KR101880442B1

KR101880442B1 - 혈압 강하용 패치 조성물

Info

Publication number: KR101880442B1
Application number: KR1020170014800A
Authority: KR
Inventors: 김희영; 양재하
Original assignee: 대구한의대학교산학협력단
Priority date: 2017-02-02
Filing date: 2017-02-02
Publication date: 2018-07-23
Also published as: WO2018143685A1

Abstract

본 발명은 혈압 강하용 패치 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 TRPV1(transient receptor potential cation channel subfamily V member 1)의 효현제(agonist) 및 TRPA1(transient receptor potential cation channel subfamily A member 1)의 효현제로 이루어진 군 중에서 선택된 효현제를 유효성분으로 함유하는 혈압 강하용 패치 조성물, 이 패치 조성물이 도포된 패치, 그리고 이 패치를 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 패치 조성물은 TRPV1의 효현제 및 TRPA1의 효현제로 이루어진 군 중에서 선택된 효현제를 함유하고 있어 팔목 내측 정중신경의 C 섬유 신경(C-fiber)을 자극하여 고혈압 상태의 혈압을 효과적으로 낮출 수 있다. 패치 조성물을 피부에 접촉하는 방법으로 상기와 같은 효과를 나타낼 수 있기 때문에, 본 발명의 패치 조성물 또는 패치를 이용하면 기존의 경구투여 약물에 비해 매우 간편하고 안전하게 혈압 강하가 가능하다는 장점이 있다. 또한 상기 효현제로 고가의 화합물이 아닌 캡사이신이나 머스타드 오일을 사용할 수 있어 매우 저렴한 비용으로 제공할 수 있다는 장점도 있다.

Description

혈압 강하용 패치 조성물{Patch composition for lowering blood pressure}

본 발명은 혈압 강하용 패치 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 TRPV1(transient receptor potential cation channel subfamily V member 1)의 효현제(agonist) 및 TRPA1(transient receptor potential cation channel subfamily A member 1)의 효현제로 이루어진 군 중에서 선택된 효현제를 유효성분으로 함유하는 혈압 강하용 패치 조성물, 이 패치 조성물이 도포된 패치, 그리고 이 패치를 사용하는 방법에 관한 것이다.

고혈압(hypertension)은 현재 세계에서 가장 많은 사람들이 겪고 있는 질병 중 하나로, 특히 우리나라의 경우 성인의 약 30% 이상에서 발견되는 아주 흔한 질환이다. 고혈압은 관상동맥질환, 뇌졸중, 신부전 등 전신에 걸쳐 다양한 합병증을 일으키며, 이중 상당수가 생명을 위협할 정도로 심각한 문제를 발생시킨다.

고혈압 환자의 약 95%가 본태성 고혈압에 해당하는데, 이 본태성 고혈압은 아직까지 정확한 원인이 밝혀져 있지 않다. 고혈압과 관련된 위험인자로는 가족력, 음주, 흡연, 고령, 운동 부족, 비만, 짜게 먹는 식습관, 스트레스 등의 환경적, 심리적 요인이 있다.

지금까지는 이러한 고혈압을 해결하기 위해 혈관을 확장시켜 혈압을 낮추는 경구투여 약물에 의존하고 있으며, ACE(안지오텐신 전환효소)를 저해함으로써 안지오텐신 전환효소의 작용으로 발생하는 혈압상승을 억제하는 약물이 주로 이용되고 있다. 이러한 약물투여 방법은 약물을 직접 구강을 통해 투여해야 한다는 부담감이 있고 부작용의 위험을 배제할 수 없다는 문제가 있다. 따라서 기존의 경구투여 약물이 아닌 좀 더 간편하고 부작용 문제가 적은 혈압 강하 방법의 개발이 필요하다.

한편, TRPV(transient receptor potential cation channel subfamily V)는 신경세포가 열 자극을 받아들이는 수용체의 역할을 하는 단백질로, 열 자극이 오면 이 단백질이 활성화되어 신경세포를 자극하고, 자극에 의한 신호가 신경 섬유를 타고 머릿속 뇌로 전달되어 뜨겁다는 느낌을 받게 된다. TRPV 단백질은 총 6종류가 알려져 있으며, 그중 4가지가 피부세포에 존재 하는 것으로 알려져 있다. TRPV의 종류는 반응하는 온도에 따라 구별하는데, 예를 들어 TRPV1은 43℃ 이상의 온도에 반응하며, TRPV3은 35℃ 이상의 온도, 그리고 TRPV4는 33℃ 이상의 온도에 반응한다. 즉 피부의 온도가 일정 온도 이상이 되면 해당되는 TRPV 수용체가 활성화되어 그 온도를 느끼게 되는 것이다.

TRPA1(transient receptor potential cation channel subfamily A member 1)은 TRPV1, substance P(SP), calcitonin gene related peptide(CGRP)를 함유하는 통각신경(nociceptive neuron)에서 발현되는 비선택적 양이온 통로(non-selective cation channel)이다. 최근 많은 연구들에 의해 이 TRPA1이 다양한 자극에 의해 유발되는 통증의 전도에 중요한 역할을 수행한다는 것이 알려지고 있다. 예를 들면, TRPA1은 allyl isothiocyanate, cinnamaldehyde, allicin과 같은 겨자, 계피 그리고 마늘의 얼얼한 성분, 그리고 acrolein과 같은 환경유해물질 등에 의해 활성화된다. TRPA1은 고역치 기계자극에 의한 통증(Kwan et al., 2006)과 17℃ 이하의 냉자극에 의한 통증의 전도에 기여하는 것으로 알려져 있으며, 최근에는 염증, 신경손상 시에 야기되는 cold hypersensitivity 및 mechanical hypersensitivity에도 관여하는 것으로 보고되고 있다. TRPA1은 TRPV1 및 신경펩타이드를 함유하는 감각신경원에서 발현된다고 보고되고 있는데, 이는 TRPA1이 대부분 C 신경섬유(c-fiber)에서 표현될 것이라는 것을 시사한다.

본 발명자들은 기존의 고혈압과 관련된 기술들과는 달리 실생활에서 보다 간편하게 이용할 수 있으며, 고혈압 상태에서 혈압을 효과적으로 낮출 수 있는 방법을 한의학적인 측면에서 연구하였다. 특히 음식물 등의 형태로 섭취하거나 주사제 등과 같은 형태로 약물을 투여하지 않고 보다 간편하게 피부에 접촉하는 방법을 개발하고자 하였으며, 이에 적합한 패치제제의 개발을 목표로 하였다.

이에 관련된 다양한 연구를 시도한 결과, TRPV1 또는 TRPA1의 효현제를 이용하여 팔목 내측 정중신경의 C 섬유 신경(C-fiber)을 자극하는 방법으로 혈압을 효과적으로 낮출 수 있음을 새롭게 발견하게 되었고, 이를 바탕으로 TRPV1의 효현제 또는 TRPA1의 효현제를 함유하는 패치 조성물 및 이 패치 조성물이 도포된 패치를 이용하면 패치를 피부에 부착하는 간편하고 안전한 방법을 통해 혈압을 효과적으로 낮출 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.

대한민국 등록특허 제10-1328137호 대한민국 등록특허 제10-0815610호 대한민국 등록특허 제10-1084529호

따라서 본 발명의 주된 목적은 실생활에서 보다 간편하고 안전하게 고혈압 상태의 혈압을 효과적으로 낮출 수 있는 패치 조성물을 제공하는데 있다.

본 발명의 다른 목적은 상기 패치 조성물을 적용한 혈압 강하용 패치를 제공하는데 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 패치를 효과적으로 사용하는 방법을 제공하는데 있다.

본 발명의 한 양태에 따르면, 본 발명은 TRPV1(transient receptor potential cation channel subfamily V member 1)의 효현제(agonist) 및 TRPA1(transient receptor potential cation channel subfamily A member 1)의 효현제로 이루어진 군 중에서 선택된 효현제를 유효성분으로 함유하는 혈압 강하용 패치 조성물을 제공한다.

본 발명의 패치 조성물에 있어서, 상기 TRPV1의 효현제는 캡사이신(capsaicin)이고, 상기 TRPA1의 효현제는 머스타드 오일(mustard oil)인 것이 바람직하다.

본 발명의 패치 조성물에 있어서, 상기 TRPV1의 효현제를 0.001 내지 20중량%로 함유하는 것이 바람직하다.

본 발명의 패치 조성물에 있어서, 상기 TRPA1의 효현제를 0.001 내지 20중량%로 함유하는 것이 바람직하다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기 패치 조성물이 지지체에 도포된 혈압 강하용 패치를 제공한다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기 패치를 효과적으로 사용하기 위한 방법으로, 상기 패치를 내관혈자리의 피부에 부착하여 상기 패치에 포함된 효현제가 내관혈을 자극하도록 하는 것을 특징으로 하는 패치 사용방법을 제공한다.

본 발명의 패치 조성물은 TRPV1의 효현제 및 TRPA1의 효현제로 이루어진 군 중에서 선택된 효현제를 함유하고 있어 팔목 내측 정중신경의 C 섬유 신경(C-fiber)을 자극하여 고혈압 상태의 혈압을 효과적으로 낮출 수 있다. 패치 조성물을 피부에 접촉하는 방법으로 상기와 같은 효과를 나타낼 수 있기 때문에, 본 발명의 패치 조성물 또는 패치를 이용하면 기존의 경구투여 약물에 비해 매우 간편하고 안전하게 혈압 강하가 가능하다는 장점이 있다. 또한 상기 효현제로 고가의 화합물이 아닌 캡사이신이나 머스타드 오일을 사용할 수 있어 매우 저렴한 비용으로 제공할 수 있다는 장점도 있다.

도 1은 동물 모델을 이용하여 TRPV1의 효현제(캡사이신) 또는 TRPA1의 효현제(머스타드 오일)의 혈압 강하 효과를 실험한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 사람의 팔목 내측에 위치한 내관혈자리를 나타낸 것이다.
도 3은 임상 실험을 통해 TRPV1의 효현제(캡사이신)의 혈압 강하 효과를 실험한 결과를 나타낸 그래프이다.

본 발명은 신경세포의 TRPV1(transient receptor potential cation channel subfamily V member 1) 또는 TRPA1(transient receptor potential cation channel subfamily A member 1)의 효현제를 이용하여 팔목 내측 정중신경의 C 섬유 신경(C-fiber)을 자극하면 혈압이 강하된다는 새로운 발견을 바탕으로 안출된 것이다.

TRPV1은 신경세포가 열 자극을 받아들이는 수용체의 역할을 하는 단백질로 Genbank에 Accession number NP_061197로 등록되어 있으며, 서열번호 1과 같은 아미노산 서열로 이루어진다.

TRPA1은 통각신경에서 발현되는 비선택적 양이온 통로 단백질로 Genbank에 Accession number NP_015628로 등록되어 있으며, 서열번호 2와 같은 아미노산 서열로 이루어진다.

이러한 TRPV1 또는 TRPA1의 효현제를 이용하여 팔목 내측 정중신경의 C 섬유 신경을 자극하는 것은 이들 효현제를 피부에 접촉하는 방법으로 달성할 수 있다.

TRPV1의 효현제로는 캡사이신(capsaicin)이나 레시니페라톡신(resiniferatoxin)을 사용할 수 있으며, 이 밖에도 TRPV1의 효현제로 알려진 화합물을 사용할 수 있고, TRPA1의 효현제로는 머스타드 오일(mustard oid), 4-옥소-2-노네랄(4-oxo-2-nonenal), 이실린(icilin), 폴리고디알(polygodial), 헤폭실린(hepoxilin)을 사용할 수 있으며, 이 밖에도 TRPA-1의 효현제로 알려진 화합물을 사용할 수 있다. 상기와 같은 효현제 중에서도 특히 TRPV1의 효현제로 캡사이신을 사용하고, TRPA1의 효현제로 머스타드 오일을 사용하는 것이 혈압 강하 효과, 부작용, 재료입수의 용이성, 경제성 등의 측면에서 바람직하다.

상기와 같은 TRPV1의 효현제 또는 TRPA1의 효현제를 피부에 접촉하여 팔목 내측 정중신경의 C 섬유 신경(C-fiber)을 자극하기 위해, 피부에 부착하는 패치를 이용할 수 있다.

이에 본 발명에서는 이러한 패치에 적용하기 위한 패치 조성물을 제공한다.

본 발명의 패치 조성물은 TRPV1의 효현제 및 TRPA1의 효현제로 이루어진 군 중에서 선택된 효현제를 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 패치 조성물에는 유효성분으로 TRPV1의 효현제와 TRPA1의 효현제 중에서 선택된 하나의 효현제 만이 포함되어 이루어질 수 있으며, TRPV1의 효현제와 TRPA1의 효현제가 모두 포함되어 이루어질 수도 있다. 두 종류의 효현제는 서로 다른 수용체 단백질을 자극하는 것이기 때문에 보다 효과적인 혈압 강하를 위해서는 모두 포함되어 이루어지는 것이 바람직할 것으로 판단된다.

본 발명의 패치 조성물에서 상기 TRPV1의 효현제는 조성물 총 중량 중 0.001 내지 20중량%로 함유될 수 있다. 이는 패치 조성물의 피부 접촉 시 충분한 자극을 통해 혈압 강하 효과를 기대할 수 있는 함량으로, 수용체 단백질의 충분한 자극, 피부 접촉으로 인한 불편함 감소, 경제성 등의 측면에서 보다 바람직하게는 0.01 내지 10중량%인 것이 좋고, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 2중량%인 것이 좋다.

상기 TRPA1의 효현제 또한 같은 이유로 조성물 총 중량 중 0.001 내지 20중량%로 함유될 수 있으며, 보다 바람직하게는 0.01 내지 10중량%인 것이 좋고, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 2중량%인 것이 좋다.

두 종류의 효현제는 서로 다른 수용체 단백질을 자극하는 것이기 때문에 TRPV1의 효현제와 TRPA1의 효현제가 모두 함유되는 경우에도 상기와 같은 함량을 적용하는 것이 바람직하다.

본 발명의 패치 조성물은 상기 효현제 이외에 제형화를 위한 희석제나 부형제를 포함하여 이루어질 수 있다. 희석제는 상기 효현제를 용해시키거나 분산시킬 수 있는 용매일 수 있으며, 물이나 완충액, 오일 등이 사용될 수 있다. 부형제로는 패치 조성물의 피부 접착성을 증가시킬 수 있는 고분자가 이용될 수 있다. 이러한 고분자로는 친수성 겔이나 테잎 혹은 필름을 형성하는 고분자가 사용될 수 있다. 이러한 고분자로 폴리알킬비닐에테르-말레인산 공중합체, 폴록사머, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리아크릴산, 폴리아크릴산나트륨 또는 이의 공중합체, 폴리비닐알코올, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리쿼터니움, 카르복시폴리메틸렌 계열 등의 합성 폴리머; 콜라겐, 갈락토만난; 전분, 전분 유도체 및 가수분해물; 셀룰로오스 유도체, 예를 들어 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 및 히드록시프로필메틸 셀룰로스; 콜로이드상 규산; 및 당, 예를 들어 락토스, 사카로스, 프룩토스 및 글루코스 등의 천연 화합물 또는 이의 유도체를 들 수 있다. 이들 고분자의 용매로는 물 또는 에탄올 단독, 또는 이들의 혼합물을 주로 사용하며, 다른 용매들, 예를 들어 에틸아세테이트, 메틸렌클로라이드, 이소프로필알코올, 아세토니트릴 단독, 또는 이들의 혼합비율을 조절하여 사용할 수도 있다.

본 발명의 패치 조성물은 상기와 같은 효현제, 희석제, 부형제 이외에도 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함하여 활성성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있다.

본 발명의 패치 조성물은 그 자체를 필름, 테잎 또는 겔(gel)의 형태로 하여 패치로 사용할 수 있으나, 바람직하게는 지지체에 도포하여 패치 형태로 사용하는 것이 좋다. 이러한 지지체는 폴리에스테르, 폴리비닐클로라이드, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 레이온 또는 면을 재료로 한 부직포이거나, 수불용성 고분자, 또는 부분적으로 물에 녹는 고분자를 사용할 수 있다. 사용 가능한 고분자로는 셀룰로오즈아세테이트프탈레이트, 셀락, 폴리비닐아세테이트, 에틸셀룰로오즈, 폴리메틸메타크릴레이트, 메타크릴로일에틸 베타인/메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산 공중합체, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 단독 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.

지지체의 상면에 본 발명의 패치 조성물을 도포하여 제형층을 형성하는 방법으로 패치를 제조할 수 있으며, 이 제형층의 상면에 박리층을 추가로 형성하여 사용 이전에 제형층이 보호되도록 하는 것이 바람직하다. 이러한 박리층으로는 폴리에스테르, 폴리프로필렌 등의 실리콘 이형처리가 된 필름을 사용할 수 있다.

상기와 같은 본 발명의 패치를 정중신경과 가까운 피부, 즉 팔 내측 피부에 부착하면 패치에 포함된 TRPV1의 효현제 또는 TRPA1의 효현제가 정중신경의 C 섬유 신경(C-fiber)을 자극하여 효과적으로 혈압을 강하시킬 수 있다. 보다 바람직하게는 정중신경에 위치하는 내관혈 자리의 피부에 각 효현제를 접촉시키는 방법을 사용하는 것이 보다 효과적인 혈압 강하를 위해 바람직하다. 내관혈은 해부학적으로 팔의 정중신경에서 손목으로부터 5 ~ 6㎝ 떨어진 부위이며, 한의학적으로는 골도법에 따라 손목에서 팔꿉관절 사이의 길이를 총 1로 정했을 때 손목으로부터 2/12촌 지점에 해당하는 곳을 말한다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이므로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는다.

실시예 1. 동물 실험

쥐를 동물 모델로 하고, TRPV1 효현제로 캡사이신(capsaicin) 또는 TRPA1 효현제로 머스타드 오일(mustard oil)을 사용하여 내관혈 부위를 자극하였을 때 혈압에 미치는 영향을 조사하였다.

캡사이신(capsaicin)과 머스타드 오일(mustard oil)을 각각 별도의 생리식염수에 용해시켜 각 0.5%(w/v) 용액을 제조하였다.

체중 300g 내외의 Sprague-Dawley 쥐를 3개의 군으로 나누고, 손목에 위치하는 내관혈 부위에 생리식염수(대조군), 캡사이신 0.5%(w/v) 용액(실험군1) 또는 머스타드 오일 0.5%(w/v) 용액(실험군2) 50㎕를 주사한 후 스트레스백에 넣어 스트레스성 고혈압을 유발하고 120분간 매 10분 마다 혈압을 측정하였다.

이의 결과, 도 1의 그래프에서와 같이 대조군의 경우 120분에 걸쳐 혈압이 160mmHg까지 크게 상승하는 반면, 실험군1(Capsaicin into NP) 및 실험군2(Mustard oil into NP)는 혈압의 상승이 크게 억제되는 것으로 나타났다. 이러한 결과는 캡사이신 또는 머스타드 오일로 각각 TRPV1 또는 TRPA1을 자극하는 방법이 고혈압에 매우 효과적이라는 것을 나타낸다.

실시예 2. 임상 실험

혈압이 140 ~ 160mmHg인 고혈압 환자 4명을 대상으로 임상 실험을 수행하였다.

내관혈에 10Hz의 경피신경전기자극(TENS)을 30분간 실시하여 고혈압 환자에게서 혈압의 변화를 관찰하고(대조군), 내관혈을 포함한 정중신경 부위에 1% 캡사이신을 도포(실험군)하여 동일하게 고혈압 환자에게서 2시간 동안의 혈압 변화를 관찰한 결과, 도 3의 그래프에서와 같이 캡사이신을 도포한 실험군에서 내관혈 경피신경전기자극(TENS)을 실시한 대조군과 패턴이 유사하면서 보다 우수한 혈압 강하 효과가 나타났다.

이는 동물 실험 결과와 같이 TRPV1을 자극하는 방법이 고혈압에 매우 효과적이라는 것을 나타낸다.

<110> Industry-academic coorperation foundation Daegu Haany University <120> Patch composition for lowering blood pressure <130> PA-D16102 <160> 2 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 839 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Lys Lys Trp Ser Ser Thr Asp Leu Gly Ala Ala Ala Asp Pro Leu 1 5 10 15 Gln Lys Asp Thr Cys Pro Asp Pro Leu Asp Gly Asp Pro Asn Ser Arg 20 25 30 Pro Pro Pro Ala Lys Pro Gln Leu Ser Thr Ala Lys Ser Arg Thr Arg 35 40 45 Leu Phe Gly Lys Gly Asp Ser Glu Glu Ala Phe Pro Val Asp Cys Pro 50 55 60 His Glu Glu Gly Glu Leu Asp Ser Cys Pro Thr Ile Thr Val Ser Pro 65 70 75 80 Val Ile Thr Ile Gln Arg Pro Gly Asp Gly Pro Thr Gly Ala Arg Leu 85 90 95 Leu Ser Gln Asp Ser Val Ala Ala Ser Thr Glu Lys Thr Leu Arg Leu 100 105 110 Tyr Asp Arg Arg Ser Ile Phe Glu Ala Val Ala Gln Asn Asn Cys Gln 115 120 125 Asp Leu Glu Ser Leu Leu Leu Phe Leu Gln Lys Ser Lys Lys His Leu 130 135 140 Thr Asp Asn Glu Phe Lys Asp Pro Glu Thr Gly Lys Thr Cys Leu Leu 145 150 155 160 Lys Ala Met Leu Asn Leu His 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Claims

캡사이신(capsaicin)을 유효성분으로 함유하는 패치 조성물이 지지체에 도포된 혈압 강하를 위한 내관혈자리 피부 부착용 패치.
삭제
제 1항에 있어서,
상기 패치 조성물은 캡사이신(capsaicin)을 0.001 내지 20중량%로 함유하는 것을 특징으로 하는 패치.
삭제
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제 1항 또는 제 3항의 패치를 사용하기 위한 방법으로,
상기 패치를 내관혈자리의 피부에 부착하여 상기 패치에 포함된 캡사이신(capsaicin)이 내관혈을 자극하도록 하는 것을 특징으로 하는 패치 사용방법.