ES2249197T3

ES2249197T3 - Administración transdérmica de fentanilo.

Info

Publication number: ES2249197T3
Application number: ES03781469T
Authority: ES
Inventors: Kenneth J. Ii Miller; Sharad K. Govil; Kuljit Singh Bhatia
Original assignee: Mylan Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Mylan Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2002-10-30
Filing date: 2003-10-29
Publication date: 2011-09-06
Anticipated expiration: 2023-10-29
Also published as: WO2004041324A3; US20040086551A1; US20090041831A1; DK1585470T3; JP5069402B2; CY1112582T1; ES2249197T1; AU2003288977A1; WO2004041324A2; US8449907B2; US7556823B2; CA2503722C; US20090238861A1; EP1585470B1; PT1585470E; US20120145320A1; JP2006513160A; EP1585470A2; SI1585470T1; DE03781469T1

Abstract

Un parche monolítico para administrar fentanilo por vía transdérmica a un individuo, que comprende: (a) una capa de soporte sustancialmente impermeable al fentanilo para administración por vía transdérmica; (b) una capa adhesiva que contiene fentanilo en contacto con al menos una porción de la capa de soporte, estando la capa adhesiva moldeada a partir de una formulación que comprende una mezcla de partículas de fentanilo suspendidas en uno o más adhesivos de silicona solvatados; y (c) un recubrimiento de liberación desprendible contacto con la capa adhesiva.

Description

Campo de la invención

La presente invención se refiere generalmente al campo de administración transdérmica de fármacos. Más particularmente, la presente invención se refiere a formulaciones adhesivas sensibles a la presión de silicona, basadas en suspensión de fentanilo y su uso en la fabricación de dispositivos para la mejor administración transdérmica de fentanilo.

Antecedentes de la invención

Un adhesivo sensible a la presión es un material que se adhiere a una superficie con leve presión y se libera de la superficie con transferencia despreciable del adhesivo a la superficie. Los adhesivos sensibles a la presión de silicona en particular se han usado para la administración transdérmica de fármacos, lo cual implica la administración de un fármaco por la adherencia de un dispositivo o parche que contiene el fármaco a la piel de un paciente.

Un tipo de parche transdérmico es una matriz polimérica o dispositivo monolítico en que el agente activo está contenido en una película de matriz polimérica a través de la cual el agente activo se difunde a la piel. Se prefiere tales parches porque son relativamente más simples de fabricar y más cómodos para usar en comparación con los dispositivos tipo reservorio. Los parches transdérmicos que tienen una capa de película polimérica monolítica en que el agente activo está contenido se desvelan en la Patente U.S. Núm. 4.839.174, así como en las Patentes U.S. Núm

4.908.213 y 4.943.435.

El fentanilo es un analgésico opioide que, en contextos clínicos, ejerce sus principales efectos farmacológicos en el sistema nervioso central. Sus principales acciones de valor terapéutico son la analgesia y sedación, y se indica para el tratamiento del dolor crónico en pacientes que requieren analgesia con opioides para el dolor que normalmente no puede tratar con medios menores. En particular, el fentanilo se usa clínicamente para el alivio del dolor posoperatorio agudo y del cáncer crónico.

Los parches transdérmicos que contienen composiciones de adhesivo de silicona sensible a la presión se describen en la Patente U.S. Núm 5.232.702 (Pfister et al.), WO 00/33812 (Miranda et al.), WO96/40085 (Mantelle et al), y Patente U.S. Núm. 5.603.947.

La Patente U.S. Núm. 5.232.702 describe adhesivos sensibles a la presión de silicona que contienen (i) un fluido de silicona, (ii) una resina de silicato, y (iii) un agente de reforzamiento cohesivo. En una realización, el adhesivo sensible a la presión incluye un polidimetilsiloxano de peso molecular alto como el fluido de silicona. Los solventes orgánicos desvelados como adecuados para disolver el fluido de silicona y la resina de silicato incluyen productos aromáticos tales como tolueno y xileno; alifáticos tales como heptano y hexano; solventes clorados tales como 1,1,1tricloroetano y triclorotrifluoroetano; fluorocarbonos tales como Freón 13; ésteres alifáticos tales como acetato de etilo; y sus mezclas. El ejemplo D describe cómo se prepararon parches transdérmicos tipo matriz adhesiva que contienen 17-beta estradiol, un potenciador de la penetración en la piel (PGML), un adhesivo de silicona sensible a la presión que contiene silanol alto y estearato de calcio como el agente de reforzamiento cohesivo. Se usaron dos adhesivos diferentes que contienen alto silanol, los cuales se prepararon en un disolvente de xileno por la mezcla homogénea de una resina de silicato, xileno, y un fluido de silicona. La mezcla luego se calienta, se extrae el contenido de producto no volátil, y finalmente se redisuelve en hexano a un contenido de productos no volátiles de 50% en peso. La solución de adhesivo que contiene 17-beta estradiol final se moldeó sobre una capa antiadherente de poliéster, se dejó secar, y luego se laminó en una película de soporte de poliéster.

El documento WO 00/33812 describe un parche transdérmico para administrar un fármaco líquido volátil, tal como nicotina. El parche transdérmico contiene una capa de soporte, una capa adhesiva de silicona sensible a la presión y una capa adhesiva acrílica sensible a la presión que contiene el fármaco, y una capa de antiadherente removible. La capa adhesiva de silicona se prepara por la disolución de un adhesivo de silicona en hexano. El documento WO 00/33812 informa (en p. 6) que otros solventes, tales como heptano y tolueno, no son adecuados porque requieren temperaturas de procesamiento superiores y en consecuencia producen más degradación y/o evaporación del fármaco durante el revestimiento y secado.

El documento WO 96/40085 describe parches transdérmicos de matriz para administrar fármacos, tales como selegilina, nitroglicerina y nicotina, que son líquidos a temperatura ambiente normal. El documento WO 96/40085 sugiere la fabricación de una matriz monolítica del fármaco en un adhesivo por la mezcla de uno o más adhesivos poliméricos, preferentemente poliacrilato y polisiloxano, y el fármaco en un disolvente volátil, moldeado de la mezcla y evaporación del disolvente. Los ejemplos de disolventes volátiles provistos son isopropanol, etanol, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano, heptano, acetato de etilo y acetato de butilo.

De modo similar, la Patente U.S. Núm. 5.603.947 describe en el Ejemplo 1 el uso de heptano para moldear una capa adhesiva de silicona en parches de nicotina.

En ambas referencias anteriores, los fármacos se disuelven en los adhesivos de silicona antes del moldeado.

Los parches transdérmicos que contienen fentanilo en un adhesivo de silicona sensible a la presión también son conocidos en la técnica, que se describen, por ejemplo, en las Patentes U.S. Núm 4.588.580 (Gale et al.) y

5.186.939 (Cleary et al.).

La Patente U.S. Núm. 4.588.580 describe en el Ejemplo 6 un parche monolítico que contiene fentanilo que se obtuvo por medio del uso de adhesivo de silicona resistente a amina Dow Corning y fluido medicinal de silicona que tiene 10 y 20 por ciento de base fentanilo disperso en este.

La Patente U.S. Núm. 5.186.939 describe un compuesto laminado para administrar fentanilo en forma transdérmica, que incluye una capa de adhesivo-reservorio de fármaco que comprende fentanilo disuelto en un polidimetilsiloxano resistente a aminas. El Ejemplo 1 describe que una composición de adhesivo sensible a la presión que contiene fentanilo se preparó constituido de 1,8% de base de fentanilo, 4% de potenciador de la penetración (PGML), 2,0% de aceite de silicona (Dow Corning Medical Fluid) y 92,5% de polidimetilsiloxano resistente a amina (Dow Corning X7-2900) disuelto en triclorotrifluoroetano (freón) para proporcionar una solución 50%.

Además, un parche transdérmico tipo reservorio, que contiene fentanilo, aprobado por la FDA se describe en el 2002 Physician’s Desk Reference. Duragesic® es un parche rectangular transparente que comprende un revestimiento protector y cuatro capas funcionales. Desde la superficie externa hacia la superficie que se adhiere a la piel, estas capas son: 1) una capa de soporte de película de poliéster; 2) un reservorio del fármaco de fentanilo y alcohol USP gelificado con hidroxietil celulosa; 3) una membrana de copolímero de etileno-acetato de vinilo que controla la velocidad de liberación del fentanilo a la superficie de la piel; y 4) un adhesivo de silicona que contiene fentanilo.

Se considera que la presente invención ofrece mejoras y ventajas sobre dispositivos transdérmicos que contienen fentanilo previos.

Sumario de la invención

Un aspecto de la invención es una formulación de adhesivo de silicona sensible a la presión, que contiene fentanilo que comprende una combinación de fentanilo suspendido en un adhesivo de silicona sensible a la presión solvatado. El disolvente seleccionado es uno que puede solvatar o disolver en forma sustancial o completa el adhesivo mientras que mantiene el fentanilo suspendido en el adhesivo solvatado. Menos de o igual a 1% del fentanilo en la formulación se disuelve cuando el adhesivo está completamente solvatado.

La formulación de la invención se puede obtener por la combinación de las partículas de fentanilo directamente con uno o más adhesivos de silicona solvatada para formar una suspensión de partículas de fentanilo en el/los adhesivo(s) solvatado(s). Alternativamente, la formulación se puede obtener al combinar primero las partículas de fentanilo con un fluido de silicona para humectar las partículas y formar una suspensión, tal suspensión posteriormente se puede combinar con el adhesivo de silicona solvatado para formar también una suspensión de partículas de fentanilo en el/los adhesivo(s) solvatado(s).

Las formulaciones anteriores son útiles para fabricar dispositivos monolíticos para una administración transdérmica de fentanilo mejorada.

En consecuencia, otro aspecto de la invención es un procedimiento para fabricar un laminado, que es útil para obtener un parche monolítico para la administración transdérmica de fentanilo. El procedimiento comprende las etapas de:

a) seleccionar un disolvente que puede solvatar en forma sustancial o completa un adhesivo de silicona mientras mantiene las partículas de fentanilo, cuando se combina con el adhesivo solvatado, suspendidas en el adhesivo solvatado, en el que se puede disolver menos de o igual a 1% de dicho fentanilo;

b) combinar las partículas de fentanilo con uno o más adhesivos de silicona que están solvatados con el disolvente anterior, para formar una formulación de la mezcla en la que las partículas de fentanilo se suspenden en los adhesivos solvatados;

c) moldear la formulación de la mezcla sobre un material de soporte; y

d) eliminar el disolvente, para producir un laminado que contiene el material de soporte y una capa adhesiva que contiene la suspensión de fentanilo.

En una realización preferida, la formulación de la mezcla formada en la etapa (b) se trata adicionalmente antes de la etapa de moldeado.

La formulación de la mezcla preferentemente se moldea sobre una capa de soporte o capa antiadherente. El disolvente se puede extraer durante el secado por evaporación de la capa adhesiva. El laminado también se puede procesar para producir un dispositivo monolítico que contiene una capa de soporte, capa adhesiva que contiene la suspensión de fentanilo, y capa antiadherente.

Un aspecto adicional de la invención por lo tanto es un parche monolítico para administrar fentanilo por vía transdérmica a un individuo que comprende:

(a): una capa de soporte sustancialmente impermeable al fentanilo que se administrará por vía transdérmica;

(b): una capa adhesiva que contiene fentanilo en contacto con al menos una porción de la capa de soporte, la capa adhesiva que se moldea de una formulación que comprende una suspensión uniforme de partículas de fentanilo suspendidas en uno o más adhesivos de silicona solvatada, en la que se disuelve menos de o igual a 1% de dicho fentanilo en dicha formulación cuando dicho uno o más adhesivos de silicona se solvatan completamente con un disolvente capaz de solvatar o disolver completamente dichos uno o más adhesivos de silicona; y

(c): una capa antiadherente removible en contacto con la capa adhesiva.

En una realización preferida, el disolvente seleccionado es heptano.

Se halló que una capa adhesiva de acuerdo con la presente invención proporciona mejor liberación transdérmica de fentanilo, así como mejor adhesión de los dispositivos transdérmicos a la piel. También dentro de la presente invención, se pueden liberar cantidades mayores de fentanilo desde el parche que desde los parches de matriz basados en la solución, de este modo deja menores cantidades residuales de fentanilo en el parche después de la administración.

La presente invención proporciona analgesia sostenida no invasiva durante períodos que varían de 24 horas a 168 horas, y preferentemente durante 72 horas a 84 horas (aproximadamente 3 a 3 ½ días) o 72 horas a 168 horas (aproximadamente 3 a 7 días). Las realizaciones preferidas de la invención incluyen parches de 3 días (72 horas) y 7 días (168 horas).

Breve descripción de las figuras

La Figura 1A es una vista transversal en alzada de una realización de un dispositivo o parche medicinal transdérmico de acuerdo con la invención.

La Figura 1B es una vista transversal en alzada de una realización de un laminado de moldeado de suspensión de la invención.

La Figura 2 es un gráfico que compara velocidades de liberación transdérmica in vitro de fentanilo para un dispositivo basado en una combinación en suspensión de 3 días de la invención, un dispositivo recristalizado basado en una combinación en solución de 3 días, y un parche transdérmico Duragesic.

La Figura 3 es un gráfico que compara velocidades de liberación transdérmica in vitro de fentanilo para un dispositivo basado en una combinación en suspensión de 7 días de la invención y un dispositivo recristalizado basado en una combinación en solución de 7 días.

La Figura 4 es un gráfico que compara velocidades de liberación de fentanilo para un dispositivo basado en una combinación en suspensión de 3 días de la invención y un dispositivo recristalizado basado en una combinación en solución de 3 días.

La Figura 5 es un gráfico que compara velocidades de liberación de fentanilo para un dispositivo basado en una combinación en suspensión de 7 días de la invención y un dispositivo recristalizado basado en una combinación en solución de 7 días.

La Figura 6 es un gráfico que muestra la velocidad de liberación transdérmica in vitro de fentanilo durante 7 días de un dispositivo basado en una combinación en suspensión de la invención hecho sin fluido de silicona.

La Figura 7 es un gráfico que muestra la velocidad de liberación de fentanilo in vitro de un dispositivo basado en una combinación en suspensión de la invención hecho sin fluido de silicona.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona formulaciones en las que las partículas de fentanilo están suspendidas en un adhesivo de silicona basado en disolvente. La suspensión de fentanilo se produce por la combinación de partículas de fentanilo con un adhesivo de silicona basado en disolvente. El disolvente seleccionado es uno que puede solvatar

o disolver en forma sustancial o completa el adhesivo de silicona. El disolvente seleccionado también debe ser adecuado para impedir que altas concentraciones, por ejemplo, mayores que aproximadamente 1,0% en p/p (peso seco), de las partículas de fentanilo se disuelvan en el adhesivo solvatado.

La cantidad total del fentanilo no necesita suspenderse en el adhesivo solvatado, de este modo permite por ejemplo que una porción del fentanilo se disuelva en el adhesivo solvatado. En la siguiente discusión, el foco estará en las "partículas suspendidas" o "suspensiones" del fentanilo, pero se entiende que esto no excluye las realizaciones en que una pequeña proporción del fentanilo se disuelva en el adhesivo solvatado.

El disolvente es preferentemente heptano, pero también se puede seleccionar de otros solventes orgánicos, preferentemente solventes alifáticos estrechamente relacionados tales como hexano y octano, por ejemplo, siempre que el disolvente seleccionado exhiba las características de disolución descriptas anteriormente.

Las formulaciones obtenidas de acuerdo con la presente invención se usan para fabricar mejores dispositivos para administrar fentanilo por vía transdérmica, en particular parches transdérmicos monolíticos. Los dispositivos se pueden fabricar por moldeado de la formulación sobre un material de soporte tal como una capa de soporte o capa antiadherente para formar una capa adhesiva que contiene suspensión de fentanilo, que se puede procesar adicionalmente para obtener un parche transdérmico para administrar fentanilo.

En consecuencia, para fabricar un dispositivo que tenga las ventajas de la presente invención, primero se debe producir una formulación que comprenda una combinación líquida de las partículas de fentanilo suspendidas en un adhesivo de silicona solvatado, tal formulación posteriormente se procesa para obtener el dispositivo. Los procedimientos alternativos para producir u obtener una capa adhesiva que contiene suspensión de fentanilo de acuerdo con la invención puede ser evidente para los expertos en la técnica, y estos procedimientos alternativos también están incluidos en el alcance de la presente invención.

En una realización preferida, uno o más adhesivos de silicona sensibles a la presión se disuelven en heptano, mientras que las partículas de fentanilo se mezclan con un fluido de silicona para formar una suspensión. La suspensión de fentanilo en fluido de silicona posteriormente se mezcla con una porción del adhesivo de silicona solvatado en heptano y se pasa a través de un molino coloidal de alto cizallamiento u otro dispositivo de mezclado para formar una suspensión. Esta suspensión posteriormente se mezcla con el adhesivo de silicona solvatado en heptano restante para formar la suspensión final (y más diluida). La composición posteriormente se moldea sobre una capa antiadherente y se pasa a través de un horno(s) para extraer el heptano. Posteriormente la película de soporte se lamina sobre la matriz adhesiva seca.

En otra realización preferida, el dispositivo o parche se produce por el moldeado de una mezcla de adhesivo(s) solvatado(s) en heptano y partículas de alcaloide fentanilo suspendidas (sólidas). Se produce una suspensión por la mezcla directa del fentanilo con una porción del/de los adhesivo(s) de silicona solvatado(s) en heptano. No se usa fluido de silicona. Esta suspensión luego se pasa a través de un molino coloidal de alto cizallamiento u otro dispositivo de mezclado similar para formar una suspensión. Esta suspensión posteriormente se mezcla con el/los adhesivo(s) de silicona solvatado(s) en heptano restante(s) para formar la suspensión final (y más diluida) que se puede moldear sobre una capa antiadherente y se pasa a través de un horno para extraer el heptano. Posteriormente la película de soporte se lamina sobre la matriz adhesiva seca.

El adhesivo de silicona sensible a la presión preferentemente se solvata en aproximadamente 20% a aproximadamente 50% de heptano, y más preferentemente en aproximadamente 30% de heptano. Además de contribuir a la formación de una suspensión de fentanilo, otras ventajas de usar heptano incluyen disminución de la toxicidad en comparación con otros disolventes, que incluyen, por ejemplo, tolueno, xileno y en general otros productos aromáticos.

En una realización preferida, las partículas de fentanilo se suspenden en forma uniforme en el adhesivo de silicona solvatado como partículas pequeñas, preferentemente partículas cristalinas.

En la presente invención, se considera que a medida que el fentanilo deja el sistema durante el tiempo de uso, el fármaco suspendido en el sistema se disuelve y repone el fármaco liberado. La presente invención como resultado mantiene un nivel de actividad termodinámica (fuerza impulsora) para el fármaco durante períodos de uso prolongados. No se conoce otro tipo de reservorio que tenga tal capacidad. La presente invención en consecuencia permite períodos prolongados de administración sin requerir que un gran exceso de fentanilo esté presente.

Los adhesivos adecuados de silicona incluyen adhesivos sensibles a la presión hechos de polímero y resina de silicona. La relación de polímero a resina puede variar para obtener niveles diferentes de adherencia. Los ejemplos de adhesivos de silicona útiles que están disponibles en el comercio incluyen la serie de BioPSA® estándar (serie 74400, 7-4500 y 7-4600) y la serie compatible con amina (terminada) BioPSA® (serie 7-4100, 7-4200 y 7-4300) fabricada por Dow Corning. Los adhesivos de silicona solvatados en heptano preferidos incluyen BIO-PSA® 7-4201, BIO-PSA® 7-4301, y BIO-PSA® 7-4501.

En una realización, en la que se usa fluido de silicona medicinal, la cantidad preferida de adhesivo de silicona sensible a la presión usada es de aproximadamente 75% a aproximadamente 99% en p/p (peso seco), y más preferentemente de aproximadamente 80% a aproximadamente 90% en p/p (peso seco).

En otra realización, en la que se puede usar uno o más adhesivos de silicona diferentes, opcionalmente en presencia de fluido de silicona medicinal, la cantidad combinada preferida de adhesivo de silicona sensible a la presión es de aproximadamente 75% a aproximadamente 99% en p/p (peso seco), más preferentemente de aproximadamente 85% a aproximadamente 95% en p/p (peso seco), y con máxima preferencia aproximadamente 91% en p/p (peso seco).

Los fluidos de siliconas preferidos incluyen polidimetilsiloxano de peso molecular alto, Dimethicone NF (Dow 360 Silicone Medical Fluid, 100 cSt y otras viscosidades). Las cantidades preferidas de fluido de silicona son de aproximadamente 0% en p/p a aproximadamente 25% en p/p (peso seco), más preferentemente de aproximadamente 2% en p/p a aproximadamente 10% en p/p (peso seco), aún más preferentemente de aproximadamente 5% en p/p a aproximadamente 8,5% en p/p (peso seco), y con máxima preferencia aproximadamente 6,5% en p/p (peso seco). Las viscosidades preferidas del fluido de silicona son de aproximadamente 20 cSt a aproximadamente 350 cSt, y con máxima preferencia aproximadamente 100 cSt.

Las alternativas al fluido de silicona, tales como aceite mineral, también se pueden usar y están dentro del alcance de la invención.

El ancho o espesor de la capa adhesiva (mostrada como 14 en cada una de las Figuras 1A y 1B) es el ancho que proporciona al menos suficiente adhesión del dispositivo a la piel del huésped. El ancho o espesor también puede variar de acuerdo con tales factores tales como la cantidad del fármaco administrado de la composición o capa adhesiva y el período de uso deseado. El espesor de la capa adhesiva usualmente variará de aproximadamente 10 a 300 µm, más preferentemente 70 a aproximadamente 140 µm. Expresada en forma alternativa, la capa adhesiva estará presente en aproximadamente 1 a aproximadamente 30 mg/cm2, más preferentemente aproximadamente 7 a aproximadamente 14 mg/cm2. Las variaciones también pueden ser determinadas como una cuestión de experimentación de rutina por los expertos en la técnica. El ancho tampoco necesita ser uniforme y puede variar alrededor del perímetro del dispositivo, por ejemplo, para proporcionar una forma geométrica específica o para proporcionar una lengüeta para la remoción de un revestimiento protector.

El fentanilo se administra preferentemente en la forma de base libre. El polvo de alcaloide de fentanilo está disponible en Mallinckrodt. En otra realización, se puede administrar un compuesto relacionado con fentanilo analgésicamente efectivo, que incluye sufentanilo, carfentanilo, lofentanilo y afentanilo. La cantidad de fentanilo contenido en la capa adhesiva es preferentemente aquella cantidad suficiente para proporcionar una tasa de dosis farmacéutica o fisiológicamente efectiva del agente activo a un huésped que lo necesita. La cantidad de fentanilo también es suficiente para mantener al menos una suspensión parcial del fentanilo en un adhesivo solvatado. Esta cantidad puede ser determinada fácilmente por los expertos en la técnica sin experimentación indebida.

En una realización, las cantidades preferidas son aproximadamente 1% a aproximadamente 10% en p/p (peso seco), más preferentemente aproximadamente 3% a aproximadamente 7% en p/p (peso seco), y con máxima preferencia aproximadamente 4,0% en p/p (peso seco) de fentanilo.

En otra realización, las cantidades preferidas son aproximadamente 5% a aproximadamente 15% en p/p (peso seco), más preferentemente aproximadamente 8% a aproximadamente 12% en p/p (peso seco), y con máxima preferencia aproximadamente 9,1% en p/p (peso seco) de fentanilo.

Las tasas de administración preferidas usualmente estará en el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 250 µg/hora, más preferentemente aproximadamente 10 µg/hora a aproximadamente 100 µg/hora, y con máxima preferencia aproximadamente 25, 50, 75 y 100 µg/hora.

Un potenciador del flujo para promover la penetración del fentanilo a través de la piel se puede incluir en la capa adhesiva. Los potenciadores adecuados incluyen los descritos en la Patente U.S. Núm. 4.573.966, que incluyen, alcoholes alifáticos y cicloalifáticos monovalentes, saturados e insaturados que tienen 6 a 12 átomos de carbono tales como ciclohexanol, alcohol láurilico y similares; hidrocarburos alifáticos y cicloalifáticos tales como aceite mineral; aldehídos y cetonas cicloalifáticas y aromáticas tales como ciclohexanona; N,N-di(alquil inferior)acetamidas tales como N,N-dietil acetamida, N,N-dimetilacetamida, N-(2-hidroxietil) acetamida, y similares; ésteres alifáticos y cicloalifáticos tales como miristato de isopropilo y lauricidina; N, N-di(alquilo inferior) sulfóxidos tales como decilmetil sulfóxido; aceites esenciales, hidrocarburos alifáticos y cicloalifáticos nitrados tales como N-metil-2-pirrolidona y azona; salicilatos, silicatos de polialquilen glicol; ácidos alifáticos tales como ácido oleico y ácido láurico, terpenos tales como cineol, tensioactivos tales como lauril sulfato de sodio, siloxanos tales como hexametil siloxano; mezclas de los materiales anteriores; y similares.

La capa de soporte (identificada como 12 en cada una de las Figuras 1A y 1B) es preferentemente una película u hoja fina. En algunos casos, debido al área de piel en que el dispositivo se unirá, el dispositivo, y en consecuencia la capa de soporte 12, puede ser opaca o coloreada por razones cosméticas. En una realización, es una capa transparente que es oclusiva con respecto al agente o fármaco activo, el material impreso en este. La capa de soporte 12 normalmente proporciona soporte y una cubierta protectora para el dispositivo.

La capa de soporte 12 está preferentemente hecha de una material o combinación de materiales que es preferentemente impermeable, o al menos sustancialmente impermeable, a la capa adhesiva y el fentanilo contenida en ella.

Los materiales adecuados para la capa de soporte 12 incluyen los conocidos en la técnica para usar con adhesivos sensibles a la presión. Por ejemplo, la capa de soporte 12 puede comprender una poliolefina, que incluye polietileno; un poliéster; película de EVA multicapa y poliéster; poliuretano; o combinaciones de ellos. Un material de soporte preferido es MEDIFLEX® 1000, una poliolefina fabricada por Milan Technologies, Inc. Otros materiales adecuados incluyen, por ejemplo, celofán, acetato de celulosa, etilcelulosa, copolímeros de acetato de vinilo-cloruro de vinilo plastificado, copolímero de etileno-acetato de vinilo, tereftalato de polietileno, nylon, polietileno, polipropileno, cloruro de polivinilideno (por ejemplo, SARAN), copolímero de etileno-metacrilato (Surlyn), papel, paño, papel de aluminio y compuestos de polímero-metal.

El material que forma la capa de soporte 12 puede ser flexible o no flexible. Preferentemente, se emplea una capa de soporte flexible para conformar la forma del miembro del cuerpo al que se fija el dispositivo.

En una realización, el dispositivo medicinal (10 en cada una de las Figuras 1A y 1B) contiene una capa antiadherente protectora (identificada como 16 en las Figuras 1A y 1B) fijada al dispositivo en la superficie que se adherirá a la piel, a saber la capa adhesiva que contiene fentanilo. La capa antiadherente 16 se retira antes de colocar el dispositivo 10 sobre la piel. La capa antiadherente 16 por ende está hecha de un material que permite que la capa se desmonte o desprenda fácilmente de la capa adhesiva sensible a la presión adyacente. La capa antiadherente 16 puede fabricarse de los mismos materiales adecuados para usar en la capa de soporte 12 que se describió anteriormente. Tal material preferentemente removible o desmontable de la capa adhesiva, por ejemplo, por tratamiento convencional con polímeros de silicona, fluoropolímeros (por ejemplo, Teflon) u otros revestimientos adecuados sobre su superficie. La remoción del dispositivo 10 de la capa antiadherente 16 también se puede proporcionar por el tratamiento mecánico de la capa antiadherente 16, por ejemplo, por grabado de la capa antiadherente.

Las capas antiadherentes adecuadas incluyen las conocidas en la técnica para usar con composiciones de adhesivo sensible a la presión. Por ejemplo, la capa antiadherente puede comprender un poliéster revestido con fluorosilicona. Una capa antiadherente preferida es MEDIRE-RELEASE® 2500, fabricado por Milan Technologies, Inc., o un poliéster tratado con fluoropolímero, tal como Scotchpak® 1022, fabricado por 3M Pharmaceuticals/D.D.S. La capa antiadherente 16, sin embargo, puede comprender varias capas que incluyen papel o capas que contienen papel o laminados; varios termoplásticos, tales como poliolefinas extrudidas, tales como polietileno; varias películas de poliéster; revestimientos de metal; otras capas, que incluyen capas de tela, revestidas o laminadas con varios polímeros, así como polietileno extrudido, tereftalato de polietileno, varias poliamidas, y similares.

En una realización, la capa antiadherente 16 incluye un laminado de una capa de metal externa y una capa interna de plástico, tales como polietileno o similares, que se vuelve desmontable no solo por medio de un revestimiento siliconado, pero que también incluye una superficie grabada o rugosa. El grabado se describe en la Patente U.S. Núm. 6.010.715 (Bertek), que se incorpora completamente en la presente por referencia.

En una realización de la presente invención, el parche además comprende una capa adhesiva libre de fentanilo entre la capa de soporte 12 y la capa adhesiva que contiene fentanilo 14. Esta capa adhesiva adicional se extiende más allá de al menos una porción de la capa adhesiva que contiene fentanilo para proporcionar un área de superficie adicional que puede adherirse a la piel del usuario, de este modo mejoran las calidades adhesivas del dispositivo o parche. La forma y el tamaño de la capa de soporte serán esencialmente co-extensos con el tamaño y la forma de esta capa adhesiva adicional. Esta capa adhesiva libre de fentanilo puede comprender cualquier adhesivo convencional, tal como un poliisobutileno o un polímero de ácido acrílico, tal como polímeros de acrilato o metacrilato de alquilo, hallados en cualquiera de una variedad de parches o cintas transdérmicas disponibles en el comercio.

Las composiciones de la presente invención poseen propiedades adhesivas suficientes, tal que una vez que se retira la capa antiadherente y la composición se aplica a la piel, la composición puede permanecer en el lugar durante un período de tiempo suficiente para distribuir la cantidad deseada del fármaco contenida en este con una baja incidencia de despegado.

Los expertos en la técnica transdérmica pueden reconocer fácilmente los posibles sitios de los dispositivos o de acuerdo con la invención. Los tamaños del parche preferentemente varían de acuerdo con las velocidades de administración deseada del fentanilo, preferentemente con aumento de tamaño a medida que aumenta la velocidad de administración deseada. Las velocidades de administración preferidas son de aproximadamente 5 a aproximadamente 300 µg/hr, más preferentemente de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 µg/hr, y más preferentemente aproximadamente 25, 50, 75 y 100 µg/hr, Estas velocidades de administración corresponden a tamaños de parche de 1,25 a aproximadamente 75 cm 2, más preferentemente de aproximadamente 12,5 a aproximadamente 50 cm2, y más preferentemente 6,25, 12,5, 18,75 y 25 cm2, respectivamente.

El dispositivo 10, una vez formado, se puede mantener sellado en una bolsa hermética antes de usar. El dispositivo de la presente invención se usa de la misma manera que los dispositivos que son convencionales en la técnica previa. En particular, se retira la capa antiadherente 16 unida a la superficie del lado de la piel de la capa adhesiva 14 del dispositivo 10 para el contacto con la piel o mucosa del huésped y tal superficie de la capa adhesiva 14 se aplica al área deseada de la piel o mucosa.

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El huésped o individuo al que se administra un agente activo por medio del dispositivo de la invención puede ser cualquier huésped en que el fentanilo tiene el efecto deseado. El huésped puede ser, por ejemplo, un mamífero tal como un ser humano, o cualquier animal de sangre caliente o sangre fría. La ventaja de administrar fentanilo puede ser terapéutica o experimental. El dispositivo de la presente invención también se puede usar para cualquier otro fin ventajoso.

Varias realizaciones de la presente invención se prepararon y analizaron de acuerdo con los procedimientos de ensayo reconocidos en la técnica. En particular, la liberación de fentanilo de los laminados recristalizados se comparó con la liberación de fentanilo de los laminados moldeados en suspensión de acuerdo con la invención.

Se fabricaron cuatro laminados activos como se describe en la Tabla 3 y se analizaron en cuanto a administración transdérmica in vitro, velocidad de liberación in vitro, y prueba de pegajosidad de Poliken. Además, se evaluó cualitativamente la naturaleza macroscópica de las cuatro mezclas. Los resultados se sintetizan a continuación.

Descripciones de la formulación de fentanilo de los laminados recristalizados versus moldeados en suspensión

Tabla 3

Fentanilo: Mezcla de disolventes Mezcla Lote #

4,0% p/p: Heptano (30%) Suspensión R6J0001

4,0% p/p: Acetato de etilo (41%) Solución 246P110C

9,5% p/p: Heptano (30%) Suspensión 246P114A

9,5% p/p: Acetato de etilo (55%) Solución 246P118A

Administración transdérmica in vitro de fentanilo de los laminados recristalizados versus moldeo en suspensión

La Figura 2 muestra la administración transdérmica de fentanilo acumulativa in vitro proveniente de laminados de contenido idéntico, pero producidos por procedimientos diferentes. El lote R6J0001 se produjo por el moldeado de una combinación de adhesivo de silicona solvatado en heptano y partículas de alcaloide de fentanilo suspendidas (sólidos). Una suspensión de fentanilo en 360 Medical Fluid (dimeticona NF) y una porción del adhesivo de silicona solvatado en heptano se combinaron y pasaron a través de un molino coloidal de alto cizallamiento para formar una suspensión. Esta suspensión posteriormente se combinó con el adhesivo de silicona solvatado en heptano restante para formar la suspensión final (y más diluida) que se moldeó sobre una capa antiadherente y pasó a través de hornos para extraer el heptano. La etapa final de este procedimiento fue el laminado de una película de soporte sobre la matriz adhesiva seca.

La formulación recristalizada (246P110C) se produjo por el moldeado de una combinación de adhesivo solvatado con acetato de etilo y alcaloide fentanilo disuelto. En este procedimiento, el fentanilo se combinó con el 360 Medical Fluid y el adhesivo de silicona solvatado con acetato de etilo. El fentanilo se disolvió por completo para formar una solución verdadera. Esta mezcla en solución posteriormente se moldeó sobre la capa antiadherente y se secó en un horno, con lo cual cristalizó el fentanilo. La etapa final en este procedimiento también fue el laminado de la película de soporte sobre la matriz adhesiva seca.

La Tabla 4 muestra la comparación de las dos formulaciones anteriores (que son teóricamente idénticas en su forma seca).

Tabla 4 5

Número de lote: Descripción Adhesivo 360 Medical Fluid (100cSt) Fentanilo Solvente residual (cantidades traza)

R6J0001: Fabricado clínico 6,25 cm2 25 µg/h 89,5% p/p (7-4201) 6,5% p/p 4.0% p/p Heptano

246P110C: Laminado recristalizado de laboratorio 4% Fentanilo 89,5% p/p (7-4202) 6,5% p/p 4.0% p/p Acetato de etilo

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La Figura 2 muestra que la formulación moldeada en suspensión de 3 días administra in vitro más fentanilo por unidad de tiempo que la formulación recristalizada.

La Tabla 5 muestra una comparación de la composición (húmeda) de una formulación de la mezcla en suspensión y la composición final (seca) de una matriz adhesiva de acuerdo con la invención.

Tabla 5

Componente: Húmeda (p/p) Seca p/p)

Fentanilo: 2,86% 4,0%

Adhesivo de silicona Bio-PSA® 7-4201: 92,49% 90,5%

360 Medical Fluid (100 cSt): 4,65% 6,5%

La Figura 3 muestra la administración transdérmica de fentanilo acumulativa in vitro de parches de 7 días, también de contenido idéntico, pero producidos por procedimientos diferentes. El lote 246P114A se produjo por el moldeado de una combinación de adhesivo de silicona solvatado en heptano y partículas de alcaloide de fentanilo suspendidas (sólidas). En este procedimiento, el fentanilo se humectó con el 360 Medical Fluid y la suspensión resultante combinada con el adhesivo de silicona solvatado en heptano para formar una suspensión final. Esta suspensión posteriormente se moldeó sobre una capa antiadherente y se secó en un horno. La etapa final en este procedimiento fue el laminado de la película de soporte sobre la matriz adhesiva seca.

La formulación recristalizada (246P118A) se produjo por el moldeado de una combinación de adhesivo solvatado en acetato de etilo y fentanilo. Esta combinación se creó por la combinación del fentanilo con el 360 Medical Fluid y el adhesivo de silicona solvatado con acetato de etilo. Todo el fentanilo se disolvió en la mezcla. Esta mezcla posteriormente se moldeó sobre la capa antiadherente y se secó en un horno. La etapa final de este procedimiento también fue el laminado de la película de soporte sobre la matriz adhesiva seca.

La Tabla 6 muestra las composiciones de las dos formulaciones anteriores (que son terapéuticamente idénticas en su forma seca).

Tabla 6

246P114A: Laminado de mezcla en suspensión de laboratorio 9,5% de fentanilo 84,0% p/p (7-4201) 6,5% p/p 9,5% p/p Heptano

246P118A: Laminado recristalizado de laboratorio 9,5% de fentanilo 84,0% p/p (7-4202) 6,5% p/p 9,5% p/p Acetato de etilo

La Figura 3 muestra que las formulaciones moldeadas en suspensión y recristalizadas de 7 días fueron iguales en términos de administración transdérmica de fentanilo in vitro.

En otra realización de la invención, la Figura 6 muestra la administración transdérmica de fentanilo acumulativa in vitro de un parche de 7 días de acuerdo con la presente invención. El lote R6J0014 se produjo por el moldeado de una combinación de adhesivo de silicona solvatado en heptano y partículas de alcaloide de fentanilo suspendidas (sólidas). Una suspensión se produjo por la mezcla directa con una porción del adhesivo de silicona solvatado en heptano. No se usó fluido de silicona. Esta suspensión posteriormente se pasó a través de un molino coloidal para formar una suspensión. Esta suspensión posteriormente se combinó con el adhesivo de silicona solvatado en heptano restante para formar la suspensión final (y más diluida) que se moldeó sobre una capa antiadherente y se pasó a través de hornos para extraer el heptano. La etapa final de este procedimiento fue el laminado de una película de soporte sobre la matriz adhesiva seca. La Tabla 7 muestra la composición final (seca) de la matriz adhesiva.

Tabla 7

Componente: p/p g/m2

Fentanilo: 9,09% 10

Adhesivo de silicona Bio-PSA® 7-4201: 45,455% 50

Adhesivo de silicona Bio-PSA® 7-4301: 45,455% 50

La Tabla 8 muestra una comparación de la composición (húmeda) de la formulación de la mezcla en suspensión y la composición final (seca) de la matriz adhesiva mostrada en la Tabla 7.

Tabla 8

Componente: Seco (p/p) Húmedo (p/p)

Fentanilo: 6,54% 9,09%

Adhesivo de silicona Bio-PSA® 7-4201: 46,73% 45,455%

Adhesivo de silicona Bio-PSA® 7-4301: 46,73% 45,455%

La Tabla 9 también muestra una comparación de la composición (húmeda) de una formulación de la mezcla en suspensión y la composición final (seca) de la matriz adhesiva, de acuerdo con otra realización en la que no se usó fluido de silicona.

10 Tabla 9

Componente: Seco (p/p) Húmedo (p/p)

Fentanilo: 6,85% 9,5%

Bio-PSA® 7-4201 Adhesivo de silicona: 46,58% 45,25%

Bio-PSA® 7-4301 Adhesivo de silicona: 46,58% 45,25%

La relación de adhesivos usados juntos se puede ajustar sin esfuerzo excesivo para mejorar las propiedades adhesivas, si fuera necesario o deseado.

Velocidad de liberación de fentanilo de laminados recristalizados versus moldeado en suspensión

15 La Figura 4 muestra la velocidad de liberación de fentanilo para los dos lotes R6J0001 y 246P110C analizados para la administración transdérmica in vitro.

La Figura 5 muestra la velocidad de liberación de fentanilo para los lotes 246114A y 246P118A analizados para la administración transdérmica in vitro.

La Figura 7 muestra la velocidad de liberación para el lote R6J0014 analizado para la administración transdérmica in 20 vitro.

Los resultados anteriores muestran que los laminados recristalizados (246P110C y 246P118A) liberan fentanilo mucho más rápido que los laminados moldeados en suspensión (R6J0001, 246P114A y R6J0014) de acuerdo con la invención, es decir, más de 80% del fentanilo se libera dentro de la primera hora de los laminados recristalizados. Las diferencias anteriores se pueden deber al fentanilo en los laminados recristalizados que cristalizan en la

25 superficie de la capa antiadherente, lo que también puede explicar por qué los laminados recristalizados no tenían pegajosidad medible, como se muestra a continuación.

En contraste, en los laminados moldeados en suspensión, los cristales de fentanilo se hallaron distribuidos uniformemente en toda la matriz, más que solo en la superficie de la capa antiadherente.

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Prueba de pegajosidad de Poliken de laminados recristalizados y moldeados en suspensión

También se halló que los laminados moldeados en suspensión de fentanilo posean propiedades adhesivas superiores, en comparación con los laminados moldeados en solución. Como resultado, se recolectaron mediciones más completas de la prueba de pegajosidad de Poliken para cuantificar cualquier diferencia entre los dos procedimientos (moldeado en suspensión versus moldeado en solución). La Tabla 10 sintetiza los resultados de la prueba de pegajosidad analizada en estos laminados.

Tabla 10

Formulación: Procedimiento Lote # Pegajosidad (g/cm2)

(4% fentanilo): Moldeado en suspensión R6J0001 2335 (n=4)

(4% fentanilo): Recristalizado 246p110C 0 (sin adhesión a la sonda)

(9,5% fentanilo): Moldeado en suspensión 246p114A 1499 (n=6)

(9,5% fentanilo): Recristalizado 246p118A 0 (sin adhesión a la sonda))

La Tabla 10 muestra que los laminados moldeados en solución tiene una pegajosidad no medible en comparación con los laminados moldeados en suspensión. La Tabla 11 muestra los resultados de la prueba de pegajosidad para el parche de 7 días (lote R6J0014) Tabla 11

imagen1

Se tomaron fotomicrografías para comparar observaciones cualitativas de los laminados producidos de las mezclas en solución o mezclas en suspensión.

La composición total de los pares del laminado producidos de las mezclas en solución y suspensión fue la misma, la única diferencia es el disolvente usado para solvatar la mezcla adhesiva. A medida que se retira el disolvente de las mezclas en solución, cristaliza el fentanilo.

En la composición de la mezcla en suspensión (R6J0001), las partículas de fentanilo eran más o menos redondas y aproximadamente de 10 a 20 µm de diámetro. En los laminados también se presentan algunos aglomerados (aproximadamente 30 a 60 µm de diámetro), pero muy pocos cristales individuales (forma de cilindro).

En la composición de la mezcla en solución (246p110c), aparecieron cristales muy pequeños en todo el laminado (demasiado pequeños para medir su tamaño con precisión). Manchas de baja densidad, más claras fueron visibles a simple vista. Bajo el microscopio, se halló que estas manchas tienen aglomerados de cristales relativamente grandes en la mitad (~100 µm) rodeados por un área libre de cristal. Se postuló que un cristal grande de baja energía creció a expensas de los cristales circundantes. Se observaron aproximadamente 4-8 aglomerados en cada muestra laminada de 10 cm2. En consecuencia, la mezcla en solución tendía a producir un laminado que contiene partículas cristalinas, diferenciadas más grandes mientras que la mezcla en suspensión produjo un laminado con partículas más pequeñas dispersas más uniformemente.

Se analizaron y compararon dos composiciones de mezcla en suspensión y mezcla en solución adicionales. La composición total de los laminados producidos de las mezclas en solución y suspensión también fueron los mismos, la única diferencia es el solvente usado para solvatar el adhesivo. Como antes, la extracción del solvente de la mezcla en solución produjo la cristalización del fentanilo.

En la composición de la mezcla en suspensión de 7 días (246p114A), el aspecto fue similar al laminado de la suspensión de 3 días análoga anterior (R6J0001). En particular, la mayor parte de las partículas de fentanilo fueron de forma redonda con unos pocos cristales de forma de cilindro en la interfaz del adhesivo-capa antiadherente. Los tamaños de las partículas y aglomerado también fueron similares a los del laminado de moldeado en suspensión de 3 días, si bien se observaron muchos más aglomerados (tal como se espera en una carga de fármaco significativamente superior).

En la composición de la mezcla recristalizada de 7 días (246p118A), la forma y el tamaño del cristal fue similar al laminado de moldeado en solución análogo (246p110C). Sin embargo, tal como se esperaba, se observaron muchos más aglomerados en los laminados de 7 días que en el laminado de 3 días.

Los dispositivos fabricados de acuerdo con la presente invención son útiles para inducir analgesia y sedación. Los usos específicos incluyen el tratamiento del dolor crónico en pacientes que requieren analgesia opioide para el dolor, tal como para el alivio del dolor posoperatorio agudo y del cáncer crónico. Otros usos posibles incluyen el tratamiento de otro dolor corporal crónico, tal como dolor de espalda y dolor de artritis.

La invención se ilustra adicionalmente con los siguientes ejemplos, que no pretenden ser limitantes.

Ejemplo 1

La base de fentanilo libre (0,0245 kg) se dispersa en forma uniforme en 360 Medical Fluid, 100cSt (0,061 kg), en un frasco de vidrio con la ayuda de una unidad de dispersión Ultra-Turrax T8 durante 20 minutos. Esta premezcla se añade lentamente a BIOPSA® 7-4201 solvatado en heptano (0,751 kg), 70% en p/p de contenido de sólidos, con mezcla continua utilizando un mezclador Glass-Col. Esto se mezcla durante 20 minutos. Usando un revestidor Warner-Mathis KTF, la mezcla luego se reviste sobre una capa antiadherente (Scotchpak® 1022) y posteriormente se seca a 78°C durante aproximadamente 10 minutos p ara obtener un peso de revestimiento de 99,1 g/m2. La película seca posteriormente se lamina sobre una película de soporte (MediFlex® 1000). Los parches de tamaño apropiado posteriormente se troquelan del laminado antes de los análisis.

Ejemplo 2

La base de fentanilo libre (3,20 g) y 360 Medical Fluid, 100cSt (4,00 g) se añaden en un frasco de vidrio de 110 ml. A este frasco se añade la mitad del BIO-PSA® 7-4201 solvatado en heptano prepesado (103,34 g), 70,45% en p/p de contenido de sólidos. Esta mezcla posteriormente se homogeniza con la ayuda de una unidad de dispersión (D7801, Dottingen, TYP-1020 L) durante 3 minutos. A esta mezcla se añade la mitad restante del BIO-PSA® 7-4201 solvatado en heptano. Esta combinación se mezcla con un mezclador simple de laboratorio durante 3 minutos. Usando una cuchilla fija, la combinación posteriormente se reviste sobre una capa antiadherente (ScotchPak™ 1022) y posteriormente se seca a 75°C durante 10 mi nutos para obtener un peso de revestimiento de 90-100 g/m2. La película seca posteriormente se lamina sobre una película de soporte (Mediflex® 1000)). Los parches de tamaño apropiado posteriormente se troquelan del laminado antes de los análisis.

Ejemplo 3

La base de fentanilo libre (2,00 g) se homogeniza en 360 Medical Fluid-100 cSt (5,00 g) en un frasco de vidrio de 110 ml con la ayuda de una unidad de dispersión (D7801, Dottingen, TYP-1020 L) durante 3 minutos. A esta premezcla se añade BIO-PSA® 7-4201 solvatado en heptano (61,43 g), 70% en p/p de contenido de sólidos. Esta combinación se mezcla con un mezclador de laboratorio simple durante 3 minutos. Mediante una cuchilla fija, la mezcla posteriormente se reviste sobre una capa antiadherente (ScotchPak™ 1022) y posteriormente se seca a temperatura ambiente durante 5 minutos y 70°C duran te 10 minutos para obtener un peso de revestimiento de 90100 g/m2. La película seca posteriormente se lamina sobre una película de soporte (Mediflex® 1000). Los parches de tamaño apropiado posteriormente se troquelan del laminado antes de los análisis.

Ejemplo 4

La base de fentanilo libre (2,00 g) y 360 Medical Fluid-100cSt (1,63 g) se añaden en un frasco de vidrio de 110 ml. A este frasco se añade la mitad del BIO-PSA® 7-4201 solvatado en heptano prepesado (30,34 g), 70,45% en p/p de contenido de sólidos. Esta mezcla posteriormente se homogeniza con la ayuda de una unidad de dispersión (D7801, Dottingen, TYP-1020 L) durante 3 minutos. A esta mezcla se añade la mitad restante del BIO-PSA® 7-4201 solvatado en heptano. Esta combinación se mezcla con un mezclador simple de laboratorio durante 3 minutos. Usando una cuchilla fija, la combinación posteriormente se reviste sobre una capa antiadherente (ScotchPak™ 1022) y posteriormente se seca a 75°C durante 10 mi nutos para obtener un peso de revestimiento de 90-100 g/m2. La película seca posteriormente se lamina sobre una película de soporte (Mediflex® 1000). Los parches de tamaño apropiado posteriormente se troquelan del laminado antes de los análisis.

Ejemplo 5

La base de fentanilo libre (3,17 g), 360 Medical Fluid-100cSt (2,17 g), y BIO-PSA® 7-4201 solvatado en heptano (39,74 g), 70,45% en p/p de contenido de sólidos, se añaden en un frasco de vidrio de 110 ml. Esta mezcla posteriormente se homogeniza con la ayuda de una unidad de dispersión (D7801, Dottingen, TYP-1020 L) durante 3 minutos para dispersar completamente el fentanilo. Mediante una cuchilla fija, la mezcla posteriormente se reviste sobre una capa antiadherente (ScotchPak™ 1022) y posteriormente se seca a temperatura ambiente durante 5 minutos y 72°C durante 10 minutos para obtener un p eso de revestimiento de 90-100 g/m2. La película seca posteriormente se lamina sobre una película de soporte (Mediflex® 1000). Los parches de tamaño apropiado posteriormente se troquelan del laminado antes de los análisis.

Ejemplo 6

La base de fentanilo libre (3,17 g), BIO-PSA® 7-4201 solvatado en heptano [21,41 g, 70,45% en p/p de contenido de sólido], y BIO-PSA® 7-4301 solvatado en heptano [19,85 g, 76,00% en p/p de contenido de sólidos], se añaden en un frasco de vidrio de 110 ml. Esta mezcla se homogeniza posteriormente con la ayuda de una unidad de dispersión (D7801, Dottingen, TYP-1020 L) durante 3 minutos para dispersar completamente el fentanilo. Mediante una cuchilla fija, la mezcla posteriormente se reviste sobre una capa antiadherente (ScotchPak™ 1022) y posteriormente se seca a 72°C durante 10 minutos para obtener un peso de r evestimiento de 110 g/m2. La película seca posteriormente se

5 lamina sobre una película de soporte (Mediflex® 1000). Los parches de tamaño apropiado posteriormente se troquelan antes del análisis.

EJEMPLO 7

La base de fentanilo libre (12,73 g) y BIO-PSA® 7-4301 solvatado en heptano (181,82 g, 70,0% en p/p de contenido de sólidos) se añadieron a un frasco de vidrio de 220 ml. Esta mezcla posteriormente se homogenizó con una 10 unidad de dispersión (Vertishear, eje de 20 mm de diámetro) durante 3 minutos para dispersar completamente las partículas de fentanilo. Usando una cuchilla bisturí, la combinación se revistió sobre una capa antiadherente (ScotchPak™ M 1022) y se secó a 72°C durante 10 minut os para obtener un peso de revestimiento de 100-110 g/m2. La película seca posteriormente se laminó sobre una película de soporte (Mediflex® 1000). Los parches de tamaño apropiado posteriormente se troquelaron del laminado terminado para formar los sistemas de administración.

15 Se proporcionan detalles adicionales respecto de la práctica de la invención, se incorporan en la presente por referencia en el mismo grado que si ellas se indicaran en forma específica e individual para incorporarse por referencia.

Si bien la invención se ha desvelado por referencia a los detalles de las realizaciones preferidas de la invención, se interpreta que la divulgación tiene un sentido ilustrativo más que limitante, ya que contempla las modificaciones que

20 se les ocurrirán fácilmente a los expertos en la técnica, dentro del espíritu de la invención y el alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un parche monolítico para administrar fentanilo por vía transdérmica a un individuo, que comprende:

(a)

una capa de soporte sustancialmente impermeable al fentanilo para administrarlo por vía transdérmica;

(b)

una capa adhesiva que contiene fentanilo en contacto con al menos una porción de la capa de soporte, la capa adhesiva que se moldea a partir de una formulación que comprende una suspensión uniforme de partículas de fentanilo suspendidas en uno o más adhesivos de silicona solvatados en el que menos de o igual a 1% de dicho fentanilo en dicha formulación se disuelve cuando dicho uno o más adhesivos de silicona están completamente solvatados con un disolvente capaz de solvatar o disolver completamente dicho uno o más adhesivos de silicona; y

(c)

una capa antiadherente removible en contacto con la capa adhesiva.
2.

El parche de la reivindicación 1, en el que el disolvente capaz de solvatar o disolver completamente dicho adhesivo es un heptano.
3.

El parche de la reivindicación 2, en el que la capa adhesiva comprende 1% a 10% en p/p de fentanilo.
4.

El parche de la reivindicación 3, en el que la capa adhesiva comprende 3% a 7% en p/p de fentanilo.
5.

El parche de la reivindicación 4, en el que la capa adhesiva comprende 4% en p/p de fentanilo.
6.

El parche de la reivindicación 2, en el que la capa adhesiva comprende 5% a 15% en p/p de fentanilo.
7.

El parche de la reivindicación 6, en el que la capa adhesiva comprende 8% a 12% en p/p de fentanilo.
8.

El parche de la reivindicación 7, en el que la capa adhesiva comprende 9,5% en p/p de fentanilo.
9.

El parche de la reivindicación 8, en el que la capa adhesiva comprende 9,1% en p/p de fentanilo.
10.

El parche de la reivindicación 1, en el que el fentanilo es la base libre de fentanilo.
11.

El parche de la reivindicación 1, en el que la capa de soporte es una poliolefina.
12.

El parche de la reivindicación 1, en el que el fentanilo se suspende en forma uniforme en el disolvente capaz de solvatar o disolver completamente dicho adhesivo como partículas pequeñas.
13.

El parche de la reivindicación 1, en el que la capa adhesiva que contiene fentanilo se moldea a partir de una formulación que comprende una mezcla de una suspensión de fentanilo en un fluido de silicona combinado con uno

o más adhesivos de silicona solvatada.
14.

El parche de la reivindicación 13, en el que la capa que contiene fentanilo comprende hasta 25% en p/p de fluido de silicona.
15.

El parche de la reivindicación 14, en el que la capa que contiene fentanilo comprende 2% a 10% en p/p de fluido de silicona.
16.

El parche de la reivindicación 15, en el que la capa que contiene fentanilo comprende 6,5% en p/p de fluido de silicona.
17.

El parche de la reivindicación 13, en el que el fluido de silicona comprende polidimetilsiloxano.
18.

El parche de la reivindicación 1, que además comprende una capa adhesiva libre de fentanilo entre y en contacto con dicha capa de soporte y dicha capa adhesiva que contiene fentanilo que se extiende al menos parcialmente más allá de dicha capa adhesiva que contiene fentanilo.
19.

El parche de la reivindicación 18, en el que la capa adhesiva que contiene fentanilo se moldea de una formulación que comprende una combinación de una suspensión de fentanilo en un fluido de silicona combinado con uno o más adhesivos de silicona solvatada.
20.

El parche de la reivindicación 19, en el que la capa que contiene fentanilo comprende hasta 25% en p/p de fluido de silicona.
21.

Un procedimiento para obtener un laminado, que es útil para fabricar un parche monolítico para administración transdérmica de fentanilo, que comprende:

a) seleccionar un disolvente que puede solvatar en forma sustancial o completa un adhesivo de silicona mientras que mantiene el fentanilo, cuando se combina con el adhesivo solvatado, suspendido en el adhesivo solvatado, en el que se puede disolver menos de o igual a 1% de dicho fentanilo;

b) combinar las partículas de fentanilo con uno o más adhesivos de silicona que se solvatan con el disolvente anterior, para formar una formulación de la mezcla en la que las partículas de fentanilo se suspenden en los adhesivos solvatados;

c) moldear la formulación de la mezcla en un material de soporte; y

d) eliminar el disolvente, para producir un laminado que contiene el material de soporte y una capa adhesiva que contiene suspensión de fentanilo.
22.

El procedimiento de la reivindicación 21, en el que la formulación de la mezcla se trata antes de la etapa de moldeado para dispersar el fentanilo en toda la formulación y el tamaño de partícula se mantiene por el paso de la formulación a través de un molino coloidal de alto cizallamiento, homogenizador u otro dispositivo de mezclado.
23.

Un procedimiento para fabricar un laminado, que es útil para obtener un parche monolítico para la administración

transdérmica de fentanilo, que comprende: a) seleccionar un disolvente que puede solvatar en forma sustancial o completa un adhesivo de silicona mientras que mantiene las partículas de fentanilo, cuando se combina con el adhesivo solvatado, suspendido en el adhesivo solvatado, en el que se puede disolver menos de o igual a 1% de dicho fentanilo;

b) solvatar dicho adhesivo de silicona en dicho disolvente; c) formar una suspensión de partículas de fentanilo en un fluido de silicona; d) combinar la suspensión de la etapa c) con el adhesivo de silicona solvatado de la etapa b) de modo de formar una

formulación de la mezcla en que las partículas de fentanilo se suspenden en el adhesivo solvatado; e) moldear la formulación de la mezcla sobre un material de soporte; y f) eliminar el disolvente para producir un laminado que contiene el material de soporte y una capa adhesiva que

contiene suspensión de fentanilo.
24.

El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, en el que el material de soporte es una capa de soporte o revestimiento de liberación.
25.

El procedimiento de la reivindicación 23, en el que el adhesivo de silicona solvatado se divide en una primera porción y una segunda porción, la suspensión de partículas de fentanilo se combina con una primera porción del adhesivo de silicona solvatado, la mezcla resultante se pasa a través de un dispositivo de mezcla para formar una suspensión, y la suspensión resultante se combina con la segunda porción del adhesivo de silicona solvatado.
26.

El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 21 a 25, en el que el disolvente es heptano.
27.

El procedimiento de la reivindicación 26, en el que el adhesivo de silicona se solvata en 20% a 50% de heptano.
28.

El procedimiento de la reivindicación 27, en el que el adhesivo de silicona se solvata en 30% de heptano.
29.

El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 21 a 28, en el que el fentanilo es base de fentanilo libre.
30.

El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 21 a 29, en el que partículas de fentanilo se suspenden en forma uniforme en el adhesivo de silicona solvatado como partículas pequeñas.
31.

El parche de la reivindicación 1, en el que la capa adhesiva que contiene fentanilo además comprende un potenciador de flujo.
32.

El parche de la reivindicación 1, en el que cuando dicho parche se administra a un sujeto que lo necesita, dicha capa adhesiva administra de 10 µg/hr a 100 µg/hr de dicho fentanilo a dicho sujeto.
33.

El parche de la reivindicación 1, en el que cuando dicho parche se administra a un sujeto que lo necesita, dicha capa adhesiva administra 25 µg/hr de dicho fentanilo a dicho sujeto.
34.

Un parche de la reivindicación 1, en el que cuando dicho parche se administra a un sujeto que lo necesita, dicha capa adhesiva libera 50 µg/hr de dicho fentanilo a dicho sujeto.
35.

El parche de la reivindicación 1, en el que cuando dicho parche se administra a un sujeto que lo necesita, dicha capa adhesiva administra 75 µg/hr de dicho fentanilo a dicho sujeto.
36.

El parche de la reivindicación 1, en el que cuando dicho parche se administra a un sujeto que lo necesita, dicha capa adhesiva administra 100 µg/hr de dicho fentanilo a dicho sujeto.
37.

El parche de la reivindicación 1, en el que cuando dicho parche se administra a un sujeto que lo necesita,

proporciona una analgesia sostenida no invasiva durante períodos que varían de 24 horas a 168 horas.
38.

El parche de la reivindicación 1, en el que cuando dicho parche se administra a un sujeto que lo necesita, proporciona una analgesia sostenida no invasiva durante períodos que varían de 72 horas a 168 horas.