JP3523259B2 - 溶媒なしに製造できる揮発性活性物質を含有するプラスター - Google Patents

溶媒なしに製造できる揮発性活性物質を含有するプラスター

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、皮膚を通した活性物質の人体への遊離のた
めの活性物質含有プラスターに関する。
活性物質含有プラスターは、すでに経皮吸収治療シス
テム（TTS）という特別の名称で市場に導入され、数多
くの疾患の治療に用いられてきた。経皮吸収治療に特に
適する活性物質の多くは、室温または少なくとも通常の
製造の温度60〜80℃でかなり揮発性である。個々の場合
の製造の間で活性物質の損失度合がほとんど予測できな
いため、薬物の安全な用量を得ることが困難であるか
ら、これはやっかいである。本発明で分かるように、揮
発はどのような場合にも存在し、容器の底をおおう過剰
の純品で満たされている浅い容器から、10cm2の表面積
に100℃、１時間で少なくとも0.1mgの物質が絶えずまわ
りに放たれている。TTSにおいて、典型的には10cm2あた
り約1mg、またはそれ以下の表面濃度に用量設定される
効果の高い薬物のような特別の場合には、もっとわずか
な揮発でも問題である。このため、上記の定義は単にお
およその基準にすぎない。
揮発の問題は、それ自体では治療効果はないが、皮膚
を通して活性物質の流れを増加させる働きのあるTTS中
の揮発性成分にも関係するのである。この目的にあう物
質は、例えばベンジルアルコール、ブタノールおよび他
の短鎖アルコール、トリグリセリド、高沸点脂式炭化水
素、グリセリン、グリセリンモノオレアート、イソプロ
ピルミリステートまたは他の短鎖エステル、メントール
または他の揮発性テルペン誘導体（極めて多くの天然精
油の混合成分）、オクタノール−１および他の揮発性中
鎖アルコール（例えばオレイルアルコール）、オクタノ
ン酸および他の中鎖脂式カルボン酸等である。
すべての揮発性活性物質および補助物質（まとめて以
下”揮発性成分と”と記載）の共通する製造工学に関す
るこの問題は、そのような添加物を含むTTSについて、
数多くの、大抵は複雑な構造の提案となった。例えば、
かなり多量のエタノールが活性物質（この場合非揮発
性）と一緒にバッグタイプのリザバーに貯留され、使用
中に活性物質のみならず補助物質がコントロール膜を通
過している（米国特許4,379,454）。
使用者には、薄くて柔軟性のある構造が大切であるか
ら、容易に揮発する添加物を、理想的な場合単に自己接
着性マトリックス層および非接着性支持体層からなるよ
り簡単なプラスターの中へ添加を実現することが望まし
かった。このことはしばしば示唆されており、例えばDE
−OS 42 10 165では極性および非極性透過促進剤を
加えた簡単なマトリックスTTSが記載されている。
この古典的な技術によれば、マトリックスTTS、薬剤
の中に留まっている揮発性成分を含むマトリックスTTS
が製造される。即ち、接着剤の溶液が活性物質および揮
発する成分と低沸点溶媒で混合され、該混合物は支持フ
ィルム／シートにフィルムのかたちにされ、揮発性溶媒
は加熱（多くの場合50〜80℃まで）して除かれ、こうし
て得られたものは剥離可能な保護ホイルに包まれる。こ
の製造において、接着剤を溶かすのに適している溶媒が
用いられる。即ちそこに留まるべきシステムに加えられ
た成分よりもずっと揮発性である溶媒、例えばメタノー
ル、エタノールまたはイソプロパノール、ベンジン、ア
セトン、エチルアセテート等である。
しかし、DE−SO 42 10 165で述べられている例え
ばピネンおよびリモネンといった添加物の多くは、これ
らの条件で極めて揮発性なので、記載された単層システ
ム構造および記載された製造法で再現性のある用量を得
ることはできない。
ニトログリセリンの経皮投与に対するDE 37 43 94
6に記載されているような熱溶融法といった別の製造法
では、活性物質および補助物質が閉鎖系で共に溶かさ
れ、被覆後ほんの少しの時間しか外気とふれないのでそ
のような問題はあまり起こらない。他方、多くの補助物
質および活性物質は製造法に適していない。なぜなら、
補助物質は充分熱可塑性でなく、活性物質はあまりにも
熱感受性であるか、または可塑性のみならず揮発性の補
助物質の添加量があまりに少ないので充分低い製造温度
を確保できないからである。
例えばニコチンのような揮発性の活性物質のついた一
片の不織布を導入するれば、揮発の問題は解決するが、
これは比較的厚い活性物質プラスターになる。
DE 32 31 400は、活性物質または補助薬の結晶化
を防ぐため活性物質または補助薬の二つの層への移行を
利用している。しかし、この文献は各々活性物質または
補助物質の入ったマトリックス層を記載しているだけで
あり、そのマトリックス層は、積層化と移動のあと活性
物質の有利な流れを示すTTSになる。そこでは、室温で
用いられる溶媒としての活性物質または補助薬そのもの
の利用については述べられていない。従って、揮発性の
成分を有するはがれ抵抗性TTSを得る移動法の利点はこ
の文献では実現されていない。
使用直前に一緒にされるコンポーネント部分からなる
送達システムが、EP ０ 249 475に記載されている。
それらの結合の後、活性物質は活性物質含有層から初め
は活性物質をまったく含まぬ層へ移行する。このことが
遊離の望ましい遅延になる。このシステムでは活性物質
の移行は、システムが治療に適用される時にその場所で
起こらない。従って、上記の文献に記載されたシステム
は、適用時に移行がすでに起こるシステムの治療および
投与技術に比べて有用性を示さぬ。EP ０ 249 475の
システムに記載の活性物質遊離の遅延は、多くの場合望
ましくない。更に、EP ０ 249 475によるシステム
は、簡単に揮発する活性物質についてどうするのかにつ
いて全く教えていない点で役に立たぬ。従って、いかに
そのような物質が経皮吸収システムにおいて正確に用量
設定されるのかについて記載していない。
成分の移行を活用するという概念が一般に知られてい
ない。
DE−PS 36 29 304に揮発性の活性物質をより小さ
い表面をもつ吸着剤のうえにのせる量が記載されてい
て、したがってその物質は投与前に移行によって隣のマ
トリックス層に分布される。
薄膜の全面に適用されるこの技術の修飾がUS 4,915,
950にある。ここには、例えば精油のような揮発性物質
でもよい成分が、多孔性で吸着性の基体にプリントして
付与され、この基体から成分が投与前に移行によって隣
のマトリックス層に分布される。たしかにこのシステム
は、例えば製造中に活性物質の揮発が避けられ、これは
結果として労働保護になるといった利点を有する。しか
し、できてくるTTSは依然としてかなり複雑であり、繊
維または他の多孔性の中間層は好ましくないこわばりと
なり、皮膚に変な感じのあるシステムになる。
従って、本発明の目的は、通常の製造温度で揮発性の
活性物質または補助物質をほとんどロスなく含ませ、簡
単な構造をもち、皮膚への接着性の改善されている活性
物質含有プラスターを提供することである。
この目的は、活性物質を実質的に通さぬ支持体層、少
なくとも二つの活性物質含有マトリックス層および剥離
可能な保護層からなる層構造を有する活性物質含有プラ
スターにより達成されるものであり、該マトリックス層
は揮発性活性物質を含み、一つ以上のマトリックス層で
別にできた複合物に薄層状に重ねられ、製造中第一マト
リックス層は、唯一の溶媒としての揮発性成分のなかに
マトリックス基材が広がり分子分散した溶液を構成して
いること、および次いで薄層状に重ねて得られる物は、
揮発性成分の移行の後、活性物質プラスターとしての用
途に要求される充分なはがれ抵抗性を示すことを特徴と
する。
一方、本発明の基本思想は、マトリックス層を互いの
上に積層される二つの部分に分けることであり、そのう
ちの一つは揮発性成分を含むマトリックス層および活性
物質不透過ホイルからなる。この点で、製造工程でこ
の”第一マトリックス層”（図１の２）は、唯一の溶媒
として揮発性成分のなかにマトリックス基材が広がり分
子分散した溶液である。移行によって揮発性成分に到達
することのできるTTSの別の区分（図１の３）は、それ
が揮発性成分に非常に吸着性があり、また加えて基本的
に第一マトリックス層より大きな厚みをもつように作ら
れるので、この層の展延性と粘性は製造後すぐ消え、シ
ステムは全体としてソフトな粘着性となるが、全体とし
て安定する。
TTSの他の部分は、通常溶媒乾燥、熱溶融法または水
に粘着剤を分散したものを被覆して製造されるのである
が、第一マトリックス層の製造には大抵は高分子補助物
質が、高比率の揮発性成分に溶かされ、二つの加工フィ
ルムまたはシート（剥離可能な保護フィルムまたは最終
支持層）の一つに正確に調節された適用技術で適用され
る。これに関連して、薄膜技術とりわけワイヤードクタ
ーナイフ（wire doctor knife）法が、特に挙げられ
る。このマトリックス層を長い間オープンにして保存す
るのを避けることは、揮発の心配があるので大切であ
る。理想的には、一般により大きな厚みをもつすでに予
め作られた残りのマトリックス上への積層は、コーティ
ングの後ただちになされる。その後、揮発性成分の移行
が起こり、それが多くなった部分は極端な柔軟性を失
い、マトリックスは全体として治療ニーズにあうはがれ
抵抗性を獲得する。このプロセスの継続は、他の物理パ
ラメータと異なり、全体の構造のみならず全ての成分の
分散性によるものであり、通常このプロセスは数分から
数時間で終わる。隔離されている場合、熟成時間が数日
から数週間にさえなる。これはTTSが非常に厚く（全マ
トリックスの厚さ約1000μｍ以上）、揮発性の成分はあ
まり分散せず、外温が低い場合ありうることである。
積層後、でき上がったシステムは両側から不透過性フ
ィルムで保護されるので、この移行と熟成プロセスは熱
に曝すことにより強化および促進される。通常このシス
テムは30〜60℃の温度に20秒から30分さらされる。マト
リックスを二つの部分に分け、そのうち一つだけが揮発
性成分を含み、この物質のない部分は初めに作られ、通
常の方法で提供される。
原則として、揮発性成分を含む層を、図２に示すよう
に皮膚の側（使用の前に剥離可能な保護ホイルの側）に
することは可能であるが、この層を図１に示すように置
くこともできる。
若し揮発性成分が全てのマトリックス層に同じ溶解性
をもつならば、移行後実際的に全てのマトリックス層に
同じ濃度の成分が見い出される（図１および２）。これ
は特に非揮発性成分の組成が使用された全ての層で同じ
場合である。しかし、各マトリックス層中の揮発性成分
の最終濃度を異なるものにすることは、これが所望なら
各マトリックス層の溶解度を適当に選ぶことにより可能
である（図３）。
本発明による構築原理の可能な応用は、比較的高い揮
発性の添加剤のリモネンが加えられるならば、特に皮膚
透過性を獲得するアセチルサリチル酸プラスターの形で
ある。リモネンを用いることにより、数多くの高分子基
材に展延性が与えられる。
揮発性補助物質の例は、２−ピロリドン、ベンジルア
ルコール、ブタノールおよび他の短鎖アルコール、シネ
オール、ジエチレングリコール、ジエチレングリコール
モノエチルエーテル、ジイソプロピルアジペート、ジメ
チルデシルホスホキシド、ジメチルイソソルビド、ジメ
チルラウロイルアミド、ポリジメチルシロキサン、ジメ
チルスルホキシド、ドデシルスルホキシド、酢酸、エチ
ルアセテートおよび他の揮発性脂式および芳香族式エス
テル（極めて多くの天然精油の混合成分）、エチレング
リコール、エチレングリコールモノラウレートおよび、
エチレングリコールまたはプロピレングリコールのエス
テルおよびエーテル、２−オクチルドデカノール、グリ
セリン、グリセリンモノオレアート、グリセリンモノス
テアレート、水素化ヒマシ油、イソプロピルミリステー
ト、イソプロピルパルミテート、メントールまたは他の
揮発性テルペン誘導体（極めて多くの天然精油の混合成
分）、メチルベンゾエート、メチルオクチルスルホキシ
ド、モノ−またはジエチルアセトアミド、N,N−ジエチ
ル−ｍ−トルアミド、Ｎ−メチルピロリドン、オクタノ
ール−１および他の揮発性中鎖アルコール、オクタノン
酸および他の中鎖脂式カルボン酸、オレイルアルコー
ル、オリーブ油、オレイン酸、オレイン酸オレイルエス
テル、フェニルエタノール、プロピレングリコール、リ
シノール酸、トリアセチンおよび例えばオレイン酸／プ
ロピレングリコールまたはリモネン／ジメチルイソソル
ビドのようなこれらの物質の混合物である。
揮発性の薬理学的活性物質の例は、ニコチン、ニトロ
グリセリン、サリチル酸、スコポラミン、ベンズアトロ
ピン、フェンフルオラミン、シクロペンタミン、エフェ
ドリン等である。
第一マトリックス層の基材は、他の層のものと同じで
も明らかに異なっていてもよい。非常に重要なことは、
熟練工が薄層性を得るために基材を選ぶのに通常の注意
をはらうことである。
本発明記載のすべてのマトリックス層に適する物質
は、従ってアクリル酸エステル含有共重合体、ゴムと樹
脂の混合物、ポリビニールアセテート、シリコン重合体
および害を起こさずに皮膚に投与できる他の物質であ
る。チタニウムジオキシド、ジンクオキシド、チョー
ク、活性炭、微細シリコンジオキシド等の充填剤を40％
まで加えても本発明による機能を決して損なわないし、
組み立てシステムの結合に関しても有利である。
本発明を図１〜３による例および態様の例によって説
明する。
図１〜３は各々以下からなるTTSを示す。即ち、 1.支持体層 2.第一マトリックス層 3.第二マトリックス層 4.剥離可能な保護層 状態について ａ） 移行前 ｂ） 移行後 図を詳しく見ると、 図1:皮膚方向に揮発性成分の層； 移行後各マトリックス層において均等の最終濃度 図2:剥離可能な保護層方向に揮発性成分の層； 移行後各マトリックス層において均等の最終濃度 図3:保護層方向に揮発性成分の層； 移行後各マトリックス層において揮発性成分の不均等
な最終濃度 実施例1: 100gの溶媒を含有しないアクリレート共重合体（Duro
tak 280−1753）および1gのエストラジオールをペパー
ミント油300mlに撹拌しながら溶かし、厚さ15μｍのポ
リエステルフィルムの上に30μｍの厚さの層になるよう
に塗付する。その後すぐ、厚さ75μｍのシリコン化ポリ
エステルフィルムにアクリレート共重合体（Durotak 28
0−1753）を200g/m2となるよう塗付した複合物を各々粘
着側で積層する。室温にて30分保存後、保護ホイルを剥
離した完成された層状物は、べたつき感のない優れた粘
着性を示す。
実施例2: 30gのスチレン−イソプレン共重合体、20gの水素化コ
ロホニのメチルエステルおよび水素化コロホニのグリセ
ロールエステル50gを純粋なニコチン120mlに撹拌しなが
ら溶かし、厚さ21μｍのポリエステルフィルムの上に40
μｍの厚さの層になるように塗付する。その後すぐ、厚
さ100μｍのシリコン化ポリエステルフィルムに、スチ
レン−イソプレン共重合体、水素化コロホニのメチルエ
ステルおよび水素化コロホニのグリセロールエステルの
混合物を300g/m2となるよう熱にさらしながら塗付した
ものを各々粘着側で積層する。40℃にて60分保存後、完
成された層状物は、べたつき感のない優れた粘着性を示
す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭57−128628（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−201879（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−132418（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−15476（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−207024（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−174714（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−193217（ＪＰ，Ａ) 特表 平２−500748（ＪＰ，Ａ) 特表 平２−500569（ＪＰ，Ａ) 特表 平１−503706（ＪＰ，Ａ) 国際公開93／012799（ＷＯ，Ａ１) 国際公開93／006803（ＷＯ，Ａ１) 国際公開92／014442（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 9/00 - 9/72 A61K 47/00 - 47/48 A61K 31/616

Claims (14)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】揮発性活性物質からなる群または揮発性補
    助物質からなる群から選択される、少なくとも一つの揮
    発性成分を含み、活性物質不透過の支持体層、活性物質
    マトリックスを形成する少なくとも二つの活性物質マト
    リックス層および剥離可能な保護層からなる圧感応性固
    定デバイスを有する活性物質含有プラスターであって、
    活性物質マトリックスは、揮発性物質を含有する第一の
    マトリックス層を揮発性物質を含まない一つ以上のマト
    リックス層からなる別に作られた複合物に積層すること
    によって得られ、第一のマトリックス層は、製造中に、
    唯一の溶媒としての揮発性成分中でマトリックス基材が
    広がり分子分散した溶液からなり、そして揮発性成分は
    別に作られた複合物に移行され、全体としてはがれ抵抗
    性の活性物質マトリックスを形成することを特徴とする
    活性物質含有プラスター。
  2. 【請求項２】揮発性成分が医薬活性物質であることを特
    徴とする、請求項１に記載の活性物質含有プラスター。
  3. 【請求項３】揮発性成分が皮膚への浸透を高める性質を
    有することを特徴とする、請求項１に記載の活性物質含
    有プラスター。
  4. 【請求項４】皮膚に面する層が圧感応性の粘着性を有す
    ることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の
    活性物質含有プラスター。
  5. 【請求項５】第一のマトリックス層は、製造中少なくと
    も40重量％の揮発性成分を含有することを特徴とする請
    求項１〜４のいずれかに記載の活性物質含有プラスタ
    ー。
  6. 【請求項６】全てのマトリックス層が全ての揮発性成分
    でない成分にたいして同じ組成をもち、揮発性成分の移
    行が終わった後、均一で統一された組成をもつマトリッ
    クスが得られることを特徴とする、請求項１〜５のいず
    れかに記載の活性物質含有プラスター。
  7. 【請求項７】揮発性成分を含有する第一のマトリックス
    層が、製造中他のマトリックス層より薄いことを特徴と
    する、請求項１〜６のいずれかに記載の活性物質プラス
    ター。
  8. 【請求項８】揮発性成分を含有する第一のマトリックス
    層が、製造中２〜100μｍの層の厚みを有することを特
    徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の活性物質含
    有プラスター。
  9. 【請求項９】揮発性成分を含有する第一のマトリックス
    層が、製造中10〜30μｍの層の厚みを有することを特徴
    とする、請求項８に記載の活性物質含有プラスター。
  10. 【請求項１０】揮発性成分が溶剤の混合物であることを
    特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載の活性物質
    含有プラスター。
  11. 【請求項１１】含有される活性物質がアセチルサリチル
    酸またはその薬学的に許容される塩の一つであることを
    特徴とする、請求項１〜10のいずれかに記載の活性物質
    含有プラスター。
  12. 【請求項１２】混合物である揮発性成分の一つがリモネ
    ンであることを特徴とする、請求項10または11に記載の
    活性物質含有プラスター。
  13. 【請求項１３】揮発性成分を含む層が均等に剥離可能な
    保護層にのせられ、その後これに第二マトリックス層お
    よび支持体層からなる積層体がのせられ、揮発性成分を
    積層体に移行させ、移行の終了時にはがれ抵抗性を有す
    る複合体が形成された薬物活性プラスターが得られるこ
    とを特徴とする、請求項１〜12のいずれかに記載の活性
    物質含有プラスターの製造方法。
  14. 【請求項１４】積層の後得られる複合物が、移行を促進
    させるため熱処理に付されることを特徴とする、請求項
    13に記載の活性物質含有プラスターの製造方法。
JP50954795A 1993-09-22 1994-09-16 溶媒なしに製造できる揮発性活性物質を含有するプラスター Expired - Lifetime JP3523259B2 (ja)

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DE4332094A DE4332094C2 (de) 1993-09-22 1993-09-22 Lösemittelfrei herstellbares Wirkstoffpflaster und Verfahren zu seiner Herstellung
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