ponieważ zgodnie z wynalazkiem stosuje się polimery zawierające substancję czynną całkowicie rozpuszczoną w stężeniu poniżej stężenia nasycenia lub co najwyżej równym stężeniu nasycenia, pozwala to z dużą korzyścią uniknąć w znacznym stopniu nietrwałości
182 158 substancji czynnej, skopolaminy oraz jej krystalizacji w plastrze. Takie polimery muszą mieć zwiększoną zdolność rozpuszczania skopolaminy w postaci zasady, w porównaniu do znanych kompozycji.
Okazało się, że odpowiednimi polimerami są samoprzylepne kopolimery na bazie kwasów poliakrylowych i ich pochodnych. W takich polimerach skopolamina w postaci zasady rozpuszcza się w ilości około 10 - 30% wagowych, zależnie od dokładnego składu kopolimerów oraz rodzaju i ilości dodanych substancji pomocniczych. Jest to więcej niż wystarczające do tego, by plaster o wielkości około 2,5 cm2 i grubości typowej dla systemów transdermalnych dostarczył niezbędną ilość substancji czynnej np. w przypadku trzydniowego działania profilaktycznego przeciw dolegliwościom związanym z podróżą.
Właściwości takich klejów poliakrylanowych można zmieniać pod względem przylepności, kohezji i właściwości rozpuszczania, poprzez wybór monomerów użytych do ich wytwarzania oraz masy cząsteczkowej zdeterminowanej uprzednio warunkami polimeryzacji. Przykładowo dzięki dodatkowi chelatu metalu, acetyloacetonianu glinu można polepszyć kohezję matrycy i warstw wskutek usieciowania łańcuchów polimeru. Z punktu widzenia niniejszego wynalazku ważna jest przede wszystkim zdolność rozpuszczania skopolaminy w postaci zasady. Ponieważ skopolamina w postaci zasady jest stosunkowo polarną substancją odpowiednie są przede wszystkim takie kleje poliakrylanowe, które zawierają polarne grupy funkcyjne. Takimi grupami zwykle występującymi w klejach poliakrylanowych są np. grupy karboksylowe, grupy hydroksylowe i grupy aminowe. Odpowiednimi monomerami, które mogą służyć do wprowadzenia tych grup do kleju są np. kwas metakrylowy, kwas akrylowy, półestry dioli z kwasem akrylowym i metakrylowym oraz estry tych obydwu kwasów z aminoalkoholami. Odpowiednim klejem poliakryłanowym jest np. Durotak 901-1051. Jest to samoprzylepny kopolimer poliakrylanu zawierający grupy karboksylowe, stanowiący statystyczny kopolimer akrylanu 2-etyloheksylu, octanu winylu, akrylanu butylu i kwasu akrylowego.
Kleje poliakrylanowe są kompatybilne z szeregiem substancji niskocząsteczkowych. Można stosować dodatek takich substancji, by zmodyfikować zdolność rozpuszczania substancji czynnej przez dane kleje poliakrylanowe. Praktycznie oznacza to, że do klejów poliakrylanowych o niewystarczającej liczbie grup polarnych należy dodać w odpowiednich stosunkach polarnych substancji pomocniczych, a do klejów poliakrylanowych o zbyt dużej liczbie grup polarnych należy dodać niepolamych substancji pomocniczych. Ponieważ aktywność termodynamiczna substancji czynnych zależy nie od bezwzględnego stężenia, lecz od stosunku rzeczywistego stężenia do rozpuszczalności w stanie nasycenią ostatnio wymieniona możliwość jest ważna, by w przypadku kleju poliakrylanowego o zbyt dużej zdolności rozpuszczania substancji czynnej, skopoloaminy zaoszczędzić ją przez zmniejszenie rozpuszczalności skopolaminy w postaci zasady. Z tego punktu widzenia zgodnie z wynalazkiem za optymalną należy uznać ilość 10 - 30% wagowych skopolaminy w postaci zasady rozpuszczonej, w stanie nasycenią w kleju lub w mieszaninie klej/substancja pomocnicza.
Skopolamina w postaci zasady jest stosunkowo polarną substancją toteż przede wszystkim można stosować dodatek ciekłych węglowodorów, aby obniżyć rozpuszczalność w stanie nasycenia. Szczególnie odpowiedni do tego celu jest dioktylocykloheksan.
Dla zwiększenia rozpuszczalności w stanie nasycenia jako bardziej polarne substancje można stosować przede wszystkim kwasy tłuszczowe, alkohole tłuszczowe, glikol polietylenowy lub polipropylenowy, pochodne gliceryny i dekspantenol. Szczególnie odpowiednie są kwasy tłuszczowe, takie jak kwas oleinowy.
Na podstawie tych kompozycji klejów lub klejów/substancji pomocniczych można wytwarzać zarówno tak zwane transdermalne systemy matrycowe, jak też systemy membranowe, które w znaczących próbach przepuszczalności in vitro okazały się biorównoważne z dostępnymi w handlu produktami konkurencyjnymi. Budowę takich systemów transdermalnych przedstawiono na fig. 1 i 2.
182 158
System matrycowy jest pod względem budowy najprostszym systemem transdermalnym. Składa się on z warstwy tylnej (1.3) zasadniczo nieprzepuszczalnej dla substancji czynnej i substancji pomocniczych, samoprzylepnej warstwy polimerowej (1.2) zawierającej substancję czynną i warstwy ochronnej (1.1), którą przed użyciem należy usunąć. Materiały odpowiednie do wytwarzania warstwy tylnej i warstwy ochronnej są znane fachowcom. Praktycznie uniwersalne są błony oparte na politereftalanie etylenu, przy czym błona ochronna jest dodatkowo silikonowana przynajmniej na powierzchni kontaktującej się z klejem, aby ułatwić usunięcie plastra. W przypadku zbyt małej przylepności warstwy polimerowej można ją po stronie przylepianej do skóry wyposażyć w dodatkową warstwę kleju przylepcowego, której tu nie przedstawiono.
System membrany składa się z warstwy tylnej (2.5), zbiornika (2.4) substancji czynnej, membrany (2.3), warstwy (2.2) stykającej się ze skórą i warstwy ochronnej (2.1), którą należy przed użyciem usunąć.
Warstwa stanowiąca zbiornik substancji czynnej i warstwa stykająca się ze skórą mogą mieć jednakowy lub różny skład. W przypadku systemu według wynalazku ważne jest jedynie, by zbiornik spoczywał na kleju poliakrylanowym i wykazywał zdolność rozpuszczania skopolaminy w postaci zasady w ilości 10 - 30% wagowych.
Również w przypadku membrany odpowiednie materiały są znane fachowcom. Zgodnie z wynalazkiem szczególnie dobre okazały się membrany oparte na kopolimerach etylenu i octanu winylu w połączeniu z klejem poliakrylanowym. Poprzez zawartość octanu winylu i grubość membrany, można regulować przepływ substancji czynnej. Im wyższa jest zawartość octanu winylu i mniejsza grubość, tym większa jest przepuszczalność membrany dla skopolaminy w postaci zasady. Odpowiednie okazały się membrany o zawartości octanu winylu co najmniej 4% i grubości 50 - 100 pm. W przypadku plastra o wielkości nie większej niż 5 cm2 szczególnie przydatne okazały się membrany o grubości 50 pm i zawartości octanu winylu 9 - 20%.
W tabeli 1 i na wykresie 1 podano wyniki prób przepuszczalności z użyciem systemów matrycowych według wynalazku. Próby przeprowadzono stosując komory Franza do badania przepuszczalności i skórę ludzką (skóra kobiety po operacji odjęcia piersi).
Tabela 1
Pomiary przepuszczalności z użyciem systemów matrycowych według przykładów 1 i 2
Preparat Łączna ilość skopolaminy w postaci zasady przenikającej przez skórę w pg/cm2 (wartość średnia; n=3)
po 16 h po 24 h po40h po 48 h
Porównawczy 115,8 185,1 297,4 350,7
Przykład 1 118,1 208,0 349,1 403,0
Przykład 2 120,3 203,4 320,2 410,3
W tabeli 2 i na wykresie 2 podano wyniki prób z użyciem systemów membranowych według wynalazku.
Tabela 2
Pomiary przepuszczalności z użyciem systemów membranowych według przykładów 3 i 4
Preparat Łączna ilość skopolaminy w postaci zasady przenikającej przez skórę w pg/cm2 (wartość średnia; n=3)
po 16 h po 24 h po 40 h po 48 h
Porównawczy 115,8 185,1 297,4 350,7
Przykład 3 129,9 209,6 311,7 350,0
Przykład 4 135,4 215,3 330,8 360,4
182 158
Wyniki tych prób przepuszczalności wskazują jednoznacznie, że transdermalne systemy terapeutyczne według wynalazku w postaci plastrów mają tę samą skuteczność co preparat porównawczy, jednak bez jego wad. Ponieważ stężenie substancji czynnej nie przewyższa rozpuszczalności w stanie nasycenia, nie istnieje niebezpieczeństwo rekrystalizacji. Również tworzenie się krystalicznego hydratu skopolaminy jest praktycznie niemożliwe, ponieważ dzięki swym właściwościom fizykochemicznym kompozycje poliakryłanowe mają wystarczającą zdolność rozpuszczania hydratu skopolaminy, by zapobiec rekrystalizacji przy występującej w praktyce zawartości wody w kleju.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.
Przykład 1. Starannie zmieszano 27 g kleju poliakrylanowego (Durotak 901 1051, zawartość substancji stałych 52%), 3,4 g kwasu oleinowego, 0,12 g acetyloacetonianu glinu, 4,0 g skopolaminy w postaci zasady i 3,7 g etanolu i mieszaninę naniesiono w postaci warstwy o grubości 200 pm na silikonowaną folię poliestrową. Warstwę zawierającą rozpuszczalnik wysuszono przez 30 minut w 50°C i pokryto folią poliestrową o grubości 23 pm. Z całości laminatu wykrojono pojedyncze systemy w postaci plastrów (powierzchnia 2,5 cm2).
Przykład 2. Starannie zmieszano 27 g kleju poliakrylanowego (Durotak 901 1051, zawartość substancji stałych 52%), 3,4 g alkoholu oleiłowego, 0,12 g acetyloacetonianu glinu, 3,0 g skopolaminy w postaci zasady i 3,7 g etanolu i mieszaninę naniesiono w postaci warstwy o grubości 200 pm na silikonowaną folię poliestrową. Warstwę zawierającą rozpuszczalnik wysuszono przez 30 minut w 50°C i pokryto folią poliestrową o grubości 23 pm. Z całości laminatu wykrojono pojedyncze systemy w postaci plastrów (powierzchnia 2,5 cm2).
Przykład 3. Starannie zmieszano 73,6 g kleju poliakrylanowego (Durotak 901 1051, zawartość substancji stałych 52%), 9 g kwasu oleinowego, 0,38 g acetyloacetonianu glinu, 12,0 g skopolaminy w postaci zasady i 17 g etanolu i mieszaninę zastosowano w operacji powlekania.
a) Wytwarzanie warstwy przylepnej do skóry
Masę naniesiono w postaci warstwy o grubości 50 pm na silikonowaną folię poliestrową. Warstwę zawierającą rozpuszczalnik wysuszono przez 30 minut w 50°C i pokryto membraną o grubości 50 pm z kopolimeru etylenu i octanu winylu o zawartości octanu winylu 9%.
b) Wytwarzanie warstwy zbiornikowej
Taką samą masę naniesiono w postaci warstwy o grubości 150 pm w drugiej operacji powlekania na inną silikonowaną folię poliestrową i po usunięciu rozpuszczalników pokryto folią poliestrową o grubości 23 pm.
c) Wytwarzanie całości laminatu
Warstwę zbiornikową, wytworzoną powyżej w części (b), zdjęto w folii poliestrowej i nalaminowano na membranę warstwy przylepnej do skóry, wytworzonej powyżej w części (a).
Z całości laminatu wykrojono systemy w postaci plastrów o wielkości 2,5 cm2.
Przykład 4. Starannie zmieszano 73,6 g kleju poliakrylanowego (Durotak 901 1051, zawartość substancji stałych 52%), 9 g alkoholu oleilowego, 0,38 g acetyloacetonianu glinu, 9,0 g skopolaminy w postaci zasady i 17 g etanolu i mieszaninę zastosowano w operacji powlekania.
Następnie postąpiono tak jak opisano w przykładzie 3.
Wykres 1
ζωο / 6r1] porównawczy
182 158
Wykres 2
[zu«3 / 6ri]
182 158
FIG. 1
FIG. 2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 2,00 zł.

Claims (14)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Transdermalny system terapeutyczny zawierający skopolaminę w postaci zasady jako substancję czynną, w postaci plastra o budowie warstwowej, składający się z warstwy tylnej, przylepnego zbiornika substancji czynnej, ewentualnie membrany regulującej przepływ substancji czynnej, ewentualnie dodatkowej warstwy przylepnej do skóry i usuwalnej warstwy ochronnej, znamienny tym, że zbiornik substancji czynnej zawiera jako polimer podstawowy zawierające polarne grupy kopolimery pochodnych kwasu akrylowego lub kwasu metakrylowego, przy czym te kopolimery same lub razem z polarnymi substancjami pomocniczymi wykazują zdolność rozpuszczania skopolaminy w postaci zasady w ilości 10 - 30% wagowych, oraz skopolaminę w postaci zasady w stężeniu odpowiadającym 70 - 100% rozpuszczalności w stanie nasycenia, a korzystnie 85 - 100% rozpuszczalności w stanie nasycenia, w zbiorniku substancji czynnej.
  2. 2. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi system matrycowy.
  3. 3. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi system membranowy.
  4. 4. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 3, znamienny tym, że membrana zawiera kopolimer etylenu i octanu winylu.
  5. 5. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 4, znamienny tym, że membrana zawiera co najmniej 4% octanu winylu.
  6. 6. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zbiornik substancji czynnej zawiera węglowodory, korzystnie dioktylocykloheksan, dla zmniejszenia rozpuszczalności skopolaminy w postaci zasady w stanie nasycenia.
  7. 7. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, znamienny tym, że zbiornik substancji czynnej zawiera kwasy tłuszczowe lub alkohole tłuszczowe, korzystnie kwas oleinowy i alkohol oleilowy, dla zwiększenia rozpuszczalności w stanie nasycenia.
  8. 8. Transdermalny system terapeutyczny zawierający skopolaminę w postaci zasady jako substancję czynną w postaci plastra o budowie warstwowej, składający się z warstwy tylnej, przylepnego zbiornika substancji czynnej, ewentualnie membrany regulującej przepływ substancji czynnej, ewentualnie dodatkowej warstwy przylepnej do skóry i usuwalnej warstwy ochronnej, znamienny tym, że zawierające substancję czynną warstwy tego plastra zawierają jako polimer podstawowy zawierające polarne grupy kopolimery pochodnych kwasu akrylowego lub kwasu metakrylowego, przy czym te kopolimery same lub razem z polarnymi substancjami pomocniczymi wykazują zdolność rozpuszczania skopolaminy w postaci zasady w ilości 10 - 30% wagowych, oraz skopolaminę w postaci zasady w stężeniu odpowiadającym 50 - 100% rozpuszczalności w stanie nasycenia, a korzystnie 60 - 70% rozpuszczalności w stanie nasycenia, w całym układzie nośnikowym, z wyjątkiem przypadku gdy stężenie skopolaminy w postaci zasady odpowiada 70 -100% rozpuszczalności w stanie nasycenia w zbiorniku substancji czynnej.
  9. 9. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 8, znamienny tym, że stanowi system matrycowy.
  10. 10. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 8, znamienny tym, że stanowi system membranowy.
  11. 11. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 10, znamienny tym, że membrana zawiera kopolimer etylenu i octanu winylu.
    182 158
  12. 12. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 11, znamienny tym, że membrana zawiera co najmniej 4% octanu winylu.
  13. 13. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 8, znamienny tym, że zawierające substancję czynną warstwy tego plastra zawierają węglowodory, korzystnie dioktylocykloheksan, dla zmniejszenia rozpuszczalności skopolaminy w postaci zasady w stanie nasycenia.
  14. 14. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 8 albo 9, albo 10, albo 11, albo 12, albo 13, znamienny tym, że zawierające substancję czynną warstwy tego plastra zawierają kwasy tłuszczowe lub alkohole tłuszczowe, korzystnie kwas oleinowy i alkohol oleilowy, dla zwiększenia rozpuszczalności w stanie nasycenia.
    ♦ ♦ *
PL95319259A 1994-09-16 1995-09-09 Transdermalny system terapeutyczny zawierajacy skopolamine PL PL PL PL182158B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4433004 1994-09-16
DE4438989A DE4438989C2 (de) 1994-09-16 1994-10-31 Scopolaminpflaster
PCT/EP1995/003555 WO1996008251A1 (de) 1994-09-16 1995-09-09 Scopolaminpflaster

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL319259A1 PL319259A1 (en) 1997-08-04
PL182158B1 true PL182158B1 (pl) 2001-11-30

Family

ID=25940173

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95319259A PL182158B1 (pl) 1994-09-16 1995-09-09 Transdermalny system terapeutyczny zawierajacy skopolamine PL PL PL

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5714162A (pl)
EP (1) EP0781134B9 (pl)
JP (1) JP4466977B2 (pl)
CN (1) CN1087938C (pl)
AT (1) ATE262333T1 (pl)
AU (1) AU695698B2 (pl)
CA (1) CA2200189C (pl)
CZ (1) CZ289313B6 (pl)
DE (1) DE59510883D1 (pl)
ES (1) ES2219665T3 (pl)
FI (1) FI118885B (pl)
HU (1) HUT77383A (pl)
IL (1) IL115189A (pl)
MX (1) MX9701968A (pl)
MY (1) MY112477A (pl)
NO (1) NO312496B1 (pl)
NZ (1) NZ292921A (pl)
PL (1) PL182158B1 (pl)
SK (1) SK282640B6 (pl)
WO (1) WO1996008251A1 (pl)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19738643C2 (de) * 1997-09-04 2001-10-04 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System mit dem Wirkstoff Scopolaminbase und Verfahren zu seiner Herstellung
US6087341A (en) * 1998-02-12 2000-07-11 The Board Of Trustees Of The Leland Standford Junior University Introduction of nucleic acid into skin cells by topical application
US20020119187A1 (en) * 2000-09-29 2002-08-29 Cantor Adam S. Composition for the transdermal delivery of fentanyl
US20050208117A1 (en) * 2001-03-16 2005-09-22 Venkatraman Subramanian S Transdermal administration of fentanyl and analogs thereof
MXPA03008349A (es) * 2001-03-16 2004-10-15 Johnson & Johnson Parche transdermico para administrar fentanilo.
DE10141650C1 (de) 2001-08-24 2002-11-28 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen
UA81665C2 (ru) * 2003-04-14 2008-01-25 Лтс Ломанн Терапи-Системе Аг Терапевтический пластырь с полисилоксановой матрицей, которая содержит капсаицин
CA2522184A1 (en) * 2003-04-17 2004-11-04 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Desmoglein 4 is a novel gene involved in hair growth
EP1747022A4 (en) * 2004-04-23 2010-03-31 Univ Columbia INHIBITION OF HAIRLESS PROTEIN MRNA
FR2884143B1 (fr) * 2005-04-08 2007-06-22 Millet Innovation Sa Timbre dermique rechargeable
US20070010550A1 (en) * 2005-07-08 2007-01-11 The Board Of Regents Of The University Of Texas Scopolamine to Reduce or Eliminate Hot Flashes, Night Sweats, and Insomnia
MX2008010934A (es) * 2006-02-27 2008-10-30 Noven Pharma Sistema terapeutico transdermico que contiene escopolamina.
DE102006028987A1 (de) * 2006-06-24 2007-12-27 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Ultraschallverstärktes transdermales therapeutisches System
CN104398496B (zh) * 2007-10-15 2018-03-20 阿尔扎公司 芬太尼的一天更换一次透皮施用
CN102764342B (zh) * 2012-07-17 2013-12-04 陈鼎汉 治疗褥疮、糖尿病伤口、烫伤的药膏
JP7565034B2 (ja) * 2019-03-19 2024-10-10 ノーベルファーマ株式会社 薬物の生体への吸収性に優れ、且つ、化学的安定性にも優れる医薬組成物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL8104929A (nl) * 1980-11-12 1982-06-01 Alza Corp Anticholinergische preparaten, alsmede de bereiding en de toepassing ervan.
US5310559A (en) * 1982-09-01 1994-05-10 Hercon Laboratories Corporation Device for controlled release and delivery to mammalian tissue of pharmacologically active agents incorporating a rate controlling member which comprises an alkylene-alkyl acrylate copolymer
US4832953A (en) * 1987-08-13 1989-05-23 Alza Corporation Method for preventing the formation of a crystalline hydrate in a dispersion of a liquid in a monaqueous matrix
US5474783A (en) * 1988-03-04 1995-12-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
DE58906975D1 (de) * 1988-08-02 1994-03-24 Ciba Geigy Mehrschichtiges Pflaster.
DE3908431A1 (de) * 1989-03-15 1990-09-27 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales system mit gestufter wirkstoffabgabe und verwendung fuer die lokale oder systemische wirkstoffverabreichung
US5176917A (en) * 1989-03-15 1993-01-05 Lts Lohmann Transdermal system exhibiting graduated drug release and its use for the local or systemic administration of active substances
JPH04261119A (ja) * 1991-02-13 1992-09-17 Lintec Corp 経皮吸収型貼付剤

Also Published As

Publication number Publication date
CZ75797A3 (en) 1997-07-16
ES2219665T3 (es) 2004-12-01
AU695698B2 (en) 1998-08-20
NZ292921A (en) 1998-09-24
NO971203D0 (no) 1997-03-14
CA2200189A1 (en) 1996-03-21
DE59510883D1 (de) 2004-04-29
US5714162A (en) 1998-02-03
JPH10505825A (ja) 1998-06-09
EP0781134A1 (de) 1997-07-02
HUT77383A (hu) 1998-04-28
CZ289313B6 (cs) 2001-12-12
CN1158084A (zh) 1997-08-27
PL319259A1 (en) 1997-08-04
CN1087938C (zh) 2002-07-24
SK282640B6 (sk) 2002-10-08
ATE262333T1 (de) 2004-04-15
IL115189A0 (en) 1995-12-31
CA2200189C (en) 2008-06-17
JP4466977B2 (ja) 2010-05-26
FI971097L (fi) 1997-03-14
WO1996008251A1 (de) 1996-03-21
MY112477A (en) 2001-06-30
EP0781134B9 (de) 2004-09-29
NO971203L (no) 1997-03-14
AU3523195A (en) 1996-03-29
FI971097A0 (fi) 1997-03-14
FI118885B (fi) 2008-04-30
EP0781134B1 (de) 2004-03-24
SK33897A3 (en) 1997-09-10
IL115189A (en) 1999-12-22
MX9701968A (es) 1998-02-28
NO312496B1 (no) 2002-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0223524B1 (en) Use of adhesive dermal bandages and dermal percutaneous preparations
PL182158B1 (pl) Transdermalny system terapeutyczny zawierajacy skopolamine PL PL PL
US20040057985A1 (en) Transdermal therapeutic system comprising the active ingredient oxybutynin
JP4145996B2 (ja) アクリル系粘着テープおよび経皮吸収製剤
CZ287053B6 (en) Transdermal therapeutic system for application galanthamine to skin
PL200815B1 (pl) Transdermalny system terapeutyczny z zobojętnionymi akrylowymi klejami samoprzylepnymi
CZ2001118A3 (en) Topic plaster with non-steroidal antirheumatics having acid group
IE912181A1 (en) Patch with a high content of softening ingredients
KR100624501B1 (ko) 매트릭스형 경피 치료 시스템 및 그 제조 방법
DE60116202T2 (de) Perkutan absorbierende Zubereitung
CZ301726B6 (cs) Mikrorezervoárový systém na bázi polysiloxanu a ambifilních rozpouštedel
WO2001072282A1 (en) Self-emulsifying matrix type transdermal preparation
CN100469367C (zh) 包含乙哌立松、托哌酮或其盐的透皮制剂
JP2003520191A (ja) 薬物の親水性塩類を含有する感圧接着剤マトリックスパッチの製造方法
JPH04217919A (ja) エペリゾンまたはトルペリゾン経皮吸収製剤
SK22097A3 (en) Transdermal therapeutic system and a method for producing same
KR100394830B1 (ko) 스코폴아민패치
JPH0798744B2 (ja) 貼付剤
EP2371360B1 (en) Selegiline-containing adhesive preparation
JP3472359B2 (ja) チミペロン含有貼付剤
JPS6059209B2 (ja) 複合製剤
PL187275B1 (pl) Preparat farmaceutyczny, zwłaszcza transdermalny system terapeutyczny, zawierający 17-beta-estradiol oraz sposób wytwarzania tego preparatu farmaceutycznego
JP3450864B2 (ja) 経皮吸収製剤
JP4617069B2 (ja) 貼付剤
JPS59172418A (ja) 複合製剤の製法

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20120909