ES2288222T3 - Parche terapeutico con matriz de polisiloxano que comprende capsaicina. - Google Patents

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Abstract

Un parche tópico que comprende una capa de soporte impermeable al compuesto terapéutico, una matriz autoadhesiva a base de polisiloxanos que contiene al menos 1% peso, preferiblemente al menos 2% en peso, más preferiblemente al menos 3% en peso, lo más preferible al menos 5% en peso, del compuesto terapéutico, y una película protectora para ser retirada antes del uso, en el que a. la matriz contiene gotitas de microdepósito líquidas que comprenden un disolvente anfifílico, en el que se disuelve el compuesto terapéutico, y b. la concentración del compuesto terapéutico en las gotitas de microdepósito se encuentra entre 20 y 90% en peso de la concentración de saturación, en el que el compuesto terapéutico es capsaicina o un análogo de capsaicina, o una mezcla de los mismos.

Description

Parche terapéutico con matriz de polisiloxano que comprende capsaicina.
Antecedentes
Se cree que el dolor neuropático resulta de las reacciones de sensibilización en el sistema nervioso periférico y central. Tal dolor se puede presentar como resultado de lesiones periféricas, o como resultado de enfermedades sistémicas tales como VIH, herpes zoster, sífilis, diabetes y enfermedades autoinmunitarias. El dolor neuropático puede ser grave, y es a menudo debilitante, y los métodos efectivos para reducir el dolor neuropático mejorarían el sufrimiento importante.
En la patente US 6.248.788 (Robbins et al.) se describe un método tópico de tratamiento del dolor neuropático con capsaicina o sustancias análogas a capsaicina. La patente de Robbins et al. describe que el tratamiento de las áreas corporales afectadas, una o como máximo dos veces, con una preparación altamente concentrada de capsaicina, durante algunas horas, elimina o alivia significativamente el dolor durante un número de semanas. Se cree que la base para este tratamiento es que las fibras nerviosas necesarias o responsables de la sensación del dolor (fibras C) son desensibilizadas por la capsaicina (o análogo de capsaicina), y se degeneran. Sin embargo, este efecto sólo se presenta cuando la concentración del compuesto activo en las fibras C es lo suficientemente alta. Las preparaciones tópicas convencionales que contienen capsaicina no satisfacen de manera óptima estos requisitos, debido a que liberan muy poca capsaicina en la piel, y la concentración del compuesto activo en las fibras C sigue estando por debajo de la concentración efectiva.
La patente US 6.239.180 (Robbins) describe el uso de parches terapéuticos que comprenden capsaicina y/o un análogo de capsaicina en una concentración de más de 5% a 10% en peso, para el tratamiento del dolor neuropático. El objetivo es desarrollar de esta manera un parche que sea adecuado y esté optimizado para la terapia tópica de dolor neuropático y otras condiciones.
Breve descripción de las figuras
Las figuras 1 a 3 son diagramas que muestran la construcción de un sistema de microdepósito.
Descripción detallada
La invención se refiere a un dispositivo de suministro de fármacos adecuado para la administración de capsaicina, un análogo de capsaicina, o una mezcla de estos. Por conveniencia, la expresión "compuesto terapéutico" se usa aquí a veces para referirse a capsaicina, análogo(s) de capsaicina, o mezclas que serán administradas. En un aspecto, la invención proporciona un dispositivo de suministro de fármacos que comprende una capa de soporte impermeable al compuesto terapéutico, una matriz autoadhesiva (normalmente una matriz a base de polisiloxano) que comprende gotitas de microdepósito líquidas aisladas individuales ("microdepósitos") que contienen capsaicina o una análogo de capsaicina disuelto en un disolvente anfifílico, y una película protectora que se retira antes de usar el dispositivo. La expresión "sistema de microdepósito" usada aquí se refiere a la citada matriz autoadhesiva que comprende una pluralidad de las citadas gotitas de microdepósito que están microdispersadas en la matriz. El compuesto activo (por ejemplo, capsaicina) en las gotitas de microdepósito se disuelve a una concentración por debajo de la concentración de saturación (y de esta forma está presente en forma totalmente disuelta).
En un aspecto relacionado, la invención proporciona un método para el tratamiento del dolor neuropático en un sujeto (por ejemplo, un ser humano, no humano, primate o mamífero) que necesite de tal tratamiento, mediante la aplicación de un dispositivo de la invención.
En otro aspecto relacionado, la invención proporciona un método para obtener un dispositivo de suministro de fármacos, adecuado para el tratamiento del dolor neuropático.
Una breve discusión de la arquitectura de los parches terapéuticos ayudará en la apreciación de la presente invención. Se conocen diversas formas de parches tópicos y transdérmicos para el suministro de un compuesto activo (por ejemplo, fármaco), siendo las más comunes los "sistemas de matriz" y "sistemas de depósito".
Los sistemas de matriz se caracterizan (en el caso más simple) por una capa de soporte impermeable al compuesto activo (es decir, el compuesto a suministrar al sujeto), una capa que contiene el compuesto activo, y una capa protectora que se elimina antes del uso. La capa que contiene el compuesto activo contiene el compuesto activo completa o parcialmente en forma disuelta, y es idealmente auto-adhesiva. En realizaciones más complicadas, la matriz se compone de un número de capas, y puede incluir una membrana de control. Los polímeros base adecuados para una matriz autoadhesiva son, por ejemplo, poliacrilatos, polisiloxanos, poliuretanos o poliisobutilenos.
Los sistemas de depósito son un tipo de saquito que consiste de una capa de soporte impermeable e inerte, y una membrana permeable al compuesto activo, estando presente el compuesto activo en una preparación líquida en el saquito. La membrana puede ser una película microporosa, o una membrana de reparto no porosa. Normalmente, la membrana se proporciona con una capa adhesiva que sirve para adherir el sistema a la piel. El lado que encara con la piel también está protegido en este diseño de parche por una película que tiene que ser retirada antes del uso.
Una ventaja de los sistemas de depósito es que la solubilidad de saturación del compuesto activo se puede ajustar fácilmente a la necesidad particular mediante la elección del disolvente o mezcla de disolventes. Por razones termodinámicas, es ventajoso para la liberación del compuesto activo dentro y sobre la piel si el compuesto activo está presente en las partes del parche que contienen el compuesto activo, a una concentración que no esté demasiado por debajo de la concentración de saturación. La capacidad de captación del parche para la cantidad de compuesto activo que se necesita se puede ajustar en un amplio intervalo, para satisfacer las necesidades particulares, por medio del ajuste de la cantidad de la disolución de compuesto activo.
En los parches de matriz, el compuesto activo está incluido en la matriz adhesiva en una forma que es segura frente a fugas, y el parche se puede cortar hasta el tamaño usando tijeras normales. Por otra parte, es difícil en ciertas circunstancias ajustar las propiedades de solubilidad de la matriz para el compuesto activo, de manera que el compuesto activo se pueda disolver en la matriz en la cantidad necesaria, y también pueda permanecer disuelto durante el almacenamiento. En el caso de un parche para el suministro de capsaicina o un análogo, el compuesto terapéutico presente en la matriz en forma no disuelta, o que recristaliza durante el período de almacenamiento, no contribuye a la liberación del compuesto activo en la piel, debido a que el periodo de aplicación habitual para tratamiento del dolor neuropátíco es corto (normalmente, como máximo, algunas horas).
Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que, para un parche para una terapia con concentración elevada para el tratamiento de dolor neuropático con capsaicina o análogo de capsaicina, es particularmente altamente adecuado un "sistema de microdepósito", una variante de parche menos conocida, adicional.
Por tanto, la invención se refiere a un parche tópico que comprende una capa de soporte impermeable al compuesto terapéutico, una matriz autoadhesiva a base de polisiloxano que contiene al menos 1% en peso, preferiblemente al menos 2% en peso, más preferiblemente al menos 3% en peso, lo más preferible al menos 5% en peso, de capsaicina o análogo de capsaicina, y una película protectora a retirar antes del uso, en el que
a.
la matriz contiene microdepósitos líquidos basados en un disolvente anfifílico, en los que se disuelve el compuesto terapéutico, y
b.
la concentración del compuesto terapéutico en el sistema de microdepósito se encuentra entre 20 y 90%, preferiblemente 40 y 70%, de la concentración de saturación.
En una realización, el compuesto terapéutico es capsaicina.
Los disolventes anfifílicos adecuados incluyen butanodioles, tal como 1,3-butanodiol, dipropilenglicol, alcohol tetrahidrofurfurílico, éter dimetílico de dietilenglicol, éter monoetílico de dietilenglicol, éter monobutílico de dietilenglicol, propilenglicol, dipropilenglicol, ésteres de ácidos carboxílicos con tri- y dietilenglicol, alcoholes grasos polietoxilados de 6 a 18 átomos de carbono o 2,2-dimetil-4-hidroximetil-1,3-dioxolano (Solketal®), o mezclas de estos disolventes. Son particularmente adecuados el dipropilenglicol, 1,3-butanodiol, éter monoetílico de dietilenglicol (DGME) o 2,2-dimetil-4-hidroximetil-1,3-dioxolano, o mezclas de estos disolventes.
El disolvente o la mezcla de disolventes del sistema de microdepósito puede contener un aditivo que incrementa la viscosidad. Aditivos ejemplares que incrementan la viscosidad incluyen un derivado de celulosa (por ejemplo, etilcelulosa o hidroxipropilcelulosa), y un poli(ácido acrílico) de peso molecular elevado, o su sal y/o derivados, tales como ésteres.
La proporción de las gotitas de microdepósito en la matriz normalmente es menor que alrededor de 40% en peso, más a menudo menor que alrededor de 35% en peso, y lo más a menudo entre alrededor de 20 y alrededor de 30% en peso.
Los polisiloxanos resistentes a aminas se pueden usar en la matriz. Preferiblemente, se usa una mezcla de un polisiloxano de pegajosidad media y un polisiloxano de alta pegajosidad. Los polisiloxanos usados se sintetizan a partir de oligómeros bifuncionales lineales y polifuncionales ramificados. La relación de ambos tipos de oligómeros determina las propiedades físicas de los adhesivos. Más cantidad de oligómeros polifuncionales da como resultado un adhesivo más reticulado, con una mayor cohesión y una pegajosidad reducida; menos cantidad de oligómeros polifuncionales da como resultado una mayor pegajosidad y una cohesión reducida. La versión de pegajosidad elevada, usada en los ejemplos, es suficientemente pegajosa para pegarse a la piel humana. La versión de pegajosidad media es casi no pegajosa en absoluto, pero es útil para compensar el efecto de ablandamiento de otros ingredientes similares, por ejemplo en el caso de capsaicina y el disolvente de los microdepósitos. Para aumentar el poder adhesivo de la matriz, ésta puede contener 0,5-5% en peso de una aceite de silicona (por ejemplo, dimeticona).
En una realización preferida de un parche tópico de acuerdo con la invención, la matriz contiene al menos 5% hasta alrededor de 10% en peso de capsaicina o análogo de capsaicina, 10-25% en peso de éter monoetílico de dietilenglicol, 0-2% en peso de etilcelulosa, 0-5% en peso de aceite de silicona, y 58-85% en peso de polisiloxano autoadhesivo, sensible a la presión. El peso del revestimiento de la matriz normalmente se encuentra entre 30 y 200 g/m^{2}, preferiblemente entre 50 y 120 g/m^{2}. Los materiales adecuados para la capa de soporte incluyen, por ejemplo, una película de poliéster (por ejemplo, de un grosor de 10 - 20 \mum), un copolímero de etileno-acetato de vinilo, y similares.
Los análogos de capsaicina adecuados para uso en los parches de la invención incluyen derivados de capsaicina de origen natural y sintético, y análogos ("capsaicinoides") tales como, por ejemplo, los descritos en la patente US nº 5.762.963.
En los sistemas de microdepósito, se dispersa una preparación de compuesto activo líquida en una matriz adhesiva en forma de gotitas pequeñas ("microdepósitos"). El aspecto del sistema de microdepósito es similar a un sistema de matriz clásico, y un sistema de microdepósito sólo se puede reconocer con dificultad frente a un sistema de matriz normal, puesto que los microdepósitos pequeños solamente se pueden reconocer bajo el microscopio. En lo precedente y en las siguientes secciones, por lo tanto, la parte del parche que contiene el compuesto activo también se describe como "matriz". El tamaño de las gotitas resultantes depende de las condiciones de agitación y las fuerzas de cizallamiento aplicadas durante la agitación. El tamaño es muy consistente y se puede reproducir usando las mismas condiciones de mezclamiento.
Sin embargo, se debe observar que, a diferencia de los sistemas de matriz clásicos, en los sistemas de microdepósito el compuesto activo se disuelve principalmente en los microdepósitos (y solamente en un grado pequeño en el polímero). En este sentido, los sistemas de microdepósito se pueden considerar un tipo mixto de parche de matriz y parche de depósito, y combina las ventajas de ambas variantes de parche. Como en los sistemas de depósito clásicos, la solubilidad de saturación se puede ajustar fácilmente mediante la selección del disolvente a un valor adecuado para los requisitos particulares, y, al igual que en los sistemas de matriz clásicos, el parche se puede dividir en parches más pequeños usando tijeras, sin que se presente una fuga.
Los sistemas de microdepósito también pueden incluir una membrana de control que controla la liberación del compuesto activo y el excipiente. Sin embargo, para la aplicación específica en el presente caso (es decir, teniendo un tiempo de aplicación corto en el que se desea una liberación tan rápida del compuesto activo) normalmente no está presente una membrana de control.
Los sistemas de microdepósitos se describen en las patentes US n^{os} 3.946.106, 4.053.580, 4.814.184 y 5.145.682. Los sistemas de microdepósitos específicos se describen en la Publicación de Patente Internacional WO-A-01/01.967. Estos sistemas de microdepósito contienen, como polímero base, polisiloxanos y disolventes anfifílicos para las gotitas de microdepósito. Ahora se ha descubierto que tales sistemas de microdepósito son particularmente muy adecuados, en base a la buena solubilidad de capsaicina y análogos de capsaicina en disolventes anfifílicos tales como, por ejemplo, éter monoetílico de dietilenglicol, 1,3-butanodiol, dipropilenglicol y Solketal, para una terapia tópica con concentración elevada que usa estos compuestos activos.
Se ha demostrado que un disolvente particularmente muy adecuado es el éter monoetílico de dietilenglicol (DGME, también conocido por el nombre comercial de Transcutol®). La solubilidad de capsaicina en DGME es alrededor de 50% en peso, y las solubilidades de los análogos de capsaicina, similares estructuralmente a capsaicina, son comparables. Esto significa que, a fin de incorporar suficiente compuesto activo en la matriz, el compuesto terapéutico no necesariamente tiene que disolverse en DGME en una concentración cerca del límite de saturación. El resultado es que el parche por sí mismo no es susceptible a la recristalización del compuesto terapéutico (por ejemplo, capsaicina) aún en condiciones desfavorables, tal como, por ejemplo, la pérdida parcial del disolvente o temperatura baja. En la práctica, se ha demostrado que una disolución de alrededor de 20-35% en peso de capsaicina en DGME es particularmente muy adecuada. Debido a que la concentración de saturación de capsaicina en DGME es 50% en peso, esta disolución es de 40-70% en peso de la solubilidad de saturación. En este contexto, la concentración se calcula de acuerdo con la siguiente fórmula:
peso del compuesto terapéutico x 100/ (peso de compuesto terapéutico + peso del disolvente).
Una ventaja de usar DGME es que, además del elevado límite de saturación de capsaicina en este compuesto, DGME actúa como un potenciador de la penetración. Por tanto, es ventajoso que, después de la aplicación del parche a la piel, el DGME se libere junto con capsaicina o un análogo. La liberación simultánea de DGME provoca que la concentración, y de esta forma también la actividad termodinámica del compuesto terapéutico en el sistema de microdepósito, permanezca a un nivel elevado, a pesar de la liberación. Como demuestran los resultados de los experimentos de permeación en la epidermis humana mostrados en la Tabla 2, el flujo del compuesto activo de tales sistemas es aproximadamente dos veces tan alto como el de una matriz que está supersaturada con capsaicina cristalina. Esto es una indicación de que la concentración del compuesto activo en el sistema de microdepósito aumenta incluso por encima de la solubilidad de saturación, y el sistema incluso se llega a supersaturar con capsaicina disuelta. Debido al corto tiempo de aplicación, el compuesto terapéutico, sin embargo, no tiene oportunidad de recristalizar, de tal manera que el flujo de compuesto activo en la piel, o de la dispersión del compuesto activo en la piel, es muy efectivo. El rápido incremento de la concentración del compuesto activo en los depósitos del compuesto activo, debido a la rápida liberación de DGME después de la aplicación del parche, es la razón final por la cual la concentración inicial del compuesto activo puede estar bastante por debajo de la concentración de saturación sin que el flujo de compuesto activo sea afectado de manera adversa. La absorción de humedad de la piel hace una contribución adicional. Debido a la capacidad de absorción extremadamente baja de polisiloxanos para el agua, la humeada sólo puede migrar en los microdepósitos. El agua es un disolvente muy malo para capsaicina y la mayoría de los análogos de capsaicina. Como resultado, la concentración de saturación del compuesto terapéutico en los microdepósitos disminuye y, de esta forma, aumenta su actividad termodinámica del compuesto terapéutico.
Con el fin de que estos mecanismos puedan ser efectivos, es importante que las sustancias que se pueden difundir en el polímero tengan un alto coeficiente de difusión. Por esta razón ahora se prefieren los polisiloxanos, como polímeros base, de entre todos los otros polímeros en uso para los sistemas de microdepósito.
Los polisiloxanos se pueden obtener a partir de sistemas de dos componentes libres de disolvente, o a partir de una disolución en disolventes orgánicos. Para la producción de parches, se prefieren los polisiloxanos autoadhesivos disueltos en un disolvente.
Estos existen en dos variantes fundamentalmente diferentes de polisiloxanos: el polisiloxano normal, que tiene grupos silanoles libres, como se muestra en la fórmula,
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1 
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y las "variantes resistentes a aminas", que se distinguen porque los grupos silanoles libres están derivatizados por grupos trimetilsililo. Tales polisiloxanos resistentes a aminas también han probado ser adecuados para los parches que contienen compuesto terapéutico sin compuesto activo ni excipientes que no tengan un grupo básico. Debido a la ausencia de grupos silanoles libres, adicionalmente se puede reducir la solubilidad de los compuestos activos en el polímero, y también se puede incrementar el coeficiente de difusión para muchos compuestos terapéuticos, debido a la interacción con los grupos silanoles libres polares, lo cual no es posible. La fórmula I muestra la estructura de una molécula de polisiloxano lineal que se prepara a partir de dimetilsiloxano a través de policondensación. La reticulación tridimensional se puede lograr a través del uso adicional de metilsiloxano.
En los polisiloxanos adicionales de acuerdo con la invención, los grupos metilo se pueden sustituir total o parcialmente por otros radicales alquilo, o alternativamente por radicales fenilo.
Sin que la invención esté restringida a esto, a partir de la Tabla 1 más abajo se puede ver la composición de matriz fundamental de una realización de un parche de acuerdo con la invención que contiene el compuesto terapéutico capsaicina.
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TABLA 1
2 
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El grosor de la matriz está generalmente entre alrededor de 30 y alrededor de 200 \mum (que corresponde a un peso de revestimiento de alrededor de 30 a alrededor de 200 g/m^{2}), pero también se pueden usar valores que difieran de esto, dependiendo de las propiedades de la formulación especifica. En la práctica, un grosor de matriz de entre 50 y 100 \mum ha demostrado ser particularmente altamente adecuado.
La capa de soporte para el parche idealmente debiera ser tan impermeable o inerte como fuese posible para el compuesto terapéutico y DGME o el disolvente anfifílico seleccionado. El poliéster satisface esta condición, pero son adecuados otros materiales tales como, por ejemplo, los copolímeros de etileno-acetato de vinilo, y las poliamidas. En la práctica, una película de poliéster con un grosor de alrededor de 20 \mum ha demostrado ser muy adecuada. Con el fin de mejorar la adhesión de la matriz a la capa de soporte, es ventajoso siliconizar el lado de contacto de la capa de soporte a la matriz. Los adhesivos a base de poliacrilatos no se adhieren a tales películas siliconiozadas, o solamente se adhieren muy poco; los adhesivos a base de polisiloxanos, sin embargo, se adhieren teniendo en cuenta la similitud química.
Como película protectora que se eliminará antes del uso, se usa mejor una película de poliéster, la cual, debido a un tratamiento de superficie específico, repele adhesivos a base de polisiloxanos. Las películas adecuadas se suministran por un número de fabricantes, y se conocen mejor por las personas con experiencia en la técnica.
La matriz de polisiloxano autoadhesiva puede ser una mezcla de adhesivos que tienen un comportamiento adhesivo diferente, a fin de optimizar el comportamiento adhesivo del parche a la piel. Para una mejora adicional del comportamiento adhesivo, se puede añadir adicionalmente un aceite de silicona de viscosidad o peso molecular adecuados, en una concentración de hasta alrededor de 5% en peso.
La invención también se refiere a un procedimiento para la producción de un parche tópico de acuerdo con la invención, que comprende disolver el compuesto terapéutico en un disolvente anfifílico, añadir esta disolución a una disolución de un polisiloxano o constituyentes de matriz y dispersarlos con agitación, revestir la dispersión resultante sobre una capa protectora que se puede retirar, y eliminar el disolvente del polisiloxano a temperatura elevada, y laminar la capa de soporte sobre la capa seca.
El disolvente para el compuesto terapéutico no se debe mezclar, o sólo se debe mezclar en pequeño grado, con el disolvente para el adhesivo. Los disolventes adecuados para los adhesivos son, por ejemplo, éteres de petróleo, o alcanos tales como n-hexano y n-heptano. Se ha mostrado también que la dispersión de la disolución del compuesto terapéutico se puede realizar más fácilmente si la viscosidad de la disolución del compuesto terapéutico se incrementa por adición de un agente adecuado, tal como, por ejemplo, un derivado de celulosa, tal como etilcelulosa o hidroxipropilcelulosa. La dispersión ahora se reviste sobre la película protectora removible, con un grosor que, después de eliminar el disolvente del adhesivo, produce una capa de matriz que tiene el grosor deseado. La capa seca se lamina ahora con la capa de soporte, y de esta forma se obtiene el laminado de parche acabado.
Los parches ahora se pueden perforar de este laminado, en la forma y tamaño deseados, y se pueden empaquetar en un saquito adecuado de empaquetamiento primario. Un empaquetamiento primario altamente adecuado ha demostrado ser un laminado que consiste en papel/pegamento/hoja delgada de aluminio/pegamento/Barex®, como se describe en la patente US nº RE37.934. Barex® es un polímero termosellable a base de copolímero de acrilonitrilo modificado con caucho, que se distingue por una baja capacidad de absorción de ingredientes volátiles de los parches.
El propósito de la invención es el desarrollo de un parche que tenga un flujo optimizado de compuesto terapéutico en la piel humana. Debido a que el sistema de microdepósito dentro del significado de esta invención no tiene una membrana que controle la liberación del compuesto terapéutico, y a que también la propia matriz no puede ejercer ningún control cinético sobre la liberación del compuesto terapéutico debido al elevado coeficiente de difusión del compuesto terapéutico en polisiloxanos, el único elemento que controla la liberación del compuesto terapéutico en las capas más profundas de piel es la piel o la capa más superior de piel, el estrato corneo. La optimización de la composición de matriz por tanto se lleva a cabo consistentemente mediante estudios de permeación in vitro usando piel humana y mediante células de difusión de Franz conocidas por aquellos con experiencia en la técnica para el procedimiento experimental.
En un primer estudio, se investigó la influencia de DGME en la velocidad de permeación. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
TABLA 2
3
En la formulación 2, el compuesto terapéutico capsaicinia está muy dispersado (>95% en peso) en la matriz no disuelta, en forma de pequeños cristales. Esto significa que la matriz está saturada con capsaicina disuelta, y la actividad termodinámica del compuesto terapéutico es máxima para una matriz estable que no está supersaturada. La formulación 1 muestra una velocidad de permeación que es aproximadamente tan alta como el doble.
Ignorando las cantidades pequeñas de capsaicina que se disuelven en el propio polisiloxano, la concentración de la capsaicina en las gotitas de microdepósito en la formulación 1 es alrededor de 28% en peso. Esto está considerablemente por debajo de la solubilidad de saturación de 50% en peso, y garantiza que aún en el caso de una pérdida parcial del DGME o a temperatura reducida no existe peligro de recristalización en la matriz. Esto significa que, antes del uso, el parche es físicamente estable y alcanza un estado más saturado o supersaturado, asociado con una velocidad de permeación enormemente aumentada, sólo después de la aplicación.
En una segunda serie, se investigó la influencia de la concentración de capsaicina en la velocidad de permeación. Los resultados se muestran en la Tabla 3.
TABLA 3
4
La velocidad de permeación muestra una marcada dependencia con la concentración de capsaicina, es decir, la velocidad de liberación del parche se puede ajustar fácilmente al valor necesario para capsaicina o análogo de capsaicina, vía la concentración en DGME (o el disolvente propuesto para los microdepósitos).
Una concentración de capsaicina de alrededor de 8% en peso (por ejemplo, alrededor de 5% hasta alrededor de 10% en peso, normalmente 7% a 9% en peso), en combinación con una concentración de DGME de alrededor de 15% hasta alrededor de 25% en peso, ha demostrado ser particularmente muy adecuada.
Una matriz que contiene un compuesto terapéutico, optimizada con respecto al comportamiento adhesivo en la piel y a otras propiedades físicas, tiene la siguiente composición:
TABLA 4
6
Los parches dentro del significado de esta invención que contienen el compuesto terapéutico capsaicina han probado ser muy efectivos en estudios clínicos apropiados. Incluso un tratamiento de una hora de las áreas afectadas redujo de manera significativa la sensación de dolor, durando la acción semanas. Los parches en este caso han probado ser altamente tolerables, y han sido muy bien aceptados por los pacientes. En resumen, se puede decir de esta forma que los parches dentro del significado de esta invención son óptimamente adecuados para el tratamiento del dolor neuropático descrito en la patente US 6.248.788 usando una concentración elevada de capsaicina o análogos de capsaicina.
Por tanto, la invención también se refiere al uso de un parche tópico de acuerdo con la invención, para el tratamiento de dolor neuropático y otras afecciones.
Uso del parche de capsaicina o de análogo de capsaicina
Esta sección describe el uso de la invención. Sin embargo, se entenderá que los ejemplos en esta sección se proporcionan para ilustración y no limitación. La aplicación de capsaicina tiene numerosos beneficios terapéuticos, cada uno de los cuales puede ser tratado efectivamente usando los métodos de la invención. Las afecciones para las cuales puede estar indicado el tratamiento con capsaicina o análogo de capsaicina incluyen dolor neuropático (incluyendo dolor asociado con neuropatía diabética, neuralgia post-herpética, VIH/SIDA, daño traumático, síndrome de dolor regional complejo, neuralgia trigeminal, eritromelalgia y dolor fantasma), dolor producido por etiologías nocirreceptivas mixtas y/o neuropáticas mixtas (por ejemplo, cáncer, osteoartritis, fibromialgia, y lumbalgia), hiperalgesia inflamatoria, cistitis intersticial, dermatitis, pruritis, comezón, soriasis, verrugas, y cefaleas. Generalmente, los parches que contienen capsaicina o análogos de capsaicina se pueden usar para tratar cualquier afección para la cual es beneficiosa la administración tópica de capsaicina.
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Ejemplos
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención sin que esta última tenga que restringirse a estos.
Ejemplo 1 Producción de un parche que contiene capsaicina
Se espesan inicialmente 250 g de DGME con 4,5 g de etilcelulosa, con agitación. Entonces se añaden 97 g de capsaicina, y se disuelven completamente con agitación. Se añaden 286 g de la disolución del compuesto terapéutico anterior a 1000 g de una disolución del polisiloxano o la mezcla de los polisiloxanos en n-heptano, que tiene un contenido de sólidos de 70% en peso, y se dispersan en la disolución adhesiva, con agitación intensa.
Posteriormente, usando un procedimiento de revestimiento adecuado, la dispersión se reviste sobre una película protectora removible, y que es adecuada para adhesivos de polisiloxano, por ejemplo Scotchpak® 1022 de 3M, con un grosor tal que el peso del revestimiento después de eliminar el n-heptano sea de 80 g/m^{2}. La película seca se lamina entonces con la capa de soporte, por ejemplo película de poliéster con un grosor de 20 \mum, y el parche acabado es perforado fuera del laminado completo. Los parches perforados entonces son encerrados herméticamente en un saquito de un laminado de empaquetamiento primario adecuado.
Las temperaturas a las cuales se elimina el disolvente del adhesivo, n-heptano, no debe exceder idealmente 40ºC. Hay más DGME en la mezcla a granel final que en la composición final, debido a la pérdida de DGME durante el procedimiento de secado.
Ejemplo 2
Se espesan inicialmente 196 g de DGME con 4 g de etilcelulosa, con agitación. Entonces se añaden 30 g de nonivamida (vainillilamida del ácido pelargónico), y se disuelven completamente con agitación.
La disolución se añade entonces a 1000 g de una disolución del polisiloxano o la mezcla de los polisiloxanos en n-heptano, que tiene un contenido de sólidos de 70% en peso, y se dispersa en la disolución adhesiva, con agitación intensa.
Posteriormente, usando un procedimiento de revestimiento adecuado, la dispersión se reviste sobre una película protectora removible, por ejemplo Scotchpak® 1022 de 3M, con un grosor tal que el peso del revestimiento después de eliminar el n-heptano es de 100 g/m^{2}. La película seca entonces se lamina con la capa de soporte, por ejemplo película de poliéster con un grosor de 20 \mum, y el parche acabado es perforado fuera del laminado completo. Los parches perforados entonces son encerrados herméticamente en un saquito de un empaquetamiento primario adecuado.
Ejemplo 3
Se espesan 200 g de dipropilenglicol con 2 g de hidroxietilcelulosa, con agitación. Entonces se añaden 60 g de capsaicina, y se disuelven completamente con agitación.
La disolución se añade entonces a 1000 g de una disolución del polisiloxano o la mezcla de los polisiloxanos en n-heptano, que tiene un contenido de sólidos de 70% en peso, y se dispersa en la disolución adhesiva, con agitación intensa.
Posteriormente, usando un procedimiento de revestimiento adecuado, la dispersión se reviste sobre una película protectora removible, por ejemplo, Scotchpak® 1022 de 3M, con un grosor tal que el peso del revestimiento después de eliminar el n-heptano es de 100 g/m^{2}. La película seca se lamina entonces con la capa de soporte, por ejemplo película de poliéster con un grosor de 20 \mum, y el parche acabado es perforado fuera del laminado completo. Los parches perforados entonces son encerrados herméticamente en un saquito de un empaquetamiento primario adecuado.
Ejemplo 4
Se usó el mismo procedimiento al descrito en el ejemplo 1, pero se usó olvanilo (vainillilamida de oleilo) en lugar de capsaicina.
Ejemplo 5
Se disuelven 36 g de nonivamida en 164 g de Solketal, con agitación. La disolución se añade entonces a 1000 g de una disolución del polisiloxano o la mezcla de los polisiloxanos en n-heptano, que tiene un contenido de sólidos de 70% en peso, y se dispersa en la disolución adhesiva, con agitación intensa.
Posteriormente, usando un procedimiento de revestimiento adecuado, la dispersión se reviste sobre una película protectora removible, por ejemplo Scotchpak® 1022 de 3M, con un grosor tal que el peso del revestimiento después de eliminar el n-heptano es de 100 g/m^{2}. La película seca se lamina entonces con la capa de soporte, por ejemplo película de poliéster con un grosor de 20 \mum, y el parche acabado es perforado fuera del laminado completo. Los parches perforados entonces son encerrados herméticamente en un saquito de un empaquetamiento primario adecuado.

Claims (20)

1. Un parche tópico que comprende una capa de soporte impermeable al compuesto terapéutico, una matriz autoadhesiva a base de polisiloxanos que contiene al menos 1% peso, preferiblemente al menos 2% en peso, más preferiblemente al menos 3% en peso, lo más preferible al menos 5% en peso, del compuesto terapéutico, y una película protectora para ser retirada antes del uso,
en el que
a.
la matriz contiene gotitas de microdepósito líquidas que comprenden un disolvente anfifílico, en el que se disuelve el compuesto terapéutico, y
b.
la concentración del compuesto terapéutico en las gotitas de microdepósito se encuentra entre 20 y 90% en peso de la concentración de saturación,
en el que el compuesto terapéutico es capsaicina o un análogo de capsaicina, o una mezcla de los mismos.
2. El parche tópico según la reivindicación 1, en el que el compuesto terapéutico es capsaicina.
3. El parche tópico según la reivindicación 1 ó 2, en el que la concentración en el compuesto terapéutico en las gotitas de microdepósito se encuentra entre 40 y 70% en peso de la concentración de saturación.
4. El parche tópico según una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el disolvente anfifílico es un butanodiol, tal como 1,3-butanodiol, dipropilenglicol, alcohol tetrahidrofurfurílico, éter dimetílico de dietilenglicol, éter monoetílico de dietilenglicol, éter monobutílico de dietilenglicol, propilenglicol, dipropilenglicol, ésteres de ácidos carboxílicos con tri- y dietilenglicol, alcoholes grasos polietoxilados de 6 a 18 átomos de carbono, o 2,2-dimetil-4-hidroximetil-1,3-dioxolano, o mezclas de estos disolventes.
5. El parche tópico según la reivindicación 4, en el que el disolvente es éter monoetílico de dietilenglicol.
6. El parche tópico según una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que las gotitas de microdepósito comprenden un aditivo que incrementa la viscosidad, disuelto en el disolvente.
7. El parche tópico según la reivindicación 6, en el que el aditivo que incrementa la viscosidad es un derivado de celulosa, o un poli(ácido acrílico) de alto peso molecular.
8. El parche tópico según la reivindicación 7, en el que el aditivo que incrementa la viscosidad es etilcelulosa o hidroxipropilcelulosa.
9. El parche tópico según una de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la proporción de las gotitas de microdepósito en la matriz es menor que 40% en peso, preferiblemente menor que 35% en peso, en particular entre 20 y 30% en peso.
10. El parche tópico según una de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la matriz autoadhesiva comprende un polisiloxano resistente a aminas.
11. El parche tópico según la reivindicación 10, en el que la matriz autoadhesiva comprende una mezcla de un polisiloxano de pegajosidad media y un polisiloxano de pegajosidad elevada.
12. El parche tópico según la reivindicación 10, en el que la matriz contiene alrededor de 0,5 hasta alrededor de 5% en peso de un aceite de silicona.
13. El parche tópico según una de las reivindicaciones 1 a 12, en el que la matriz comprende
5-10% en peso de capsaicina o un análogo de capsaicina,
10-25% en peso de éter monoetílico de dietilenglicol,
0-2% en peso de etilcelulosa,
0-5% en peso de aceite de silicona, y
58-85% en peso de polisiloxano autoadhesivo; y el peso del revestimiento de la matriz está entre 30 y 200 g/m^{2}, preferiblemente entre 50 y 120 g/m^{2}.
\newpage
14. El parche tópico según una de las reivindicaciones 1 a 13, en el que la matriz consiste esencialmente de
5-10% en peso de capsaicina o un análogo de capsaicina,
10-25% en peso de éter monoetílico de dietilenglicol,
0-2% en peso de etilcelulosa,
0-5% en peso de aceite de silicona, y
58-85% en peso de polisiloxano autoadhesivo; y el peso del revestimiento de la matriz está entre 30 y 200 g/m^{2}, preferiblemente entre 50 y 120 g/m^{2}.
15. El parche según una de las reivindicaciones 1 a 14, en el que la capa de soporte consiste en una película de poliéster con un grosor de 10-20 \mum.
16. El parche tópico según una de las reivindicaciones 1 a 14, en el que la capa de soporte consiste en un copolímero de etileno-acetato de vinilo.
17. El uso de un parche tópico según una de las reivindicaciones 1 a 16, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dolor neuropático.
18. El parche tópico según una de las reivindicaciones 1 a 16, para su uso en el tratamiento de dolor neuropático.
19. Uso de un parche tópico según una de las reivindicaciones 1 a 16, que contiene una cantidad de capsaicina o análogo de capsaicina efectiva para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor neuropático.
20. Un método para la producción de un parche tópico según una de las reivindicaciones 1 a 16 y 18, que comprende disolver el compuesto terapéutico en un disolvente anfifílico, añadir esta disolución a una disolución de un polisiloxano o los constituyentes de la matriz y dispersarlos, revestir la dispersión resultante sobre una capa protectora que se puede retirar nuevamente, y eliminar el disolvente del polisiloxano y laminar la capa de soporte sobre la capa de matriz seca.
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