PL219512B1

PL219512B1 - Plaster miejscowy, zastosowanie plastra miejscowego i sposób wytwarzania plastra miejscowego

Info

Publication number: PL219512B1
Application number: PL378806A
Authority: PL
Inventors: Walter Müller
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 2003-04-14
Filing date: 2003-11-19
Publication date: 2015-05-29
Also published as: DE60314298T2; PT1613297E; HK1136957A1; US8821920B2; DE60314298D1; BR0318250A; CN101601664A; ES2288222T3; CN101601664B; NO20055310L; NO337896B1; JP2006514977A; EP1613297B1; KR20060002997A; BRPI0318250B1; RU2349315C9; CN1784222A; RU2005134984A; MXPA05011012A; ATE363900T1

Description

Opis wynalazku

Ból neuropatyczny jest najprawdopodobniej wynikiem reakcji uczuleniowych w obwodowym i centralnym układzie nerwowym. Ból taki może występować w wyniku urazów obwodowych, bądź chorób ogólnoustrojowych takich jak wirus HIV, półpasiec, kiła, cukrzyca, a także chorób autoimmunologicznych. Ból neuropatyczny może być ostry i często odbiera siły, tak więc skuteczne metody redukcji bólu neuropatycznego mogłyby przynieść ulgę w ogromnym cierpieniu.

W opisie patentowym US 6,248,788 (Robbins i in.) opisano miejscową metodę leczenia bólu neuropatycznego za pomocą kapsaicyny lub substancjami analogicznymi do kapsaicyny. W opisie patentowym Robbins i in. ukazuje sposób leczenia chorych obszarów ciała, polegający na jednorazowym lub co najwyżej dwukrotnym kilkugodzinnym zastosowaniu preparatu kapsaicyny o wysokim stężeniu, co eliminuje ból lub przynosi znaczną ulgę w bólu na kilka tygodni. Prawdopodobnie, podstawą tego sposobu leczenia jest to, że włókna nerwowe niezbędne lub odpowiedzialne za odczuwanie bólu (włókna C) zostają znieczulone przez kapsaicynę (lub analogi kapsaicyny) i degenerują. Jednakże, efekt ten występuje tylko w przypadku gdy stężenie substancji czynnej we włóknach C jest wystarczająco wysokie. Konwencjonalne miejscowe preparaty zawierające kapsaicynę nie w pełni spełniają te kryteria, jako, że uwalniają za mało kapsaicyny na skórę, a stężenie substancji czynnej we włóknach C pozostaje poniżej progu efektywności.

W opisie patentowym US 6,239,180 (Robbins) opisano zastosowanie plastrów leczniczych zawierających kapsaicynę i/lub jej analogi w stężeniu większym niż 5 do 10% wagowych do leczenia bólu neuropatycznego. Celem więc było opracowanie plastra, który jest odpowiedni i zoptymalizowany do miejscowego leczenia bólu neuropatycznego i innych dolegliwości.

Fig. 1-3 przedstawiają diagramy ukazujące konstrukcję systemu mikrozbiornikowego.

Wynalazek dotyczy urządzenia dostarczającego substancję czynną do podawania kapsaicyny, analogów kapsaicyny lub ich mieszaniny. Dla ułatwienia, określenie „substancja czynna” używana poniżej odnosi się do podawanych: kapsaicyny, analogu/ów kapsaicyny albo ich mieszanin. W jednym aspekcie, wynalazek dotyczy urządzenia dostarczającego lek zawierającego nieprzepuszczalną dla substancji czynnej warstwę tylną, samoprzylepną matrycę (zazwyczaj jest to matryca na bazie polisiloksanu) zawierającą indywidualnie wyizolowane płynne mikrozbiorniki w postaci kropelek („mikrozbiorniki”) zawierające kapsaicynę albo analogi kapsaicyny rozpuszczone w amfifilowym rozpuszczalniku oraz warstwę ochronną, usuwaną przed zastosowaniem urządzenia. Termin „system mikrozbiornikowy” użyty w niniejszym opisie odnosi się do wyżej wspomnianej samoprzylepnej matrycy zawierającej wiele wspomnianych mikrozbiorników w postaci mikrozdyspergowanych w matrycy kropelek. Substancja czynna (np. kapsaicyna) jest rozpuszczona w mikrozbiornikach w postaci kropelek w stężeniu poniżej stężenia nasycenia (i w związku z tym znajduje się w postaci całkowicie rozpuszczonej).

Wynalazek powiązany jest także ze sposobem leczenia bólu neuropatycznego poprzez traktowanie osobnika, przykładowo człowieka, nie-człowieka, naczelnego lub ssaka, który potrzebuje leczenia, z zastosowaniem urządzenia według wynalazku.

W innym powiązanym aspekcie, wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania urządzenia dostarczającego lek, nadającego się do zastosowania do leczenia bólu neuropatycznego.

Krótka dyskusja na temat budowy plastrów leczniczych pomoże w ocenie opisywanego wynalazku. Istnieje wiele miejscowych i transdermalnych plastrów dostarczających substancję czynną (np. lek), z których najbardziej znane to „systemy matrycowe” oraz „systemy zbiornikowe”.

Systemy matrycowe charakteryzują się tym, że zawierają w najprostszym przypadku nieprzepuszczalną dla substancji czynnej (tzn. substancji, która ma być dostarczona do osobnika) warstwę tylną, warstwę zawierającą substancję czynną oraz warstwę ochronną usuwaną przed zastosowaniem. Warstwa zawierająca substancję czynną zawiera substancję czynną w postaci całkowicie lub częściowo rozpuszczonej i jest doskonale samoprzylepna. W przypadku bardziej złożonych postaci, matryca może zawierać wiele warstw i może zawierać membranę regulującą. Odpowiednimi bazowymi polimerami dla samoprzylepnej matrycy są na przykład poliakrylany, polisiloksany, poliuretany lub poliizobutyleny.

Systemy zbiornikowe przestawiają sobą swego rodzaju torebkę złożoną z obojętnej i nieprzepuszczalnej warstwy tylnej oraz membrany przepuszczalnej dla substancji czynnej, przy czym substancja czynna znajduje się wewnątrz tej torebki w postaci preparatu płynnego. Membrana może być błoną mikroporowatą lub nieporowatą membraną rozdzielającą. Membrana jest najczęściej zaopatrzona

PL 219 512 B1 w warstwę klejącą, służącą zamocowaniu systemu na skórze. W tym modelu plastra, strona skierowana w kierunku skóry jest także zabezpieczona przez warstwę, którą należy usunąć przed zastosowaniem.

Przewagą systemów zbiornikowych jest to, że rozpuszczalność nasycenia (stężenie nasycenia) substancji czynnej może zostać z łatwością dostosowana do określonych potrzeb poprzez wybór rozpuszczalnika, bądź mieszaniny rozpuszczalników. Z przyczyn termodynamicznych, jest korzystnym dla uwalniania substancji czynnej w i na skórze, gdy substancja czynna w częściach plastra zawierających substancję czynną jest obecna w stężeniu, które znajduje się niewiele poniżej stężenia nasycenia. Pojemność absorpcyjna plastra ze względu na potrzebną ilości substancji czynnej może zostać w szerokim zakresie dostosowana przez dobranie ilości roztworu substancji czynnej w celu spełnienia określonych potrzeb, poprzez dostosowanie stężenia roztworu substancji czynnej.

W plastrach matrycowych, substancja czynna znajduje się w przylepnej matrycy w formie zabezpieczonej przed wyciekaniem, tak więc plaster może być przycięty do odpowiednich rozmiarów za pomocą zwykłych nożyczek. Z drugiej strony, w pewnych okolicznościach trudno jest dostosować właściwości rozpuszczające matrycy dla substancji czynnej w ten sposób, by substancja czynna mogła zostać rozpuszczona w matrycy w niezbędnej ilości oraz żeby pozostała w postaci rozpuszczonej także w trakcie przechowywania. W przypadku plastra dostarczającego kapsaicynę lub jej analogii, substancja czynna obecna w matrycy w formie nie rozpuszczonej lub taka, która rekrystalizuje podczas okresu składowania, nie bierze udziału w uwalnianiu substancji czynnej w skórze, ponieważ typowy okres zastosowania w leczeniu bólu neuropatycznego jest krótki (nie więcej niż kilka godzin).

Nieoczekiwanie obecnie wynaleziono, że dla plastra przeznaczonego do leczenia bólu neuropatycznego z zastosowaniem wysokich stężeń z użyciem kapsaicyny lub analogów kapsaicyny, szczególnie wysoce odpowiedni jest wariant plastra tzw. „system mikrozbiornikowy”.

Wynalazek dotyczy zatem plastra miejscowego zawierającego nieprzepuszczalną dla substancji czynnej warstwę tylną, samoprzylepną matrycę na bazie polisiloksanów, zawierającą co najmniej 1% wagowy, korzystnie co najmniej 2% wagowych, bardziej korzystnie co najmniej 3% wagowych, a najbardziej korzystnie co najmniej 5% wagowych substancji czynnej oraz warstwę ochronną usuwaną przed zastosowaniem, w którym to plastrze

a. matryca zawiera płynne mikrozbiorniki w postaci kropelek na bazie amfifilowego rozpuszczalnika, w którym rozpuszczona jest substancja czynna oraz

b. w mikrozbiornikach w postaci kropelek stężenie substancji czynnej wynosi od 20 a 90% wagowych, korzystnie pomiędzy 40 i 70% wagowych, względem stężenia nasycenia, przy czym substancją czynną jest kapsaicyna albo analog kapsaicyny lub ich mieszanina.

W jednej z postaci wykonania, substancją czynną jest kapsaicyna.

Korzystnie stężenie substancji czynnej w mikrozbiornikach w postaci kropelek wynosi od 40 do 70% wagowych stężenia nasycenia.

Do odpowiednich amfifilowych rozpuszczalników zaliczają się butanodiole, takie jak butano-1,3-diol, glikol dipropylenowy, alkohol tetrahydrofurfurylowy, eter dimetylowy glikolu dietylenowego, eter monoetylowy glikolu dietylenowego, eter monobutylowy glikolu dietylenowego, glikol propylenowy, glikol dipropylenowy, estry kwasu karboksylowego i glikolu tri- i dietylenowego, polietoksyetylenowane alkohole tłuszczowe o 6 do 18 atomach C lub 2,2-dimetylo-4-hydroksymetylo-1,3-dioksolan (Solketal®) lub mieszaniny tych rozpuszczalników. Szczególnie odpowiednimi są glikol dipropylenowy, butano-1,3-diol, eter monoetylowy glikolu di etylenowego (DGHE) lub 2,2-dimetylo-4-hydroksymetylo-1,3-dioksolan albo mieszaniny tych rozpuszczalników.

W szczególnie korzystnym rozwiązaniu rozpuszczalnikiem jest eter monoetylowy glikolu dietylenowego.

Rozpuszczalnik lub mieszanina rozpuszczalników systemu mikrozbiornikowego może zawierać dodatek zwiększający lepkość. A zatem w korzystnym wykonaniu mikrozbiorniki w postaci kropelek zawierają rozpuszczone w rozpuszczalniku dodatki zwiększające lepkość. Przykładowymi dodatkami zwiększającymi lepkość są pochodne celulozy (np. etyloceluloza lub hydroksypropyloceluloza) oraz poli(kwas akrylowy) o wysokiej masie cząsteczkowej lub jego sól i/lub pochodne takie jak estry.

Korzystnym dodatkiem zwiększającym lepkość jest pochodna celulozy albo poli(kwas akrylowy) o wysokiej masie cząsteczkowej. Korzystnym dodatkiem zwiększającym lepkość jest również etyloceluloza lub hydroksypropyloceluloza.

Udział mikrozbiorników w postaci kropelek w matrycy jest zazwyczaj niższy niż 40% wagowych, korzystnie niższy niż 35% wagowych, a szczególnie korzystny, gdy zawiera się pomiędzy 20 a 30% wagowych.

PL 219 512 B1

W matrycy można stosować aminoodporne polisiloksany. Korzystnie, stosuje się mieszaninę polisiloksanu o średniej lepkości i polisiloksanu o wysokiej lepkości. Wykorzystane polisiloksany syntetyzowane są z liniowych dwufunkcyjnych oraz z rozgałęzionych wielofunkcyjnych oligomerów. Stosunek obu typów oligomerów określa fizyczne właściwości kleju. Wyższa zawartość wielofunkcyjnych oligomerów skutkuje większym usieciowaniem kleju z wyższą kohezją i zmniejszoną przylepnością, natomiast mniejsza zawartość wielofunkcyjnych oligomerów skutkuje wyższą przylepnością i zmniejszoną kohezją. Wersja o wysokiej przylepności zastosowana w przykładach jest wystarczająco lepka, by trzymać się ludzkiej skóry. Wersja o średniej przylepności jest praktycznie w ogóle nie lepka, jest natomiast użyteczna by skompensować efekt zmiękczający powodowany przez inne składniki np. w tym przypadku przez kapsaicynę i rozpuszczalnik w mikrozbiornikach.

Matryca może zawierać 0,5 do 5% wagowych oleju silikonowego (np. dimetikonu) w celu zwiększenia siły adhezyjnej matrycy.

W korzystnej postaci plastra miejscowego według wynalazku, matryca zawiera co najmniej od

5% do około 10% wagowych kapsaicyny albo analogu kapsaicyny, od 10 do 25% wagowych eteru monoetylowego glikolu dietylenowego, od 0 do 2% wagowych etylocelulozy, 0 do 5% wagowych oleju silikonowego oraz od 58 do 85% wagowych samoprzylepnego polisiloksanu. Masa warstwy matryco22 wej zawiera się pomiędzy 30 a 200 g/m², korzystnie natomiast pomiędzy 50 a 120 g/m².

W korzystnej postaci plastra miejscowego według wynalazku, matryca składa się zasadniczo z 5-10% wagowych kapsaicyny lub analogu kapsaicyny, 10-25% wagowych eteru monoetylowego glikolu dietylenowego, 0-2% wagowych etylocelulozy, 0-5% wagowych oleju silikonowego oraz 58-85% wagowych samoprzylepnego polisiloksanu, a masa warstwy matrycowej zawiera się pomiędzy 30 22 a 200 g/m², korzystnie pomiędzy 50 a 120 g/m².

Do odpowiednich materiałów dla warstwy tylnej zaliczają się np. poliestrowa folia, np. o grubości 10-20 μm, kopolimer etylenu z octanem winylu i tym podobne.

Korzystnie warstwa tylna składa się z poliestrowej folii o grubości 10-20 μm.

Korzystnie warstwa tylna składa się z kopolimeru etylenu z octanem winylu.

Do odpowiednich analogów kapsaicyny do zastosowania w plastrach według wynalazku zaliczają się naturalnie występujące oraz syntetyczne pochodne i analogi („kapsaicynoidy”), takie jak na przykład te opisane w opisie patentowym US nr 5,762,963, do których znajdują się w niniejszym opisie odwołania.

Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie plastra miejscowego określonego powyżej do wytwarzania leku do leczenia bólu neuropatycznego.

Korzystne jest zastosowanie, w którym stosuje się plaster zawierający kapsaicynę lub analog kapsaicyny w ilości skutecznej do wytwarzania leku do leczenia bólu neuropatycznego.

Kolejnym przedmiotem wynalazku jest plaster miejscowy według wynalazku, określony powyżej do zastosowania w leczeniu bólu neuropatycznego.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania plastra miejscowego określonego powyżej, charakteryzujący się tym, że obejmuje rozpuszczenie substancji czynnej w amfifilowym rozpuszczalniku, dodanie powstałego roztworu do roztworu polisiloksanu albo do składowych matrycy i zdyspergowanie, powleczenie powstałą dyspersją usuwalnej warstwy ochronnej oraz usunięcie rozpuszczalnika polisiloksanu i laminowanie warstwy tylnej z wyschniętą warstwą matrycy.

W systemach mikrozbiornikowych, płynny preparat substancji czynnej jest zdyspergowany w przylepnej matrycy w postaci małych kropelek („mikrozbiorników”). Wygląd zewnętrzny systemu mikrozbiornikowego jest podobny do klasycznego systemu matrycowego, tak więc mogą pojawić się trudności w odróżnieniu systemu mikrozbiornikowego od typowego systemu matrycowego, jako, że drobne mikrozbiorniki są rozpoznawalne dopiero przy obserwacji mikroskopowej. Dlatego w poprzednich jak i następnych sekcjach, część plastra zawierająca substancję czynną jest także opisywana jako „matryca”. Ostateczny rozmiar kropelek zależy od warunków mieszania i zastosowanych podczas mieszania sił ścinających. Rozmiar jest wartością względnie stałą i powtarzalną przy stosowaniu takich samych warunków mieszania.

Warto zauważyć, że w odróżnieniu od klasycznych systemów matrycowych, w systemach mikrozbiornikowych, substancja czynna jest rozpuszczona głównie w mikrozbiornikach (i jedynie w małym stopniu w polimerze). W tym znaczeniu systemy mikrozbiornikowe mogą być traktowane jako hybryda plastra matrycowego i plastra zbiornikowego, łącząca zalety obu wariantów plastrów. Jak w klasycznych systemach zbiornikowych, rozpuszczalność może być łatwo dopasowana poprzez wybór rozpuszczalnika do wartości odpowiedniej dla określonych potrzeb, przy czym jak w klasycznych

PL 219 512 B1 systemach matrycowych plaster może być podzielony na mniejsze plastry przy użyciu nożyczek bez ryzyka wycieku.

Systemy mikrozbiornikowe mogą zwierać także membranę regulującą, która kontroluje uwalnianie substancji czynnej i rozczynnika (zarobki). Jednakże, w związku ze specyficznym sposobem podawania w niniejszym przypadku (tzn. przy krótkim czasie podawania, w którym gwałtowne wydzielanie związku czynnego jest pożądane) membrana regulująca nie jest obecna.

Systemy mikrozbiornikowe są opisane w następujących opisach patentowych US 3,946,106; US 4,053,580; US 4,814,184 oraz US 5,145,682, z których do każdego są w niniejszym opisie odwołania. Specyficzne systemy mikrozbiornikowe są opisane w opisie międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO-A-01/01,967, do opisu którego są w niniejszym opisie odwołania. Te systemy mikrozbiornikowe zawierają polisiloksany jako polimery bazowe oraz rozpuszczalniki amfifilowe do kropelek mikrozbiornikowych. Wynaleziono, że takie systemy mikrozbiornikowe są szczególnie wysoce odpowiednie w związku z dobrą rozpuszczalnością kapsaicyny oraz analogów kapsaicyny w amfifilowych rozpuszczalnikach takich jak, na przykład, eter monoetylowy glikolu dietylenowego, butano-1,3-diol, glikol dipropylenowy i Solketal, do miejscowej terapii z użyciem wysokich stężeń z zastosowaniem tych substancji czynnych.

Szczególnie wysoce odpowiednim rozpuszczalnikiem okazał się eter monoetylowy glikolu dietylenowego (DGME, znany także pod nazwą handlową jako Transcutol®). Rozpuszczalność kapsaicyny w DGME wynosi około 50% wagowych, a rozpuszczalności analogów kapsaicyny strukturalnie podobnych do kapsaicyny są porównywalne. Oznacza to, że w celu naniesienia wystarczającej ilości substancji czynnej na matrycę, substancja czynna (np. kapsaicyna) nie koniecznie musi zostać rozpuszczona w DGME w stężeniu bliskim nasyceniu granicznemu. W rezultacie, plaster sam w sobie nie wpływa na rekrystalizacje substancji leczniczej (np. kapsaicyny), nawet w niekorzystnych warunkach, takich jak częściowa utrata rozpuszczalnika, bądź niska temperatura. W praktyce roztwór o stężeniu 20 do 35% wagowych kapsaicyny w DGME okazał się wysoce korzystnym. Ponieważ stężenie nasycenia kapsaicyny w DGME wynosi 50% wagowych, roztwór taki ma od 40 do 70% wagowych rozpuszczalności nasycenia. W tym kontekście, stężenie jest obliczane według z następującego równania:

masa substancji czynnej x 100/ (masa substancji czynnej + masa rozpuszczalnika)

Zaletą zastosowania DGME, oprócz wysokiej granicy nasycenia kapsaicyny w tej substancji, jest to, że DGME działa wzmagająco na przenikanie (penetrację). Jest zatem korzystne to, że w czasie działania plastra na skórze, DGME uwalnia się wraz kapsaicyną lub jej analogiem. Jednoczesne uwalnianie DGME powoduje, że stężenie, a zatem i zgodna z prawami termodynamiki aktywność substancji czynnej w systemie mikrozbiornikowym, pozostaje na wysokim poziomie pomimo uwolnienia. Jak pokazują zaprezentowane w tabeli 2 dane z eksperymentów na ludzkim naskórku dotyczące przenikania, przepływ substancji czynnej z takich systemów jest około dwa razy wyższy niż ten z matrycy przesyconej krystaliczną kapsaicyną. Wskazuje to, że stężenie substancji czynnej w systemie mikrozbiornikowym zwiększa się wyrównując poziom lub nawet przewyższając rozpuszczalność nasycenia i system ulega wręcz przesyceniu rozpuszczoną kapsaicyną. Z uwagi na krótki czas stosowania, substancja czynna nie ma okazji do rekrystalizacji, tak więc przenikanie substancji czynnej lub dyspersji substancji czynnej do skóry jest bardzo efektywne. Gwałtowny wzrost stężenia substancji czynnej w zbiornikach substancji czynnej, pojawiający się w związku z szybkim uwalnianiem DGME po aplikacji plastra, jest ostateczną przyczyną i dlatego początkowe stężenie substancji czynnej może być znacznie niższe od stężenia nasycenia, bez pojawienia się ujemnego wpływu na przenikanie substancji czynnej. Dalsza korzyść wynika z pochłaniania wilgoci ze skóry. Z uwagi na niezwykle niską pojemność absorpcyjną polisiloksanów dla wody, wilgoć może przemieszczać się tylko do mikrozbiorników. Woda jest bardzo złym rozpuszczalnikiem dla kapsaicyny i większości analogów kapsaicyny. W rezultacie, stężenie nasycenia substancji czynnej w mikrozbiornikach jest zmniejszone, a w związku z tym przemieszczanie się substancji czynnej zgodnie z prawami termodynamiki jest zwiększone.

Aby te mechanizmy mogły działać wydajnie, ważnym jest by substancje rozproszone w polimerze cechował wysoki współczynnik dyfuzji. Z tej przyczyny, polisiloksany jako polimery bazowe są preferowane ponad inne polimery będące obecnie w użytku w systemach mikrozbiornikowych.

Polisiloksany mogą być wytwarzane z pozbawionych rozpuszczalnika dwuskładnikowych systemów lub z roztworu z rozpuszczalnikami organicznymi. Do produkcji plastrów preferowane są samoprzylepne polisiloksany rozpuszczone w rozpuszczalnikach.

PL 219 512 B1

Te natomiast występują w dwóch podstawowo różnych wariantach polisiloksanów: normalny polisiloksan, który ma wolne grupy silanolowi, jak to jest pokazane we wzorze I,

oraz „aminoodporne warianty”, które wyróżniają się tym, że wolne grupy silanolowe podstawione są przez grupy trimetylosililowe. Takie aminoodporne polisiloksany okazały się także odpowiednie dla zawierających substancje czynną plastrów bez substancji czynnej i/lub rozczynników (zarobek), z których oba nie posiadają grupy zasadowej. W wyniku braku wolnych grup silanolowych, rozpuszczalność substancji czynnych w polimerach ulega dalszemu zmniejszeniu, a współczynnik dyfuzji dla wielu substancji czynnych ulega dalszemu zwiększeniu w związku z niemożliwą interakcją z wolnymi polarnymi grupami silanolowymi. Wzór I ukazuje strukturę liniowej cząsteczki polisiloksanu otrzymanej z dimetylosiloksanu w procesie polikondensacji. Trójwymiarowe usieciowanie może być osiągnięte poprzez dodatkowe zastosowanie metylosiloksanu.

W kolejnych polisiloksanach stosowanych według wynalazku, grupy metylowe mogą być całkowicie lub częściowo zastąpione przez inne rodniki alkilowe lub względnie przez rodniki fenylowe.

Bez ograniczania wynalazku jedynie do tego, podstawowy skład matrycy postaci plastra według wynalazku zawierającego jako substancję czynną kapsaicynę przedstawiony jest poniżej w tabeli 1.

T a b e l a 1:

Skład matrycy systemu mikrozbiornikowego do miejscowego leczenia wysokimi dawkami kapsaicyny

Składnik	% wagowy
Kapsaicyna	8
Transcutol® (DGME)	20
Samoprzylepna matryca polisiloksanowa	72

Grubość matrycy zawiera się zasadniczo pomiędzy ok. 30 a około 200 μm (odpowiednio do ₂ masy warstwy, która wynosi od ok. 30 do ok. 200 g/m²), lecz wartości zawierające się w tych przedziałach mogą być użyte zależnie od właściwości określonego preparatu. W praktyce, grubość matrycy zawierająca się pomiędzy 50 a 100 μm okazała się szczególnie wysoce odpowiednia.

Warstwa tylna do zastosowania w plastrze powinna być możliwie jak najbardziej nieprzepuszczalna i obojętna wobec substancji czynnej oraz dobranego DGME lub amfifilowego rozpuszczalnika. Warunek ten spełnia poliester, aczkolwiek inne materiały takie jak, na przykład, kopolimer etylenu z octanem winylu i poliamid też są odpowiednie. W praktyce, warstwa poliestrowa o grubości około 20 μm okazała się być wysoce odpowiednia. W celu zwiększenia przylepności matrycy do warstwy tylnej, korzystna jest silikonizacja tej strony warstwy tylnej, która styka się z matrycą. Kleje na bazie poliakrylanów nie przyklejają się do takich zsilikonizowanych błon lub przyklejają się bardzo słabo, podczas gdy kleje na bazie polisiloksanów w związku z chemicznym podobieństwem przyklejają się bardzo dobrze.

W przypadku usuwanej przed zastosowaniem warstwy ochronnej, najlepszym rozwiązaniem jest zastosowanie warstwy poliestrowej, która, w związku z odpowiednim traktowaniem powierzchni, jest repulsywna [repellent] wobec klejów na bazie polisiloksanów. Odpowiednie folie dostarczane są przez wielu wytwórców i są dobrze znane fachowcom z tej dziedziny.

Samoprzylepna matryca polisiloksanowa może być mieszaniną klejów wykazujących różną przylepność w celu zoptymalizowania przylepności plastra do skóry. W celu dalszego ulepszenia przylepności, można dodać oleju silikonowego o odpowiedniej lepkości i masie cząsteczkowej w stężeniu do 5% wagowych.

PL 219 512 B1

Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania plastra miejscowego według wynalazku, który to sposób obejmuje rozpuszczenie substancji czynnej w amfifilowym rozpuszczalniku, dodanie powstałego roztworu do roztworu polisiloksanu albo do składowych matrycy i zdyspergowanie przy pomocy mieszania, powleczenie powstałą dyspersją usuwalnej warstwy ochronnej oraz usunięcie rozpuszczalnika polisiloksanu w podwyższonej temperaturze oraz laminowanie warstwy tylnej z wyschniętą warstwą matrycy.

Rozpuszczalnik substancji czynnej nie może się mieszać lub może się mieszać tylko w małym zakresie z rozpuszczalnikiem kleju. Odpowiednimi rozpuszczalnikami dla klejów są na przykład etery ropy naftowej lub alkany, takie jak n-heksan i n-heptan.

Jak już wcześniej przedstawiono, dyspersja roztworu substancji czynnej może być osiągnięta łatwiej, jeżeli lepkość roztworu substancji czynnej zostanie zwiększona poprzez dodanie odpowiedniej substancji, np. pochodnej celulozy, takiej jak etyloceluloza lub hydroksypropyloceluloza. Dyspersja jest nanoszona teraz na usuwalną warstwę ochronną w grubości, która po usunięciu rozpuszczalnika kleju, pozwoli warstwie matrycowej osiągnąć pożądaną grubość. Wyschnięta warstwa jest następnie laminowana z warstwą tylną i w ten sposób osiąga się gotowy laminat plastra. Plastry mogą być teraz wykrawane z laminatu w pożądanym kształcie i rozmiarze i następnie pakowane w odpowiednie saszetki służące jako opakowanie zasadnicze. Jak opisano w opisie patentowym US-PS RE37,934, wysoce odpowiednimi opakowaniami zasadniczymi okazały się być laminaty składające się z papieru/kleju/folii aluminiowej /kleju/Barexu®. Barex® jest dającym się uszczelniać na gorąco polimerem na bazie kopolimeru zmodyfikowanego kauczuku butadienowo-akrylonitrylowego, wyróżniającym się niskim współczynnikiem pochłaniania lotnych składników plastrów.

Celem wynalazku było opracowanie plastra o optymalnym przepływie substancji czynnej do ludzkiej skóry. W związku z tym, że system mikrozbiornikowy, w obrębie znaczenia tego wynalazku, nie ma membrany regulującej uwalnianie substancji czynnej, a także tym, że matryca sama w sobie nie wywiera wpływu na kinetyczną kontrolę uwalniania substancji czynnej w związku z wysokim współczynnikiem dyfuzji substancji czynnej w polisiloksanach, jedynym elementem regulującym uwalnianie substancji czynnej do głębszych warstw skóry jest sama skóra, bądź jej najbardziej zewnętrzna warstwa, bądź warstwa zrogowaciała najbardziej zewnętrznej skóry. W związku z tym najbardziej optymalny układ matrycy według wynalazku został osiągnięty w toku badań nad przenikaniem prowadzonych in vitro na ludzkiej skórze oraz przy pomocy metody Franz diffiusion cells znanej z eksperymentów specjalistom danej dziedziny.

W pierwszym prowadzonym badaniu, badano wpływ DGME na wskaźnik przenikania. Rezultaty ukazuje tabela 2.

T a b e l a 2:

Wpływ DGME na wskaźnik przenikania kapsaicyny przez ludzki naskórek ⁽¹⁾:

Preparat	po 1 h	Ilość nagromadzonej kapsaicyny ^g/cm²]	8 h	Wskaźnik przenikania ^g/cm²*h]
2 h	3 h	4 h	6 h
Preparat 1^{1 2 (3)} (z DGME)	0,72	2,37	4,24	5,93	9,37	12,70	1,59
Preparat 2⁽⁴⁾ (bez DGME)	0,34	1,09	1,96	2,79	4,52	6,32	0,79

(1) naskórek, pierś kobiety, wiek - 37 lat (2) wartości średnie z trzech osobnych pomiarów (3) 8% wagowych kapsaicyny i 21 % wagowych DGME w aminoodpornej matrycy polisiloksanowej (4) matryca przesycona krystaliczną kapsaicyną

W preparacie 2, substancja czynna, czyli kapsaicyna jest w olbrzymiej części (>95% wagowych) zdyspergowana w matrycy w nie rozpuszczonej postaci w formie drobnych kryształków. Oznacza to, że matryca jest nasycona rozpuszczoną kapsaicyną, a aktywność termodynamiczna substancji czynnej jest maksymalna dla stabilnej matrycy, która nie jest przesycona. W preparacie 1 wskaźnik przenikania jest w przybliżeniu dwa razy wyższy.

Pomijając małe ilości kapsaicyny rozpuszczone w samym polisiloksanie, stężenie kapsaicyny w mikrozbiornikach w postaci kropelek w preparacie 1 wynosi około 28% wagowych. Jest to znacznie

PL 219 512 B1 poniżej wynoszącej 50% wagowych rozpuszczalności nasycenia, co gwarantuje, że nawet w przypadku częściowej utraty DGME lub przy obniżonej temperaturze nie istnieje zagrożenie rekrystalizacją w matrycy. Oznacza to, że przed zastosowaniem plaster jest fizycznie trwały, a stan większego nasycenia lub przesycenia, związany ze znacznie zwiększonym wskaźnikiem przenikania, osiągany jest jedynie w czasie jego aplikacji.

W drugiej próbie, badano wpływ stężenia kapsaicyny na wskaźnik przenikania. Wyniki przedstawia tabela 3.

T a b e l a 3:

Wpływ stężenia kapsaicyny na wskaźnik przenikania przez ludzki naskórek ⁽¹⁾

Preparat⁽³⁾	Całkowita ilość kapsaicyny ^g/cm²]²	8 h	Wskaźnik przenikania ^g/cm²*h]
po 1 h	2 h	3 h	4 h	6 h
Preparat 3 4% wagowych kapsaicyny	0,32	0,69	1,0	1,44	2,15	2,98	0,37
Preparat 4 6% wagowych kapsaicyny	0,30	0,74	1,40	1,71	2,77	3,93	0,49
Preparat 5 8% wagowych kapsaicyny	0,54	1,02	1,72	2,37	3,44	4,64	0,58

(1) naskórek, pierś kobiety, wiek - 47 lat (2) wartości średnie z trzech pomiarów (3) stężenie DGME - 21% wagowych

Wskaźnik przenikania wykazuje wyraźną zależność od stężenia kapsaicyny, tzn. wskaźnik uwalniania plastra może być łatwo dostosowany poprzez stężenie kapsaicyny lub analogu kapsaicyny w DGME (lub rozpuszczalniku przeznaczonym dla mikrozbiorników) do wartości dla kapsaicyny lub analogu kapsaicyny niezbędnej.

Stężenie około 8% wagowych kapsaicyny (np. od około 5% do około 10% wagowych, zazwyczaj zaś od 7% do 9% wagowych) w połączeniu ze stężeniem od około 15% do około 25% wagowych DGME okazało się być szczególnie wysoce odpowiednie.

Optymalna pod względem przylepności do skóry i innych właściwości fizycznych matryca zawierająca substancje czynną ma następujący skład:

T a b e l a 4:

Zoptymalizowany skład matrycy systemu mikrozbiornikowego do miejscowego leczenia przy użyciu wysokich dawek z zastosowaniem kapsaicyny.

Składnik	% wagowy
Kapsaicyna	8
DGME	20
Etyloceluloza	0,8
Aminoodporny polisiloksan o wysokiej lepkości BIO-PSA 4301, Dow Corning	21
Aminoodporny polisiloksan o średniej lepkości BIO-PSA 4201, Dow Corning	49
Olej silikonowy, 12,500 cSt	2
Waga warstwy	80 g/m²

Plastry w obrębie znaczenia tego wynalazku zawierające substancje czynną, kapsaicynę, dowiodły swej wysokiej skuteczności w stosownych badaniach klinicznych. Nawet jednogodzinne traktowanie chorego miejsca zmniejszyło znacznie, przy zachowaniu efektu na wiele tygodni, odczuwanie bólu. Plastry okazały się być dobrze tolerowane i zostały bardzo dobrze przyjęte przez pacjentów. Można zatem podsumowując powiedzieć, że plastry w obrębie znaczenia tego wynalazku są optymalnie

PL 219 512 B1 przystosowane do opisanego w opisie patentowym US 6,248,788 leczenia bólu neuropatycznego przy użyciu wysokich stężeń kapsaicyny bądź jej analogów.

Wynalazek zatem, odnosi się także do użycia plastra miejscowego według wynalazku do leczenia bólu neuropatycznego i innych stanów chorobowych.

Zastosowanie plastra z kapsaicyną lub analogami kapsaicyny.

Ten rozdział opisuje zastosowanie wynalazku. Trzeba jednakże mieć na uwadze, że przykłady tutaj przedstawione mają za zadanie ilustrować, a nie ograniczać zastosowanie. Aplikowanie kapsaicyny przynosi wiele leczniczych korzyści, z których każda może być wykorzystana stosując metody według wynalazku. Do stanów chorobowych, w których leczenie kapsaicyną lub analogiem kapsaicyny może być wskazane zalicza się ból neuropatyczny (do którego zalicza się ból powiązany z neuropatią cukrzycową, neuralgią postherpetyczną, HIV/AIDS, urazami mechanicznymi, regionalnym zespołem bólowym, neuralgią trójdzielną, erytromelalgią i bólem fantomowym), ból o mieszanych nocyceptywnych i/lub neuropatycznych mieszanych etiologiach (rak, choroba zwyrodnieniowa stawów, fibromialgia, ból krzyża), zapalne zespoły bólowe, śródmiąższowe zapalenie pęcherza, zapalenie skóry, świąd, swędzenie, łuszczyca i bóle głowy. Plastry zawierające kapsaicynę lub analog kapsaicyny generalnie mogą być stosowane do leczenia jakiegokolwiek stanu chorobowego, w którym miejscowe zastosowanie kapsaicyny przyniesie korzystne rezultaty.

P r z y k ł a d y

Następujące przykłady służą jedynie zilustrowaniu wynalazku a nie do ścisłego zakreślenia jego ram, przy czym jeden przykład nie wyklucza drugiego przykładu.

P r z y k ł a d 1: Produkcja plastra zawierającego kapsaicynę

250 g DGME jest wstępnie zagęszczane za pomocą 4,5 g etylocelulozy poprzez mieszanie. Następnie dodaje się 97 g kapsaicyny i całkowicie rozpuszcza poprzez mieszanie. 286 g tak powstałego roztworu substancji czynnej dodaje się do 1000 g roztworu polisiloksanu lub do mieszaniny polisiloksanów z n-heptanem zawierającym 70% wagowych części stałych a następnie dysperguje w roztworze kleju poprzez intensywne mieszanie.

Następnie, przy zastosowaniu odpowiedniego procesu powlekania, korzystnego dla klejów polisiloksanowych, usuwalna warstwa ochronna, np. Scotchpak® 1022 firmy 3M powlekana jest dyspersją ₂ w takiej grubości, aby masa warstwy po usunięciu n-heptanu wynosiła 80 g/m². Wysuszona warstwa jest następnie laminowana z warstwą tylną, np. z poliestrową folią o grubości 20 μm, po czym z powstałego laminatu wykrawa się gotowy plaster. Wykrawane plastry są następnie zamykane w saszetkach z odpowiedniego laminatu służącego jako zasadnicze opakowanie.

Temperatury, w których rozpuszczalnik kleju, n-heptan, jest usuwany nie powinny przekraczać 40°C. W mieszaninie masy finalnej znajduje się więcej DGME niż w składzie ostatecznym ze względu na jego utratę w procesie suszenia.

P r z y k ł a d 2:

196 g DGME jest wstępnie zagęszczane za pomocą 4 g etylocelulozy poprzez mieszanie. Następnie dodaje się 30 g noniwamidu (wanililoamid kwasu pelargonowego).

Roztwór dodawany jest następnie do 1000 g roztworu polisiloksanu lub do mieszaniny polisiloksanów z n-heptanem zawierającym 70% wagowych części stałych a następnie dysperguje w roztworze kleju poprzez intensywne mieszanie.

Następnie, przy zastosowaniu odpowiedniego procesu powlekania, usuwalna warstwa ochronna, np. Scotchpak® 1022 firmy 3M powlekana jest dyspersja w takiej grubości, aby masa warstwy po ₂ usunięciu n-heptanu wynosiła 100 g/m². Wysuszona warstwa jest następnie laminowana z warstwą tylną, np. z poliestrową folią o grubości 20 μm, po czym z powstałego laminatu wykrawa się gotowy plaster. Wykrawane plastry są następnie zamykane w odpowiednich saszetkach zasadniczego opakowania.

P r z y k ł a d 3:

200 g propanodiolu zagęszcza się za pomocą 2 g hydroksyetylocelulozy poprzez mieszanie. Następnie dodaje się 60 g kapsaicyny i całkowicie rozpuszcza poprzez mieszanie.

Roztwór dodaje się następnie do 1000 g roztworu polisiloksanu lub do mieszaniny polisiloksanów z n-heptanem zawierającym 70% wagowych części stałych a następnie dysperguje w roztworze kleju poprzez intensywne mieszanie.

Następnie, przy zastosowaniu odpowiedniego procesu powlekania, usuwalna warstwa ochronna, np. Scotchpak® 1022 firmy 3M powlekana jest dyspersją w takiej grubości, aby masa warstwy po ₂ usunięciu n-heptanu wynosiła 100 g/m². Wysuszona warstwa jest następnie laminowana z warstwą

PL 219 512 B1 tylną, np. poliestrową folią o grubości 20 μm, po czym z powstałego laminatu wykrawa się gotowy plaster. Wykrawane plastry są następnie zamykane w odpowiednich saszetkach zasadniczego opakowania.

P r z y k ł a d 4:

Stosuje się taką samą procedurę jak w przykładzie 1, ale zamiast kapsaicyny stosuje się wanililoamid olejlowy (olvanil).

P r z y k ł a d 5:

g noniwamidu rozpuszcza się w 164 g Solketalu poprzez mieszanie. Roztwór dodaje się następnie do 1000 g roztworu polisiloksanu lub do mieszaniny polisiloksanów z n-heptanem zawierającym 70% wagowych części stałych, a następnie dysperguje w roztworze kleju poprzez intensywne mieszanie.

Następnie, przy zastosowaniu odpowiedniego procesu powlekania, usuwalna warstwa ochronna, np. Scotchpak® 1022 firmy 3M powlekana jest dyspersją w takiej grubości, aby masa warstwy po ₂ usunięciu n-heptanu wynosiła 100 g/m². Wysuszona warstwa jest następnie laminowana z warstwą tylną, np. poliestrową folią o grubości 20 μπι, po czym z powstałego laminatu wykrawa się gotowy plaster. Wykrawane plastry są następnie zamykane w odpowiednich saszetkach zasadniczego opakowania.

Claims

1. Plaster miejscowy zawierający warstwę tylną, samoprzylepną matrycę i warstwę ochronną, znamienny tym, że zawiera warstwę tylną nieprzepuszczalną dla substancji czynnej, samoprzylepną matrycę na bazie polisiloksanów zawierającą co najmniej 1% wagowy, korzystnie co najmniej 2% wagowych, bardziej korzystnie co najmniej 3% wagowych, a najbardziej korzystnie co najmniej 5% wagowych substancji czynnej oraz usuwaną przed zastosowaniem warstwę ochronną, w którym to plastrze

a. matryca zawiera płynne mikrozbiorniki w postaci kropelek na bazie amfifilowego rozpuszczalnika, w którym jest rozpuszczona substancja czynna oraz

b. w mikrozbiornikach w postaci kropelek stężenie substancji czynnej wynosi od 20 do 90% wagowych stężenia nasycenia, przy czym substancją czynną jest kapsaicyna albo analog kapsaicyny lub ich mieszanina.

2. Plaster miejscowy według zastrz. 1, znamienny tym, że substancją czynną jest kapsaicyna.

3. Plaster miejscowy według zastrz. 1, albo 2, znamienny tym, że stężenie substancji czynnej w mikrozbiornikach w postaci kropelek wynosi od 40 do 70% wagowych stężenia nasycenia.

4. Plaster miejscowy według każdego z zastrzeżeń 1 do 3, znamienny tym, że amfifilowym rozpuszczalnikiem jest bu tanodiol, taki jak butano-1,3-diol, glikol dipropylenowy, alkohol tetrahydrofurfurylowy, eter dimetylowy glikolu dietylenowego, eter monoetylowy glikolu dietylenowego, eter monobutylowy glikolu dietylenowego, glikol propylenowy, glikol dipropylenowy, estry kwasu karboksylowego i glikolu tri- i dietylenowego, polietoksyetylenowane alkohole tłuszczowe o 6 do 18 atomach C lub 2,2-dimetylo-4-hydroksymetylo-1,3-dioksolan lub mieszanina tych rozpuszczalników.

5. Plaster miejscowy według zastrz. 4, znamienny tym, że rozpuszczalnikiem jest eter monoetylowy glikolu dietylenowego.

6. Plaster miejscowy według każdego z zastrzeżeń od 1 do 5, znamienny tym, że mikrozbiorniki w postaci kropelek zawierają rozpuszczone w rozpuszczalniku dodatki zwiększające lepkość.

7. Plaster miejscowy według zastrz. 6, znamienny tym, że dodatkiem zwiększającym lepkość jest pochodna celulozy albo poli(kwas akrylowy) o wysokiej masie cząsteczkowej.

8. Plaster miejscowy według zastrz. 7, znamienny tym, że dodatkiem zwiększającym lepkość jest etyloceluloza lub hydroksypropyloceluloza.

9. Plaster miejscowy według zastrz. od 1 do 8, znamienny tym, że udział mikrozbiorników w postaci kropelek w matrycy jest niższy niż 40% wagowych, korzystnie niższy niż 35% wagowych, a szczególnie korzystny, gdy zawiera się pomiędzy 20 a 30% wagowych.

10. Plaster miejscowy według zastrz. od 1 do 9, znamienny tym, że samoprzylepna matryca zawiera aminoodporny polisiloksan.

11. Plaster miejscowy według zastrz. 10, znamienny tym, że samoprzylepna matryca zawiera mieszaninę polisiloksanu o średniej lepkości oraz polisiloksanu o wysokiej lepkości .

PL 219 512 B1

12. Plaster miejscowy według zastrz. 10, znamienny tym, że matryca zawiera od około 0,5 do około 5% wagowych oleju silikonowego.

13. Plaster miejscowy według zastrz. od 1 do 12, znamienny tym, że matryca zawiera

5-10% wagowych kapsaicyny lub analogu kapsaicyny,

10-25% wagowych eteru monoetylowego glikolu dietylenowego,

0-2% wagowych etylocelulozy,

0-5% wagowych oleju silikonowego oraz

58-85% wagowych samoprzylepnego polisiloksanu i masa warstwy matrycowej zawiera się pomiędzy 30 a 200 g/m², korzystnie pomiędzy 50 a 120 g/m².

14. Plaster miejscowy według zastrz. 1 do 13, znamienny tym, że matryca składa się zasadniczo z

5-10% wagowych kapsaicyny lub analogu kapsaicyny,

10-25% wagowych eteru monoetylowego glikolu dietylenowego,

0-2% wagowych etylocelulozy,

0-5% wagowych oleju silikonowego oraz

58-85% wagowych samoprzylepnego polisiloksanu, ₂ a masa warstwy matrycowej zawiera się pomiędzy 30 a 200 g/m², korzystnie pomiędzy 50 a 120 g/m².

15. Plaster według zastrz. od 1 do 14, znamienny tym, że warstwa tylna składa się z poliestrowej folii o grubości 10 - 2 0 μm.

16. Plaster według zastrz. od 1 do 14, znamienny tym, że warstwa tylna składa się z kopolimeru etylenu z octanem winylu.

17. Zastosowanie plastra miejscowego określonego w zastrz. od 1 do 16 do wytwarzania leku do leczenia bólu neuropatycznego .

18. Zastosowanie plastra miejscowego według zastrz. 17, w którym stosuje się plaster zawierający kapsaicynę lub analog kapsaicyny w ilości skutecznej do wytwarzania leku do leczenia bólu neuropatycznego.

19. Plaster miejscowy według zastrz. od 1 do 16 do zastosowania w leczeniu bólu neuropatycznego.

20. Sposób wytwarzania plastra miejscowego określonego w zastrz. od 1 do 16 oraz 19, znamienny tym, że obejmuje rozpuszczenie substancji czynnej w amfifilowym rozpuszczalniku, dodanie powstałego roztworu do roztworu polisiloksanu albo do składowych matrycy i zdyspergowanie, powleczenie powstałą dyspersją usuwalnej warstwy ochronnej oraz usunięcie rozpuszczalnika polisiloksanu i laminowanie warstwy tylnej z wyschniętą warstwą matrycy.