MXPA05011012A - Parche terapeutico con matriz de polisiloxano que comprende capsaicina. - Google Patents

Abstract

Un parche local que contiene capsaicina o un analogo de capsaicina, procedimiento para su preparacion y su uso; la invencion se refiere a un parche local que comprende una capa de soporte impermeable al compuesto terapeutico, una matriz autoadhesiva basada en polisiloxanos y que contiene capsaicina o un compuesto terapeutico analogo de capsaicina, y una pelicula protectora para ser removida antes de uso, en donde la matriz contiene microdepositos liquidos basados en un solvente anfifilico, en donde el compuesto terapeutico esta presente en una forma totalmente disuelta y la concentracion del compuesto terapeutico en las gotitas de microdeposito se encuentra por debajo de la concentracion de saturacion; la invencion ademas se refiere a un procedimiento para su produccion y su uso en el tratamiento de dolor neuropatico.

Description

PARCHE TERAPEUTICO CON MATRIZ DE POLISILOXANO QUE COMPRENDE CAPSAICINA ANTECEDENTES DE LA INVENCION Se piensa que el dolor neuropático resulta de las reacciones de sensibilización en el sistema nervioso periférico y central. Tal dolor se puede presentar como un resultado de daños periféricos, o como un resultado de enfermedades sistémicas tales como VIH, herpes zoster, sífilis, diabetes y enfermedades autoinmunes. El dolor neuropático puede ser severo y a veces debilitante, y los métodos efectivos para reducir el dolor neuropático pueden disminuir el sufrimiento de manera significativa. En la patente de E.U.A. 6,248,788 (Robbíns et al.), un método local de tratamiento del dolor neuropático con capsaicina o sustancias análogas a capsaicina se describe. La patente de Robbins et al. describe que el tratamiento de las áreas afectadas corporales una vez o a lo más dos veces con una preparación altamente concentrada de capsaicina durante algunas horas elimina o alivia significativamente el dolor durante un número de semanas. Se piensa que la base para este tratamiento es que las fibras nerviosas necesarias o responsables de la sensación del dolor (fibras C) son desensibilizadas por capsaicina (o análogo de capsaicina) y degeneran. Sin embargo, este efecto solo se presenta cuando la concentración del compuesto activo en las fibras C es lo suficientemente alta. Las preparaciones locales convencionales que contienen capsaicina no satisfacen de manera óptima estos requerimientos, debido a que liberan muy poca capsaicina en la piel y la concentración del compuesto activo en las fibras permanece por debajo de la concentración efectiva. La patente de E.U.A. 6,239,180 (Robbins) describe el uso de parches terapéuticos que comprenden capsaicina y/o un análogo de capsaicina en una concentración de más de 5 a 10% en peso para el tratamiento del dolor neuropático. El objetivo de esta manera es desarrollar un parche que sea adecuado y optimizado para la terapia local del dolor neuropático y otras condiciones.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS Las figuras 1 a 3 son diagramas que muestran la construcción de un sistema de microdepósito.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La invención se refiere a un dispositivo de suministro de fármacos adecuado para la administración de capsaicina, un análogo de capsaicina o una mezcla de éstos. Por conveniencia, el término "compuesto terapéutico" a veces se usa aquí para referirse a capsaicina, análogo(s) de capsaicina, o mezclas que serán administradas. En un aspecto, la invención provee un dispositivo de suministro de fármacos que comprende una capa de soporte impermeable al compuesto terapéutico, una matriz autoadhesiva (normalmente una matriz basada en polisiloxano) que comprende gotitas de microdepósito líquidas aisladas ("microdepósitos") que contienen capsaicina o una análogo de capsaicina disuelto en un solvente anfifílico, y una película protectora para ser retirada antes de usar el dispositivo. El término "sistema de microdepósito" usado aquí se refieren a la matriz autoadhesiva que comprende una pluralidad de las gotitas de microdepósito que son microdispersadas en la matriz. El compuesto activo (por ejemplo, capsaicina) en las gotitas de microdepósito se disuelve en una concentración por debajo de la concentración de saturación (y de esta forma está presente en forma totalmente disuelta). En un aspecto relacionado, la invención provee un método para el tratamiento del dolor neuropático en un sujeto (por ejemplo, un ser humano, no humano, primate o mamífero) en necesidad de tal tratamiento mediante la aplicación de un dispositivo de la invención. En otro aspecto relacionado, la invención provee un método para elaborar un dispositivo de suministro de fármacos adecuado para el tratamiento del dolor neuropático. Una breve discusión de la arquitectura de los parches terapéuticos ayudará en la apreciación de la presente invención. Diversas formas de parches locales y transdérmicos se conocen para el suministro de un compuesto activo (por ejemplo, el fármaco), la forma más común siendo los "sistemas de matriz" y "sistemas de depósito". Los sistemas de matriz se caracterizan (en el caso más simple) por una capa de soporte impermeable al compuesto activo (es decir, el compuesto que es suministrado al sujeto), una capa que contiene un compuesto activo y una capa protectora que será removida antes del uso. La capa que contiene el compuesto activo contiene el compuesto activo de manera completa o parcial en la forma disuelta y es idealmente auto-adhesiva. En modalidades más complicadas, la matriz se compone de un número de capas y puede incluir una membrana de control. Los polímeros base adecuados para una matriz autoadhesiva son, por ejemplo poliacrilatos, polisiloxanos, poliuretanos o poliisobutilenos. Los sistemas de depósito son un tipo de bolsa que consiste de una capa de soporte impermeable e inerte y una membrana permeable al compuesto activo, el compuesto activo estando presente en una preparación líquida en la bolsa. La membrana puede ser una película microporosa o una membrana de división no porosa. Normalmente, la membrana se provee con una capa adhesiva que sirve para adherir el sistema a la piel. El lado que encara con la piel también está protegido en este diseño de parche por una película que tiene que ser removida antes del uso. Una ventaja de los sistemas de depósito es que la solubilidad de saturación del compuesto activo se puede ajusfar fácilmente a la necesidad particular mediante la elección de solvente o mezcla de solventes. Por razones termodinámicas, es conveniente para la liberación del compuesto activo dentro y fuera de la piel si el compuesto activo está presente en las partes que contienen el compuesto activo del parche en una concentración que no sea demasiado baja de la concentración de saturación. La capacidad de captación del parche para la cantidad de compuesto activo que se necesita, se puede ajustar en una amplia escala para ajustar las necesidades particulares por medio del ajuste de la cantidad de la solución de compuesto activo. En los parches de matriz, el compuesto activo está incluido en la matriz adhesiva en una forma que es segura de que presente una fuga, y el parche puede ser cortado al tamaño usando tijeras ordinarias. Por otra parte, es difícil bajo ciertas circunstancias ajustar las propiedades de solubilidad de la matriz para el compuesto activo de manera que el compuesto activo puede ser disuelto en la matriz en la cantidad necesaria y también permanecer disuelto durante el almacenamiento. En el caso de un parche para el suministro de capsaicina o un análogo, el compuesto terapéutico presente en la matriz en forma no disuelta, o que recristaliza durante el período de almacenamiento, no hace contribución a la liberación del compuesto activo en la piel debido a que el periodo de aplicación usual para tratamiento del dolor neuropático, es corto (normalmente a lo más de algunas horas). Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que, para un parche para una terapia con concentración alta para el tratamiento de dolor neuropático con capsaicina o análogo de capsaicina, una variante de parche menos conocida, adicional, un "sistema de microdepósito", es particularmente altamente adecuada. Por tanto la invención se refiere a un parche local que comprende una capa de soporte impermeable al compuesto terapéutico, una matriz autoadhesiva basada en polisiloxano que contiene por lo menos 1% en peso, preferiblemente al menos 2% en peso, más preferiblemente por lo menos 3% en peso, más preferiblemente por lo menos 5% en peso, de capsaicina o análogo de capsaicina, y una película protectora para retirarse antes del uso, en donde a. la matriz contiene microdepósitos líquidos basados en un solvente anfifílico, en donde el compuesto terapéutico se disuelve y b. la concentración del compuesto terapéutico en el sistema de microdepósito se encuentra entre 20 y 90%, preferiblemente 40 y 70%, de la concentración de saturación. En una modalidad, el compuesto terapéutico es capsaicina. Los solventes anfifílicos adecuados incluyen butanodioles, tal como 1 ,3-butanodiol, dipropilenglicol, alcohol tetrahidrofurfurilo, dimetil éter de dietilenglicol, monoetil éter de dietilenglicol, monobutil éter de dietilenglicol, propilenglicol, dipropilenglicol, ésteres de ácido carboxílico de tri- y dietilenglicol, alcoholes grasos polietoxilados de 6 a 18 átomos de carbono o 2,2-dimetil-4-hidroximetil-1,3-dioxolano (Solketal®) mezclas de estos solventes. Dipropilenglicol, 1 ,3-butanodiol, monoetil éter de dietilenglicol (DGME) o 2,2-dimetil-4-hidroximetil-1 ,3-dioxolano o mezclas de estos solventes son particularmente adecuados. El solvente o la mezcla de solventes del sistema de microdepósito pueden contener un aditivo que incrementa la viscosidad. Aditivos ejemplares que incrementan la viscosidad incluyen un derivado de celulosa (por ejemplo, etilcelulosa o hidroxipropilcelulosa) y un ácido poliacrílico de alto peso molecular o su sal y/o derivados tal como los ásteres. La proporción de las gotitas de microdepósito a la matriz normalmente es inferior a cerca de 40% en peso, más preferiblemente menos de 35% en peso y más frecuentemente entre cerca de 20 y cerca de 30% en peso. Los polisiloxanos resistentes a amina se pueden usar en la matriz. Preferiblemente, una mezcla de un polisiloxano de pegajosidad media y un polisiloxano de alta pegajosidad, se usa. Los polisiloxanos usados son sintetizados a partir de oligómeros bifuncionales lineales y polifuncionales ramificados. La relación de ambos tipos de oligómeros determina las propiedades físicas de los adhesivos. Más oligómeros polifuncionales resultan en un adhesivo más entrelazado con una cohesión más alta y una pegajosidad reducida, oligómeros menos polifuncionales resultan en una pegajosidad más alta y una cohesión reducida. La versión de pegajosidad alta usada en los ejemplos es suficientemente pegajosa para adherirse a la piel del humano. La versión de pegajosidad media es casi no pegajosa en absoluto pero es útil para compensar el efecto de ablandamiento de otros ingredientes similares, por ejemplo en el caso de capsaicina y el solvente de los microdepositos. Para incrementar el poder adhesivo de la matriz, ésta puede contener 0.5-5% en peso de una aceite de silicona (por ejemplo, dimeticona). En una modalidad preferida de un parche local de acuerdo a la invención, la matriz contiene por lo menos 5% a cerca de 10% en peso de capsaicina o análogo de capsaicina, 10-25% en peso de monoetil éter de dietiienglicol, 0-2% en peso de etilcelulosa, 0-5% en peso de aceite de silicona y 58-85% en peso de polisiloxano sensible a la presión, autoadhesivo. El peso del revestimiento de la matriz normalmente se encuentra entre 30 y 200 g/m2, preferiblemente entre 50 y 120 g/m2. Los materiales adecuados para la capa de soporte incluyen, por ejemplo, una película de poliéster (por ejemplo, con un grosor de 10 - 20 µp?), un copolímero de etileno-acetato de vinilo, y lo similar. Los análogos de capsaicina adecuados para su uso en los parches de la invención incluyen derivados de capsaicina de origen natural y sintético y análogos ("capsaicinoides") tales como, por ejemplo, aquellos descritos en la patente de E.U.A No.5,762,963 que se incorpora en la presente para referencia. En los sistemas de microdepósito, una preparación de compuesto activo líquida se dispersa en una matriz adhesiva en la forma de gotitas pequeñas ("microdepósitos"). La apariencia del sistema de microdepósito es similar a un sistema de matriz clásico, y un sistema de microdepósito se puede reconocer solamente a partir de un sistema de matriz normal con dificultad, debido a que los microdepósitos pequeños solamente se pueden reconocer bajo el microscopio. En lo precedente y en las siguientes secciones por tanto, la parte que contiene el compuesto activo del parche también se describe como "matriz". El tamaño de las gotitas resultantes depende de las condiciones de agitación y las fuerzas de corte aplicadas durante la misma. El tamaño es muy consistente y se puede reproducir usando las mismas condiciones de mezclado. Sin embargo, se debe observar que a diferencia de los sistemas de matriz clásicos, en los sistemas de microdepósito el compuesto activo se disuelve principalmente en los microdepósitos (y solamente a un grado pequeño en el polímero). En este sentido, sistemas de microdepósito se pueden considerar un tipo mezclado de parche de matriz y parche de depósito y combinar las ventajas de ambas variantes de parche. Como en los sistemas de depósito clásicos, la solubilidad de saturación se pude ajusfar fácilmente a través de la selección del solvente a un valor adecuado para los requerimientos particulares, y como en los sistemas de matriz clásicos el parche se puede dividir en parches más pequeños usando tijeras sin que se presente una fuga. Los sistemas de microdepósito también pueden incluir una membrana de control para controlar la liberación del compuesto activo y el excipiente. Sin embargo, para la aplicación específica en el caso de la presente (es decir, teniendo un tiempo de aplicación corto en donde se desea una liberación tan rápida del compuesto activo) una membrana de control normalmente no está presente. Los sistemas de microdepósitos se describen en las patente de E.U.A Nos. 3,946,106, 4,053,580, 4,814,184 y 5,145,682 cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia. Los sistemas de microdepósitos específicos se describen en la solicitud de patente Internacional WO-A-01/01 ,967 la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia. Estos sistemas de microdepósitos contienen, como el polímero base, polisiloxanos y solventes anfifílicos para las gotitas de microdepósito. Ahora se ha descubierto que tales sistemas de microdepósito son particularmente altamente adecuados, en la base de la buena solubilidad de capsaicina y análogos de capsaicina en solvente anfifílicos tales como, por ejemplo, monoetil éter de dietilenglicol, 1 ,3-butanodiol, dipropilenglicol y Solketal, para una terapia de concentración local alta usando estos compuestos activos. Un solvente particularmente altamente adecuado ha probado ser el monoetiléter de dietilenglicol (DGME, también conocido por el nombre comercial de Transcutol®). La solubilidad de capsaicina en DGME es de cerca de 50% en peso, y las solubilidades de los análogos de capsaicina similares estructuralmente a capsaicina son comparables. Esto significa que con el propósito de incorporar suficiente compuesto activo en la matriz, el compuesto terapéutico no necesariamente tiene que disolverse en DGME en una concentración casi al límite de saturación. El resultado es que el parche por sí mismo no se puede someter a la recristalización del compuesto activo (por ejemplo, capsaicina) aún bajo condiciones no favorables, tal como por ejemplo, la perdida parcial del solvente o temperatura baja. En la práctica, una solución de cerca de 20-35% en peso de capsaicina en DGME ha probado ser particularmente altamente adecuada. Debido a que la concentración de saturación de capsaicina en DGME es 50% en peso, esta solución es de 40-70% en peso de la solubilidad de saturación. En este contexto, la concentración se calcula de acuerdo a la siguiente fórmula: peso del compuesto terapéutico x 100/ (peso de compuesto terapéutico + peso del solvente). Una ventaja de usar DGME es que, además del límite de saturación alto de capsaicina en este compuesto, DGME actúa como un incrementador de penetración. Por tanto es conveniente que después de la aplicación del parche a la piel, DGME se libere junto con capsaicina o un análogo. La liberación simultánea de DGME provoca que la concentración, y de esta forma también la actividad termodinámica del compuesto terapéutico en el sistema de microdepósito, permanezca a un nivel alto a pesar de la liberación. Como los resultados de los experimentos de permeación en la epidermis de humano mostrados en el cuadro 2 demuestran, el flujo del compuesto activo de los sistemas es aproximadamente el doble tan alto como el de la matriz que está supersaturada con capsaicina cristalina. Esta es una indicación de que la concentración del compuesto activo en el sistema de microdepósito se incrementa aún arriba de la solubilidad de saturación y el sistema aún se llega a supersaturar con capsaicina disuelta. Debido al tiempo de aplicación corto, el compuesto terapéutico, sin embargo, no tiene oportunidad de recristalizar, de tal manera que el flujo de compuesto activo en la piel o la dispersión del compuesto activo en la piel son muy efectivos. El incremento rápido de la concentración del compuesto activo en los depósitos del compuesto activo debido a la liberación rápida de DGME después de la aplicación del parche es la razón final por la cual la concentración inicial del compuesto activo puede estar por debajo de la concentración de saturación sin que el flujo de compuesto activo sea afectado de manera adversa. La absorción de humedad de la piel hace una contribución adicional. Debido a la capacidad de absorción extremadamente baja de polisiloxanos para el agua, la humeada solo puede migrar en los microdepósitos. El agua es un solvente muy deficiente para capsaicina y aún más para los análogos de capsaicina. Como un resultado, la concentración de saturación del compuesto terapéutico en los microdepósitos se disminuye y de esta forma su actividad termodinámica del compuesto terapéutico se incrementa. Con el propósito de que estos mecanismos puedan ser efectivos, es importante que las sustancias que se pueden difundir en el polímero tengan un alto coeficiente de difusión. Por esta razón, los polisiloxanos como polímeros base se prefieren de todos los otros polímeros ahora en uso para los sistemas de microdepósito. Los polisiloxanos se pueden elaborar a partir de sistemas de dos componentes libres de solvente o una solución en solventes orgánicos. Para la producción de los parches, los polisiloxanos autoadhesivos disueltos en un solvente, se prefieren. Estos existen en dos variantes fundamentalmente diferentes de polisiloxanos: el polisiloxano normal que tiene grupos silanol libres como se muestra en la fórmula I, y las "variantes resistentes a la amina", que se distinguen por que los grupos silanol libres son derivados por grupos trimetilsililo. Tales polisiloxanos resistentes a la amina también han probado ser adecuados para los parches que contienen compuesto terapéutico sin tener compuesto activo y/o excipientes que no tienen un grupo básico. Debido a la ausencia de grupos silanol libres, la solubilidad de los compuestos activos en el polímero se puede reducir adicionalmente y el coeficiente de difusión incrementar también para muchos compuestos terapéuticos debido a la interacción con los grupos silanol libres polares, lo cual no es posible. La fórmula I muestra la estructura de una molécula de polisiloxano lineal que se prepara a partir de dimetilsiloxano a través de policondensación. El entrelazamiento tridimensional se puede lograr a través del uso adicional de metilsiloxano.

En los polisiloxanos adicionales de acuerdo a la invención, los grupos metilo pueden ser total o parcialmente reemplazados por otros radicales alquilo o alternativamente radicales fenilo. Sin que se restringa la invención a esto, la composición de matriz fundamental de una modalidad de un parche de acuerdo a la invención que contiene el compuesto terapéutico capsaicina se puede observar en el cuadro 1 posterior.

CUADRO 1 Composición de la matriz de un sistema de microdepósito para la terapia de alta dosis local de capsaicina El grosor de la matriz generalmente se encuentra entre cerca de 30 y cerca de 200 µ?t? (que corresponde a un peso de revestimiento de cerca de 30 a cerca de 200 g/m2), pero los valores que difieren de esto se pueden usar también dependiendo de las propiedades de la formulación especifica. En la práctica un grosor de matriz de entre 50 y 100 µ?? ha probado ser particularmente altamente adecuado. La capa de soporte para el parche idealmente puede ser impermeable o inerte tanto como sea posible para el compuesto terapéutico y DG E o el solvente amfifilico seleccionado. El poliéster satisface esta condición, pero otros materiales tales como, por ejemplo los copolímeros de etileno-acetato de vinilo y poliamidas son adecuados. En la práctica, una película de poliéster con un grosor de cerca de 20 µ?t? ha probado ser particularmente altamente adecuada. Con el propósito de mejorar la adhesión de la matriz a la capa de soporte, es conveniente siliconizar el lado de contacto de la capa de soporte a la matriz. Los adhesivos basados en poliacrilatos no se adhieren a las películas siliconiozadas o solamente se adhieren muy escasamente, los adhesivos basados en polisiloxanos, sin embargo, se adhieren muy bien considerando la similitud química. Debido a que la película protectora será removida antes del uso, una película de poliéster se usa mejor la cual, debido a un tratamiento superficial específico, es repelente a adhesivos basados en polisiloxanos. Las películas adecuadas se suministran por un número de fabricantes y se conocen mejor por las personas con experiencia en la técnica. La matriz de polisiloxano autoadhesiva puede ser una mezcla de adhesivos que tienen un comportamiento adhesivo diferente con el propósito de optimizar el comportamiento adhesivo del parche a la piel. Para un mejoramiento adicional del comportamiento adhesivo, un aceite de silicona de viscosidad adecuada o peso molecular adecuado se puede agregar adicionalmente en una concentración de hasta cerca 5% en peso. La invención también se refiere a un procedimiento para la producción de un parche local de acuerdo a la invención, que comprende la disolución del compuesto terapéutico en un solvente antifílico, agregando esta solución a una solución de un polisiloxano o los constituyentes de matriz y la dispersión con agitación, el revestimiento de la dispersión resultante sobre una capa protectora que es removible y la remoción del solvente del polisiloxano a temperatura elevada y la laminación de la capa de soporte sobre la capa seca. El solvente para el compuesto terapéutico no se debe mezclar o sólo mezclar a un grado pequeño con el solvente para el adhesivo. Los solventes adecuados para los adhesivos son, por ejemplo, éteres de petróleo o aléanos tales como el hexano y n-heptano. Se ha mostrado también que la dispersión de la solución del compuesto terapéutico se puede realizar más fácilmente si la viscosidad de la solución del compuesto terapéutico se incrementa por la adición de un agente adecuado tal como, por ejemplo, un derivado de celulosa, tal como etilcelulosa o hidroxipropilcelulosa. La dispersión ahora es revestida sobre la capa protectora removible en un grosor, que después de la remoción del solvente del adhesivo, produce una capa de matriz que tiene el grosor deseado. La capa seca ahora es laminada con la capa de soporte y de esta forma el laminado de parche acabado, se obtiene. Los parches ahora pueden ser perforados fuera de este laminado en la forma y tamaño deseado y empacados en una bolsa adecuada de empacado primario. Un empacado primario altamente adecuado ha probado ser un laminado que consiste de papel/pegamento/hoja delgada de aluminio/pegamento/Barex®, como se describe en la patente de Estados Unidos No. RE37.934. Barex® es un polímero que sella al aplicar calor basado en copolímero de acrilonitrilo modificado con caucho, que se distingue por una capacidad de absorción baja para ingredientes volátiles de los parches. El propósito de la invención es el desarrollo de un parche que tenga un flujo de compuesto terapéutico optimizado en la piel humana. Debido a que el sistema de microdepósito dentro del significado de esta invención no tiene una membrana que controla la liberación del compuesto terapéutico, y que también la propia matriz no puede ejercer control cinético en la liberación del compuesto terapéutico debido al alto coeficiente de difusión del compuesto terapéutico en polisiloxanos, el único elemento que controla la liberación del compuesto terapéutico en las capas de piel más profundas es la piel o la capa más superior de piel, el estrato corneo. La optimización de la composición de matriz por tanto es consistentemente realizada mediante estudios de permeación in vitro usando piel humana y mediante células de difusión Franz que se conoce por aquellos con experiencia en la técnica para el procedimiento experimental. En un primer estudio, la influencia de DGME en la proporción de permeación se investiga. Los resultados son mostrados en el cuadro 2.

CUADRO 2 Influencia de DG E en la proporción de permeación de capsaicina a través de epidermis humana ( ) (1 ) Epidermis, seno de una mujer de 37 años de edad (2) valores promedio de 3 mediciones individuales cada una (3) 8% en peso de capsaicina y 21 % en peso de DGME en matriz de polisiloxano resistente a la amina (4) matriz supersaturada con capsaicina cristalina En la formulación 2, el compuesto terapéutico capsaicinia es dispersado grandemente (>95% en peso) en la matriz no disuelta en la forma de pequeños cristales. Esto significa que la matriz es saturada con capsaicina disuelta y la actividad termodinámica del compuesto terapéutico se maximiza para una matriz estable que no está supersaturada. La formulación 1 muestra una proporción de permeación que es aproximadamente tan alta como el doble. Ignorando las cantidades pequeñas de capsaicina que se disuelven en el propio polisiloxano, la concentración de la capsaicina en las gotitas de microdepósito en la formulación 1 es de cerca de 28% en peso.

Esto es considerablemente por debajo de la solubilidad de saturación de 50% en peso y garantiza que aún en el caso de una pérdida parcial de DGME o a temperatura reducida no existe peligro de recristalización en la matriz. Esto significa que antes de usar el parche es físicamente estable y alcanza un estado más saturado o supersaturado asociado con una proporción de permeación grandemente incrementada solamente después de la aplicación. En una segunda serie, la influencia de la concentración de la capsaicina en la proporción de permeación se investiga. Los resultados se muestran en el cuadro 3.

CUADRO 3 Influencia de la concentración de capsaicina en la proporción de permeación en la epidermis de humano(1) (1) Epidermis, seno de mujer de 47 años de edad (2) Valores promedio de 3 mediciones individuales (3) Concentración de DGME al 21% en peso.

La proporción de permeación muestra una dependencia marcada en la concentración de capsaicina, es decir la proporción de liberación del parche se puede ajustar fácilmente al valor necesario para capsaicina o análogo de capsaicina a través de la concentración en DGME (o el solvente propuesto para los microdepósitos). Una concentración de capsaicina de cerca de 8% en peso (por ejemplo, cerca de 5 % a cerca de 10% en peso, normalmente de 7% a 9% en peso), en combinación con una concentración de DGME de cerca de 15% a cerca de 25% en peso ha probado ser particularmente altamente adecuada. Una matriz que contiene un compuesto terapéutico optimizada con respecto al comportamiento del adhesivo en la piel y las otras propiedades físicas tienen la siguiente composición: CUADRO 4 Composición optimizada de la matriz de un sistema de microdepósito para la terapia local de alta dosis usando capsaicina Los parches dentro del significado de esta invención que contienen el compuesto terapéutico capsaicina han probado ser muy efectivos en los estudios clínicos apropiados. Aún un tratamiento de una hora de las áreas afectadas reduce la sensación de dolor de manera significativa, la acción dura semanas. Los parches en este caso han probado ser altamente tolerables y han sido muy bien aceptados por los pacientes. En resumen, se puede decir de esta forma que los parches dentro del significado de esta invención son adecuados óptimamente para el tratamiento del dolor neuropático descrito en la patente de E.U.A. No. 6,248,788 usando alta concentración de capsaicina o análogos de capsaicina. Por tanto la invención también se refiere al uso de un parche local de acuerdo a la invención para el tratamiento de dolor neuropático y otras condiciones.

Uso de capsaicina o análogo de capsaicina Esta sección describe el uso de la invención. Sin embargo, se entiende que los ejemplos en esta sección se proveen para ilustración y no de limitación. La aplicación de capsaicina tiene numerosos beneficios terapéuticos, cada uno de los cuales puede ser tratado efectivamente usando los métodos de la invención. Condiciones para las cuales el tratamiento con capsaicina o análogo de capsaicina se puede indicar incluyendo dolor neuropático (incluyendo dolor asociado con neuropatía diabética, neuralgia post-herpética, VIH/SIDA, daño traumático, síndrome regional de dolor complejo, neuralgia trigeminal, eritromelalgia y dolor fantasma), dolor producido por nociceptivo mezclado y/o etiologías mezcladas neuropáticas (por ejemplo, cáncer, osteoartritis, fibromialgia y dolor de espalda baja), hiperalgesia inflamatoria, cistitis intersticial, dermatitis, pruritis, comezón, psoriasis, verrugas y dolores de cabeza. Generalmente, los parches que contienen capsaicina o análogos de capsaicina pueden ser usados para tratar cualquier condición para la cual la administración local de capsaicina es benéfica.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención sin que esta última tenga que restringirse a estos.

EJE PO 1 Producción de un parche que contiene capsaicina 250 g de DGME inicialmente se espesan con 4.5 g de etilcelulosa con agitación. 97 g de capsaicina entonces se añaden y completamente disuelven con agitación. 286 g de la solución del compuesto terapéutico anterior se añade a 1000 g de una solución del polisiloxano o la mezcla de los polisiloxanos en n-heptano teniendo un contenido de sólidos de 70% en peso y se dispersan en la solución adhesiva con agitación intensa. Posteriormente, usando un procedimiento de revestimiento adecuado, la dispersión es revestida sobre una película protectora removible y es adecuada para adhesivos de polisiloxano, por ejemplo Scotchpak® 1022 de 3M, con un grosor tal que el peso del revestimiento después de la remoción del n-heptano es de 80 g/m2. La película seca entonces es laminada con la capa de soporte, por ejemplo película de poliéster con un grosor de 20 µ??, y el parche acabado es perforado fuera del laminado completo. Los parches perforados entonces son sellados en una bolsa de un laminado de empacado primario adecuado. Las temperaturas bajo las cuales el solvente del adhesivo, n-heptano, se remueve, no debe exceder idealmente los 40°C. Existe más DGME en la mezcla a granel final que en la composición final con DGME durante el procedimiento de secado.

EJEMPLO 2 196 g de DGME es inicialmente espesado con 4 g de etilcelulosa con agitación. 30 g de nonivamida (vanililamida de ácido pelargónico) entonces se añaden y completamente disuelven con agitación. La solución entonces se añade a 1000 g de una solución del polisiloxano o la mezcla de los polisiloxanos en n-heptano que tiene un contenido de sólidos de 70% en peso y dispersados en la solución adhesiva con agitación intensa. Posteriormente, usando un procedimiento de revestimiento adecuado, la dispersión es revestida sobre una película protectora removible, por ejemplo Scotchpak® 1022 de 3M, con un grosor tal que el peso del revestimiento después de ia remoción del n-heptano es de 100 g/m2. La película seca entonces es laminada con la capa de soporte, por ejemplo película de poliéster con un grosor de 20 µ??, y el parche acabado es perforado fuera del laminado completo. Los parches perforados entonces son sellados en una bolsa de un laminado de empacado primario adecuado.

EJEMPLO 3 200 g de dipropilenglicol son espesados con 2 g de hidroxietilcelulosa con agitación. 60 g de capsaicinaa entonces se añaden y completamente disuelven con agitación.

La solución entonces se añade a 1000 g de una solución del polisiloxano o la mezcla de los polisiloxanos en n-heptano que tiene un contenido de sólidos de 70% en peso y dispersados en la solución adhesiva con agitación intensa. Posteriormente, usando un procedimiento de revestimiento adecuado, la dispersión es revestida sobre una película protectora removible, por ejemplo, Scotchpak® 1022 de 3M, con un grosor tal que el peso del revestimiento después de la remoción del n-heptano es de 100 g/m2. La película seca entonces es laminada con la capa de soporte, por ejemplo película de poliéster con un grosor de 20 µ??, y el parche acabado es perforado fuera del laminado completo. Los parches perforados entonces son sellados en una bolsa de un laminado de un empacado primario adecuado.

EJEMPLO 4 El mismo procedimiento al descrito en el ejemplo 1 pero olvanilo (vanililamida de oleilo) se usa en lugar de capsaicina.

EJEMPLO 5 36 g de nonivamida se disuelven en 164 g de Solketal con agitación. La solución entonces se añade a 1000 g de una solución del polisiloxano o la mezcla de los polisiloxanos en n-heptano que tiene un contenido de sólidos de 70% en peso y dispersados en la solución adhesiva con agitación intensa. Posteriormente, usando un procedimiento de revestimiento adecuado, la dispersión es revestida sobre una película protectora removible, por ejemplo, Scotchpak® 1022 de 3M, con un grosor tal que el peso del revestimiento después de la remoción del n-heptano es de 100 g/m2. La película seca entonces es laminada con la capa de soporte, por ejemplo película de poliéster con un grosor de 20 µ??, y el parche acabado es perforado fuera del laminado completo. Los parches perforados entonces son sellados en una bolsa de un laminado de un empacado primario adecuado.

Claims (20)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un parche local que comprende una capa de soporte impermeable al compuesto terapéutico, una matriz autoadhesiva basada en polisiloxanos que contiene por lo menos 1% peso, preferiblemente por lo menos 2% en peso, más preferiblemente por lo menos 3% en peso, más preferiblemente por lo menos 5% en peso, del compuesto terapéutico, y una película protectora para ser removida antes del uso, en donde a. la matriz contiene gotitas de microdepósitos líquidas que comprende un solvente anfifílico, en donde el compuesto terapéutico se disuelve y b. la concentración del compuesto terapéutico en las gotitas de microdepósito se encuentra entre 20 y 90% en peso de la concentración de saturación, en donde el compuesto terapéutico es capsaicina o un análogo de capsaicina o una mezcla de los mismos.

2. - El parche local de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto terapéutico es capsaicina.

3. - El parche local de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque la concentración en el compuesto terapéutico en las gotitas de microdepósito se encuentra entre 40 y 70% en peso de la concentración de saturación.

4. - El parche local de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque el solvente anfifílico es un butanodiol, tal como 1 ,3-butanodiol, dipropilenglicol, alcohol tetrahidrofurfurilo, dimetil éter de dietilenglicol, monoetil éter de dietilenglicol, monobutil éter de dietilenglicol, propilenglicol, dipropilenglicol, ésteres de ácido carboxílico de tri- y dietilenglicol, alcoholes grasos polietoxilados de 6 a 18 átomos de carbono o 2,2-dimetil-4-hidroximetil-1 ,3-d¡oxolano, o mezclas de estos solventes.

5. - El parche local de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque el solvente es monoetiléter de dietilenglicol.

6. - El parche local de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque las gotitas de microdepósito comprenden un aditivo que incrementa la viscosidad disuelto en el solvente.

7.- El parche local de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque el aditivo que incrementa la viscosidad es un derivado de celulosa o un ácido poliacrílico de alto peso molecular.

8. - El parche local de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque el aditivo que incrementa la viscosidad es etilcelulosa o hidroxipropilcelulosa.

9. - El parche local de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque la proporción de las gotitas de microdepósito en la matriz es inferior a 40% en peso, preferiblemente inferior a 35% en peso, en particular entre 20 y 30% en peso.

10. - El parche local de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque la matriz autoadhesiva comprende un polisiloxano resistente a la amina.

11. - El parche local de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque la matriz autoadhesiva comprende una mezcla de un polisiloxano de pegajosidad media y un polisiloxano de pegajosidad alta.

12.- El parche local de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque la matriz contiene de cerca de 0.5 a cerca de 5% en peso de un aceite de silicona.

13.- El parche local de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado además porque la matriz comprende 5-10% en peso de capsaicina o un análogo de capsaicina, 0-25% en peso de monometiléter de dietilenglicol, 0-2% en peso de etilcelulosa, 0-5% en peso de aceite de silicona y 58-85% en peso de polisiloxano autoadhesivo y el peso del revestimiento de la matriz se encuentra entre 30 y 200 g/m2, preferiblemente entre 50 y 120 g/m2.

14.- El parche local de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado además porque la matriz comprende esencialmente de 5-10% en peso de capsaicina o un análogo de capsaicina, 10-25% en peso de monometiléter de dietilenglicol, 0-2% en peso de etilcelulosa, 0-5% en peso de aceite de silicona y 58-85% en peso de polisiloxano autoadhesivo y el peso del revestimiento de la matriz se encuentra entre 30 y 200 g/m2, preferiblemente entre 50 y 120 g/m2.

15. - El parche de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado además porque la capa de soporte consiste de una película de poliéster con un grosor de 10-20 µ??.

16. - El parche local de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado además porque la capa de soporte consiste de un copolímero de etileno-acetato de vinilo.

17.- El uso de un parche local de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 16 para el tratamiento de dolor neuropático.

18. - El parche local de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para su uso en el tratamiento de dolor neuropático.

19. - El uso de capsaicina o análogo de capsaicina efectivo para la fabricación de un parche local de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 16 para el tratamiento del dolor neuropático.

20. - Un método para la producción de un parche local de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 16 y 18, que comprende disolver el compuesto terapéutico en un solvente anfifílico, agregar esta solución a una solución de un polisiloxano o los constituyentes de la matriz y dispersándolos, revestir la dispersión resultante en una capa protectora que es removible nuevamente y removiendo el solvente del polisiloxano y laminar la capa de soporte sobre la capa de matriz seca.