CN1784222A - 具有包含辣椒碱的聚硅氧烷基质的治疗贴剂 - Google Patents
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Abstract
包含辣椒碱或辣椒碱类似物的局部贴剂、其制备方法以及其应用。本发明涉及一种包含治疗化合物不可渗透的背衬层、以聚硅氧烷为基础并包含辣椒碱或与辣椒碱相似的治疗化合物的自粘基质、和在使用前被除去的保护膜的局部贴剂，其中所述治疗化合物以完全溶解形式存在并且治疗化合物在微型储库小滴中的浓度低于饱和浓度。本发明还涉及其制备方法以及其在治疗神经病性疼痛中的应用。
Description
背景技术
认为神经病性疼痛是由外周和中枢神经系统中的敏化反应产生的。该类疼痛可能是由于外周损伤或由于一些全身性疾病如HIV、带状疱疹、梅毒、糖尿病和自身免疫性疾病而产生的。神经病性疼痛可能是严重的并且常常使人变虚弱，减少神经病性疼痛的有效方法将改善显著的病痛。
在美国专利6,248,788(Robbins等人)中描述了一种用辣椒碱或与辣椒碱类似的物质来治疗神经病性疼痛的局部方法。该Robbins等人的专利公开了用高浓度的辣椒碱制剂在几小时内一次或至多两次地治疗受影响的机体部位，在数周内消除或显著减轻了疼痛。认为这种治疗的基础是疼痛感觉所必需的或对疼痛感觉负责的神经纤维(C纤维)被辣椒碱(或辣椒碱类似物)脱敏并退化。但是，仅当该活性化合物在C纤维中的浓度足够高时才会产生这种作用。因为他们在皮肤上释放的辣椒碱太少并且该活性化合物在C纤维中的浓度仍然低于有效浓度，所以包含辣椒碱的常规局部制剂不能最理想地满足这些要求。
美国专利6,239,180(Robbins)描述了包含浓度大于5％至10％重量的辣椒碱和/或辣椒碱类似物的治疗贴剂用于治疗神经病性疼痛的应用。因此，其目的是开发一种适宜的并且最优的用于局部治疗神经病性疼痛和其它情况的贴剂。
附图简要说明
图1-3是显示一种微型储库系统的构建图。
详细描述
本发明涉及一种适宜将辣椒碱、辣椒碱类似物、或其混合物进行给药的药物传递装置。为了方便起见，这里下面有时用术语“治疗化合物”来指被给药的辣椒碱、辣椒碱类似物或混合物。一方面，本发明提供了一种药物传递装置，该装置包含治疗化合物不可渗透的背衬层、包含含有溶解于两亲性溶剂中的辣椒碱或辣椒碱类似物的个体分离的液体微型储库小滴(“微型储库”)的自粘基质(通常是以聚硅氧烷为基础的基质)和在使用该装置前要被除去的保护膜。这里所用的术语“微型储库系统”指的是包含许多所述被微分散于所述基质中的微型储库小滴的所述自粘基质。微型储库小滴中的活性化合物(例如，辣椒碱)以低于饱和浓度的浓度被溶解(并且其因此以完全溶解的形式存在)。
在相关的方面，本发明提供了一种通过应用本发明的装置来治疗需要该类治疗的受治疗者(例如人、非人、灵长类或哺乳动物)的神经病性疼痛的方法。
在另一相关的方面，本发明提供了一种制备适用于治疗神经病性疼痛的药物传递装置的方法。
简单讨论治疗贴剂的体系结构将有助于理解本发明。已知不同形式的局部和透皮贴剂用于传递活性化合物(例如，药物)，最常见的是“基质系统”和“储库系统”。
基质系统的特征(在最简单的情况中)是对活性化合物(即，将被传递给受治疗者的化合物)不可渗透的背衬层、包含活性化合物的层和在使用前要被除去的保护层。包含活性化合物的层包含完全或部分呈溶解形式的活性化合物并且理想地是自粘性的。在更复杂的实施方案中，所述基质由许多层组成并且可包括一种控制膜。用于自粘基质的适宜原料聚合物为例如聚丙烯酸酯、聚硅氧烷、聚氨酯或聚异丁烯。
储库系统是一类由不渗透并惰性的背衬层和活性化合物可渗透的膜组成的袋状物，活性化合物存在于所述袋状物中的液体制剂中。所述膜可以是多微孔的膜或非多孔的隔膜。通常，为所述膜装备用于将系统粘附到皮肤上的粘附层。在这种贴剂设计中，也用一种在使用前要被除去的膜保护面向皮肤的面。
储库系统的一个优点是可以容易地通过选择溶剂或溶剂混合物来根据特定的需要调节活性化合物的饱和溶解度。由于热力学原因，如果活性化合物以低于饱和浓度不太多的浓度存在于贴剂包含活性化合物的部分中，则对活性化合物向皮肤中或在皮肤上的释放是有利的。对于所需活性化合物的量而言，可以通过调整活性化合物溶液的量而在很宽的范围内调整贴剂的吸收能力以适合特定的需要。
在基质贴剂中，活性化合物以安全不会泄漏的形式被包含在粘附基质中，并且可以用普通的剪刀将贴剂切割成所需大小。另一方面，在某些情况下难以调节基质对化合物的溶解度性质，从而使得活性化合物可以以必需的量溶解于基质中并且在储存期间还仍然是溶解的。在用于传递辣椒碱或类似物的贴剂情况中，治疗化合物以未溶解的形式存在于基质中，或者其在储存期间重结晶，因为治疗神经病性疼痛的通常应用期短(通常至多几小时)，所以对活性化合物在皮肤中的释放没有贡献。
令人吃惊地是，现在已经发现，对用于用辣椒碱或辣椒碱类似物对神经病性疼痛进行治疗的高浓度疗法的贴剂而言，另一种较不公知的贴剂变体“微型储库系统”十分特别适宜。
因此，本发明涉及一种局部贴剂，该贴剂包含治疗化合物不可渗透的背衬层、含有至少1％重量，优选至少2％重量，更优选至少3％重量，最优选至少5％重量辣椒或辣椒碱类似物的以聚硅氧烷为基础的自粘基质、和在使用前要被除去的保护膜，其中
a、所述基质包含以两亲性溶剂为基础的微型储库，在两亲性溶剂中溶解了治疗活性化合物和
b、治疗活性化合物在所述微型储库系统中的浓度为饱和浓度的20至90％，优选地为40至70％。
在一个实施方案中，所述治疗化合物是辣椒碱。
适宜的两亲性溶剂包括丁二醇类如1，3-丁二醇、一缩二丙二醇、四氢糠醇、二甘醇二甲醚、二甘醇一乙醚、二甘醇一丁醚、丙二醇、一缩二丙二醇、三-和二甘醇的羧酸酯、6-18个碳原子的聚乙氧基化脂肪醇或2，2-二甲基-4-羟基甲基-1，3-二氧戊环(Solketal)或这些溶剂的混合物。特别适宜的是一缩二丙二醇、1，3-丁二醇、二甘醇一乙醚(DGME)或2，2-二甲基-4-羟基甲基-1，3-二氧戊环或这些溶剂的混合物。
所说微型储库系统的溶剂或溶剂混合物可包含增加粘度的添加剂。增加粘度的添加剂的实例包括纤维素衍生物(例如，乙基纤维素或羟丙基纤维素)和高分子量的聚丙烯酸或其盐和/或衍生物如酯。
微型储库小滴在所说基质中的比例通常小于约40％重量，更常常小于约35％重量并且最经常为约20至约30％重量。
在基质中可以使用耐-胺的聚硅氧烷。优选地，使用中等粘着性聚硅氧烷和高着粘性聚硅氧烷的混合物。所用的聚硅氧烷是由线性双官能低聚物和支链多官能低聚物合成的。两种类型低聚物的比例决定了胶粘剂的物理性质。更多多官能低聚物产生具有更高内聚力和粘着性降低的更交联的胶粘剂，更少的多官能低聚物导致粘着性更高并且内聚力降低。在实施例中所用的高粘着性形式具有足以粘附到人皮肤上的粘着性。中等着粘性形式几乎一点也不粘，但是适用于补偿其它成分如例如在辣椒碱这种情况中的其它成分和微型储库的溶剂的软化作用。为了增加基质的粘附力，其可包含0.5-5％重量的硅油(例如二甲基硅油)。
在本发明局部贴剂一个优选的实施方案中，所述基质包含至少5％至约10％重量的辣椒碱或辣椒碱类似物、10-25％重量的二甘醇一乙醚、0-2％重量的乙基纤维素、0-5％重量的硅油和58-85％重量的自粘性压敏聚硅氧烷。该基质的涂层重量通常为30至200g/m2，优选地为50至120g/m2。背衬层的适宜材料包括例如聚酯膜(例如，10-20μm厚)、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物等等。
用于本发明贴剂的适宜辣椒碱类似物包括天然存在的和合成的辣椒碱衍生物以及类似物(“辣椒碱样物质(capsaicinoids)”)如例如在美国专利5,762,963中所述的那些物质，该专利在这里被引入作为参考。
在微型储库系统中，将一种活性化合物液体制剂以小滴形式(“微型储库”)分散于一种粘合基质中。微型储库系统的外观与经典的基质系统相似，并且因为在显微镜下仅能认出小的微型储库，所以很吃力才能辨别微型储库系统与经典基质系统。因此，在前面和下面的部分中，也用“基质”对贴剂包含活性化合物的部分进行描述。所得小滴的大小取决于搅拌条件和搅拌期间所用的剪切力。使用相同的混合物条件时，所述大小非常一致并且可再现。
但是，要注意的是，与经典的基质系统不同，在微型储库系统中，活性化合物主要溶解于所述微型储库中(并且仅小程度地溶解于所述聚合物中)。在这种意义上，微型储库系统可被认为是基质贴剂和储库贴剂的混合类型，并且结合了两种贴剂变体的优点。如在经典储库系统中一样，可以通过选择溶剂来容易地将饱和溶解度调节至充分满足特定需要的足够值(valve)，并且如在经典基质系统中一样，可以在不发生泄漏的情况下用剪刀将贴剂分割成更小的贴剂。
微型储库系统还可以包括一种控制活性化合物和赋形剂的释放的控制膜。但是，对于在本发明情况下的特定应用(即具有短的应用时间，需要活性化合物在应用时尽快释放)而言，通常不存在控制膜。
在美国专利3,946,106、4,053,580、4,814,184和5,145,682中公开了微型储库系统，各专利在这里都被引入作为参考。在国际专利公开物WO-A-01/01,967中描述了特定的微型储库系统，其公开内容在这里被引入作为参考。这些微型储库系统包含作为原料聚合物的聚硅氧烷和用于微型储库小滴的两亲性溶剂。现在已经发现，在辣椒碱和辣椒碱类似物在两亲性溶剂如例如二甘醇一乙醚、1，3-丁二醇、一缩二丙二醇和Solketal中良好溶解性的基础上，该类微型储库系统对使用这些活性化合物的局部高浓度疗法十分特别适用。
已经证明一种十分特别适用的溶剂是二甘醇一乙醚(DGME，也用商品名Transcutol来对其进行称呼)。辣椒碱在DGME中的溶解度为约50％重量，并且结构上与辣椒碱相似的辣椒碱类似物的溶解度与之相当。这意味着为了向基质中掺入足够的活性化合物，治疗化合物不必要必须以接近饱和限的浓度溶解于DGME中。结果是即使在不利的条件下如例如丧失部分溶剂或低温，贴剂本身也不会发生治疗化合物(例如辣椒碱)的重结晶。实际上，已经证明约20-35％重量的辣椒碱DGME溶液十分特别适宜。因为辣椒碱在DGME中的饱和浓度为50％重量，所以这种溶液是饱和溶解度的40-70％重量。在这方面，浓度是根据下面的公式来进行计算的：
治疗化合物的重量×100/(治疗化合物的重量+溶剂的重量)
除辣椒碱在这种化合物中的高饱和限外，使用DGME的一个优点是DGME作为渗透增强剂起作用。因此其优点是，在将贴剂应用到皮肤上之后，DGME同辣椒碱或类似物一起被释放。DGME的同时释放使得尽管释放，但是治疗化合物在微型储库系统中的浓度仍然保持在高水平并且因此还使得其热力学活性仍然保持在高水平。如表2所示对人表皮的渗透实验结果所证明的那样，来自该类系统的活性化合物通量是来自被结晶辣椒碱过饱和的基质的大约两倍高。这表明微型储库系统中的活性化合物浓度增加甚至高于饱和溶解度并且该系统甚至被溶解的辣椒碱变得过饱和。但是，因为应用时间短，治疗化合物没有机会重结晶，从而使得活性化合物十分有效地流入到皮肤中或者活性化合物十分有效地分散到皮肤中。在应用贴剂后，由于DGME快速释放，活性化合物储库中活性化合物浓度的迅速增加是为什么该化合物的初始浓度可远远低于饱和浓度而不会对活性化合物通量产生不利影响的最终原因。从皮肤上吸收水分作出了进一步贡献。因为聚硅氧烷对水的吸收能力极低，所以水分仅迁移到所述微型储库中。对于辣椒碱和大多数辣椒碱类似物而言，水是很差的溶剂。结果，降低了治疗化合物在微型储库中的饱和浓度，并因此增加了该治疗化合物的其热力学活性。
为了这些机理可以有效，重要的是聚合物中可扩散的物质具有高扩散系数。为此，与现在用于微型储库系统的所有其它聚合物相比，优选聚硅氧烷作为原料聚合物。
可以由不含溶剂的两组分系统或有机溶剂中的溶液来制备聚硅氧烷。对于贴剂的制备而言，优选溶解于溶剂中的自粘性聚硅氧烷。
这些以两种根本不同的聚硅氧烷变体存在：如式I所示的具有游离甲硅烷醇基的正常聚硅氧烷，
和所述“耐-胺的变体”，其区别在于所述游离甲硅烷醇基被三甲基甲硅烷基衍生化。还证明该类耐胺的聚硅氧烷适用于没有都不具有碱性基团的活性化合物和/或赋形剂的包含治疗化合物的贴剂。由于不存在游离甲硅烷醇基，所以进一步降低活性化合物在聚合物中的溶解度以及对许多治疗化合物而言，由于与极性游离甲硅烷醇基相互作用而进一步增加了扩散系数，这是不可能的。式I表示了一种通过缩聚作用由二甲基硅氧烷制得的线性聚硅氧烷分子的结构。通过另外使用甲基硅氧烷可以获得三维交联。
在本发明的另一种聚硅氧烷中，可以用其它烷基或者可替代地用苯基完全或部分代替甲基基团。
在本发明不受到其限制的情况下，可以从下面的表1中看出包含治疗化合物辣椒碱的本发明贴剂实施方案的基础基质组成。
表1：
用于辣椒碱的局部高剂量疗法的微型储库系统的基质组成
| 组分 | 重量百分比 |
| 辣椒碱 | 8 |
| Transcutol(DGME) | 20 |
| 自粘性聚硅氧烷基质 | 72 |
所述基质的厚度一般为约30至约200μm(相当于约30至约200g/m2的涂层重量)，但是根据特定制剂的性质也可以使用与其不同的值。实际上，50至100μm的基质厚度证明十分特别适宜。
对治疗化合物和DGME或所选择的两亲性溶剂而言，贴剂的背衬层理想地应尽可能地不可渗透或为惰性。聚酯满足这种条件，但是其它材料如例如乙烯-醋酸乙烯酯共聚物和聚酰胺也适用。实际上，约20μm厚的聚酯膜已经证明十分适用。为了改善基质对背衬层的粘附性，有利地将背衬层与基质的接触面硅氧烷化。以聚丙烯酸酯为基础的胶粘剂不会粘附到该类硅氧烷化的膜上或者仅很差地粘附，但是，由于化学相似性，以聚硅氧烷为基础的胶粘剂可十分良好地进行粘附。
至于在使用前要被除去的保护膜，最好使用聚酯膜，其由于特殊的表面处理而排拒以聚硅氧烷为基础的胶粘剂。许多制造商都可以供给适宜的膜，并且适宜的膜对于本领域技术人员而言是最公知的。
所述自粘性聚硅氧烷基质可以是具有不同粘附行为的胶粘剂混合物以便将贴剂对皮肤的粘附行为最优化。为了进一步改善粘附行为，可以以直到约5％重量的浓度另外加入适宜粘度或分子量的硅油。
本发明还涉及一种制备本发明局部贴剂的方法，其包括将治疗化合物溶解于两亲性溶剂中，将这种溶液加入到聚硅氧烷或基质组分的溶液中并在搅拌下进行分散，将所得的分散体涂布到可除去的保护层上并在升高的温度下除去聚硅氧烷的溶剂和将背衬层层压到干燥的层上。
用于治疗化合物的溶剂不一定与或者可能仅在小程度上与用于胶粘剂的溶剂混合。用于胶粘剂的适宜溶剂是例如石油醚或烷烃如正-己烷和正-庚烷。已经表明如果通过加入适宜的物质如例如纤维素衍生物如乙基纤维素或羟丙基纤维素来增加治疗化合物溶液的粘性，则可以更容易地实现治疗化合物溶液的分散。现在将分散体以一定的厚度涂布到可除去的保护膜上，其在除去胶粘剂的溶剂后，得到具有所需厚度的基质层。现在将干燥的层与背衬层一起层压，从而得到完工的贴剂层制品。
现在可以由这种层制品冲压出所需形状和大小的贴剂并将其包装到初级包装的适宜小袋中。十分适宜的初级包装已经证明是如专利号为RE37，934的美国专利中所述的，由纸/胶/铝箔/胶/Barex组成的层制品。Barex是一种以橡胶-改性的丙烯腈共聚物为基础的可热密封的聚合物，其以对贴剂挥发性成分的低吸收性而著称。
本发明的目的是开发一种具有最佳的进入人皮肤的治疗化合物通量的贴剂。因为本发明含义中的微型储库系统没有控制治疗化合物释放的膜，并且由于治疗化合物在聚硅氧烷中的高扩散系数，所述基质本身也不能对治疗化合物的释放发挥动力学控制，所以控制治疗化合物释放到更深皮肤层中的唯一元素是皮肤或皮肤的最上层或皮肤的最上层，角质层。因此用人皮肤和本领域技术人员公知的用于实验方法的Franz扩散池，通过体外渗透研究一致地进行基质组成的优化。
在第一项研究中，研究了DGME对渗透速率的影响。结果如表2中所示。
表2：
DGME对辣椒碱通过人表皮的渗透速率的影响(1)
| 制剂 | 下列时间后辣椒碱的累积量[μg/cm2](2) | 渗透速率[μg/cm2*h] | |||||
| 1小时 | 2小时 | 3小时 | 4小时 | 6小时 | 8小时 | ||
| 制剂1(3)(含有DGME) | 0.72 | 2.37 | 4.24 | 5.93 | 9.37 | 12.70 | 1.59 |
| 制剂2(4)(不含DGME) | 0.34 | 1.09 | 1.96 | 2.79 | 4.52 | 6.32 | 0.79 |
(1)表皮，女性乳腺，37岁
(2)各来自3次单个测量值的平均值
(3)在耐-胺的聚硅氧烷基质中8％重量的辣椒碱和21％重量的DGME
(4)被结晶辣椒碱过饱和的基质
在制剂2中，治疗化合物辣椒碱大部分(＞95％重量)以小晶体形式未溶解地分散于所述基质中。这意味着该基质被溶解的辣椒碱饱和并且对于未被过饱和的稳定基质而言治疗化合物的热力学活性是最大的。制剂1表现出大约2倍高的渗透速率。
忽略溶解于聚硅氧烷本身中的少量辣椒碱，制剂1中微型储库小谪中的辣椒碱浓度为约28％重量。这远远低于50％重量的饱和浓度并且确保了即使在部分丧失DGME或降低的温度情况下也没有在基质中重结晶的危险。这意味着在使用前，贴剂物理上是稳定的并且仅仅在使用后才会达到与大大增加的渗透速率有关的更高饱和或过饱和状态。
在第二个系列中，研究了辣椒碱浓度对渗透速率的影响。结果如表3中所示。
表3：
辣椒碱浓度对通过人表皮的渗透速率的影响(1)
| 制剂(3) | 下列时间后辣椒碱的累积量[μg/cm2](2) | 渗透速率[μg/cm2*h] | |||||
| 1小时 | 2小时 | 3小时 | 4小时 | 6小时 | 8小时 | ||
| 制剂34％重量的辣椒碱 | 0.32 | 0.69 | 1.0 | 1.44 | 2.15 | 2.98 | 0.37 |
| 制剂46％重量的辣椒碱 | 0.30 | 0.74 | 1.40 | 1.71 | 2.77 | 3.93 | 0.49 |
| 制剂58％重量的辣椒碱 | 0.54 | 1.02 | 1.72 | 2.37 | 3.44 | 4.64 | 0.58 |
(1)表皮，女性乳腺，47岁
(2)来自3次单个测量值的平均值
(3)DGME浓度为21％重量
渗透速率表现出对辣椒碱浓度的显著依赖性，即通过在DGME(或想用于微型储库的溶剂)中的浓度可以容易地将贴剂的释放速率调整至辣椒碱或辣椒碱类似物所必需的值。
约8％重量(例如，约5％至约10％重量，通常7％至9％重量)的辣椒碱浓度和约15至约25％重量的DGME浓度相结合已经证明十分特别适宜。
一种在对皮肤上的粘附行为和其它物理性质方面进行了优化的包含治疗化合物的基质具有下面的组成：
表4：
用于使用辣椒碱的局部高剂量疗法的微型储库系统的基质的最佳组成
| 组分 | 重量百分比 |
| 辣椒碱 | 8 |
| DGME | 20 |
| 乙基纤维素 | 0.8 |
| 高粘着性耐-胺的聚硅氧烷BIO-PSA 4301，Dow Corning | 21 |
| 中等粘着性耐-胺的聚硅氧烷BIO-PSA 4201，DowCorning | 49 |
| 硅油，12,500cSt | 2 |
| 涂层重量 | 80g/m2 |
本发明含义中包含治疗化合物辣椒碱的贴剂已经在适宜的临床研究中证明十分有效。即使对受影响的部位治疗一小时也显著降低了疼痛感，作用持续数周。这种情况中贴剂证明是高度耐受的并且被患者很好地接受。总之，因此可以说本发明含义中的贴剂最适用于专利号为6,248,788美国专利中所述的使用高浓度辣椒碱或辣椒碱类似物进行的神经病性疼痛的治疗。
因此，本发明还涉及本发明的局部贴剂用于治疗神经病性疼痛和其它情况的应用。
辣椒碱或辣椒碱类似物贴剂的应用
本节描述本发明的应用。但是，将要理解的是，本节中的实例是为了举例说明而不是限制而被提供。辣椒碱应用具有许多治疗益处，其各自可以用本发明的方法进行有效治疗。可以适用辣椒碱或辣椒碱类似物治疗的状况包括神经病性疼痛(包括与糖尿病性神经病有关的疼痛、带状疱疹后的神经痛、HIV/AIDS、创伤性损伤、复杂的局部疼痛综合征、三叉神经痛、红斑性肢痛症和幻痛)、由混合的感受伤害的和/或神经病的混合病因学(例如，癌症、骨关节炎、纤维肌痛和腰背痛)所产生的疼痛、炎性痛觉过敏、间质性膀胱炎、皮炎、瘙痒(pruritis)、痒、牛皮癣、疣、和头痛。通常可以用包含辣椒碱或辣椒碱类似物的贴剂来治疗局部施用辣椒碱对其有益的任何状况。
实施例
下面的实施例用来举例说明本发明，本发明不受其限制。
实施例1：包含辣椒碱的贴剂的生产
首先在搅拌的情况下用4.5g乙基纤维素将250g DGME增稠。然后加入97g辣椒碱并在搅拌的情况下使其完全溶解。将286g上面的治疗化合物溶液加到1000g具有70％重量固体含量的聚硅氧烷或聚硅氧烷混合物在正-庚烷中的溶液中并在强力搅拌下将其分散在胶粘剂溶液中。
随后，用适宜的涂布方法，将分散体以一定的厚度涂布到一种可除去的保护膜上并适用于聚硅氧烷胶粘剂如得自3M的Scotchpak1022，使得在除去正-庚烷后涂层的重量为80g/m2。然后，将干燥的膜与背衬层例如20μm厚的聚酯膜一起层压，并由该完成的层制品冲压出成品的贴剂。然后将冲压出的贴剂密封到适宜的初级包装层制品的小袋中。
除去胶粘剂的溶剂，正-庚烷的温度理想地应不超过40℃。由于在干燥过程中损失了DGME，所以在最后的松(bulk)混合物中比在最终的组合物中具有更多的DGME。
实施例2：
首先在搅拌的情况下将196g DGME用4g乙基纤维素增稠。然后加入30g诺香草胺(壬酸香草基酰胺)并在搅拌的情况下使其完全溶解。
然后将溶液加入到1000g固体含量为70％重量的聚硅氧烷或聚硅氧烷混合物在正-庚烷中的溶液中并在强力搅拌的情况下将其分散于胶粘剂溶液中。
随后，用适宜的涂布方法，以一定的厚度将分散体涂布到一种可除去的保护膜例如得自3M的Scotchpak1022上，使得在除去正-庚烷后的涂层重量为100g/m2。然后将干燥的膜与背衬层例如20μm厚的聚酯膜一起层压，并由完成的层制品冲压出成品贴剂。然后将冲压出的贴剂密封到适宜的初级包装的小袋中。
实施例3：
在搅拌的情况下将200g一缩二丙二醇用2g羟乙基纤维素增稠。然后加入60g辣椒碱并在搅拌的情况下使其完全溶解。
然后将溶液加入到1000g固体含量为70％重量的聚硅氧烷或聚硅氧烷混合物在正-庚烷中的溶液中并在强力搅拌的情况下将其分散于胶粘剂溶液中。
随后，用适宜的涂布方法，以一定的厚度将分散体涂布到一种可除去的保护膜例如得自3M的Scotchpak1022上，使得在除去正-庚烷后的涂层重量为100g/m2。然后将干燥的膜与背衬层例如20μm厚的聚酯膜一起层压，并由完成的层制品冲压出成品贴剂。然后将冲压出的贴剂密封到适宜的初级包装的小袋中。
实施例4：
使用与实施例1中所述的相同操作，只是用奥伐尼(油酰基香草基酰胺)代替辣椒碱。
实施例5：
在搅拌的情况下将36g诺香草胺溶解于164g Solketal中。然后将溶液加到1000g固体含量为70％重量的聚硅氧烷或聚硅氧烷混合物在正-庚烷中的溶液中并在强力搅拌的情况下将其分散于胶粘剂溶液中。
随后，用适宜的涂布方法，以一定的厚度将分散体涂布到一种可除去的保护膜例如得自3M的Scotchpak1022上，使得在除去正-庚烷后的涂层重量为100g/m2。然后将干燥的膜与背衬层例如20μm厚的聚酯膜一起层压，并由完成的层制品冲压出成品贴剂。然后，将冲压出的贴剂密封到适宜的初级包装的小袋中。
Claims (20)
1.一种局部贴剂，它包含治疗化合物不可渗透的背衬层、基于含有至少1％重量，优选至少2％重量，更优选至少3％重量，最优选至少5％重量治疗化合物的聚硅氧烷的自粘基质、以及在使用前要被除去的保护膜，
其中
a.所述基质含有液体微型储库小滴，该液体微型储库小滴包含两亲性溶剂，该两亲性溶剂中溶解了所述治疗化合物，以及
b.所述微型储库小滴中的治疗化合物的浓度为饱和浓度的20至90％重量，
其中所述治疗化合物是辣椒碱或辣椒碱类似物或其混合物。
2.如权利要求1所述的局部贴剂，其中所述治疗化合物是辣椒碱。
3.如权利要求1或2所述的局部贴剂，其中所述治疗化合物在微型储库小滴中的浓度为饱和浓度的40至70％重量。
4.如权利要求1至3之一所述的局部贴剂，其中所述两亲性溶剂是丁二醇类，例如1，3-丁二醇、一缩二丙二醇、四氢糠醇、二甘醇二甲醚、二甘醇一乙醚、二甘醇一丁醚、丙二醇、一缩二丙二醇、三-和二甘醇的羧酸酯、6-18个碳原子的聚乙氧基化脂肪醇或2，2-二甲基-4-羟基甲基-1，3-二氧戊环、或这些溶剂的混合物。
5.如权利要求4所述的局部贴剂，其中所述溶剂是二甘醇一乙醚。
6.如权利要求1至5之一所述的局部贴剂，其中所述微型储库小滴包含溶解于溶剂中的增加粘度的添加剂。
7.如权利要求6所述的局部贴剂，其中所述增加粘度的添加剂是纤维素衍生物或高分子量聚丙烯酸。
8.如权利要求7所述的局部贴剂，其中所述增加粘度的添加剂是乙基纤维素或羟丙基纤维素。
9.如权利要求1至8之一所述的局部贴剂，其中所述微型储库小滴在基质中的比例小于40％重量，优选小于35％重量，特别是为20至30％重量。
10.如权利要求1至9之一所述的局部贴剂，其中所述自粘基质包含耐-胺的聚硅氧烷。
11.如权利要求10所述的局部贴剂，其中所述自粘基质包含中等粘着性聚硅氧烷和高粘着性聚硅氧烷的混合物。
12.如权利要求10所述的局部贴剂，其中所述基质包含约0.5至约5％重量的硅油。
13.如权利要求1至12之一所述的局部贴剂，其中所述基质包含
5-10％重量的辣椒碱或辣椒碱类似物，
10-25％重量的二甘醇一乙醚，
0-2％重量的乙基纤维素，
0-5％重量的硅油，和
58-85％重量的自粘性聚硅氧烷并且所述基质的涂层重量为30至200g/m2，优选地为50至120g/m2。
14.如权利要求1至13之一所述的局部贴剂，其中所述基质基本由以下组成
5-10％重量的辣椒碱或辣椒碱类似物，
10-25％重量的二甘醇一乙醚，
0-2％重量的乙基纤维素，
0-5％重量的硅油，和
58-85％重量的自粘性聚硅氧烷所组成并且所述基质的涂层重量为30至200g/m2，优选地为50至120g/m2。
15.如权利要求1至14之一所述的贴剂，其中所述背衬层由10-20μm厚的聚酯膜组成。
16.如权利要求1至14之一所述的局部贴剂，其中所述背衬层由乙烯-醋酸乙烯酯共聚物组成。
17.如权利要求1至16之一所述的局部贴剂用于治疗神经病性疼痛的用途。
18.用于治疗神经病性疼痛的如权利要求1至16之一所述的局部贴剂。
19.一种治疗神经病性疼痛的方法，其中应用包含对于这种用途而言有效量的辣椒碱或辣椒碱类似物的如权利要求1至16之一所述的局部贴剂。
20.一种制备如权利要求1至16和18之一所述的局部贴剂的方法，其包括将治疗化合物溶解于两亲性溶剂中，将这种溶液加到聚硅氧烷或基质组分的溶液中并分散，将所得的分散体涂布到一种可除去的保护层上并除去聚硅氧烷的溶剂和将背衬层层压到干燥的基质层上。
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