KR20220154160A - 초기 무반응자를 치료하기 위한 캡사이신 패치의 반복된 국소 적용 - Google Patents

초기 무반응자를 치료하기 위한 캡사이신 패치의 반복된 국소 적용 Download PDF

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KR20220154160A
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마리엘러 에이르데컨스
실비아 엥헬런
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그뤼넨탈 게엠베하
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Abstract

본 발명은, 이전에 국소적으로 투여된 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위, 바람직하게는 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 패치 또는 임의의 기타 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 제형의 이전 적용에 이전에는 반응하지 않았거나 불충분하게 반응했던 환자에게, 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위, 바람직하게는 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 패치를 적용하여, 신경병증성 병태, 바람직하게는 말초 신경병증성 통증을 반복적으로 치료하는 것에 관한 것이다.

Description

초기 무반응자를 치료하기 위한 캡사이신 패치의 반복된 국소 적용
상호 참조
2020년 3월 17일에 출원된 유럽 특허 출원 번호 20 163 651.1, 2020년 4월 3일에 출원된 유럽 특허 출원 번호 20 167 982.6 및 2020년 5월 6일에 출원된 유럽 특허 출원 번호 20 173 133.8에 대한 우선권을 주장한다.
본 발명은, 이전에 국소적으로 투여된 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위, 바람직하게는 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 패치 또는 임의의 다른 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 제형의 이전 적용에는 이전에 반응하지 않았거나 불충분하게 반응했던 환자에게, 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위(국소 시스템), 바람직하게는 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 패치를 적용하여, 신경병증성 병태, 바람직하게는 말초 신경병증성 통증을 반복하여 치료하는 것에 관한 것이다.
캡사이신은 일시적 수용체 전위 바닐로이드 1 수용체(TRPV1)에 대한 고도로 선택적인 작용제이다. 캡사이신의 초기 효과는 TRPV1-발현 피부 통각수용기의 활성화이며, 이는 혈관작용성 신경펩타이드의 방출로 인해 얼얼함(pungency) 및 홍반을 유발한다. 캡사이신 노출 후, 피부 통각수용기는 다양한 자극에 덜 민감해진다. 캡사이신의 이러한 나중 단계 효과는 흔히 "둔감화"로 지칭되며, 통증 완화의 기초가 되는 것으로 생각된다. 기계적 및 진동 자극을 감지하는 능력을 포함한, 비 TRPV1-발현 피부 신경으로부터의 감각은 변경되지 않은 상태로 유지될 것으로 예상된다. 피부 통각수용기에서 캡사이신 유도된 변화는 가역적이며, 건강한 지원자에서 몇 주 이내에 정상 기능(유해 감각 감지)이 회복되는 것으로 보고되고 관찰되었다. F. Peppin et al., Ther Adv Neurol Disord (2014) 7(1) 22-32는 신경병증성 통증의 치료에서 캡사이시노이드의 사용을 검토한다.
1980년대 초반 이후 대부분의 국가에서는 매일 국소 적용하기 위한 저농도 캡사이신 크림, 로션 및 패치(캡사이신 농도 0.025중량% 내지 0.1중량%)가 사용될 수 있었다. 이러한 국소 제형은 보통 자가 투여 약물이며 종종 처방전이 필요하지 않다. 임상 연구에 따르면, 2 내지 6주의 기간 동안 하루에 3 내지 5회의 국소 피부 적용은 대상포진 후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 및 만성 근골격 통증을 포함한 다양한 통증 증후군에 대해 적당한 유익한 효과가 있는 것으로 나타났다(V. Fattori et al., Molecules 2016, 21, 844, 1-33 참고).
중간 농도의 캡사이신 패치는 임상 시험에서 시험되었다. 예를 들어, J.-Y. Moon et al., Pain Physician 2017, 20:27-35는 말초 신경병증성 통증에서 0.625%(50 μg/cm2) 및 1.25%(100 μg/cm2) 캡사이신 패치의 효능 및 안전성에 관해 보고한다.
고농도 캡사이신 국소 투여 형태, 예컨대 액체, 크림 또는 오일은 예를 들어, WO 2004/091521, WO 2005/117981, WO 2013/036961, WO 2015/160941, US 6,248,788, US 7,771,760, US 8,367,733, US 8,802,736에 공지되어 있다.
W.R. Robbins et al., Anesth Analg 1998 86 579-83은 국소 고용량 캡사이신을 사용한 난치성 통증의 치료에 관해 보고한다. Webster et al., Journal of Pain, 3(4) S72 2012 및 M. Wallace et al., PainWeek 2014는 대상포진 후 신경통 환자에서 캡사이신의 국소 액체 제형을 사용한 임상 시험에 관해 보고한다.
근막 통증 증후군의 치료를 위한 고농도 캡사이신 국소 크림(8%)이 개발되고 제안되었다. 위약 대조 연구에서, 환자에게 신체 검사 중 가장 통증있는 통증 유발점을 지적하도록 요구하였다. 이 유발점은, 피부에 사용하기 위한 스타일러스(stylus)가 있는 24 mm 직경의 원형 몰드로 경계가 정해진다. 캡사이신 8% 크림을 10 g의 양으로 경계가 정해진 피부 부위에 30분 동안 적용하였다. 저자는 근막 통증 증후군 환자에게 국소적으로 적용된 캡사이신 8%가 유의한 진통 효과를 보였다고 결론지었다. 이 진통은 유의한 부작용 없이 단일 적용 후 거의 2개월 동안 지속되었다(V. Romero et al., Rev Bras Anestesiol. 2019, 69(5), 432-438).
고농도 캡사이신 패치는 예를 들어, US 2001 00002406, US 6,248,788, US 2004 0202707 및 US 2014 0335150에 공지되어 있다.
통상의 크림(예를 들어, US 6,239,180 참고)보다 약 100배 더 높은 캡사이신 농도를 갖는 고농도 캡사이신 패치(179 mg 또는 8중량%)는 상업적으로 입수가능하다(Qutenza®). 각각의 280 cm2 피부 패치는 패치 cm2 당 총 179 mg의 캡사이신 또는 640 mg의 캡사이신을 함유한다. 각각의 패치는 14 cm x 20 cm이며, 활성 물질을 함유하는 접착 면 및 외부 표면 지지 층으로 구성된다. 접착 면은 제거가능한 투명하고 인쇄되지 않은 대각선 절단된 이형 라이너(release liner)로 덮여 있다. 피부 패치는 (최대 4개까지의 패치를 사용하여) 가장 통증있는 피부 부위에 적용된다.
고농도 캡사이신 패치는 성인에서 단독으로, 또는 통증 치료를 위한 다른 의약품과 함께 유럽연합에서는 말초 신경병증성 통증의 치료를 위해, 그리고 미국에서는 대상포진 후 신경통의 치료를 위해 표시되어 있다. 여러 무작위 대조 임상 시험에서 고농도 캡사이신 패치의 단일 적용 효능이 최대 12주 동안 유지되는 것으로 나타났다. 고농도 캡사이신 패치 치료는 대략 3개월마다 반복될 수 있다.
신경병증성 통증의 관리에서의 8% 캡사이신 패치는 여러 저자에 의해 검토되었다. G. Baranidharan et al., Ther Adv Neurol Disord 2013 6(5) 287-297은 고농도 캡사이신 패치, 및 신경병증성 통증의 관리에서 이것의 사용 경험을 검토한다. T. Wagner et al., Pain Medicine 2013 14 1202-1211은 임상 실습에서 신경병증성 통증에 대한 캡사이신 8% 패치에 대한 후향적 분석을 제공한다. H.A. Blair, Drugs 2018 78 1489-1500은 말초 신경병증성 통증의 치료에서 캡사이신 8% 피부 패치를 검토한다.
A. Papagianni et al., PAIN Reports 2018 3 e644 1-9는 캡사이신 8% 패치가 A-델타 섬유 유발 전위 진폭을 가역적으로 감소시킴을 보고한다. P. Anand et al. Journal of Pain Research 2019 12 2039-2052는 캡사이신 8% 패치를 사용한 화학요법-유도된 말초 신경병증의 합리적인 치료에서 통증 완화 및 질환 완화에 관한 것이다.
8% 캡사이신 패치는 다양한 임상 시험을 거쳤다. 예를 들어, M. Miroslav et al., Pain Medicine 2010 11 600-608은 고농도 캡사이신 패치인 NGX-4010에 대한 공개 라벨 확장을 사용한 무작위 이중 맹검 대조 연구에 관해 보고한다. L.R. Webster et al., Diab Res Clin Pract 2011 93 187-197은 말초 신경병증성 통증 환자에 대한 공개 라벨 연구에서 NGX-4010 캡사이신 8% 패치의 효능, 안전성 및 내약성에 관해 보고한다. D.B. Clifford et al., J Acquir Immune Defic Syndr 2012 59(2) 126-133은 통증성 HIV-관련 원위 감각 다발신경병증의 치료를 위한 캡사이신 8% 피부 패치인 NGX-4010의 무작위 이중 맹검 대조 연구에 관해 보고한다. S. Brown et al., AIDS Res Ther. 2013 10(1):5는 통증성 HIV-관련 원위 감각 다발신경병증의 치료: 2개의 3상, 무작위, 대조 시험에 대한 통합 분석을 위한 캡사이신 8% 패치인 NGX-4010에 관해 보고한다.
대상포진 후 신경통의 치료에 여러 임상 시험이 집중되었다. L.R. Webster et al., BMC Neurology 2010 10 92 1-11은 대상포진 후 신경통의 치료를 위해 평가된 8% 캡사이신 패치인 NGX-4010에 대한 다기관 무작위 대조 연구에서 효능 분석에 대한 대상포진 후 신경통 기간의 효과에 관해 보고한다. L.R. Webster et al., The Journal of Pain, 2010 11(10) 972-982는 대상포진 후 신경통의 치료를 위한 고농도 캡사이신 패치인 NGX-4010의 다기관 무작위 이중 맹검 대조 용량 발견 연구에 관해 보고한다. G.A. Irving et al., Pain Medicine 2011 12 99-109는 대상포진 후 신경통의 치료를 위한 고농도 캡사이신 패치인 NGX-4010의 다기관 무작위 이중 맹검 대조 연구에 관한 것이다. L.R. Webster et al., BMC Anesthesiology 2011 11 25 1-8은 대상포진 후 신경통 환자에서 리도카인 2.5%/프릴로카인 2.5% 크림으로 전처리한 후 캡사이신 8% 피부 패치인 NGX-410의 내약성에 관해 보고한다. M.M. Backonja et al., Pain Med. 2010 11(4):600-8은 대상포진 후 신경통의 치료: 공개 라벨 확장을 사용한 무작위, 이중 맹검, 대조 연구를 위한 고농도 캡사이신 패치인 NGX-4010에 관해 보고한다.
C. Maih
Figure pct00001
fner et al., CMRO 2013 29(6) 673-683은 말초 신경병증성 통증이 있는 1044명의 환자에게 캡사이신 8% 피부 패치를 단일 적용한 후 12주 동안의 내약성 및 진통 효과에 대한 전향적 비중재적 연구(QUEPP 연구)의 첫 번째 결과에 관해 보고한다. C. Maih
Figure pct00002
fner et al., Eur J Pain 2014 18 671-679는 국소 캡사이신에 의한 말초 신경병증성 통증의 치료에 대한 QUEPP 연구에서 기존 통증의 영향에 관한 것이다.
C. Mankowski et al., BMC neurology 2017 17 80 2-11은 유럽 임상 실습(ASCEND 연구)에서 말초 신경병증성 통증의 관리에서 캡사이신 8% 패치의 효과에 관해 보고한다.
8% 캡사이신 패치가 불응성 신경병증성 통증 증후군의 치료에 특히 유용함이 보고되었다. M. Gimenez-Milla et al. BMC Anesthesiology 2014 14 120 1-7은 비당뇨병 환자에서 혼합 불응성 말초 신경병증성 통증 증후군 집단에 대한 3차 병원의 통증 병동에서 고농도 캡사이신 패치의 실행가능성의 평가에 관해 보고한다. P. Bardo-Brouard et al., Curr Med Res Opin 2018 34(5) 887-891은 제1형 신경섬유종증 환자에서의 불응성 신경병증성 통증의 관리에서 고농도 국소 캡사이신에 관한 사례 시리즈에 관해 보고한다.
고농도 캡사이신 패치를 사용한 장기 치료 및 반복 치료가 무작위 대조 임상 시험에 대한 공개 라벨 확장 시험 및 2개의 대규모 독립(stand-alone) 임상 시험에서 조사되었다. D.M. Simpson et al., J Pain Sympt Manag 2010 39(6) 1053-1064는 말초 신경병증성 통증 환자에서 고농도 캡사이신 패치인 NGX-4010의 장기 안전성에 관해 보고한다. 통증성 당뇨병성 말초신경병증 환자에서 52주 기간의 무작위 대조 임상 시험에서 고농도 캡사이신 패치를 반복적으로 적용한 것에 대한 이전 조사는, 표준 치료에 더하여 고농도 캡사이신 패치가 표준 치료 단독보다 더 큰 효능을 입증하였음을 보여주었다(PACE study, A.I. Vinik et al., BMC Neurology 2016 16 251 1-14). 마찬가지로 4회의 연속적인 캡사이신 8% 패치 치료를 받은 환자(n=100)의 하위집합 내 비당뇨병성 말초 신경병증성 통증 환자에서의 52주 시험에서, 각각의 연속적인 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 치료 후 평균 일일 통증에서의 감소가 관찰되었고, 치료 사이에 통증 완화가 지속되었다(STRIDE study, R. Galvez et al. Clin J Pain 2017 33(10) 921-931).
고농도 캡사이신 패치의 국소 적용에 의한 신경병증성 통증의 통상적인 치료의 문제점은 상당수의 환자가 반응하지 않는다는 것이었다. N.P. Katz et al., Clin J Pain 2015 31(10) 859-866은 8% 캡사이신 패치(Qutenza®)로 치료받은 대상포진 후 신경통 및 HIV-관련 신경병증 환자에서 반응 예측인자에 관해 보고한다. Ch. Martini et al., Journal of Pain Research 2012 5 51-59는 만성 통증의 치료가 약리학적 개입에 대한 반응에서의 높은 가변성과 관련되어 있음을 보고한다. 91명의 환자에서 통증성 당뇨병성 말초 신경병증의 치료에서 단일 캡사이신 8% 패치 적용 효과의 크기 및 시작/오프셋 시간을 정량화하기 위해 수학적 약력학적 모델이 개발되었다. 상기 모델은 치료에 다르게 반응했던 4개의 별개의 하위그룹을 식별하였다: 환자의 3.3%(하위그룹 1)는 통증의 악화를 보였고; 31%(하위그룹 2)는 변화를 보이지 않았으며; 32%(하위그룹 3)는 3주차에 최하점에 도달한 통증에서의 빠른 감소에 이어, 기준선을 향한 느린 복귀(12주차에 16% ± 6% 통증 감소)를 보였고; 34%(하위그룹 4)는 지속된 통증에서의 빠른 감소(12주차에 70% ± 5% 감소)를 보였다. 분석을 통해, 이질적인 신경병증성 통증 집단을, 캡사이신을 사용한 치료에 대한 반응으로 뚜렷한 행동을 보이는 4개의 균질한 하위그룹으로 분리할 수 있었다.
따라서, 고농도 캡사이신(예를 들어, 8% 캡사이신 패치 또는 크림)을 사용한 국소 치료에 적절히 반응하지 않아 치료가 중단되는 환자가 상당히 많다. 입수가능한 데이터 및 문헌은 고농도 캡사이신 패치의 제1 적용 이후의 반응자 비율에 대한 자세한 통찰을 제공하지는 않는다.
선행 기술의 단점을 극복하는, 신경병증성 병태, 바람직하게는 신경병증성 통증, 더욱 바람직하게는 말초 신경병증성 통증의 치료에 유용한 약제가 필요하다. 특히, 고농도 캡사이신 국소 용량 단위, 예컨대 고농도 국소 패치 또는 크림에 초기에 반응하지 않는 환자에게도 캡사이신에 의한 말초 신경병증성 통증의 국소 치료를 사용하는 것이 바람직할 것이다.
본 발명의 목적은 통증의 치료, 바람직하게는 신경병증성 통증의 국소 치료에 유용하고 선행 기술과 비교하여 이점을 갖는 약제를 제공하는 것이다.
이 목적은 특허 청구범위의 내용에 의해 성취되었다.
본 발명의 제1 측면은,
바람직하게는 용량 단위의 총 중량에 대해 적어도 2.5중량%, 바람직하게는 적어도 5중량% 농도의 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드를 포함하는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위; 바람직하게는 이형 라이너가 없는 패치의 총 중량에 대해 적어도 2.5중량%, 바람직하게는 적어도 5중량% 농도의 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드를 포함하는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치에 의한 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 이전의 국소 투여 시에,
바람직하게는 NRS 통증 평가 척도에서 기준선에 비해 적어도 30%의 통증 완화를 인지하지 못했던 환자에서,
신경병증성 병태, 바람직하게는 신경병증성 통증의 치료에 사용하기 위한,
용량 단위의 총 중량에 대해 적어도 2.5중량%, 바람직하게는 적어도 5중량% 농도의 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드를 포함하는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위; 바람직하게는 이형 라이너가 없는 패치의 총 중량에 대하여 적어도 2.5중량%, 바람직하게는 적어도 5중량% 농도의 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드를 포함하는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은
바람직하게는 용량 단위의 총 중량에 대해 적어도 2.5중량%, 바람직하게는 적어도 5중량% 농도의 캡사이신을 포함하는 하나 이상의 고농도 캡사이신 국소 용량 단위; 바람직하게는 이형 라이너가 없는 패치의 총 중량에 대해 적어도 2.5중량%, 바람직하게는 적어도 5중량% 농도의 캡사이신을 포함하는 하나 이상의 고농도 캡사이신 약제 패치에 의한 캡사이신의 이전의 국소 투여 시에,
바람직하게는 NRS 통증 평가 척도에서 기준선에 비해 적어도 30%의 통증 완화를 인지하지 못했던 환자에서,
신경병증성 병태, 바람직하게는 신경병증성 통증의 치료에 사용하기 위한,
용량 단위의 총 중량에 대해 적어도 2.5중량%, 바람직하게는 적어도 5중량% 농도의 캡사이신을 포함하는 하나 이상의 고농도 캡사이신 국소 용량 단위; 바람직하게는 이형 라이너가 없는 패치의 총 중량에 대해 적어도 2.5중량%, 바람직하게는 적어도 5중량% 농도의 캡사이신을 포함하는 하나 이상의 고농도 캡사이신 약제 패치에 관한 것이다.
본 발명에 따른 상기 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위(국소 시스템)는 신경병증성 병태, 바람직하게는 신경병증성 통증, 더욱 바람직하게는 말초 신경병증성 통증의 치료에 사용하기 위한 것이다. 본 발명에 따른 신경병증성 병태를 치료하는 추가의 바람직한 측면은, 감각 신경 섬유의 재생 및/또는 회복, 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 이전의 국소 투여에 대한 무반응자의 반응자로의 전환, 기준선에 비해 30% 초과로 통증 완화를 증가시키는 것 등을 포함한다.
캡사이신의 초기 국소 투여에 반응하지 않았거나 충분히 반응하지 않았던 환자(초기 무반응자)에게 캡사이신을 계속해서(예를 들어, 반복하여) 국소 투여함으로써, 이들 환자는 시간이 지남에 따라 캡사이신 치료에 반응하게 됨, 즉 초기 무반응자에서 반응자로 전환됨이 놀랍게도 발견되었다. 따라서, 초기의 무반응에도 불구하고 캡사이신의 국소 투여가 계속되어, 환자가 앓고 있는 신경병증성 병태에 대한 개선, 특히 신경병증성 통증의 완화를 성취해야 함이 놀랍게도 발견되었다.
초기 무반응자에게도 반복 적용하면 환자에게 추가적인 이점이 제공된다. 여러 시험에서, 초기 무반응자의 3분의 1 초과가 고농도 캡사이신 용량 단위(패치)로 반복 치료할 때 반응자로 전환되었다. 12개월차에, 초기에 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 용량 단위(패치)에 반응하지 않았거나 충분히 반응하지 않았던 환자에서 반응자 비율은 전체 집단에서보다 대략 10% 낮았지만, 처음에 반응하지 않았던 사람들에서 반응자 비율에서의 상당한 증가가 반복 치료를 정당화한다.
또한, 추가 데이터는, 초기 반응이 더 낮고 제2 적용을 더 빨리(즉, <84일의 치료 간격) 받은 환자가 초기 반응이 더 좋았고 후에 재치료를 받았던 환자보다 제2 적용에서 비례적으로 더 많은 이점을 얻을 수 있을 것임을 보여준다.
캡사이신이 그 효과를 발휘하기 위해서는, TRPV1 수용체가 기능하고 있음을 가정한다. 신경이 기능성 TRPV1 수용체를 발현하지 않으면, 논리적으로 캡사이신은 그 효과를 발휘할 수 없다. 따라서 캡사이신에 반응하지 않는 환자의 하위집합에서는 이 수용체가 반응을 나타낼까지 충분히 잘 기능하지 않음이 합리적으로 가정될 수 있다. 결과적으로, 충분히 기능하는 TRPV1 수용체를 발현하지 않는 신경이, 캡사이신의 제1 또는 제2 적용 후에 이 적용이 임상 반응이 얻어질 수 있게 하는 방식으로 수용체를 활성화시키기 위한 제1 또는 제2 투여 동안 성공적이지 않았더라도, 기능하는 TRPV1 수용체를 충분히 발현하는 신경으로 변할 수 있음이 놀랍다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위, 바람직하게는 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치는, 캡사이신 {즉, (E)-8-메틸-N-바닐릴-6-노넨아미드, 트랜스-8-메틸-N-바닐릴-6-노넨아미드, 6-노넨아미드, (E)-N-[(4-히드록시-3-메톡시페닐)메틸]-8-메틸} 및/또는 하나 이상의 캡사이시노이드를 함유한다. 캡사이신 자체는 때때로 캡사이시노이드로 간주된다. 그러나 명세서의 목적상 캡사이신은 캡사이시노이드가 아니다.
명세서의 목적상, "캡사이신 및/또는 캡사이시노이드"는 (i) 캡사이신 또는 (ii) 캡사이시노이드 또는 (iii) 캡사이신 및 캡사이시노이드를 의미하는 반면, 각각의 경우 캡사이시노이드는 단일 캡사이시노이드이거나 캡사이시노이드 서로의 임의의 조합일 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 중량 및 백분율은 존재하는 모든 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 총량을 지칭한다.
캡사이시노이드는 당업자에게 공지되어 있고, 상업적으로 입수가능하다. 본 발명에 따른 바람직한 캡사이시노이드는 주캡사이신(시스-캡사이신, 시바미드), (6,7-)디하이드로캡사이신, 노르캡사이신, 노르디하이드로캡사이신 I, 노르디하이드로캡사이신 II, 호모캡사이신 I, 호모캡사이신 II, 호모디하이드로캡사이신 I, 호모디하이드로캡사이신 II, 노르노르캡사이신, 노르노르디하이드로캡사이신, 옥타노일 바닐릴아미드, 노나노일 바닐릴아미드(노니바미드), 데카노일 바닐릴아미드, 및 이것들의 혼합물을 포함하지만 이것들로 제한되지 않는다.
캡사이신 및 캡사이시노이드는 여기서 아래에 표시된 바와 같이 상이한 아실 사슬 R을 갖는 바닐릴아민의 N-아실 유도체이다:
Figure pct00003
Figure pct00004
바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위, 바람직하게는 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치는 캡사이신은 함유하지만 본질적으로 캡사이시노이드는 함유하지 않는다.
명세서의 목적상 "용량 단위"는 환자의 피부에 국소 적용하기 위한 고농도의 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드를 함유하는 미리 결정된 양의 약제 제형으로 정의된다.
예를 들어, 약제 제형이 분배 장치(예를 들어, 튜브)에 제공된 크림인 경우, 본 발명에 따른 용량 단위는 예를 들어, 분배 장치로부터 취해진 미리 결정된 길이의 크림 가닥일 수 있다. 미리 결정된 길이의 상기 크림 가닥은, 크림 가닥이 환자의 통증있는 피부에 적용되고 퍼질 때 환자에게 부분적으로 투여되는, 사전 결정된 용량의 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드를 함유한다. 당업자는, 크림, 겔, 연고 및 기타 액체 또는 반고체 제형과 같은 다양한 국소 시스템이 예를 들어, μg/cm2로 표시된 피부 면적 당 적용 용량이 가변될 수 있도록 다양한 두께로 피부에 적용될 수 있음을 인식한다. 그러나, 상기 용량 단위는 이것이 제거되기 전 비교적 짧은 적용 기간 동안(예를 들어, 15 내지 90분, 바람직하게는 30 내지 60분) 피부에 전형적으로 적용되기 때문에, 이러한 잠재적 두께 변화는 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 투여된 용량을 전형적으로 유의하게 변경시키지 않을 것이다. 전형적으로, 이러한 비교적 짧은 적용 기간 내에, 용량 단위에 원래 포함되어 있던 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 100% 미만이 투여될 것인 반면, 유의한 양의 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드는 적용 기간의 마지막에 용량 단위의 나머지와 함께 제거될 것이다.
마찬가지로, 약제 제형이 국소 패치 형태로 제공되는 경우, 본 발명에 따른 용량 단위는 치료 부위의 크기 및 모양에 맞게 선택적으로 절단되는 패치일 수 있다. 상기 패치는 환자의 통증있는 피부에 적용될 때 환자에게 부분적으로 투여되는, 미리 결정된 용량의 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드를 함유한다.
약제 제형의 유형(예를 들어, 크림, 겔, 연고 또는 패치)에 관계없이, 본 발명에 따른 하나 이상의 국소 용량 단위는 이 용량 단위의 총 중량에 대해 적어도 2.5중량%, 바람직하게는 적어도 5중량%, 바람직하게는 적어도 6.0중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 7.0중량%, 가장 바람직하게는 적어도 또는 약 8.0중량%의 비교적 고농도의 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드를 함유한다.
달리 명시되지 않는 한 명세서의 목적상 "고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위"는, 용량 단위의 총 중량에 대하여 그리고 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 총량에 대하여 적어도 2.5중량%, 바람직하게는 적어도 5중량%, 바람직하게는 적어도 또는 약 8중량% 농도의 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드를 포함하는 용량 단위를 지칭한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위는, 이 국소 용량 단위가 규정된 방식으로 환자의 피부에 적용될 때, 적용된 부위 농도가 국소 용량 단위 cm2 당 적어도 400마이크로그램의 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드, 더욱 바람직하게는 국소 용량 단위 cm2 당 적어도 500마이크로그램의 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드, 더욱 더 바람직하게는 국소 용량 단위 cm2 당 적어도 600마이크로그램의 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드, 가장 바람직하게는 국소 용량 단위 cm2 당 적어도 또는 약 640마이크로그램의 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드이게 하는 양으로 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드를 함유한다.
본 발명에 따른 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위는 특별히 제한되지 않으며, 임의의 국소 시스템일 수 있다.
2018년 1월 FDA 산업 지침의 부록 A, Product Title and Initial U.S. Approval in the Highlights of Prescribing Information for Human Prescription Drug and Biological Products ― Content and Format에 따르면, 용어 "시스템"은 확산 동역학, 능동 수송 또는 기타 수단에 의해 시스템으로부터 약물 제품의 방출 속도를 제어하는 약물 함유 전달 시스템에 사용된다. 활성은 명시된 기간 동안 시스템으로부터 활성 성분(들)의 방출 속도의 측면에서 정의된다. 방출 속도 및 총 약물 방출 기간은 전형적으로 의약품에 그리고 용기 라벨 및 상자 라벨링에는 표시되지만, 제품 제목 라인에는 표시되지 않는다. 예시적인 시스템은 자궁내 시스템, 안구 시스템, 구강 점막 시스템, 치주 시스템, 국소 시스템, 경피 시스템, 이온삼투 경피 시스템 및 질 시스템을 포함한다. 본 발명에 따른 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위는 이 의미에 따르면 바람직하게는 "국소 시스템"이다.
본 발명에 따른 바람직한 국소 용량 단위(국소 시스템)는 패치(예를 들어, 매트릭스 패치, 약물이 내부에 있는(drug-in) 접착 패치, 이온삼투 시스템), 용액, 현탁액, 로션, 도찰제, 크림, 연고, 고약(salve), 페이스트, 겔(예를 들어, 하이드로겔, 리포겔, 폴리(비닐알코올) 반고체 하이드로겔), 스프레이, 에어로졸, 발포체, 리포좀 제형(예를 들어, 리포좀 시스템, 리포스피어(liposphere) 시스템, 니오좀 제형, 변형가능한 리포좀 내 사이클로덱스트린 내 약물), 나노구조 제형(예를 들어, 나노구조 지질 담체(NLC) 기반 겔, 나노에멀겔), 생분해성 약물 플랫폼(예를 들어, 키토산 및 구아 검으로 구성됨) 등을 포함하지만 이것들로 제한되지 않는다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위는 에어로졸(즉, 국소 에어로졸), 크림, 발포체(즉, 국소 발포체), 겔(즉, 국소 겔), 로션, 연고, 페이스트, 분말(즉, 국소 분말), 용액(즉, 국소 용액), 스프레이(즉, 국소 스프레이), 현탁액(즉, 국소 현탁액), 면봉, 및 시스템(즉, 국소 시스템); 바람직하게는 2018년 1월 FDA 산업 지침의 부록 A, Product Title and Initial U.S. Approval in the Highlights of Prescribing Information for Human Prescription Drug and Biological Products ― Content and Format에 따른 전부로부터 선택된다.
본 발명에 따른 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위는 함침된 거즈, 함침된 와이프(wipe), 함침된 스폰지, 함침된 직물(예를 들어, 직물, 부직포, 니트)과 같은 적용 보조제의 형태로 제공될 수 있다. 본 발명에 따른 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위는 스프레이 분배기, 발포체 분배기, 스틱, 롤온(roll-on), 스무드온(smooth-on) 등과 같은 적용 장치 또는 분배 장치의 형태로 제공될 수 있다. 저농도 캡사이신 롤온은 예를 들어, 상표명 arth RX ®, Reliaderm®, mintedLeaf®으로 상업적으로 입수가능하다.
본 발명에 따른 바람직한 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위는 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드, 및 히알루론산, 계면활성제, 침투 증진제, 알코올로부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 포함한다. 이러한 유형의 국소 용량 단위는 US 9,956,190, US 10,085,956, US 10,206,892, 및 US 10,583,100에 공지되어 있다. 바람직하게는, 히알루론산은 상이한 분자량, 바람직하게는 높고 낮은 분자량을 갖는 2개의 히알루론산의 혼합물이다. 바람직하게는, 계면활성제는 비이온성 계면활성제이고, 여기서 비이온성 계면활성제는 바람직하게는 폴리소르베이트, 예컨대 폴리소르베이트 80, Cremophor® RH 40(폴리옥시 40 수소화 피마자유), 소르비탄 에스테르(Spans), 폴록사머, 세틸 알코올, 세토스테아릴 알코올, 폴리에톡실화 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비탄, 옥톡시놀, 스테아릴 알코올 등으로부터 선택된다. 폴리소르베이트 80(PS 80) 및 폴리옥스 40 수소화 피마자유가 특히 바람직하다. 바람직하게는, 침투 증강제는 글리콜 모노에틸 에테르(DGME), 프로필렌 글리콜, 에톡시디글리콜, 및 디메틸 이소소르비드로부터 선택된다. DGME 및 프로필렌 글리콜이 특히 바람직하다. 바람직하게는, 알코올은 에틸 알코올, 벤질 알코올, 글리세롤, 프로판올, 이소프로필 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등으로부터 선택된다. 에틸 알코올(에탄올)이 특히 바람직하다.
바람직하게는, 각각의 경우에 본 발명에 따른 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위는 이형 라이너가 없는 패치의 총 중량에 대하여 적어도 2.5중량%, 바람직하게는 적어도 5중량%, 바람직하게는 적어도 6.0중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 7.0중량%, 가장 바람직하게는 적어도 또는 약 8.0중량% 농도의 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드를 포함하는 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치이다.
달리 명시되지 않는 한, 명세서의 목적상 "고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치"는, 이형 라이너가 없는 패치의 총 중량에 대하여 적어도 2.5중량%, 바람직하게는 적어도 5중량%, 바람직하게는 적어도 또는 약 8중량% 농도의 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드를 포함하는 약제 패치를 지칭한다.
바람직하게는, 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치 각각은 지지 층, 접착 층 및 이형 라이너를 포함하고; 여기서 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 함량은 이형 라이너가 없는 약제 패치의 총 중량에 대해 적어도 2.5중량%, 바람직하게는 적어도 5중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 6.0중량%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 7.0중량%, 가장 바람직하게는 적어도 또는 약 8.0중량%이다. 바람직하게는, 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드는 접착 층(접착제 내 약물)에 함유된다.
명세서의 목적상, 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 함량이 이형 라이너가 없는 약제 패치의 총 중량에 대해 약 8.0중량%인, 지지 층, 접착 층 및 이형 라이너를 포함하는 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치는 또한 "8% 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 패치"로 지칭된다.
바람직하게는, 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치는 패치 cm2 당 적어도 400마이크로그램의 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드, 더욱 바람직하게는 패치 cm2 당 적어도 500마이크로그램의 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드, 더욱 더 바람직하게는 패치 cm2 당 적어도 600마이크로그램의 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드, 가장 바람직하게는 패치 cm2 당 적어도 또는 약 640마이크로그램의 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드를 함유하는 피부 패치이다.
바람직하게는, 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치는, 각각이 패치 cm2 당 640마이크로그램의 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드를 함유하고, 각각의 패치가 총 179 mg의 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드를 함유하게 하는 280 cm2 (14 cm x 20 cm)의 면적을 갖는 피부 패치이다. 바람직하게는, 각각의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치는 활성 물질을 함유하는 접착 면 및 외부 표면 지지 층으로 구성된다. 접착 면은 바람직하게는 제거가능한 이형 라이너로 덮인다. 바람직하게는, 접착 면은 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드, 실리콘 접착제, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 실리콘 오일 및 에틸셀룰로오스를 포함하는 매트릭스로 구성된다. 바람직하게는, 표면 지지 층은 실리콘화된 내부 면을 갖는 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름으로 구성된다. 바람직하게는, 제거가능한 보호 층(이형 라이너)은 플루오로폴리머로 코팅된 폴리에스테르 필름으로 구성된다. 이러한 유형의 고농도 캡사이신 약제 패치(8% 캡사이신 패치)는 상품명 Qutenza®로 상업적으로 입수가능하다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위(국소 시스템), 바람직하게는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치는 영구적으로가 아니라, 각각 하나 이상의 용량 단위 및 패치로부터의 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드를 환자의 피부로 국소적으로 투여하는데 필요한 비교적 짧은 적용 기간 동안에만 환자의 피부에 적용된다. 투여는 국소적이고, 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 침투는 피내를 통하며 바람직하게는 전신적이지 않다.
본 발명에 따른 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위(국소 시스템), 바람직하게는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치는 바람직하게는 단회용이다.
본 발명에 따른 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위(국소 시스템)가 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치의 형태로 제공되는 경우, 상기 패치는 치료 부위의 크기와 모양에 맞게 바람직하게 절단된다. 바람직하게는, 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치는 이형 라이너의 제거 전에 절단된다. 발을 치료할 때, 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치는 바람직하게는 각 발의 등쪽, 측면 및 발바닥 표면 주위를 감싸서 치료 부위를 완전히 덮는다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위(국소 시스템), 바람직하게는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치는 15 내지 90분, 바람직하게는 30 내지 60분의 적용 기간 동안 환자의 피부에 적용되고, 후속적으로 제거된다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위(국소 시스템), 바람직하게는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치는 (각각 최대 4개의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 용량 단위, 및 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치를 사용하여) 가장 통증있는 피부 부위에 적용된다. 명세서의 목적상 "하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위, 바람직하게는 피부에 대한 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치"는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 용량 단위 및 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개의 8% 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 패치의 동시 또는 본질적으로 동시 사용을 지칭한다. 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치로 덮힐 환자의 피부 면적이 단일의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치로 덮힐 수 있는 것보다 더 크기 때문에, 단일 초과의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치가 필요할 수 있다.
통증있는 부위는 바람직하게는 의사에 의해 결정되고 피부에 표시된다. 본 발명에 따른 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위(국소 시스템), 바람직하게는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치는 바람직하게는 손상되지 않고 자극되지 않은 건조한 피부에 적용되고, 발에 대해서는 (예를 들어, HIV-관련 신경병증, 통증성 당뇨병성 말초 신경병증 치료를 위해서는) 15 내지 45분, 바람직하게는 30분의 적용 기간 동안, 그리고 다른 부위에 대해서는 (예를 들어, 대상포진 후 신경통의 치료를 위해서는) 45 내지 75분, 바람직하게는 60분의 적용 기간 동안 제자리에 두었다. 고농도 약제 패치의 경우, 이들을 바람직하게는 먼저 통증있는 피부 부위의 크기 및 형태에 맞게 절단하고, 후속적으로 피부에 적용한다.
달리 명시되지 않는 한, 명세서의 목적상 "적용 기간"은 바람직하게는 15 내지 90분, 바람직하게는 30 내지 60분의 기간을 지칭하며, 상기 기간 동안 본 발명에 따른 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위(국소 시스템), 바람직하게는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치가 이것들이 제거되기 전에 환자의 피부에 적용된다.
15분보다 짧고 90분보다 긴 적용 기간이 또한 본 발명에 따라 고려된다.
본 발명에 따른 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위(국소 시스템) 내 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 농도가 특히 높으면, 예를 들어, 상기 용량 단위의 총 중량에 대해 8중량% 초과이면, 원하는 용량의 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드를 국소적으로 투여하기 위해 15분보다 짧은 적용 기간이 충분할 수 있다.
본 발명에 따른 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위(국소 시스템) 내 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 농도가 특히 낮으면, 예를 들어, 상기 용량 단위 총 중량에 대해 8중량% 미만이면, 원하는 용량의 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드를 국소적으로 투여하기 위해 90분보다 긴 적용 기간이 필요할 수 있다. 이러한 상황에서, 용량 단위의 총 중량에 대해 8중량% 미만의 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 농도를 갖는 본 발명에 따른 여러 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위(국소 시스템)를 연속된 여러 날에 반복하여 각 투여 단위를 15 내지 90분, 바람직하게는 30 내지 60분의 적용 기간 동안 적용하는 것이 또한 고려된다. 예를 들어, 연속된 4일 각각에 대해 60분 동안 할당된 용량을 적용하는 것이 고려된다.
본 발명에 따른 고농도 국소 용량 단위(국소 시스템)에 함유된 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드는 피부로의 전달을 위한 것이다. 임의의 고농도 국소 용량 단위에 대하여, 고농도 국소 용량 단위(국소 시스템)로부터의 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 투여된 용량은 적용 기간(적용 시간)의 함수인 반면, 개별 제형에 따라 방출 속도는 시간에 따른 직선 변화일 수 있다. 개별적인 방출 속도 및 기타 약동학적 매개변수는 당업계에 잘 알려진 일상적인 실험(활성 물질 용해 및 피부 투과 검정)에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, Qutenza®(캡사이신 농도 8중량%, 패치 cm2 당 640 μg의 캡사이신)를 사용한 시험관 내 연구에 기반하여, 대략 1%의 캡사이신이 1시간의 적용 동안 피부의 표피 및 진피 층에 흡수되는 것으로 추정된다(즉, 약 6.4 μg·cm-2).
바람직하게는, 고농도 국소 용량 단위의 개별 특성(캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 유형, 농도, 부형제, 예컨대 침투 촉진제, 방출 속도 등)에 따라 적용 기간 동안 실제로 투여되는 피부 면적 당 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 용량은 적어도 4.0 μg·cm-2, 더욱 바람직하게는 적어도 4.5 ㎍·cm-2, 더욱 더 바람직하게는 적어도 5.0 ㎍·cm-2, 더욱 더 바람직하게는 적어도 5.5 μg·cm-2, 가장 바람직하게는 적어도 6.0 ㎍·cm-2이다.
하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위, 바람직하게는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치를 피부로부터 제거한 후에, 클렌징 겔을 바람직하게는 치료 부위에 충분히 적용하고 적어도 1분 동안 그대로 둔다. 이후, 클렌징 겔을 바람직하게는 마른 거즈로 닦아 피부로부터 임의의 잔여 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드를 제거한다. 클렌징 겔을 닦아낸 후, 피부 부위를 바람직하게는 비누 및 물로 부드럽게 세척한다. 적합한 클렌징 겔은 마크로골 300, 카보머, 정제수, 수산화나트륨, 에데트산이나트륨 및 부틸 하이드록시 아니솔을 함유할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위(국소 시스템), 바람직하게는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치는 환자의 피부에 적용되고, 적용 기간 동안 피부에 남아서 적용 기간 동안 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드가 국소적으로 투여되고, 후속적으로 제거되고, 이에 의해 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위, 바람직하게는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치에 의한 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 투여의 결과로 환자는 VAS 또는 NRS 통증 평가 척도, 바람직하게는 NRS 통증 평가 척도에서 기준선에 비해 적어도 30%의 통증 완화를 바람직하게 인지한다. 적용 기간부터 진통(analgesia)이 시작될 때까지 1 내지 3주가 걸릴 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위(국소 시스템), 바람직하게는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치는 초기 무반응자가 반응자로 전환될 때까지 반복 적용될 수 있다.
예를 들어, 15 내지 90분, 바람직하게는 30 내지 60분의 적용 기간 후에, 국소 투여는 본 발명에 따른 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위(국소 시스템), 바람직하게는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치가 바람직하게는 피부로부터 제거되도록 실행되었다. 이렇게 진행하면, 피부로부터 제거된 후에, 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 투여된 용량의 결과로, 통증 완화와 같은 신경병증성 병태의 치료는 최대 90일 또는 더욱 더 길게 지속될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위(국소 시스템), 바람직하게는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치는 환자의 피부에 적용되고, 적용 기간 동안 피부에 남아서 적용 기간 동안 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드가 국소적으로 투여되고, 후속적으로 제거되고, 이에 의해 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위, 바람직하게는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치에 의한 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 투여의 결과로 환자는 바람직하게는 적어도 4주, 더욱 바람직하게는 적어도 6주, 더욱 더 바람직하게는 적어도 8주 동안 기준선에 비해 적어도 30%의 통증 완화를 인지한다. 적용 기간부터 진통이 시작될 때까지 1 내지 3주가 소요될 수 있기 때문에, 통증 완화 기간은 적용 직후부터 반드시 시작되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 하나 이상의 또 다른 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 용량 단위, 바람직하게는 하나 이상의 또 다른 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치의 후속 적용은 바람직하게는 2 내지 4개월 후, 바람직하게는 2개월 후 또는 3개월 후, 예를 들어, 60일마다 또는 90일마다 반복될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 하나 이상의 또 다른 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 용량 단위, 바람직하게는 하나 이상의 또 다른 고농도 캡사이신 약제 패치의 후속 적용은 2 내지 3개월 후, 바람직하게는 90일 미만 후, 더욱 바람직하게는 84일 미만 후, 더욱 더 바람직하게는 2개월 후, 예를 들어, 60일마다 반복된다. 본 발명에 따른 하나 이상의 또 다른 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 용량 단위의 후속 적용이, 각각의 경우에 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 이전의 국소 투여 후, 더 짧은 간격, 바람직하게는 89일 이내, 또는 88일 이내, 또는 87일 이내, 또는 86일 이내, 또는 85일 이내, 또는 84일 이내, 또는 83일 이내, 또는 82일 이내, 또는 81일 이내; 더욱 바람직하게는 80일 이내, 또는 79일 이내, 또는 78일 이내, 또는 77일 이내, 또는 76일 이내, 또는 75일 이내, 또는 74일 이내, 또는 73일 이내, 또는 72일 이내, 또는 71일 이내; 더욱 더 바람직하게는 70일 이내, 또는 69일 이내, 또는 68일 이내, 또는 67일 이내, 또는 66일 이내, 또는 65일 이내, 또는 64일 이내, 또는 63일 이내, 또는 62일 이내, 또는 61일 이내, 또는 60일 이내에 진행될 때 반응률이 상대적으로 증가될 수 있음이 놀랍게도 발견되었다.
특히 바람직한 실시양태에서, 치료는 통증의 지속 또는 회복에 의해 보증되었듯이 90일마다의 후속 적용에 의해 반복될 수 있다. 개별 환자에 대해 90일 미만 후의 재치료가 바람직하게 고려된다. 치료 사이의 60일의 최소 간격이 바람직하게 관찰된다.
명세서의 목적상, 2개의 상이한 바람직한 투여 요법이 구별된다:
이하 "[f]"로도 지칭된 비교적 빠른 투여 요법에 따르면, 2개의 연속 적용 기간 사이의 시간 범위는 90일 미만, 바람직하게는 84일 미만, 더욱 바람직하게는 약 2개월, 예를 들어, 60일이고;
이하 "[s]"로도 지칭된 비교적 느린 투여 요법에 따르면, 2개의 연속 적용 기간 사이의 시간 범위는 약 3개월, 예를 들어, 90일이다.
본 발명에 따르면 2개의 연속 적용 기간 사이의 시간 범위는 변할 수 있고, 특히 전체 치료 기간 동안 증가될 수 있음이 또한 고려된다. 예를 들어, 바람직한 실시양태에서, 제1 적용 기간과 제2 적용 기간 사이의 시간 범위는 90일 미만, 바람직하게는 84일 미만, 더욱 바람직하게는 약 2개월, 예를 들어, 60일인 반면, 제2 적용 기간과 제3 적용 기간 사이의 후속 시간 범위는 약 3개월, 예를 들어, 90일이다.
본 발명에 따르면 2개의 연속적인 적용 기간 사이의 시간 범위는 개별 통증 인지의 측면에서 환자에 의해 결정될 수 있음이 또한 고려된다.
적용이 반복되는 경우에, 상기 하나 이상의 또 다른 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 용량 단위, 바람직하게는 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위(국소 시스템), 바람직하게는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치가 이전에, 즉 2 내지 4개월 전에 적용되었던 환자 피부의 동일한 통증있는 부위에 바람직하게 적용된다.
초기에 치료에 반응하지 않은 그러한 환자에서 고농도 국소 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 사용에 대한 제한은 현재 없다 하더라도, 이 하위그룹의 환자에서 반복 치료로 개선되지 않았음이 지금까지 입증되었다.
본 발명에 따르면, 환자의 통증있는 피부의 치료 부위는 국소 마취제(예를 들어, 국소 리도카인(4%), 또는 국소 리도카인(2.5%)/프릴로카인(2.5%))로 사전 치료될 수 있거나, 본 발명에 따른 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위(국소 시스템), 바람직하게는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치를 적용하기 전에 잠재적인 적용 관련된 불편함이 감소되도록 환자에게 경구 진통제(예를 들어, 트라마돌 50 mg)가 투여될 수 있다. 국소 마취제는 바람직하게는 전체 치료 부위 및 1 내지 2cm 주변을 덮도록 적용된다. 국소 마취제는 바람직하게는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위, 바람직하게는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치를 적용하기 전에 제거된다.
본 발명에 따른 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위(국소 시스템), 바람직하게는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치는, 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드가 이전에 국소 투여되었지만 VAS 또는 NRS 통증 평가 척도, 바람직하게는 NRS 통증 평가 척도에서 기준선에 비해 적어도 30%의 통증 완화를 인지하지 못했던 환자에서 신경병증성 병태의 치료에 사용하기 위한 것이다. 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 이전의 국소 투여는 주로 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드를 국소적으로 투여할 수 있는 임의의 적합한 약제 제형에 의해 성취되었을 수 있다. 그러나 바람직하게는, 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 이전의 국소 투여는 또한 본원에 설명된 바와 같은 본 발명에 따른 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위, 바람직하게는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치, 바람직하게는 8% 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 패치에 의해 성취되었으나, 환자가 VAS 또는 NRS 통증 평가 척도, 바람직하게는 NRS 통증 평가 척도에서 기준선에 비해 적어도 30%의 통증 완화를 인지하지 못하였도록 이전에는 (아직) 성공적이지 않았다. 통상적으로, 이러한 상황에서는 효율성 부족으로 인해 치료가 보통 중단될 것이다. 그러나, 본 발명에 따르면, 본 발명에 따른 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위(국소 시스템), 바람직하게는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치, 바람직하게는 8% 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 패치를 다시 사용하여 초기 무반응자를 전환 반응자로 전환시킴으로써 치료가 계속된다.
명세서의 목적상, 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드가 이전에 국소 투여된, 기준선에 비해 적어도 30%의 통증 완화를 인지하지 못하였던 환자는 또한 "초기 무반응자"로 지칭된다.
통증 완화의 시작은, 본 발명에 따른 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위(국소 시스템), 바람직하게는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치, 바람직하게는 하나 이상의 8% 패치를 적용하여 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드를 국소 투여한 후, 예를 들어, 1 내지 3주 후의 지연이 일어날 수 있기 때문에, 기준선에 대한 통증 완화는 바람직하게는 국소 투여 후 4주(28일)에 측정된다.
명세서의 목적상 기존 문헌 및 지침에 따라 "반응자"는 수치 통증 평가 척도(NRS) 또는 통증 시각 아날로그 척도(VAS)에서 기준선에서부터 30% 감소를 성취한 그러한 환자로 정의된다. 반대로, "무반응자"는 이러한 평가 척도에서 기준선에서부터 30% 감소를 성취하지 않은 사람들로 정의된다. 본 발명에 따르면, 만성 통증 치료의 지속적인 치료 효과를 측정하기 위한 시점은 12주 이후일 수 있다. 이 시점은 관습적이며, EMA 통증 지침(2016년 12월 15일 EMA/CHMP/970057/2011 인체용 의약품 위원회(CHMP))에 따른다. 그러나, 통증 등급을 더 자주 평가하는 것이 일반적이므로, 환자가 반응자인지 무반응자인지를 평가하는 시점은 바람직하게는, 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 이전의 국소 투여 후 8주째이다.
바람직하게는, 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 이전의 국소 투여에 관하여, 환자는 완전한 무반응자 및 불충분한 반응자로부터 선택된 초기 무반응자이다.
명세서의 목적상 "완전한 무반응자"는, 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 이전의 국소 투여 시에, 바람직하게는 본원에 설명된 바와 같은 본 발명에 따른 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위, 바람직하게는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치에 의한 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 초기 국소 투여 시에 바람직하게는 NRS 통증 평가 척도에서 임의의 통증 완화를 인지하지 못하였거나 심지어는 통증 악화를 경험했던 환자이다.
명세서의 목적상 "불충분한 반응자"는, 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 이전의 국소 투여 시에, 바람직하게는 본원에 설명된 바와 같은 본 발명에 따른 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위, 바람직하게는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치에 의한 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 초기 국소 투여 시에 바람직하게는 NRS 통증 평가 척도에서 어느 정도의, 그러나 기준선에 비해 30% 미만의 통증 완화를 인지하였다.
Koltzenburg M, McMahon S, Tracey I, Turk DC(ed.) Wall and Melzack's Textbook of Pain. 6th edition, Saunders, imprint of Elsevier Ltd., ISBN 978-0-7020-4059-7을 참조하여 EMA 통증 지침에 따르면, 통증 강도(PI)는 여전히 진통제의 효능에 대한 중요한 척도이다. 통증 평가 척도 중, 시각적 아날로그 척도(VAS), 수 평가 척도(NRS) 및 언어 평가 척도(VRS)가 널리 사용되고 검증되었다. VAS는 "통증 없음"에서 "상상할 수 있는 최악의 통증"을 나타내는 10 cm 선 상의 연속 변수인 반면, NRS는 0에서 10까지의 숫자로 통증 수준을 설명하는 이산 변수이다(J.T. Farrar et al. Pain 2001;94:149-58). 실제적 고려사항으로 인해, 후자가 가장 일반적으로 사용된 척도이다. 일련의 언어 통증 설명자(descriptor)로 구성되는 VRS는 VAS 또는 NRS와 비교하였을 때 PI에서의 변화를 감지하는 감도가 부족한 것으로 밝혀졌다.
명세서의 목적상 "반응자"는, VAS 또는 NRS 통증 평가 척도, 바람직하게는 NRS 통증 평가 척도에서 기준선에서부터 30% 감소를 보고한 사람으로 정의된다.
이하에 정의된 바람직한 투여 요법은 전형적으로 본 발명에 따른 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 용량 단위, 전형적으로 단일 초과의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치의 동시 및/또는 반복 적용을 포함한다. 따라서, 이러한 바람직한 투여 요법을 실행하기 위해, 본 발명에 따른 다수의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 용량 단위, 바람직하게는 다수의 고농도 약제 패치, 바람직하게는 다수의 8% 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 패치가 사용된다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따라 치료될 환자는 다음과 같은 치료 이력을 가질 수 있다:
(a-i) 본 발명에 따른 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위(국소 시스템), 바람직하게는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치, 더욱 바람직하게는 8% 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 패치가 제1 적용 기간 동안 환자 피부에 미리 적용되어, 제1 적용 기간 동안 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드가 이전에 국소적으로 투여되었고, 후속적으로 제거되었고, 이에 의해 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위, 바람직하게는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치에 의한 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 이전의 국소 투여의 결과로 환자는 기준선에 비해 적어도 30%의 통증 완화를 인지하지 못하였다(초기 무반응자).
(a-i) 하에서의 이전의 국소 투여는 이후 본 발명에 따른 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위(국소 시스템), 바람직하게는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 또는 캡사이시노이드 약제 패치, 더욱 바람직하게는 8% 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 패치의 사용 부분이 아니다. (a-i) 하에서의 이전의 국소 투여는 단지 환자를 초기 무반응자로 분류한다. 당업자는 치료할 환자가 초기 무반응자인지 여부를 병력(anamnesis)의 과정에서 쉽게 결정할 수 있다.
바람직하게는,
(b-i) (a-i) 하에서의 상기 제1 적용 기간 후 2 내지 4개월, 바람직하게는 [f] 90일 미만, 더욱 바람직하게는 84일 미만, 더욱 더 바람직하게는 60 내지 83일, 더욱 더 바람직하게는 약 2개월, 예를 들어, 60일; 또는 [s] 약 3개월, 예를 들어, 90일에, 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위, 바람직하게는 본 발명에 따라 사용하기 위한 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치, 더욱 바람직하게는 8% 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 패치가 이후 환자의 피부에 적용되고, 제2 적용 기간 동안 피부에 남아서 제2 적용 기간 동안 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드가 국소적으로 투여되고, 후속적으로 제거되며;
(b-ii) 선택적으로, (b-i) 하에서의 상기 제2 적용 기간 후 2 내지 4개월, 바람직하게는 [f] 90일 미만, 더욱 바람직하게는 84일 미만, 더욱 더 바람직하게는 60 내지 83일, 더욱 더 바람직하게는 약 2개월, 예를 들어, 60일; 또는 [s] 약 3개월, 예를 들어, 90일에, 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위, 바람직하게는 본 발명에 따라 사용하기 위한 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치, 더욱 바람직하게는 8% 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 패치가 이후 환자의 피부에 적용되고, 제3 적용 기간 동안 피부에 남아서 제3 적용 기간 동안 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드가 국소적으로 투여되고, 후속적으로 제거되며;
(b-iii) 선택적으로, (b-ii) 하에서의 상기 제3 적용 기간 후 2 내지 4개월, 바람직하게는 [f] 90일 미만, 더욱 바람직하게는 84일 미만, 더욱 더 바람직하게는 60 내지 83일, 더욱 더 바람직하게는 약 2개월, 예를 들어, 60일; 또는 [s] 약 3개월, 예를 들어, 90일에, 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위, 바람직하게는 본 발명에 따라 사용하기 위한 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 또는 캡사이시노이드 약제 패치, 더욱 바람직하게는 8% 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 패치가 이후 환자의 피부에 적용되고, 제4 적용 기간 동안 피부에 남아서 제4 적용 기간 동안 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드가 국소적으로 투여되고, 후속적으로 제거되며;
(b-iv) 선택적으로, (b-iii) 하에서의 상기 제4 적용 기간 후 2 내지 4개월, 바람직하게는 [f] 90일 미만, 더욱 바람직하게는 84일 미만, 더욱 더 바람직하게는 60 내지 83일, 더욱 더 바람직하게는 약 2개월, 예를 들어, 60일; 또는 [s] 약 3개월, 예를 들어, 90일에, 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위, 바람직하게는 본 발명에 따라 사용하기 위한 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치, 더욱 바람직하게는 8% 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 패치가 이후 환자의 피부에 적용되고, 제5 적용 기간 동안 피부에 남아서 제5 적용 기간 동안 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드가 국소적으로 투여되고, 후속적으로 제거된다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따라 치료될 환자는 다음과 같은 치료 이력을 다시 가질 수 있다:
(a-i) 본 발명에 따른 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위(국소 시스템), 바람직하게는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치, 더욱 바람직하게는 8% 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 패치가 제1 적용 기간 동안 환자 피부에 미리 적용되어, 제1 적용 기간 동안 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드가 이전에 국소적으로 투여되었고, 후속적으로 제거되었으며, 이에 의해 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위, 바람직하게는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치에 의한 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 이전의 국소 투여의 결과로 환자는 기준선(초기 무반응자)에 비해 적어도 30%의 통증 완화를 인지하지 못하였다.
(a-i) 하에서의 이전의 국소 투여는 이후 본 발명에 따른 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위(국소 시스템), 바람직하게는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 또는 캡사이시노이드 약제 패치, 더욱 바람직하게는 8% 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 패치의 사용 부분이 또한 아니다. (a-i) 하에서의 이전의 국소 투여는 단지 환자를 초기 무반응자로 분류한다. 당업자는 치료할 환자가 초기 무반응자인지 여부를 병력의 과정에서 쉽게 결정할 수 있다.
바람직하게는,
(b-i) (a-i) 하에서의 상기 제1 적용 기간 후 2 내지 4개월, 바람직하게는 [f] 90일 미만, 더욱 바람직하게는 84일 미만, 더욱 더 바람직하게는 60 내지 83일, 더욱 더 바람직하게는 약 2개월, 예를 들어, 60일; 또는 [s] 약 3개월, 예를 들어, 90일에, 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위, 바람직하게는 본 발명에 따라 사용하기 위한 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치, 더욱 바람직하게는 8% 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 패치가 이후 환자의 피부에 적용되고, 제2 적용 기간 동안 피부에 남아서 제2 적용 기간 동안 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드가 국소적으로 투여되고, 후속적으로 제거되며;
바람직하게는 이에 의해 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위, 바람직하게는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치에 의한 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 국소 투여의 결과로 환자는 바람직하게는 기준선(반응자)에 비해 적어도 30%의 통증 완화를 인지하는 반면, 기준선에 비해 적어도 30%의 통증 완화의 시작은 제2 적용 기간 후 1 내지 3주의 지연이 일어날 수 있고;
(b-ii) 선택적으로, (b-i) 하에서의 상기 제2 적용 기간 후 2 내지 4개월, 바람직하게는 [f] 90일 미만, 더욱 바람직하게는 84일 미만, 더욱 더 바람직하게는 60 내지 83일, 더욱 더 바람직하게는 약 2개월, 예를 들어, 60일; 또는 [s] 약 3개월, 예를 들어, 90일에, 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위, 바람직하게는 본 발명에 따라 사용하기 위한 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치, 더욱 바람직하게는 8% 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 패치가 이후 환자의 피부에 적용되고, 제3 적용 기간 동안 피부에 남아서 제3 적용 기간 동안 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드가 국소적으로 투여되고, 후속적으로 제거되며;
바람직하게는 이에 의해 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위, 바람직하게는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치에 의한 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 국소 투여의 결과로 환자는 바람직하게는 기준선(반응자)에 비해 적어도 30%의 통증 완화를 여전히 인지하는 반면, 기준선에 비해 적어도 30%의 통증 완화의 시작은 제3 적용 기간 후 1 내지 3주의 지연이 일어날 수 있지만, 바람직하게는 (b-i) 하에서의 상기 제2 적용 기간에 의해 성취되었던 기준선에 비해 적어도 30%의 통증 완화가 바람직하게 바로 뒤따른다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따라 치료될 환자는 다음과 같은 치료 이력을 다시 가질 수 있다:
(a-i) 본 발명에 따른 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위(국소 시스템), 바람직하게는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치, 더욱 바람직하게는 8% 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 패치가 제1 적용 기간 동안 환자 피부에 미리 적용되어, 제1 적용 기간 동안 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드가 이전에 국소적으로 투여되었고, 후속적으로 제거되었으며, 이에 의해 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위, 바람직하게는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치에 의한 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 이전의 국소 투여의 결과로 환자는 기준선에 비해 적어도 30%의 통증 완화를 인지하지 못하였다(초기 무반응자).
(a-i) 하에서의 이전의 국소 투여는 이후 본 발명에 따른 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위(국소 시스템), 바람직하게는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 또는 캡사이시노이드 약제 패치, 더욱 바람직하게는 8% 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 패치의 사용 부분이 또한 아니다. (a-i) 하에서의 이전의 국소 투여는 단지 환자를 초기 무반응자로 분류한다. 당업자는 치료할 환자가 초기 무반응자인지 여부를 병력의 과정에서 쉽게 결정할 수 있다.
바람직하게는,
(b-i) (a-i) 하에서의 상기 제1 적용 기간 후 2 내지 4개월, 바람직하게는 [f] 90일 미만, 더욱 바람직하게는 84일 미만, 더욱 더 바람직하게는 60 내지 83일, 더욱 더 바람직하게는 약 2개월, 예를 들어, 60일; 또는 [s] 약 3개월, 예를 들어, 90일에, 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위, 바람직하게는 본 발명에 따라 사용하기 위한 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치, 더욱 바람직하게는 8% 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 패치가 이후 환자의 피부에 적용되고, 제2 적용 기간 동안 피부에 남아서 제2 적용 기간 동안 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드가 국소적으로 투여되고, 후속적으로 제거되며;
(b-ii) (b-i) 하에서의 상기 제2 적용 기간 후 2 내지 4개월, 바람직하게는 [f] 90일 미만, 더욱 바람직하게는 84일 미만, 더욱 더 바람직하게는 60 내지 83일, 더욱 더 바람직하게는 약 2개월, 예를 들어, 60일; 또는 [s] 약 3개월, 예를 들어, 90일에, 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위, 바람직하게는 본 발명에 따라 사용하기 위한 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치, 더욱 바람직하게는 8% 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 패치가 이후 환자의 피부에 적용되고, 제3 적용 기간 동안 피부에 남아서 제3 적용 기간 동안 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드가 국소적으로 투여되고, 후속적으로 제거되며;
바람직하게는 이에 의해 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위, 바람직하게는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치에 의한 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 국소 투여의 결과로 환자는 바람직하게는 기준선(반응자)에 비해 적어도 30%의 통증 완화를 인지하는 반면, 기준선에 비해 적어도 30%의 통증 완화의 시작은 제2 적용 기간 후 1 내지 3주의 지연이 일어날 수 있고;
(b-iii) 선택적으로, (b-ii) 하에서의 상기 제3 적용 기간 후 2 내지 4개월, 바람직하게는 [f] 90일 미만, 더욱 바람직하게는 84일 미만, 더욱 더 바람직하게는 60 내지 83일, 더욱 더 바람직하게는 약 2개월, 예를 들어, 60일; 또는 [s] 약 3개월, 예를 들어, 90일에, 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위, 바람직하게는 본 발명에 따라 사용하기 위한 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 또는 캡사이시노이드 약제 패치, 더욱 바람직하게는 8% 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 패치가 이후 환자의 피부에 적용되고, 제4 적용 기간 동안 피부에 남아서 제4 적용 기간 동안 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드가 국소적으로 투여되고, 후속적으로 제거되며;
바람직하게는 이에 의해 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위, 바람직하게는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치에 의한 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 국소 투여의 결과로 환자는 바람직하게는 기준선에 비해 적어도 30%의 통증 완화를 여전히 인지하는(반응자) 반면, 기준선에 비해 적어도 30%의 통증 완화의 시작은 제4 적용 기간 후 1 내지 3주의 지연이 일어날 수 있지만, (b-ii) 하에서의 상기 제3 적용 기간에 의해 성취되었던 기준선에 비해 적어도 30%의 통증 완화가 바람직하게 바로 뒤따른다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따라 치료할 환자는 다음과 같은 치료 이력을 다시 가질 수 있다:
(a-i) 본 발명에 따른 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위(국소 시스템), 바람직하게는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치, 더욱 바람직하게는 8% 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 패치는 제1 적용 기간 동안 환자 피부에 미리 적용되어, 제1 적용 기간 동안 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드가 이전에 국소적으로 투여되었고, 후속적으로 제거되었고, 이에 의해 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위, 바람직하게는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치에 의한 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 이전의 국소 투여의 결과로 환자는 기준선에 비해 적어도 30%의 통증 완화를 인지하지 못하였다(초기 무반응자).
(a-i) 하에서의 이전의 국소 투여는 이후 본 발명에 따른 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위(국소 시스템), 바람직하게는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 또는 캡사이시노이드 약제 패치, 더욱 바람직하게는 8% 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 패치의 사용 부분이 또한 아니다. (a-i) 하에서의 이전의 국소 투여는 단지 환자를 초기 무반응자로 분류한다. 당업자는 치료할 환자가 초기 무반응자인지 여부를 병력의 과정에서 쉽게 결정할 수 있다.
바람직하게는,
(b-i) (a-i) 하에서의 상기 제1 적용 기간 후 2 내지 4개월, 바람직하게는 [f] 90일 미만, 더욱 바람직하게는 84일 미만, 더욱 더 바람직하게는 60 내지 83일, 더욱 더 바람직하게는 약 2개월, 예를 들어, 60일; 또는 [s] 약 3개월, 예를 들어, 90일에, 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위, 바람직하게는 본 발명에 따라 사용하기 위한 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치, 더욱 바람직하게는 8% 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 패치가 이후 환자의 피부에 적용되고, 제2 적용 기간 동안 피부에 남아서 제2 적용 기간 동안 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드가 국소적으로 투여되고, 후속적으로 제거되며;
(b-ii) (b-i) 하에서의 상기 제2 적용 기간 후 2 내지 4개월, 바람직하게는 [f] 90일 미만, 더욱 바람직하게는 84일 미만, 더욱 더 바람직하게는 60 내지 83일, 더욱 더 바람직하게는 약 2개월, 예를 들어, 60일; 또는 [s] 약 3개월, 예를 들어, 90일에, 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위, 바람직하게는 본 발명에 따라 사용하기 위한 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치, 더욱 바람직하게는 8% 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 패치가 이후 환자의 피부에 적용되고, 제3 적용 기간 동안 피부에 남아서 제3 적용 기간 동안 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드가 국소적으로 투여되고, 후속적으로 제거되며;
(b-iii) (b-ii) 하에서의 상기 제3 적용 기간 후 2 내지 4개월, 바람직하게는 [f] 90일 미만, 더욱 바람직하게는 84일 미만, 더욱 더 바람직하게는 60 내지 83일, 더욱 더 바람직하게는 약 2개월, 예를 들어, 60일; 또는 [s] 약 3개월, 예를 들어, 90일에, 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위, 바람직하게는 본 발명에 따라 사용하기 위한 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 또는 캡사이시노이드 약제 패치, 더욱 바람직하게는 8% 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 패치가 이후 환자의 피부에 적용되고, 제4 적용 기간 동안 피부에 남아서 제4 적용 기간 동안 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드가 국소적으로 투여되고, 후속적으로 제거되며;
바람직하게는 이에 의해 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위, 바람직하게는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치에 의한 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 국소 투여의 결과로 환자는 바람직하게는 기준선(반응자)에 비해 적어도 30%의 통증 완화를 인지하는 반면, 기준선에 비해 적어도 30%의 통증 완화의 시작은 제4 적용 기간 후 1 내지 3주의 지연이 일어날 수 있고;
(b-iv) 선택적으로, (b-iii) 하에서의 상기 제4 적용 기간 후 2 내지 4개월, 바람직하게는 [f] 90일 미만, 더욱 바람직하게는 84일 미만, 더욱 더 바람직하게는 60 내지 83일, 더욱 더 바람직하게는 약 2개월, 예를 들어, 60일; 또는 [s] 약 3개월, 예를 들어, 90일에, 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위, 바람직하게는 본 발명에 따라 사용하기 위한 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치, 더욱 바람직하게는 8% 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 패치가 이후 환자의 피부에 적용되고, 제5 적용 기간 동안 피부에 남아서 제5 적용 기간 동안 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드가 국소적으로 투여되고, 후속적으로 제거되며;
바람직하게는 이에 의해 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위, 바람직하게는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치에 의한 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 국소 투여의 결과로 환자는 바람직하게는 기준선(반응자)에 비해 적어도 30%의 통증 완화를 여전히 인지하는 반면, 기준선에 비해 적어도 30%의 통증 완화의 시작은 제5 적용 기간 후 1 내지 3주의 지연이 일어날 수 있지만, (b-iii) 하에서의 상기 제4 적용 기간에 의해 성취되었던 기준선에 비해 적어도 30%의 통증 완화가 바람직하게 바로 뒤따른다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따라 치료할 환자는 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 반복된 이전의 국소 투여 시에, 예를 들어, 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 이전의 2회 연속 국소 투여 후에, 또는 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 이전의 3회 연속 국소 투여 후에 기준선에 비해 적어도 30%의 통증 완화를 인지하지 못하였다(반복된 무반응자). 바람직하게는, 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 상기 반복된 이전의 국소 투여는 또한 본 발명에 따른 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 용량 단위, 바람직하게는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치, 바람직하게는 8% 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 패치에 의해 성취되었으나, 환자가 바람직하게는 NRS 통증 평가 척도에서 기준선에 비해 적어도 30%의 통증 완화를 인지하지 못하였도록 성공적이지는 않았다.
이 실시양태에 따르면, 본 발명에 따라 치료할 환자는 다음과 같은 치료 이력을 가질 수 있다:
(a-i) 본 발명에 따른 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위(국소 시스템), 바람직하게는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치, 더욱 바람직하게는 8% 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 패치가 제1 적용 기간 동안 환자 피부에 미리 적용되어, 제1 적용 기간 동안 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드가 이전에 국소적으로 투여되었고, 후속적으로 제거되었으며, 이에 의해 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위, 바람직하게는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치에 의한 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 이전의 국소 투여의 결과로 환자는 기준선에 비해 적어도 30%의 통증 완화를 인지하지 못하였고(초기 무반응자);
(a-ii) (a-i) 하에서의 상기 제1 적용 기간 후 2 내지 4개월, 바람직하게는 [f] 90일 미만, 더욱 바람직하게는 84일 미만, 더욱 더 바람직하게는 60 내지 83일, 더욱 더 바람직하게는 약 2개월, 예를 들어, 60일, 또는 [s] 3개월, 예를 들어, 90일에, 본 발명에 따른 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위(국소 시스템), 바람직하게는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치, 더욱 바람직하게는 8% 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 패치가 제2 적용 기간 동안 환자 피부에 미리 적용되어, 제2 적용 기간 동안 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드가 이전에 국소적으로 투여되었고, 후속적으로 제거되었으며, 이에 의해 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위, 바람직하게는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치에 의한 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 이전의 국소 투여의 결과로 환자는 기준선에 비해 적어도 30%의 통증 완화를 인지하지 못하였다(반복된 무반응자).
위의 (a-i) 및 (a-ii) 하에서의 반복된 이전의 국소 투여는 이후 본 발명에 따른 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위(국소 시스템), 바람직하게는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 또는 캡사이시노이드 약제 패치, 더욱 바람직하게는 8% 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 패치의 사용 부분이 아니다. (a-i) 및 (a-ii) 하에서의 반복된 이전의 국소 투여는 단지 환자를 반복된 무반응자로 분류한다. 당업자는 환자가 반복된 무반응자인지 여부를 병력의 과정에서 쉽게 결정할 수 있다.
바람직하게는,
(b-i) (a-ii) 하에서의 제2 적용 기간 후 2 내지 4개월, 바람직하게는 [f] 90일 미만, 더욱 바람직하게는 84일 미만, 더욱 더 바람직하게는 60 내지 83일, 더욱 더 바람직하게는 약 2개월, 예를 들어, 60일; 또는 [s] 약 3개월, 예를 들어, 90일에, 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위, 바람직하게는 본 발명에 따라 사용하기 위한 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치, 더욱 바람직하게는 8% 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 패치가 이후 환자의 피부에 적용되고, 제3 적용 기간 동안 피부에 남아서 제3 적용 기간 동안 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드가 국소적으로 투여되고, 후속적으로 제거되며;
바람직하게는 이에 의해 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위, 바람직하게는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치에 의한 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 국소 투여의 결과로 환자는 바람직하게는 기준선에 비해 적어도 30%의 통증 완화를 인지하는(반응자) 반면, 기준선에 비해 적어도 30%의 통증 완화의 시작은 제2 적용 기간 후 1 내지 3주의 지연이 일어날 수 있고;
(b-ii) 선택적으로, (b-i) 하에서의 상기 제3 적용 기간 후 2 내지 4개월, 바람직하게는 [f] 90일 미만, 더욱 바람직하게는 84일 미만, 더욱 더 바람직하게는 60 내지 83일, 더욱 더 바람직하게는 약 2개월, 예를 들어, 60일; 또는 [s] 약 3개월, 예를 들어, 90일에, 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위, 바람직하게는 본 발명에 따라 사용하기 위한 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 또는 캡사이시노이드 약제 패치, 더욱 바람직하게는 8% 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 패치가 이후 환자의 피부에 적용되고, 제4 적용 기간 동안 피부에 남아서 제4 적용 기간 동안 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드가 국소적으로 투여되고, 후속적으로 제거되며;
바람직하게는 이에 의해 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위, 바람직하게는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치에 의한 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 국소 투여의 결과로 환자는 바람직하게는 기준선에 비해 적어도 30%의 통증 완화를 여전히 인지하는(반응자) 반면, 기준선에 비해 적어도 30%의 통증 완화의 시작은 제4 적용 기간 후 1 내지 3주의 지연이 일어날 수 있지만, (b-i) 하에서의 상기 제3 적용 기간에 의해 성취되었던 기준선에 비해 적어도 30%의 통증 완화가 바람직하게는 바로 뒤따른다.
바람직한 투여 요법 A 내지 I는 다음의 표에 요약되어 있는데,
여기서 본원에 설명된 바와 같은 본 발명에 따른 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 용량 단위, 바람직하게는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치, 더욱 바람직하게는 8% 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 패치는 이전에 사용되었지만, 환자가 기준선에 비해 적어도 30%의 통증 완화를 인지하지 못했다는 효과가 있었고,
본원에 설명된 바와 같은 본 발명에 따른 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 용량 단위, 바람직하게는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치, 더욱 바람직하게는 8% 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 패치는, 환자가 기준선에 비해 적어도 30%의 통증 완화를 인지한다는 효과를 가지면서 본 발명에 따른 치료에 사용된다.
Figure pct00005
바람직한 실시양태에서, 투여 요법이 비교적 신속한 경우(즉, [f]), 각각의 경우에 X는 서로 독립적으로 30 내지 90, 바람직하게는 40 내지 80, 더욱 바람직하게는 50 내지 70, 가장 바람직하게는 약 60이다. 바람직하게는, X는 서로 독립적으로 90 미만, 더욱 바람직하게는 84 미만, 더욱 더 바람직하게는 60 내지 83이다. X일의 시간 간격은 중단 없이 즉시 서로 이어진다. 마찬가지로, 각각의 경우에, Y는 서로 독립적으로 30 내지 90, 바람직하게는 40 내지 80, 더욱 바람직하게는 50 내지 70, 및 가장 바람직하게는 약 60이다. Y일의 시간 간격은 중단 없이 즉시 서로 이어진다.
다른 바람직한 실시양태에서, 투여 요법이 비교적 느린 경우(즉, [s]), 각각의 경우에 X는 서로 독립적으로 60 내지 120, 바람직하게는 70 내지 110, 더욱 바람직하게는 80 내지 100, 및 가장 바람직하게는 약 90이다. X일의 시간 간격은 중단 없이 즉시 서로 이어진다. 마찬가지로, 각각의 경우에, Y는 서로 독립적으로 60 내지 120, 바람직하게는 70 내지 110, 더욱 바람직하게는 80 내지 100, 및 가장 바람직하게는 약 90이다. Y일의 시간 간격은 중단 없이 즉시 서로 이어진다.
위의 표는, 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드로 이전에 치료받았으나 지금은 바람직하게는 본 발명에 따라 치료할 환자의 이력에 관한 정보를 제공한다(환자 이력, 표의 왼쪽 부분, 각각 (a-i), (a-ii) 및 (a-iii)). 이전 치료는 본 발명에 따른 치료 부분은 아니지만, 환자를 초기 무반응자 또는 반복된 무반응자로 분류한다. 기존 치료에 관하여 "X일"은, 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위, 바람직하게는 본원에 설명된 바와 같은 본 발명에 따른 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치, 더욱 바람직하게는 8% 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 패치가 X일의 간격이 시작될 때 환자의 피부에 미리 적용되었고, 이것들이 피부로부터 제거되기 전에 적용 기간(15 내지 90분, 바람직하게는 30 내지 60분) 동안 피부에 남아 있었음을 의미한다. X일 간격의 나머지 동안, 본원에 설명된 바와 같은 본 발명에 따른 어떠한 용량 단위 또는 약제 패치도 환자의 피부에 적용되지 않았다. 이러한 이전 치료는 기준선에 비해 적어도 30%의 통증 완화를 성취하는 원하는 효과가 없었다(초기 무반응자 또는 반복된 무반응자).
또한, 위의 표는 본 발명에 따른 환자를 치료하기 위한 바람직한 요법에 관한 정보를 제공한다(치료, 표의 우측 부분, 각각 (b-i), (b-ii) 및 (b-iii)). 본 발명에 따른 치료에 관하여 "Y일"은, 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위, 바람직하게는 본원에 설명된 바와 같은 본 발명에 따른 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치, 더욱 바람직하게는 8% 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 패치가 Y일 간격의 시작 시에 본 발명에 따른 치료 과정에서 환자의 피부에 적용될 것이고, 이것들이 피부로부터 제거되기 전에 적용 기간(15 내지 90분, 바람직하게는 30 내지 60분) 동안 피부에 남아 있음을 의미한다. Y일 간격의 나머지 동안, 본원에 설명된 바와 같은 본 발명에 따른 어떠한 용량 단위 또는 약제 패치도 환자의 피부에 적용되지 않는다. 이러한 치료는 기준선에 비해 적어도 30%의 통증 완화를 성취하는 원하는 효과를 갖는다(반응자). 또한, 본 발명에 따른 치료에 관하여 "선택적으로 Y일"은, (b-i) 하에서의 치료 후, 즉 90일 후, 선택적으로 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위, 바람직하게는 본원에 설명된 바와 같은 본 발명에 따른 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치, 더욱 바람직하게는 8% 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 패치에 의한 또 다른 치료가 행해질 수 있지만 반드시 그래야 하는 것은 아님을 의미한다.
위의 표에 따른 바람직한 요법은 (a-i)-(b-i), (a-i)-(b-i)-(b-ii), (a-i)-(b-i)-(b-ii)-(b-iii); (a-i)-(a-ii)-(b-i), (a-i)-(a-ii)-(b-i)-(b-ii), (a-i)-(a-ii)-(b-i)-(b-ii)-(b-iii); (ai)-(a-ii)-(a-iii)-(b-i), (a-i)-(a-ii)-(a-iii)-(b-i)-(b-ii), 및 (a-i)-(a-ii)-(a-iii)-(b-i)-(b-ii)-(b-iii)로부터 선택된다.
위에서 이미 언급되었듯이, 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 이전의 국소 투여는, 본 발명에 따른 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위(국소 시스템), 바람직하게는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치, 더욱 바람직하게는 8% 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 패치를 적용 기간 동안 환자 피부에 적용하여 적용 기간 동안 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드가 이전에 국소적으로 투여되고 상기 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위, 바람직하게는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치를 피부로부터 후속적으로 제거함으로써 바람직하게 성취되었다. 마찬가지로, 반복된 이전의 국소 투여는 본 발명에 따른 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위(국소 시스템), 바람직하게는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치, 더욱 바람직하게는 8% 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 패치를 적용 기간 동안 환자의 피부에 반복적으로 적용하여 적용 기간 동안 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드가 이전에 반복적으로 국소적으로 투여되었고, 후속적으로 상기 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위, 바람직하게는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치를 피부로부터 제거함으로써 바람직하게 성취되었다.
바람직하게는, 상기 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위, 바람직하게는 이전에 사용된 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치는, 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위, 바람직하게는 본 발명에 따라 사용하기 위한 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치, 더욱 바람직하게는 8% 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 패치와 동일한 종류였다.
본 발명은 또한, 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 이전의 국소 투여 시에 바람직하게는 NRS 통증 평가 척도에서 기준선에 비해 적어도 30%의 통증 완화를 인지하지 못하였던 환자에서, 신경병증성 병태, 바람직하게는 신경병증성 통증을 치료하기 위한 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위, 바람직하게는 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드를 포함하는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치, 더욱 바람직하게는 8% 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 패치의 제조를 위한 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 용도를 고려한다. 마찬가지로, 본 발명은 또한 신경병증성 병태, 바람직하게는 신경병증성 통증을 치료하기 위한 방법으로서, 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 이전의 국소 투여 시에 바람직하게는 NRS 통증 평가 척도에서 기준선에 비해 적어도 30%의 통증 완화를 인지하지 못하였던 환자의 피부에, 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위, 바람직하게는 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드를 포함하는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치, 더욱 바람직하게는 8% 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 패치를 적용하는 단계를 포함하는 치료 방법을 고려한다.
바람직하게는, 신경병증성 병태의 치료는 신경병증성 통증, 바람직하게는 말초 신경병증성 통증의 완화를 위한 것이다.
바람직하게는, 신경병증성 통증은 통증성 당뇨병성 신경병증, 대상포진 후 신경통, 화학요법-유도된 신경병증성 통증, HIV-관련 신경병증, 소섬유 신경병증, 만성 특발성 축삭 다발신경병증, 외상 후 신경병증성 통증 및 수술 후 신경병증성 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 신경병증성 병태의 치료는 감각 신경 섬유의 재생 및/또는 회복을 위한 것이다.
바람직하게는, 신경병증성 병태의 치료는 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 이전의 국소 투여에 대한 무반응자를 반응자로 전환시키기 위한 것이다.
바람직하게는, 신경병증성 병태의 치료는 바람직하게는 NRS 통증 평가 척도에서 기준선에 비해 30% 이상, 바람직하게는 기준선에 비해 적어도 60%까지 통증 완화를 증가시키기 위한 것이다.
실시예
다음의 실시예는 본 발명을 추가로 예시하지만, 그 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
52주 기간의 2개의 선택된 시험에서, 고농도 캡사이신 패치를 발에 30분 또는 다른 신체 부위에 60분 동안 적용했다. 모든 환자는 말초 신경병증성 통증으로 진단받았다. 초기 무반응자는, 기준선에서부터 기준선 후 3개월까지 수치적 통증 평가 척도에서 30% 미만의 감소가 있는 환자로 정의되었다. 반응자는 미리 정의된 시점(6, 9, 12개월)에서의 수치적 통증 평가 척도에서 ≥30% 감소를 성취했던 환자로 정의되었다.
실시예 1:
모든 환자는 비당뇨병성 말초 신경병증성 통증으로 진단받았다. Qutenza®로의 반복 치료는 9 내지 12주마다 허용되었다.
3개월차에, 고농도 캡사이신 패치로 치료받은 환자(n = 306)의 76.6%가 반응자 기준을 충족하지 못했다(n = 168). 이 168명 중 115명의 환자(68%)가 12개월차에 여전히 시험에 참여했다. 주목할만한 점은, 원래 시험 집단으로부터 174명의 환자(56.9%)가 12개월차에 여전히 시험에 참여했다는 것이다. 초기 무반응자(n = 115) 중에서 57.3%에 고농도 캡사이신 패치를 적어도 4회 적용하였다. 전반적으로 12개월차에 초기 무반응자의 33.9%가 치료에 대한 반응자가 되었던 반면, 전체 집단의 43.7%는 반응자로 분류될 수 있었다.
결과가 아래의 표 5에 요약되어 있다. 각각의 경우, 제2 적용을 받은 대상체만이 포함된다; * 제1 Qutenza® 적용에서부터 제1 Qutenza® 재적용까지의 시간. 기준선에서부터의 변화 백분율이 요약되어 있다: (10점 NRS 척도에서) 기준선 점수가 10이고 통증이 7로 감소하면, 기준선에서부터의 변화는 -3, 즉, 기준선에서부터의 % 변화는 -30%일 것이다. 평균은 샘플 내 대상체에 대한, 기준선에서부터의 평균 백분율 변화이다. 중앙값은, 대상체의 절반이 표시된 값 이하의 % 감소를 가지며 대상체의 절반이 표시된 값 이상의 % 감소를 가짐을 나타내는 값이다. Q1 및 Q3은, 환자의 25% 및 75%가 각각 언급된 % 감소 값 이하의 값을 가짐을 나타낸다. 최소-최대 값은 가장 큰 감소 및 가장 작은 감소(또는 숫자가 양수이면 가장 큰 증가)이다. 95% CI는 평균 근방의 95% 신뢰 구간이다.
A) 기준선 NRS 통증 평가 점수:
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
B) 제1 및 제2 적용 후 대상체 반응 - 기준선과 비교하여 NRS 통증 평가 점수에서 30% 감소:
Figure pct00009
Figure pct00010
C) 제1 및 제2 적용 후 대상체 반응 - 기준선과 비교하여 NRS 통증 평가 점수에서 2 포인트 감소:
Figure pct00011
Figure pct00012
D) 제1 및 제2 적용 후 NRS 통증 평가 점수에서 기준선에서부터의 백분율 변화:
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
E) 제1 및 제2 적용 후 NRS 통증 평가 점수에서 기준선에서부터의 변화:
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
실시예 2 :
모든 환자는 통증성 당뇨병성 말초 신경병증으로 진단받았다. 적어도 8주의 치료 사이의 간격에서 Qutenza®로의 반복 치료가 허용되었다.
3개월차에는, 고농도 캡사이신 패치로 처음 치료받은 환자(n = 313)의 48.6%가 반응자 기준을 충족하지 못했다(n = 152). 이 152명의 환자 중 127명(즉, 83.5%)이 12개월차에 여전히 시험에 참여하였고, 전체 집단에서 250명의 환자(79.9%)가 여전히 시험에 참여하였다. 반복 적용을 받은 초기 무반응자 중, 80.2%가 12개월차에 적어도 4회의 적용을 받았다. 12개월차에 여전히 시험에 참여했던 초기 무반응자의 45.7%(n = 127)가 치료에 대한 반응자가 되었고, 전체 집단의 58%가 반응자로 분류될 수 있었다. 58%는, 모든 환자가 전체 12개월 동안 시험에 남아있지 않았고 이들 중 일부가 시간이 지남에 따라 반응을 잃었을 수 있다는 점을 고려하여, 12개월차에서의 전체 집단을 나타낸다.
최적의 반복된 치료 간격에 대한 추가 조사는, 제1 적용 후 반응하는 대상체의 백분율(숫자 통증 평가 척도(NRS)에서 기준선에서부터의 30% 감소로 정의됨)이 각각 26.9% 및 42.3%의 반응자 비율을 갖는 ≥84 내지 <110일 또는 ≥110일의 치료 간격을 갖는 다른 하위그룹과 비교하여 더 짧은 치료 간격(< 84일)을 갖는 하위집단에서 더 낮았고(21.6%), 이는 최소 치료 간격을 갖는 그룹이 더 높은 수의 무반응자를 포함하였음을 예시한다. 이러한 환자에 대한 치료가 지연된다는 것은 이들이 더 오랜 기간 동안 고통을 겪을 것임을 의미할 것이기 때문에, 더 작은 치료 이익을 갖는 환자가 임상 실습에서 더 일찍(즉, 치료 사이의 더 짧은 간격을 갖는) 재치료될 것임이 논리적이다. 그러나, 제2 적용 후, 반응자 비율은 더 짧은 치료 간격을 갖는 두 그룹(<84일 및 ≥84 내지 <110일)에 대하여 각각 30.6% 및 35.8%로 증가하였다.
즉, 반응자 비율은 ≥84 내지 <110일 간격을 갖는 그룹에서의 33.1%와 비교하여 <84일의 치료 간격을 갖는 그룹에서 41.7%로 증가하였다. 이 결과는 또한 반복된 적용으로 반응자 비율이 증가할 수 있음을 지지한다.
위의 실시예 1 및 2에 의해 입증되었듯이, 초기 무반응자에게도 반복 적용하면 환자에게 추가적인 이점이 제공된다. 여러 시험에서, 초기 무반응자의 3분의 1 이상이 고농도 캡사이신 패치로 반복 치료할 때 반응자로 전환되었다. 12개월차에, 초기에 고농도 캡사이신 패치에 반응하지 않았던 환자에서의 반응자 비율이 전체 집단에서보다 대략 10% 낮았다 하더라도, 초기에 반응하지 않았던 환자에서 >30%까지의 반응자 비율에서의 상당한 증가가 반복 치료를 정당화한다.

Claims (33)

  1. 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 이전의 국소 투여 시 기준선에 비해 적어도 30%의 통증 완화를 인지하지 못하였던 환자에서 신경병증성 병태의 치료에 사용하기 위한, 용량 단위의 총 중량에 대해 적어도 2.5중량% 농도의 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드를 포함하는, 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 농도가 용량 단위의 총 중량에 대해 적어도 5중량%인, 사용을 위한 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 농도가 용량 단위의 총 중량에 대해 적어도 8중량%인, 사용을 위한 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위가 환자의 피부에 적용되고, 이에 의해 상기 환자가 기준선에 비해 적어도 30%의 통증 완화를 인지하는, 사용을 위한 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위가 환자의 피부에 적용되고, 이에 의해 상기 환자가 적어도 8주 동안 기준선에 비해 적어도 30%의 통증 완화를 인지하는, 사용을 위한 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위.
  6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 이전의 국소 투여에 관하여 환자가 완전한 무반응자 및 불충분한 반응자로부터 선택되는, 사용을 위한 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위.
  7. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위가 15 내지 90분의 적용 기간 동안 환자의 피부에 적용되고 후속적으로 제거되는, 사용을 위한 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 적용 기간이 30 내지 60분인, 사용을 위한 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위.
  9. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위가, 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 이전의 국소 투여 후 2 내지 4개월에 환자의 피부에 적용되는, 사용을 위한 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위.
  10. 청구항 9에 있어서, 상기 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위가, 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 이전의 국소 투여 후 [f] 90일 미만, 더욱 바람직하게는 84일 미만, 더욱 더 바람직하게는 60 내지 83일, 더욱 더 바람직하게는 약 2개월, 예를 들어, 60일에 환자의 피부에 적용되는, 사용을 위한 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위.
  11. 청구항 9에 있어서, 상기 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위가, 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 이전의 국소 투여 후 [s] 약 3개월, 예를 들어, 90일에 환자의 피부에 적용되는, 사용을 위한 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위.
  12. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 반복된 이전의 국소 투여 시에 기준선에 비해 적어도 30%의 통증 완화를 인지하지 못하였던, 사용을 위한 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위가, 상기 반복된 이전의 국소 투여의 맨 마지막 국소 투여 후 2 내지 4개월에 환자의 피부에 적용되는, 사용을 위한 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위.
  14. 청구항 13에 있어서, 상기 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위가, 상기 반복된 이전의 국소 투여의 맨 마지막 국소 투여 후 [f] 90일 이내, 더욱 바람직하게는 84일 미만, 더욱 더 바람직하게는 60 내지 83일, 더욱 더 바람직하게는 약 2개월, 예를 들어, 60일에 환자의 피부에 적용되는, 사용을 위한 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위.
  15. 청구항 13에 있어서, 상기 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위가, 상기 반복된 이전의 국소 투여 후 [s] 약 3개월, 예를 들어, 90일에 환자의 피부에 적용되는, 사용을 위한 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위.
  16. 청구항 1 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 이전의 국소 투여 또는 반복된 이전의 국소 투여가, 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위를 환자의 피부에 적용함으로써 성취되었던, 사용을 위한 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위.
  17. 청구항 16에 있어서, 이전에 적용된 상기 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위가, 사용을 위한 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위와 동일한 종류였던, 사용을 위한 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위.
  18. 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 있어서,
    캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 이전의 국소 투여가, 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드를 포함하는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위를 15 내지 90분의 제1 적용 기간 동안 환자의 피부에 적용하여 제1 적용 기간 동안 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드가 이전에 국소적으로 투여되고 후속적으로 제거함으로써 성취되었고, 이에 의해 환자가 기준선에 비해 적어도 30%의 통증 완화를 인지하지 못하였고;
    (b-i) 제1 적용 기간 후 2 내지 4개월에, 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드를 포함하는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위가 환자의 피부에 적용되고, 15 내지 90분의 제2 적용 기간 동안 피부에 남아서 제2 적용 기간 동안 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드가 국소적으로 투여되고, 후속적으로 제거되며;
    (b-ii) 선택적으로, 제2 적용 기간 후 2 내지 4개월에, 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드를 포함하는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위가 환자의 피부에 적용되고, 15 내지 90분의 제3 적용 기간 동안 피부에 남아서 제3 적용 기간 동안 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드가 국소적으로 투여되고, 후속적으로 제거되며;
    (b-iii) 선택적으로, 제3 적용 기간 후 2 내지 4개월에, 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드를 포함하는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위가 환자의 피부에 적용되고, 15 내지 90분의 제4 적용 기간 동안 피부에 남아서 제4 적용 기간 동안 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드가 국소적으로 투여되고, 후속적으로 제거되며;
    (b-iv) 선택적으로, 제4 적용 기간 후 2 내지 4개월에, 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드를 포함하는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위가 환자의 피부에 적용되고, 15 내지 90분의 제5 적용 기간 동안 피부에 남아서 제5 적용 기간 동안 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드가 국소적으로 투여되고, 후속적으로 제거되는, 사용을 위한 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위.
  19. 청구항 18에 있어서,
    (b-i) 제1 적용 기간 후 [f] 90일 미만, 더욱 바람직하게는 84일 미만, 더욱 더 바람직하게는 60 내지 83일, 더욱 더 바람직하게는 약 2개월, 예를 들어, 60일에, 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드를 포함하는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위가 환자의 피부에 적용되고, 15 내지 90분의 제2 적용 기간 동안 피부에 남아서 제2 적용 기간 동안 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드가 국소적으로 투여되고, 후속적으로 제거되며;
    (b-ii) 선택적으로, 제2 적용 기간 후 [f] 90일 미만, 더욱 바람직하게는 84일 미만, 더욱 더 바람직하게는 60 내지 83일, 더욱 더 바람직하게는 약 2개월, 예를 들어, 60일에, 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드를 포함하는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위가 환자의 피부에 적용되고, 15 내지 90분의 제3 적용 기간 동안 피부에 남아서 제3 적용 기간 동안 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드가 국소적으로 투여되고, 후속적으로 제거되며;
    (b-iii) 선택적으로, 제3 적용 기간 후 [f] 90일 미만, 더욱 바람직하게는 84일 미만, 더욱 더 바람직하게는 60 내지 83일, 더욱 더 바람직하게는 약 2개월, 예를 들어, 60일에, 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드를 포함하는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위가 환자의 피부에 적용되고, 15 내지 90분의 제4 적용 기간 동안 피부에 남아서 제4 적용 기간 동안 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드가 국소적으로 투여되고, 후속적으로 제거되며;
    (b-iv) 선택적으로, 제4 적용 기간 후 [f] 90일 미만, 더욱 바람직하게는 84일 미만, 더욱 더 바람직하게는 60 내지 83일, 더욱 더 바람직하게는 약 2개월, 예를 들어, 60일에, 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드를 포함하는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위가 환자의 피부에 적용되고, 15 내지 90분의 제5 적용 기간 동안 피부에 남아서 제5 적용 기간 동안 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드가 국소적으로 투여되고, 후속적으로 제거되는, 사용을 위한 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위.
  20. 청구항 18에 있어서,
    (b-i) 제1 적용 기간 후 [s] 약 3개월, 예를 들어, 90일에, 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드를 포함하는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위가 환자의 피부에 적용되고, 15 내지 90분의 제2 적용 기간 동안 피부에 남아서 제2 적용 기간 동안 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드가 국소적으로 투여되고, 후속적으로 제거되며;
    (b-ii) 선택적으로, 제2 적용 기간 후 [s] 약 3개월, 예를 들어, 90일에, 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드를 포함하는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위가 환자의 피부에 적용되고, 15분 내지 90분의 제3 적용 기간 동안 피부에 남아서 제3 적용 기간 동안 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드가 국소적으로 투여되고, 후속적으로 제거되며;
    (b-iii) 선택적으로, 제3 적용 기간 후 [s] 약 3개월, 예를 들어, 90일에, 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드를 포함하는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위가 환자의 피부에 적용되고, 15 내지 90분의 제4 적용 기간 동안 피부에 남아서 제4 적용 기간 동안 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드가 국소적으로 투여되고, 후속적으로 제거되며;
    (b-iv) 선택적으로, 제4 적용 기간 후 [s] 약 3개월, 예를 들어, 90일에, 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드를 포함하는 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위가 환자의 피부에 적용되고, 15 내지 90분의 제5 적용 기간 동안 피부에 남아서 제5 적용 기간 동안 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드가 국소적으로 투여되고, 후속적으로 제거되는, 사용을 위한 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위.
  21. 청구항 1 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위의 각각이, 이형 라이너가 없는 패치의 총 중량에 대해 적어도 2.5중량% 농도의 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드를 포함하는 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치인, 사용을 위한 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위.
  22. 청구항 21에 있어서, 상기 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 농도가 이형 라이너가 없는 패치의 총 중량에 대해 적어도 5중량%인, 사용을 위한 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위.
  23. 청구항 21 또는 22에 있어서, 상기 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 농도가 이형 라이너가 없는 패치의 총 중량에 대해 적어도 8중량%인, 사용을 위한 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위.
  24. 청구항 21 내지 23 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치가 지지 층, 접착 층, 및 이형 라이너를 포함하고; 상기 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 함량이 이형 라이너가 없는 약제 패치의 총 중량에 대해 적어도 6.0중량%인, 사용을 위한 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위.
  25. 청구항 24에 있어서, 상기 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 함량이 이형 라이너가 없는 약제 패치의 총 중량에 대해 약 8.0중량%인, 사용을 위한 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위.
  26. 청구항 21 내지 25 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 약제 패치가 패치 cm2 당 적어도 400마이크로그램의 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드의 함량으로 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드를 포함하는, 사용을 위한 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위.
  27. 청구항 26에 있어서, 상기 함량이 패치 cm2 당 약 640마이크로그램의 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드인, 사용을 위한 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위.
  28. 청구항 1 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위의 각각이 고농도 캡사이신 국소 투여 단위인, 사용을 위한 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위.
  29. 청구항 1 내지 28 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신경병증성 병태의 치료가 신경병증성 통증의 완화를 위한 것인, 사용을 위한 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위.
  30. 청구항 29에 있어서, 상기 신경병증성 통증이 말초 신경병증성 통증인, 사용을 위한 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위.
  31. 청구항 29 또는 30에 있어서, 상기 신경병증성 통증이 통증성 당뇨병성 신경병증, 대상포진 후 신경통, 화학요법-유도된 신경병증성 통증, HIV-관련 신경병증, 소섬유 신경병증, 만성 특발성 축삭 다발신경병증, 외상 후 신경병증성 통증, 및 수술 후 신경병증성 통증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 사용을 위한 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위.
  32. 청구항 1 내지 31 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신경병증성 병태의 치료가 대상포진 후 신경통, 화학요법-유도된 신경병증성 통증, HIV-관련 신경병증, 소섬유 신경병증, 만성 특발성 축삭 다발신경병증, 외상 후 신경병증성 통증, 및 수술 후 신경병증성 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된 신경병증성 통증의 완화를 위한 것인, 사용을 위한 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위.
  33. 청구항 1 내지 32 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신경병증성 병태의 치료가 감각 신경 섬유의 재생 및/또는 회복을 위한 것인, 사용을 위한 하나 이상의 고농도 캡사이신 및/또는 캡사이시노이드 국소 용량 단위.
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