NO312496B1 - Scopolamin-plaster - Google Patents
Scopolamin-plaster Download PDFInfo
- Publication number
- NO312496B1 NO312496B1 NO19971203A NO971203A NO312496B1 NO 312496 B1 NO312496 B1 NO 312496B1 NO 19971203 A NO19971203 A NO 19971203A NO 971203 A NO971203 A NO 971203A NO 312496 B1 NO312496 B1 NO 312496B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- active substance
- scopolamine
- therapeutic system
- base
- transdermal
- Prior art date
Links
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 title claims abstract description 37
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 title claims abstract description 37
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 37
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 title claims abstract description 37
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 title claims abstract description 37
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 15
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 10
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical class CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229920005601 base polymer Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 25
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 18
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 15
- 239000011888 foil Substances 0.000 claims description 14
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011505 plaster Substances 0.000 claims description 8
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 claims description 7
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 6
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 5
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 3
- BODMYPYTCKYRSP-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioctylcyclohexane Chemical compound CCCCCCCCC1(CCCCCCCC)CCCCC1 BODMYPYTCKYRSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 claims 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 22
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- XBIUWALDKXACEA-UHFFFAOYSA-N 3-[bis(2,4-dioxopentan-3-yl)alumanyl]pentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)[Al](C(C(C)=O)C(C)=O)C(C(C)=O)C(C)=O XBIUWALDKXACEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N D-panthenol Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCCO SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 235000004866 D-panthenol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011703 D-panthenol Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002998 adhesive polymer Substances 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 229960003949 dexpanthenol Drugs 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- -1 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører et transdermalt, terapeutisk system i form av et plaster med sjiktvis oppbygging, bestående av et baksjikt, et hefteklebende aktivsubstans-reservoar, eventuelt en membran som styrer aktivsubstans-strømmen, et eventuelt ytterligere hudklebesjikt og en beskyttelsesfolie som kan fjernes, og inneholdende den aktive substans, Scopolamin-base.
Scopolamin er en kjent substans som administreres transdermalt med systemisk virkning i et markedsført plastersystem. Scopolamin er et såkalt antiemetikum og anvendes fortrinnsvis for å unngå kvalme og brekninger, eksempelvis som følge av gjentatte, passive forandringer av likevekten som opptrer ved reiser.
Den terapeutiske fordel ved den transdermale administrering er at virke-stofftilførselen foregår langsomt og styrt gjennom det transdermale system. Derved er det mulig å treffe det ganske trange terapeutiske vindu for scopolamin med stor pålitelighet og således, på den ene side, å oppnå et terapeutisk effektivt plasmaspeil uten, på den annen side, å måtte frykte bivirkningene forbundet med en overdosering.
Oppbyggingen av det markedsførte system er beskrevet i US 3.797.494. Det består i alt vesentlig av et baksjikt, et aktivsubstansreservoar, en mikroporøs membran, et likeså aktivsubstans-holdig hudklebesjikt og en beskyttelsesfolie som skal fjernes før bruk. Reservoaret og hudklebesjiktet er bygget opp av en blanding av polyisobutylener med forskjellig molekylvekt og en mineralolje. Den aktive substans er dispergert i denne blanding som en viskøs væske. Et trans-dermalt system med aktivsubstans-holdige deler oppbygget på denne basis, har imidlertid graverende ulemper. Under bestemte betingelser kommer det til spontan krystallisasjon som negativt påvirker biotilgjengeligheten av den aktive substans i plasteret.
I US 4.832.953 er detaljene ved denne ustabilitet utførlig skildret. Det beskrives en fremgangsmåte som ved påfølgende varmebehandling av det allerede innpakkede plaster kan forhindre krystallisasjonen. I overensstemmelse med det som opplyses i dette patentskrift, er det fremfor alt scopolaminhydratet som utkrystalliserer.
Det er en betydelig ulempe når, under bestemte, bare vanskelig definerbare betingelser, den aktive substans som en legemiddelform inneholder, på et ikke forutsigbart tidspunkt etter fremstillingen forandrer sin aggregatform under påvirkning av biotilgjengeligheten.
Med utgangspunkt i denne teknikkens stand, ligger den oppgave til grunn for oppfinnelsen å angi en alternativ polymerformulering for den aktive substans copolaminbase, og som er fri for de graverende ulemper beskrevet i de ovenfor siterte patentskrifter.
Løsningen av denne oppgaven lykkes ved et transdermalt, terapeutisk system av den type som er nevnt innledningsvis, derigjennom at de aktivsubstansholdige sjikt i dette plaster som basispolymer inneholder kopolymerer av akrylsyre-, henholdsvis metakrylsyrederivater som har polare grupper, og som selv eller sammen med polare hjelpestoffer har en løseevne for Scopolaminbase på 10-30 vekt%, og inneholder scopolaminbase i en konsentrasjon som tilsvarer 50-100% av metningsløseligheten, fortrinnsvis 60-100% av metningsløseligheten, i den fullstendige bærerformulering.
Ytterligere foretrukne utforminger av oppfinnelsen fremgår tilsvarende av underkravene 2-7.
Scopolaminbase er ifølge litteraturangivelsene en viskøs væske. Det er imidlertid vanskelig for fagmannen å forstå at en relativt polar substans med en molekylvekt på 303,35 i sin stabile aggregat-tilstand, skal være en væske. Likevel lykkes det under tilsvarende betingelser å krystallisere scopolamin-base. Man får et hvitt, fast stoff med et smeltepunkt på ca 68°C. Derav følger nødvendigvis at den aktive substans inneholdes i en ustabil modifikasjon i plasteret ifølge teknikkens stand. Således er det svært sannsynlig at det ikke er hydratet av scopolamin-basen som er den forbindelse som utkrystalliserer, men at det dreier seg om en fase-omvandling av selve scopolamin-basen fra flytende til fast. Da flytende scopolamin-base sammenlignet med krystallinsk scopolamin-base representerer en modifikasjon med forhøyet energi-innhold, gir det seg av lovmessighetene som er kjent for fagmannen, at scopolamin-base er løst i selve polymeren i en konsentrasjon som overstiger metningskonsentrasjonen. Krystallisasjonen kan således finne sted, ikke bare i den dispergerte del av den aktive substans, men også i selve polymeren.
Oppfinnelsen angir en fordelaktig ny formulering av basis-polymerene som inneholder scopolaminet, hvorigjennom de kjente ulemper for plasterets yteevne blir unngått. Ved at det ifølge oppfinnelsen anvendes polymerer som inneholder den aktive substans fullstendig løst i konsentrasjoner under, eller i høyden lik, metningskonsentrasjonen, blir det med stor fordel unngått en ustabilitet av den aktive substans scopolamin og dens krystallisasjon i plasteret. Slike polymerer må for dette formål ha en forhøyet løse-evne for scopolamin-base sammenlignet med formuleringene tilsvarende teknikkens stand.
Som egnede polymerer viste seg selvklebende kopolymerer på basis av polyakrylsyrer og deres derivater. I slike polymerer har scopolamin-base en løselighet mellom ca. 10 og 20% (g/g) avhengig av den nøyaktige sammensetning av kopolymerene og arten og mengden av de tilsatte hjelpestoffer. Dette er mer enn tilstrekkelig til å plassere i et plaster med en størrelse på ca. 2,5 cm<2> og en tykkelse som er vanlig ved transdermale systemer, den mengde aktiv substans som er nødvendig, eksempelvis for en 3 dagers behandling, til profylakse av reisebesværligheter.
Egenskapene til slike polyakrylat-klebemidler kan varieres gjennom valget av monomerene som anvendes til deres fremstilling og av molekylvekten som kan bestemmes på forhånd ved polymerisasjonsbetingelsene, med hensyn til klebe-kraft, kohesjon og løse-egenskaper. Viktig i denne oppfinnelses forstand er fremfor alt løse-evnen for scopolamin-base. Da scopolamin-base er en relativt polar substans, kommer følgelig fremfor alt slike polyakrylatklebemidler på tale som disponerer over polare funksjonelle grupper. Som slike grupper som er vanlige i polyakrylatklebemidler nevnes eksempelvis karboksylgrupper, hydroksyl-grupper og aminogrupper. Tilsvarende monomerer som kan tjene til innføring av disse grupper i klebemidlene, er for eksempel metakrylsyre, akrylsyre, halv-estere av dioler med akryl- og metakryl-syre og estere av begge syrer med amino-alkoholer.
Polyakrylatklebestoffer er forlikelige med et stort antall lavmolekylære substanser. Tilsetning av slike substanser kan benyttes for å modifisere løse-evnen av gitte polyakrylatklebestoffer i denne oppfinnelses forstand. I praktisk forstand betyr dette at polyakrylatklebestoffer som disponerer over et utilstrekkelig antall polare grupper, må forsynes med en tilsetning av relativt polare hjelpestoffer, og polyakrylatklebestoffer med et for høyt antall polare grupper, må forsynes med relativt upolare hjelpestoffer. Da den termodynamiske aktivitet av aktive substanser ikke avhenger av den absolutte konsentrasjon, men meget mer av forholdet mellom den aktuelle konsentrasjon og metningsløseligheten, er sist-nevnte mulighet viktig, for ved et polyakrylatklebestoff med en altfor høy løselighet for den aktive substans, å innspare aktiv substans ved en nedsettelse av løselig-heten for scopolamin-base. Under disse synspunkter er i denne oppfinnelses forstand en metningsløselighet av scopolamin-base i klebestoffet, henholdsvis i blandingen av klebestoff/hjelpestoff på 10 til 30 vekt%, å anses som optimale.
Da scopolamin-base er en relativt polar substans, kan det først og fremst benyttes tilsetning av flytende hydrokarboner for å nedsette metningsløseligheten. Dioktyl-cykloheksan har vist seg spesielt egnet for dette.
Som polare substanser til økning av metningsløseligheten kan anvendes fremfor alt fettsyrer, fettalkoholer, polyetylen- henholdsvis polypropylen-glykol, derivater av glycerol og dekspantenol. Som spesielt egnet har vist seg fettsyrer som oljesyre.
På basis av disse klebemidler, henholdsvis klebemidler/hjelpestoff-formuleringer, kan det fremstilles såvel såkalte transdermale matriks-systemer som også membransystemer, som i utsagnskraftige in vitro gjennomtrengnings-forsøk på menneskehud, har vist seg som bioekvivalente med markedsførte, konkurrerende produkter. Oppbyggingen av slike transdermale systemer er fremstilt i figur 1 og 2. Et matriks-system er konstruktivt det enkleste transdermale system. Det består av et baksjikt (1.3) i alt vesentlig ugjennomtrengelig for den aktive substans og for hjelpestoffene, en aktivsubstansholdig, selvklebende polymerformulering (1.2) og en beskyttelsesfolie (1.1) som må fjernes før bruk. De materialer som kommer på tale for baksjiktet og beskyttelsessjiktet er kjent for fagmannen. Praktisk talt universelle er folier på basis av polyetylentereftalat, hvorved beskyttelsesfolien i alle fall på sin kontaktside til klebestoffet dessuten er silikonisert, for å gjøre det lettere å løsne plasteret. Ved for lav hefteklebrighet av polymerformuleringen, kan denne på hudsiden være forsynt med et ytterligere hefteklebesjikt som her ikke er fremstilt.
Et membransystem består av et baksjikt (2.5), et aktivsubstans-reservoar (2,4), membranen (2.3), et hudkontaktsjikt (2.2) og et beskyttelsessjikt (2.1) som må fjernes før bruk. Aktivsubstansreservoarsjiktet og hudkontaktsjiktet kan ha den samme eller forskjellig sammensetning. Viktig i denne oppfinnelses forstand er utelukkende at ialfall reservoaret beror på et polyakrylatklebestoff og disponerer over en løse-evne for scopolamin-base mellom 10 og 30 vekt%.
Også de materialer som kommer på tale for en membran vil være kjent for fagmannen. Spesielt har membraner på basis av kopolymerer av etylen og vinylacetat hevdet seg i kombinasjon med et polyakrylatklebestoff i denne oppfinnelses forstand. Gjennom innholdet av vinylacetat og tykkelsen av membranen er det mulig å styre aktivsubstans-strømmen gjennom denne membran. Jo høyere vinylacetat-innhold og jo mindre tykkelse, desto høyere er membranens gjenomtrengelighet for scopolamin-base. Membraner med et vinylacetatinnhold på minst 4% og en tykkelse mellom 50 og 100 um har stått sin prøve. For et plaster med en størrelse som ikke overstiger 5 cm2, har membraner med en tykkelse på 50 ^m og et vinylacetatinnhold på 9 til 20% hevdet seg spesielt.
I tabell 1 og diagram 1 er vist resultatene av gjennomtrengnings-eksperimenter under anvendelse av matrikssystemer i denne oppfinnelses forstand. Forsøkene ble gjennomført under benyttelse av Franz-gjennom-trengningsceller og anvendelse av menneskehud (kvinnelig brysthud fra brystreduksjonsoperasjoner).
I tabell 2 og diagram 2 er vist resultatene med membransystemer i denne oppfinnelses forstand.
konsentrasjonen ikke overstiger metningsløseligheten, er det ingen fare for omkrystallisering. Også dannelsen av krystallinsk scopolamin-hydrat er praktisk talt umulig, da polyakrylatformuleringer på grunn av sine fysikalsk-kjemiske egenskaper, har en løseevne for scopolamin-hydrat som er tilstrekkelig til å forhindre en omkrystallisering ved de praktisk tilstedeværende vannmengder i klebestoffet.
Eksempler
Eksempel 1
27 g polyakrylatklebestoff (Durotak 901-1051, faststoffinnhold 52%)
3,4 g oljesyre
0,12 g aluminiumacetylacetonat
4,0 g Scopolamin-base, og
3,7 g etanol
blir omhyggelig blandet og besjiktet som en 200 j^m tykk film på en silikonisert polyesterfolie. Den løsemiddelholdige film blir tørket i 30 minutter ved 50°C og tildekket med en 23 u.m tykk polyesterfolie. Av det samlede laminat blir de enkelte plastersystemer (2,5 cm<2> flate) utstanset.
Eksempel 2 27 g polyakrylatklebestoff (Durotak 901-1051, faststoffinnhold 52%)
3,4 g oljealkohol
0,12 g aluminiumacetylacetonat
3,0 g Scopolamin-base og
3,7 g etanol
blir omhyggelig blandet sammen og besjiktet som en 200 tykk film på en silikonisert polyesterfolie. Den løsemiddelholdige film blir tørket i 30 minutter ved 50°C og tildekket med en 23 tykk polyesterfolie. Av det samlede laminat blir de enkelte plastersystemer (2,5 cm<2> flate) utstanset.
Eksempel 3
73,6 g polyakrylatklebestoff (Durotak 901-1051, faststoffinnhold 52%)
9 g oljesyre
0,38 g aluminiumacetylacetonat
12,0 g Scopolamin-base og
17 g etanol
blir omhyggelig blandet sammen og benyttet til besjikting.
a. Fremstilling av hudklebesjiktet.
Massen blir besjiktet som en 50 nm tykk film på en silikonisert polyesterfolie. Den løsemiddelholdige film blir tørket i 30 minutter ved 50°C og dekket med en 50 (im tykk membran av en etylenvinylacetat-kopolymer med et vinylacetat-innhold på 9%.
b. Fremstilling av reservoarsjiktet.
Den samme masse blir besjiktet i en andre besjiktingsomgang i en tykkelse på 150 uxn på en ytterligere silikonisert polyesterfolie, og etter fjerning av løse-middelet, dekket med en 23 um tykk polyesterfolie.
c. Fremstilling av det samlede laminat
Reservoarsjiktet fremstilt under b. blir trukket av fra polyesterfolien og laminert på membranen av hudklebesjiktet fremstilt under a.
Plastersystemene blir utstanset fra det samlede laminat i en størrelse på 2,5 cm<2>.
Eksempel 4
73,6 g polyakrylatklebestoff (Durotak 901-1051, faststoffinnhold 52%)
9 . g oljealkohol
0,38 g aluminiumacetylacetonat
9,0 g Scopolamin-base og
17 g etanol
blir omhyggelig blandet sammen og benyttet for besjiktingene.
Den videre fremgangsmåte tilsvarer Eksempel 3.
Claims (7)
1. Transdermalt, terapeutisk system i form av et plaster med sjiktvis oppbygging, bestående av et baksjikt, et hefteklebende aktivsubstans-reservoar, eventuelt en membran som styrer aktivsubstans-strømmen, et eventuelt ytterligere hudklebesjikt og en beskyttelsesfolie som kan fjernes, og inneholdende den aktive substans, Scopolamin-base,
karakterisert ved at de aktivsubstansholdige sjikt i dette plaster som basispolymer inneholder kopolymerer av akrylsyre-, henholdsvis metakrylsyrederivater som har polare grupper, og som selv eller sammen med polare hjelpestoffer har en løseevne for Scopolamin-base på 10-30 vekt%, og inneholder scopolamin-base i en konsentrasjon som tilsvarer 50-100% av metningsløselig-heten, fortrinnsvis 60-100% av metningsløseligheten, i den fullstendige bærerformulering.
2. Transdermalt, terapeutisk system ifølge krav 1,
karakterisert ved at det er et matriks-system.
3. Transdermalt, terapeutisk system ifølge krav 1,
karakterisert ved a t det er et membransystem.
4. Transdermalt, terapeutisk system ifølge ett eller flere av kravene 1-3, karakterisert ved at membranen inneholder en kopolymer av etylen og vinylacetat.
5. Transdermalt, terapeutisk system ifølge krav 4,
karakterisert ved at membranen inneholder minst 4% vinylacetat.
6. Transdermalt, terapeutisk system ifølge kravene 1-5,
karakterisert ved at de aktivsubstansholdige sjikt i plasteret inneholder hydrokarboner, fortrinnsvis dioktylcykloheksan, for nedsettelse av metningsløseligheten for scopolamin-base.
7. Transdermalt, terapeutisk system ifølge ett eller flere av kravene 1-6, karakterisert ved at de aktivsubstansholdige sjikt i plasteret inneholder fettsyrer eller fettalkoholer for å øke metningsløseligheten, fortrinnsvis oljesyre og oleylalkohol.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4433004 | 1994-09-16 | ||
| DE4438989A DE4438989C2 (de) | 1994-09-16 | 1994-10-31 | Scopolaminpflaster |
| PCT/EP1995/003555 WO1996008251A1 (de) | 1994-09-16 | 1995-09-09 | Scopolaminpflaster |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO971203L NO971203L (no) | 1997-03-14 |
| NO971203D0 NO971203D0 (no) | 1997-03-14 |
| NO312496B1 true NO312496B1 (no) | 2002-05-21 |
Family
ID=25940173
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19971203A NO312496B1 (no) | 1994-09-16 | 1997-03-14 | Scopolamin-plaster |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5714162A (no) |
| EP (1) | EP0781134B9 (no) |
| JP (1) | JP4466977B2 (no) |
| CN (1) | CN1087938C (no) |
| AT (1) | ATE262333T1 (no) |
| AU (1) | AU695698B2 (no) |
| CA (1) | CA2200189C (no) |
| CZ (1) | CZ289313B6 (no) |
| DE (1) | DE59510883D1 (no) |
| ES (1) | ES2219665T3 (no) |
| FI (1) | FI118885B (no) |
| HU (1) | HUT77383A (no) |
| IL (1) | IL115189A (no) |
| MX (1) | MX9701968A (no) |
| MY (1) | MY112477A (no) |
| NO (1) | NO312496B1 (no) |
| NZ (1) | NZ292921A (no) |
| PL (1) | PL182158B1 (no) |
| SK (1) | SK282640B6 (no) |
| WO (1) | WO1996008251A1 (no) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19738643C2 (de) * | 1997-09-04 | 2001-10-04 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit dem Wirkstoff Scopolaminbase und Verfahren zu seiner Herstellung |
| US6087341A (en) * | 1998-02-12 | 2000-07-11 | The Board Of Trustees Of The Leland Standford Junior University | Introduction of nucleic acid into skin cells by topical application |
| US20020119187A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-08-29 | Cantor Adam S. | Composition for the transdermal delivery of fentanyl |
| US20050208117A1 (en) * | 2001-03-16 | 2005-09-22 | Venkatraman Subramanian S | Transdermal administration of fentanyl and analogs thereof |
| ATE364380T1 (de) * | 2001-03-16 | 2007-07-15 | Alza Corp | Transdermales pflaster zur verabreichung von fentanyl |
| DE10141650C1 (de) | 2001-08-24 | 2002-11-28 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen |
| PL219512B1 (pl) * | 2003-04-14 | 2015-05-29 | Lohmann Therapie Syst Lts | Plaster miejscowy, zastosowanie plastra miejscowego i sposób wytwarzania plastra miejscowego |
| CA2522184A1 (en) * | 2003-04-17 | 2004-11-04 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Desmoglein 4 is a novel gene involved in hair growth |
| AU2005238034A1 (en) * | 2004-04-23 | 2005-11-10 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Inhibition of hairless protein mRNA |
| FR2884143B1 (fr) * | 2005-04-08 | 2007-06-22 | Millet Innovation Sa | Timbre dermique rechargeable |
| US20070010550A1 (en) * | 2005-07-08 | 2007-01-11 | The Board Of Regents Of The University Of Texas | Scopolamine to Reduce or Eliminate Hot Flashes, Night Sweats, and Insomnia |
| CA2643037C (en) * | 2006-02-27 | 2014-08-05 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for delivery of amino-functional drugs |
| DE102006028987A1 (de) * | 2006-06-24 | 2007-12-27 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Ultraschallverstärktes transdermales therapeutisches System |
| CN104398496B (zh) * | 2007-10-15 | 2018-03-20 | 阿尔扎公司 | 芬太尼的一天更换一次透皮施用 |
| CN102764342B (zh) * | 2012-07-17 | 2013-12-04 | 陈鼎汉 | 治疗褥疮、糖尿病伤口、烫伤的药膏 |
| JPWO2020189323A1 (no) | 2019-03-19 | 2020-09-24 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL8104929A (nl) * | 1980-11-12 | 1982-06-01 | Alza Corp | Anticholinergische preparaten, alsmede de bereiding en de toepassing ervan. |
| US5310559A (en) * | 1982-09-01 | 1994-05-10 | Hercon Laboratories Corporation | Device for controlled release and delivery to mammalian tissue of pharmacologically active agents incorporating a rate controlling member which comprises an alkylene-alkyl acrylate copolymer |
| US4832953A (en) * | 1987-08-13 | 1989-05-23 | Alza Corporation | Method for preventing the formation of a crystalline hydrate in a dispersion of a liquid in a monaqueous matrix |
| US5474783A (en) * | 1988-03-04 | 1995-12-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
| ATE101511T1 (de) * | 1988-08-02 | 1994-03-15 | Ciba Geigy Ag | Mehrschichtiges pflaster. |
| DE3908431A1 (de) * | 1989-03-15 | 1990-09-27 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales system mit gestufter wirkstoffabgabe und verwendung fuer die lokale oder systemische wirkstoffverabreichung |
| US5176917A (en) * | 1989-03-15 | 1993-01-05 | Lts Lohmann | Transdermal system exhibiting graduated drug release and its use for the local or systemic administration of active substances |
| JPH04261119A (ja) * | 1991-02-13 | 1992-09-17 | Lintec Corp | 経皮吸収型貼付剤 |
-
1995
- 1995-01-05 US US08/369,019 patent/US5714162A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-06 MY MYPI95002638A patent/MY112477A/en unknown
- 1995-09-06 IL IL11518995A patent/IL115189A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-09-09 JP JP50989096A patent/JP4466977B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-09 AT AT95932020T patent/ATE262333T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-09 AU AU35231/95A patent/AU695698B2/en not_active Ceased
- 1995-09-09 CN CN95195097A patent/CN1087938C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-09 HU HU9701966A patent/HUT77383A/hu not_active Application Discontinuation
- 1995-09-09 CA CA002200189A patent/CA2200189C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-09 EP EP95932020A patent/EP0781134B9/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-09 CZ CZ1997757A patent/CZ289313B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-09-09 NZ NZ292921A patent/NZ292921A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-09-09 SK SK338-97A patent/SK282640B6/sk unknown
- 1995-09-09 MX MX9701968A patent/MX9701968A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-09-09 ES ES95932020T patent/ES2219665T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-09 DE DE59510883T patent/DE59510883D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-09 WO PCT/EP1995/003555 patent/WO1996008251A1/de active IP Right Grant
- 1995-09-09 PL PL95319259A patent/PL182158B1/pl not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-03-14 NO NO19971203A patent/NO312496B1/no unknown
- 1997-03-14 FI FI971097A patent/FI118885B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH10505825A (ja) | 1998-06-09 |
| CA2200189A1 (en) | 1996-03-21 |
| CN1087938C (zh) | 2002-07-24 |
| SK33897A3 (en) | 1997-09-10 |
| IL115189A (en) | 1999-12-22 |
| CZ75797A3 (en) | 1997-07-16 |
| US5714162A (en) | 1998-02-03 |
| PL319259A1 (en) | 1997-08-04 |
| MY112477A (en) | 2001-06-30 |
| IL115189A0 (en) | 1995-12-31 |
| NO971203L (no) | 1997-03-14 |
| CN1158084A (zh) | 1997-08-27 |
| NO971203D0 (no) | 1997-03-14 |
| SK282640B6 (sk) | 2002-10-08 |
| CZ289313B6 (cs) | 2001-12-12 |
| CA2200189C (en) | 2008-06-17 |
| HUT77383A (hu) | 1998-04-28 |
| EP0781134B1 (de) | 2004-03-24 |
| FI118885B (fi) | 2008-04-30 |
| AU3523195A (en) | 1996-03-29 |
| NZ292921A (en) | 1998-09-24 |
| EP0781134B9 (de) | 2004-09-29 |
| PL182158B1 (pl) | 2001-11-30 |
| FI971097A0 (fi) | 1997-03-14 |
| DE59510883D1 (de) | 2004-04-29 |
| FI971097A (fi) | 1997-03-14 |
| JP4466977B2 (ja) | 2010-05-26 |
| MX9701968A (es) | 1998-02-28 |
| WO1996008251A1 (de) | 1996-03-21 |
| AU695698B2 (en) | 1998-08-20 |
| ES2219665T3 (es) | 2004-12-01 |
| EP0781134A1 (de) | 1997-07-02 |
| ATE262333T1 (de) | 2004-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10709669B2 (en) | Microreservoir system based on polysiloxanes and ambiphilic solvents | |
| AU678237B2 (en) | Active substance-containing plaster | |
| US5306503A (en) | Patch with a high content of softening ingredients | |
| NO312496B1 (no) | Scopolamin-plaster | |
| KR101080026B1 (ko) | 의료용 경피 흡수 테이프 제제용 비수성 점착제 및 의료용경피 흡수 테이프 제제 및 그 제조법 | |
| US20040057985A1 (en) | Transdermal therapeutic system comprising the active ingredient oxybutynin | |
| TWI388346B (zh) | 黏著性材料及黏著性製劑 | |
| CN102258501A (zh) | 含有芬太尼或其相关物质的透皮治疗体系 | |
| DK175774B1 (da) | Farmaceutisk præparat til transdermal systemisk administration af et farmakologisk aktivt middel, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt anvendelse af ketotifen til fremstilling af et lægemiddel | |
| KR100473677B1 (ko) | 물리적 특성이 향상된 폴리아크릴레이트 매트릭스를 구비한 경피 또는 국소 플래스터 시스템 | |
| KR100511492B1 (ko) | 에페리손, 톨페리손 또는 그것들의 염을 포함하는경피흡수제제 | |
| JP3014188B2 (ja) | アクリル系ゲル材およびアクリル系ゲル製剤 | |
| JP2003534365A (ja) | 非吸蔵性裏打ち層を有する吸蔵性経皮治療系 | |
| JP4331984B2 (ja) | 医療用経皮吸収テープ製剤用水性エマルジョン粘着剤並びに医療用経皮吸収テープ製剤及びその製造法 | |
| WO2004084946A1 (ja) | 経皮吸収用粘着剤、経皮吸収用粘着剤組成物及び経皮吸収製剤 | |
| KR100394830B1 (ko) | 스코폴아민패치 | |
| JPS63307814A (ja) | 疾患治療用貼付剤 | |
| JP3450864B2 (ja) | 経皮吸収製剤 | |
| JP4617069B2 (ja) | 貼付剤 | |
| DK175981B1 (da) | Farmaceutisk præparat til transdermal systemisk administration af et farmakologisk aktivt middel, indeholdende tizanidin samt fremgangsmåde til fremstilling af præparatet | |
| JPH09278650A (ja) | ニトログリセリン経皮吸収型製剤 | |
| JPH1176392A (ja) | 貼付剤 | |
| JPH05294832A (ja) | 経皮吸収貼付剤 | |
| JPH06157297A (ja) | 医薬部材 |