ES2638000T3 - Apósito con efecto medicinal - Google Patents

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ES2638000T3 ES08700515.3T ES08700515T ES2638000T3 ES 2638000 T3 ES2638000 T3 ES 2638000T3 ES 08700515 T ES08700515 T ES 08700515T ES 2638000 T3 ES2638000 T3 ES 2638000T3
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Abstract

Apósito médico para administrar a la piel el principio activo antiflogístico etofenamato, que es líquido a temperatura ambiente, presentando este apósito una estructura que consiste en la capa superior (a), la capa de soporte (c), la capa de protección (d) pelable y, opcionalmente, una capa intermedia (b), caracterizado por que: - la capa superior (a) consiste en un material inerte; - la capa de soporte (c) consiste en un polisiloxano autoadhesivo como material de soporte, que se ha obtenido mediante la condensación de un dimetilpolisiloxano que contiene unos grupos silanol con una resina de silicato soluble en disolventes orgánicos y la posterior reacción de los grupos silanol remanentes con un compuesto de trimetilsililo reactivo; y - este polisiloxano autoadhesivo contiene opcionalmente unos aditivos conocidos de por sí para modificar las propiedades adhesivas, y opcionalmente unos aditivos para reducir la viscosidad del polisiloxano autoadhesivo, y en el que el principio activo antiflogístico se incorpora en forma de una dispersión, opcionalmente con un agente promotor de la permeación a través de la piel; - la fuerza adhesiva de la capa de soporte (c) se encuentra en el intervalo comprendido entre 0,8 N/25 mm y 1,4 N/25 mm; - la capa de soporte (c) contiene el principio activo etofenamato en una concentración en el intervalo comprendido entre el 1,0% en peso y el 25,0% en peso, calculada con respecto al peso total de la capa de soporte (c); - la capa de soporte (c) contiene el principio activo presente en forma dispersada con un tamaño de gotita promedio en el intervalo comprendido entre 0,1 μm y 500 μm; - la capa de soporte (c) se adhiere directamente a la capa superior (a), o está opcionalmente unida a la misma mediante la capa intermedia (b); y - la capa de protección (d) pelable que consiste en un material inerte se adhiere a la capa de soporte (c) y es fácilmente pelable de la misma.

Description

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DESCRIPCION
Aposito con efecto medicinal.
La presente invencion se refiere a un aposito con efecto medicinal para administrar a la piel principios activos farmaceuticos lfquidos a temperature ambiente, en particular para administrar el principio activo antiflogfstico etofenamato.
Los apositos medicos para administrar principios activos farmaceuticos a la piel son conocidos de por si. Estos apositos estan constituidos, generalmente, por una capa superior, una capa de soporte que contiene el principio activo farmaceutico y una capa de proteccion pelable (del aleman “abziehbar”). No obstante, la fabricacion de dichos apositos es complicada, dado que la capa de soporte que se encuentra en contacto con la piel debe garantizar la transferencia optima del principio activo a la piel y simultaneamente adherirse menos fijamente a la piel que a la capa superior, para que el aposito pueda retirarse con facilidad y totalmente de la piel.
A este respecto, la capa de soporte debe contener una concentracion lo mas elevada posible de principio activo, para que este puede administrarse desde el aposito a lo largo de un periodo de tiempo comparativamente prolongado en una concentracion con efecto farmaceutico. Esto es diffcil de lograr para principios activos lfquidos a temperatura ambiente, dado que los principios activos lfquidos deben incorporarse en la capa de soporte de forma estable y ser compatibles con el material de la capa de soporte. Ademas, el principio activo debe administrarse desde el material de soporte a una velocidad suficiente durante un periodo de tiempo prolongado. A este respecto, no solo desempena un papel importante el tipo del material de soporte, sino tambien la estructura qufmica del principio activo.
Por el documento US 6.316.022 se conoce un aposito con efecto medicinal en el que la capa de soporte que contiene el principio activo consiste en un compuesto de poliacrilato y el principio activo esta disuelto en la capa de soporte. El documento US 5 830 505 describe un aposito con efecto medicinal en el que como material de soporte se utiliza copolfmero de acrilato, en el que esta disuelto el principio activo. El documento US 2001/053383 se refiere a un aposito con efecto medicinal en el que la capa de soporte consiste en una mezcla de poliacrilato/polisiloxano y el principio activo esta disuelto en la matriz. El documento US 2006/263419 se refiere a un aposito con efecto medicinal en el que la capa de soporte contiene, por ejemplo, polivinilpirrolidona, un copolfmero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo o un copolfmero de etileno y acetato de vinilo y el principio activo como partfculas solidas. El documento WO 2006/064576 describe un aposito en el que la capa de soporte presenta una mezcla que consiste en un caucho sintetico no adhesivo, una resina adhesiva y una parafina lfquida. El documento US 4.623.346 describe un aposito analogo, en el que la capa de soporte consiste en varios componentes, seleccionados a partir de un polfmero sintetico, un coadyuvante de la fluidez y una resina adhesiva.
Se ha descubierto ahora que el principio activo antiflogfstico, en general poco soluble, etofenamato puede incorporarse, sorprendentemente, en forma pura y finamente uniformemente distribuida en una matriz de silicona autoadhesiva de una manera estable y que forma una dispersion finamente distribuida en la misma, de modo que se obtiene una matriz con propiedades adhesivas muy buenas, que suministra el principio activo a lo largo de un periodo prolongado en una concentracion eficaz y que segun la invencion puede utilizarse como capa de soporte.
La presente invencion se define en las reivindicaciones. La presente invencion se refiere a un aposito medico para administrar el principio activo antiflogfstico etofenamato a la piel, presentando este aposito una estructura que consiste en la capa superior (a), la capa de soporte (c), la capa de proteccion (d) pelable y, dado el caso, una capa intermedia (b), caracterizado por que:
- la capa superior (a) consiste en un material inerte;
- la capa de soporte (c) consiste en un polisiloxano autoadhesivo como material de soporte que se ha obtenido mediante la condensacion de un dimetilpolisiloxano que contiene unos grupos silanol con una resina de silicato soluble en disolventes organicos y la posterior reaccion de los grupos silanol remanentes con un compuesto de trimetilsililo reactivo; y
- este polisiloxano autoadhesivo contiene opcionalmente aditivos conocidos de por sf para modificar las propiedades adhesivas, y opcionalmente aditivos para reducir la viscosidad del polisiloxano autoadhesivo, y en el que el principio activo antiflogfstico se incorpora en forma de una dispersion opcionalmente con con un agente promotor de la permeacion a traves de la piel;
- la fuerza adhesiva de la capa de soporte (c) se encuentra en el intervalo comprendido entre 0,8 N/25 mm y 1,4 N/25 mm;
- la capa de soporte (c) contiene el principio activo etofenamato en una concentracion en el intervalo comprendido entre el 1,0% en peso y el 25,0% en peso, calculada con respecto al peso total de la capa
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de soporte (c);
- la capa de soporte (c) contiene el principio activo presente en forma dispersada con un tamano de gotita promedio en el intervalo comprendido entre 0,1 pm y 500 pm;
- la capa de soporte (c) se adhiere directamente a la capa superior (a), u opcionalmente esta unida a la misma a traves de la capa intermedia (b); y
- la capa de proteccion (d) pelable consiste en un material inerte se adhiere a la capa de soporte (c) y puede ser facilmente pelado de la misma.
Se prefiere un aposito medico que presenta una estructura segun la figura 2, constituido por la capa superior (a), la capa de soporte (c) y la capa de proteccion (d) pelable, caracterizado por que:
- la capa superior (a) consiste en un material inerte;
- la capa de soporte (c) consiste en un polisiloxano autoadhesivo, en el que el principio activo antiflogfstico,
opcionalmente con un agente promotor de la permeacion a traves de la piel y dado el caso otros aditivos, se incorpora en forma de una dispersion, y esta capa de soporte (c) se adhiere directamente a la capa superior (a), y
- la capa de proteccion (d) pelable consiste en un material inerte se adhiere a la capa de soporte (c) y puede ser facilmente pelado de la misma.
Si esta presente una capa adhesiva (b) como capa intermedia entre la capa superior (a) y la capa de soporte (c), esta capa adhesiva (b) o bien no contiene ningun principio activo o bien esta cargada con principio activo en diferentes cantidades y presenta una fuerza adhesiva comparativamente elevada, de tal forma que la capa adhesiva (b) se adhiere firmemente tanto a la capa superior (a) como, tambien, a la capa de soporte (c). A este respecto, la fuerza adhesiva de la capa adhesiva (b) es ampliamente independiente de la capa de soporte (c) que contiene el principio activo y es superior a la fuerza adhesiva de la capa de soporte (c). La fuerza adhesiva de la
capa de soporte (c) es solo unicamente tan fuerte para que no impida que el aposito pueda retirarse de la piel
facil y totalmente.
Si la capa adhesiva (b) esta cargada con principio activo, el principio activo esta presente preferentemente en la capa adhesiva (b) en por lo menos la misma cantidad que el principio activo que esta presente en la capa de soporte (c). Preferentemente la capa adhesiva (b) esta cargada con el principio activo hasta el lfmite de saturacion.
La presente invencion se refiere tambien a un procedimiento de fabricacion del aposito segun la figura 1, que contiene una capa adhesiva (b), caracterizado por que los componentes de la capa adhesiva (b), en estado licuado, es decir, como masa fundida caliente ("hot melt") sin la adicion de un disolvente, o disueltos en un disolvente organico adecuado, se aplican sobre la capa superior (a) y, a continuacion, se liberan del disolvente organico opcionalmente presente o se secan; a continuacion los componentes de la capa de soporte (c) en estado licuado, es decir como masa fundida caliente sin la adicion de un disolvente, o disueltos en un disolvente organico adecuado, se aplican sobre la capa adhesiva (b) y a continuacion se liberan de disolvente organico opcionalmente presente o se secan, y sobre la capa de soporte (c) secada se aplica la capa de proteccion (d) pelable. A este respecto, en cada caso tambien la capa adhesiva (b), tal como se ha descrito anteriormente, contiene opcionalmente el principio activo.
La presente invencion se refiere tambien a un procedimiento de fabricacion del aposito segun la figura 2, caracterizado por que los componentes de la capa de soporte (c), en estado licuado, es decir, como masa fundida caliente sin la adicion de un disolvente, o disueltos en un disolvente organico adecuado, se aplican sobre la capa superior (a) y, a continuacion, se liberan del disolvente organico opcionalmente presente o se secan, y sobre la capa (c) secada se aplica la capa de proteccion (d) pelable.
En la fabricacion del aposito segun la invencion tambien se puede partir de la capa de proteccion (d) pelable. Entonces, el procedimiento de fabricacion del aposito, por ejemplo segun la figura 1, se caracteriza por que los componentes de la capa de soporte (c), en estado licuado, es decir, como masa fundida caliente sin la adicion de un disolvente, o disueltos en un disolvente organico adecuado, se aplican sobre la capa de proteccion (d) pelable y, a continuacion, se liberan del disolvente organico opcionalmente presente o se secan; en una etapa separada los componentes de la capa adhesiva (b) en estado licuado, es decir como masa fundida caliente sin adicion de un disolvente, o disueltos en un disolvente organico adecuado, se aplican sobre la capa superior (a) y a continuacion se liberan de disolvente organico opcionalmente presente o se secan, y a continuacion la capa de soporte (c) se lamina con la capa superior (a), que ya contiene la capa adhesiva (b).
Analogamente, el procedimiento de fabricacion del aposito, por ejemplo segun la figura 2, esta caracterizado por
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que los componentes de la capa de la capa de soporte (c), en estado licuado, es decir, como masa fundida caliente sin la adicion de un disolvente, o disueltos en un disolvente organico adecuado, se aplican sobre la capa de proteccion (d) y, a continuacion, se liberan del disolvente organico opcionalmente presente o se secan, y sobre la capa de soporte (c) secada se aplica la capa superior (a).
Preferentemente, la capa adhesiva (b) y la capa de soporte (c) se secan directamente despues de la aplicacion, siempre que contengan disolvente. No obstante, tambien es posible aplicar todas las capas una despues de otra y secarlas solo al final.
Preferentemente la capa de soporte se procesa como masa fundida caliente. Para ello se mezclan de forma intensiva los componentes de la capa de soporte (c) en un estado licuado, utilizandose el principio activo sin la adicion de un disolvente, o disuelto en un disolvente organico adecuado, opcionalmente con un agente promotor de la permeacion a traves de la piel y opcionalmente otros aditivos. A este respecto, los componentes se mezclan preferentemente a una temperatura en el intervalo comprendido entre 80 °C y 190 °C, preferentemente en el intervalo de 140 °C-180 °C y en particular en el intervalo comprendido entre 160 °C y 180 °C, hasta que se haya formado la dispersion deseada del principio activo en la matriz. A continuacion se deja enfriar a la temperatura de laminacion, es decir, una temperatura en el intervalo de 120 °C-140 °C, preferentemente en el intervalo comprendido entre 80 °C y 120 °C y en particular a aproximadamente 100 °C, aplicandose o laminandose la dispersion a esta temperatura en forma de una masa fundida caliente sobre el sustrato deseado, y se procesa para dar la capa de soporte (c). A la temperatura de laminacion, la dispersion esta preferentemente exenta de disolvente o se libera, a continuacion, antes o despues de la laminacion, del disolvente organico opcionalmente aun presente. Los polisiloxanos que pueden aplicarse exentos de disolvente y los polisiloxanos que se aplican preferentemente a partir de un disolvente con eliminacion posterior del disolvente son conocidos de por si.
La capa superior (a) esta constituida preferentemente por un tejido textil elastico, que esta recubierto con un material polimerico. Como materiales textiles se utilizan, por ejemplo, un tejido textil que se ha obtenido, por ejemplo, a partir de algodon y esta recubierto con poli(tereftalato de etileno) (PET). El tejido textil tambien puede estar constituido por una fibra textil sintetica, tal como, por ejemplo, PET, PVC, PUR y otros plasticos polimericos u obtenerse en forma no tejida. Dichos materiales son conocidos de por si y estan comercialmente disponibles.
La capa adhesiva (b) consiste en un polfmero organico conocido de por si con buenas propiedades adhesivas, preferentemente soluble en un disolvente organico. Materiales adhesivos adecuados son, por ejemplo, polfmeros de isopreno o copolfmeros de isopreno con estireno tales como estireno-isopreno-estireno (SIS), poli(acrilatos de alquilo), preparados a partir de, por ejemplo, acrilato de amilo, de butilo, de hexilo, de heptilo, de octilo, de nonilo, de 2-etilhexilo o de 2-metoxietilo o copolfmeros de dichos acrilatos de alquilo con acido acrflico, acido metacrflico, acrilato de metilo o de etilo, acrilato de hidroxietilo o acrilato de hidroxipropilo. Tambien son adecuados copolfmeros de estireno-butadieno-estireno (SBS) o poliisobutilenos y copolfmeros de los mismos.
Son particularmente adecuados para la fabricacion de la capa adhesiva (b) copolfmeros preparados a partir de acrilato de 2-etilhexilo y acrilato de metilo, tales como, por ejemplo, de aproximadamente el 19,9% en peso de acrilato de 2-etilo y aproximadamente el 79,3% en peso de acrilato de metilo, con un peso molecular promedio en el intervalo de 350.000 a 550.000 daltons, preferentemente de aproximadamente 400.000 a 500.000 daltons, y polimerizados, por ejemplo, en presencia de azobisisobutironitrilo. Los polfmeros de acrilato mencionados se utilizan preferentemente tambien en combinacion con polfmeros SBS, pudiendo optimizarse la relacion por parte del experto. Asf, por ejemplo, la relacion en peso de polfmeros de acrilato con respecto a SBS puede encontrarse en el intervalo comprendido entre 2:1 y 1:2, preferentemente en el intervalo comprendido entre 5:3 y 3:5.
Se prefieren para la produccion de la capa adhesiva (b) tambien copolfmeros de bloque de estireno-butadieno- estireno (SBS), copolfmeros de bloque de estireno-butadieno (SB) y mezclas de estos copolfmeros con una temperatura de transicion vftrea (Tg) preferentemente inferior a -22 °C [Tg<(-22 °C)]. Estos polfmeros pueden contener aditivos, tales como, por ejemplo, el ester de glicerina de colofonia hidrogenada o politerpenos. Una composicion preferida contiene, por ejemplo, el 17,0% en peso de SB, el 11,3% en peso de SBS, el 70,8% en peso del ester de glicerina de colofonia y el 0,9% en peso de un antioxidante. Son disolventes preferidos para estos materiales adhesivos, por ejemplo, hidrocarburos saturados y aromaticos, tales como, por ejemplo, hexano, heptano, octano, benceno y tolueno.
Para la produccion de la capa adhesiva (b) se disuelven los polfmeros y/o copolfmeros preferentemente en un disolvente adecuado. Si la capa adhesiva (b) contiene el principio activo, el principio activo se disuelve preferentemente en primer lugar en la cantidad deseada en un disolvente adecuado y se mezcla en forma disuelta con el polfmero y/o copolfmero de la capa adhesiva (b). La solucion de la capa adhesiva (b) se aplica sobre la capa superior (a) y se elimina el disolvente. Son disolventes adecuados, por ejemplo, acetato de etilo, acetato de propilo, hidrocarburos saturados y aromaticos, tales como, por ejemplo, hexano, heptano, octano, benceno y tolueno.
Tambien pueden aplicarse numerosos polfmeros adecuados para la produccion de la capa adhesiva (b) en
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estado licuado, sin la adicion de un disolvente, como masa fundida caliente. Dichos polfmeros o copolfmeros que pueden utilizarse para la produccion de la capa adhesiva (b) son conocidos y pueden obtenerse comercialmente. Se pueden obtener tejidos recubiertos, por ejemplo, como Scotchpak® de la empresa 3M. Por ejemplo, la capa superior se recubre en una primera etapa con aproximadamente 40 g/m2 de SBS (como capa adhesiva). El Scotchpak se utiliza preferentemente como capa de proteccion (por ejemplo, Scotchpak 1022 de la empresa 3M). No es esencial segun la invencion el que la capa adhesiva (b) se aplique sobre la capa superior (a) a partir de un disolvente o exenta de disolvente. Preferentemente, el aposito segun la invencion no contiene ninguna capa adhesiva (b).
La capa de soporte (c) esta constituida segun la invencion por un polisiloxano autoadhesivo. Los polisiloxanos autoadhesivos son conocidos de por si y se fabrican y se comercializan, por ejemplo, por la empresa Dow Corning con la denominacion comercial BIO-PSA® Amine-Compatible Silicone Adhesives con diferentes composiciones. Dichos polfmeros de silicona se pueden utilizar segun la invencion. Dichos polfmeros de silicona pueden contener adicionalmente, para la optimizacion de las propiedades adhesivas, aditivos conocidos de por sf para la modificacion de las propiedades adhesivas, tales como, por ejemplo compuestos de colofonia, tales como, por ejemplo, colofonia deshidrogenada o hidrogenada, ester de glicerina de colofonia, resinas de terpeno, resinas de politerpeno a partir de alfa o beta-pineno, o siliconas o polisiloxanos de baja viscosidad que presentan grupos silanol terminales, o polidimetilsiloxanos tales como, por ejemplo, dimeticonol.
Los polisilioxanos autoadhesivos que son adecuados para la preparacion de la capa de soporte (c) sin adicion de un disolvente como masa fundida caliente estan disponibles comercialmente, por ejemplo los conocidos como BIO-PSA® 7-4560 Silicone Adhesive de la empresa Dow Corning. Dichos compuestos de siloxano se conocen, por ejemplo, con el numero CAS 68440-70-0 y el numero CAS 63148-62-9 y sus mezclas, por ejemplo compuestos con el numero CAS 68440-70-0 en una concentracion de por lo menos el 60% en peso con compuestos con el numero CAS 63148-62-9 en una concentracion del 10,0 al 30,0% en peso.
Los polisilioxanos autoadhesivos que son adecuados para la preparacion de la capa de soporte (c) sin adicion de un disolvente estan disponibles comercialmente, por ejemplo como BIO-PSA® 7-4603 o BIO-PSA® 7-4201 de la empresa Dow Corning. Los polisiloxanos adecuados para la preparacion de la capa de soporte (c) pueden seleccionarse con facilidad por parte del experto.
Los polisiloxanos autoadhesivos adecuados se pueden obtener, por ejemplo, mediante condensacion de un dimetilpolisiloxano que contiene grupos silanol con una resina de silicato soluble en disolventes organicos y la posterior reaccion de los grupos silanol remanentes con un compuesto de trilmetilsililo reactivo. Dichos polisiloxanos son solubles en disolventes organicos, tales como, por ejemplo, acetato de etilo, acetato de propilo, hidrocarburos saturados y aromaticos, tales como, por ejemplo, hexano, heptano, octano, benceno y tolueno.
Una forma de realizacion preferida consiste en que el polisiloxano autoadhesivo de la capa de soporte (c) contiene un compuesto o una mezcla de compuestos que reduce la viscosidad del polisiloxano autoadhesivo que contiene el principio activo sin influir negativamente en el resto de las propiedades del polisiloxano autoadhesivo. Dichos compuestos son preferentemente glicerina y/o compuestos de ester de un acido graso de cadena media con un alcohol monohidroxflico o polihidroxflico. Los compuestos de ester de un acido graso de cadena media con un alcohol monohidroxflico preferidos son, por ejemplo, esteres de alcohol propflico, alcohol isopropflico, alcohol butflico o alcohol isobutflico con un acido graso (C10-C16), preferentemente con acidos grasos (C12-C16) de cadena media, preferentemente con acido laurico, acido mirfstico o acido palmftico, tal como, por ejemplo, miristato de isopropilo. Los compuestos de ester de acidos grasos de cadena media con alcoholes polihidroxflicos son, por ejemplo, mono-, di- o triesteres de glicerina con acidos grasos (C10-C16) de cadena media, preferentemente mono-, di- o triesteres de glicerina con acidos grasos (C12-C16) de cadena media, asf como, tambien, aceites naturales, preferentemente aceite de oliva o aceite de ricino. Como compuestos que reducen de forma analoga la viscosidad del polisiloxano autoadhesivo que contiene el principio activo tambien pueden utilizarse parafina lfquida, polisorbatos (es decir, compuestos de ester de acido graso de polioxietilen- sorbitan), tales como, por ejemplo, Tween®60 (monoestearato de polioxietilen-sorbitan) o Tween®80 (monooleato de polioxietilen-sorbitan), polietilenglicoles, tales como, por ejemplo, polietilenglicol 400, propilenglicol y polipropilenglicoles, esteres de acidos polivalentes con alcoholes tales como citrato de trietilo y mezclas de estos compuestos. Los polisiloxanos autoadhesivos utilizados segun la invencion contienen preferentemente aproximadamente el 2-15% en peso, preferentemente aproximadamente el 5-10% en peso de estos compuestos, con respecto al peso total de la capa de soporte (c). Los compuestos mencionados pueden actuar, opcionalmente, tambien como aceleradores de la permeacion.
- La capa de soporte (c) que contiene el principio activo, asf como tambien la capa adhesiva (c) que contiene opcionalmente el principio activo, contienen el principio activo opcionalmente con un agente promotor de la permeacion a traves de la piel. La presencia de un agente promotor de la permeacion a traves de la piel, no obstante, no es crftica. El principio activo puede mezclarse adicionalmente tambien con otros principios activos y puede contener adicionalmente, por ejemplo, estabilizantes y sustancias aromaticas.
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Se prefiere el etofenamato, que corresponde a la formula quimica:
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es decir, 2-(2-hidroxietoxi)-etil-(a,a,a-trifluoro-m-tolil)-antranilato (Etofenamato).
La capa de soporte (c) contiene el principio activo, preferentemente etofenamato, preferentemente en una concentracion en el intervalo comprendido entre aproximadamente el 1,0% en peso y aproximadamente el 25,0% en peso, preferentemente entre el 2,0% en peso y el 20% en peso, y preferentemente entre el 2,5% en peso y el 15% en peso, preferentemente en una concentracion comprendida entre aproximadamente el 5% en peso y aproximadamente el 10% en peso, calculada con respecto al peso total de la capa de soporte.
Un procedimiento de preparacion de la dispersion que se puede utilizar como capa de soporte (c) que contiene por lo menos un polisiloxano autoadhesivo, asi como el principio activo, preferentemente etofenamato, opcionalmente con un agente promotor de la permeacion a traves de la piel y opcionalmente otros aditivos, esta caracterizado por que el polisiloxano autoadhesivo que forma la capa de soporte (c) con el principio activo, opcionalmente con un agente promotor de la permeacion a traves de la piel y opcionalmente otros aditivos, se calienta a una temperatura en el intervalo comprendido entre 80 °C y 200 °C, preferentemente en el intervalo comprendido entre 140 °C y 190 °C y en particular en el intervalo de 160 °C-190 °C con agitacion intensiva, hasta que se haya formado la dispersion deseada. Esta dispersion puede procesarse posteriormente en el intervalo de temperatura indicado, pero preferentemente en el intervalo comprendido entre 120 °C y 140 °C, preferentemente en el intervalo comprendido entre 80 °C y 120 °C y en particular a aproximadamente 100 °C, exenta de disolvente y aplicarse como una capa fina en la cantidad deseada al sustrato previsto.
Otro procedimiento de fabrication de la dispersion que se puede utilizar como capa de soporte (c) que contiene por lo menos un polisiloxano autoadhesivo, asi como el principio activo, preferentemente etofenamato, opcionalmente con un agente promotor de la permeacion a traves de la piel y opcionalmente otros aditivos, esta caracterizado por que el polisiloxano autoadhesivo que forma la capa de soporte (c) con el principio activo, opcionalmente con un agente promotor de la permeacion a traves de la piel y opcionalmente otros aditivos, se calienta en presencia de un disolvente a temperatura aumentada, preferentemente en el intervalo comprendido entre 40 °C y 90 °C, preferentemente en la region del punto de ebullicion del disolvente, con agitacion intensiva, hasta que se haya formado la dispersion deseada. Preferentemente se anade el disolvente necesario para que la dispersion obtenida pueda procesarse a temperatura ambiente para proporcionar un aposito, es decir, para que la dispersion obtenida se pueda aplicar a temperatura ambiente al sustrato previsto como una capa fina en la cantidad deseada.
Como alternativa, es posible eliminar el disolvente de la dispersion formada [para la formation de la capa de soporte (c)] ampliamente o totalmente y procesar posteriormente de esta forma la dispersion formada a temperatura aumentada ampliamente o totalmente exenta de disolvente y aplicarla al sustrato previsto como una capa fina en la cantidad deseada.
Como disolvente se utiliza preferentemente un disolvente organico, tal como, por ejemplo, acetato de etilo, acetato de propilo, hidrocarburos saturados y/o aromaticos, tales como, por ejemplo, hexano, heptano, octano, benceno y tolueno. El disolvente se elimina por evaporacion preferentemente a una temperatura en el intervalo comprendido entre 50 °C y 90 °C, en funcion del punto de ebullicion del disolvente, preferentemente a una temperatura de aproximadamente 60 °C a 70 °C, durante un periodo de aproximadamente 30 minutos a 60 minutos, o bien a partir de la dispersion obtenida o bien a partir de la capa aplicada en el aposito.
La capa de soporte (c) contiene el principio activo en una distribution muy dispersada con un tamano de gotita promedio en el intervalo comprendido entre 0,1 pm y 500 pm, preferentemente de 1,0 pm a 100 pm. La carga de la superficie para la capa adhesiva (b) y la capa de soporte (c) se encuentra en cada caso en el intervalo comprendido entre 30 g/m2 y 300 g/m2, preferentemente en el intervalo comprendido entre 40 g/m2 y 200 g/m2 y en particular en el intervalo comprendido entre aproximadamente 40 g/m2 y 100 g/m2.
La fuerza adhesiva de la capa adhesiva (b) se encuentra preferentemente en el intervalo comprendido entre 0,8
5
10
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55
N/25 mm y 2,0 N/25 mm, preferentemente en el intervalo comprendido entre 0,9 N/25 mm y 1,7 N/25 mm. La fuerza adhesiva de la capa de soporte (c) se encuentra preferentemente en el intervalo comprendido entre 0,8 N/25 mm y 1,4 N/25 mm;
Los compuestos que promueven la permeacion a traves de la piel (potenciadores de la permeacion (permeations-enhancer)) son aditivos que promueven la administracion del principio activo en la piel, o que este atraviese el estrato corneo. Dichos compuestos son conocidos de por si, asf como tambien para su utilizacion en dichos apositos. Preferentemente son sustancias de origen natural, tales como aceites y grasas naturales, o acidos grasos y alcoholes grasos superiores y esteres de los mismos, asf como glicerina y mezclas de estos compuestos. La relacion en peso de principio activo: potenciador de la permeacion se encuentra preferentemente en el intervalo comprendido entre 98:2 y 2:8, preferentemente en el intervalo comprendido entre 9:1 y 3:7, siendo preferentemente aproximadamente 1:2.
Los aceites y las grasas naturales son, en particular, mono-, di- y trigliceridos, que representan esteres de gliceridos con acidos grasos saturados y/o insaturados; por ejemplo esteres de acidos grasos con preferentemente 4 a 22 atomos de carbono. Dichos acidos grasos son, preferentemente, acido butfrico, caproico, caprico, mirfstico, palmftico, estearico, araqufdico, palmitoleico, oleico, ricinoleico, linoleico, linolenico, araquidonico. Dichos acidos grasos con preferentemente 4 a 22 atomos de carbono tambien pueden utilizarse solos como aceleradores.
Por alcoholes se entiende los alcoholes y alcoholes grasos correspondientes con 4 a 22 atomos de carbono, preferentemente alcohol n-, iso-, sec-butflico; alcohol n-, iso-, terc-amflico; alcohol n-hexflico, alcohol ciclo- hexflico; alcohol octflico, alcohol caprflico (octanol-2), alcohol n-decflico, alcohol laurflico, alcohol miristflico, alcohol cetflico, alcohol estearflico.
Tambien son adecuados esteres de acidos grasos sinteticos de los acidos grasos mencionados con alcoholes inferiores o superiores, tales como, por ejemplo, estearato de etilo, ester cetflico de acido palmftico, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo o mezclas de estos compuestos. Se prefiere el miristato de isopropilo.
Aceites naturales son tambien, por ejemplo, aceite de ricino, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de mafz, aceite de avellana, aceite de jojoba y aceite de germen de trigo.
La capa de proteccion (d) pelable consiste en un material inerte, que esta adherido a la capa de soporte (c) y puede ser facilmente pelado de la misma. Dichos materiales se conocen en forma de laminas finas y estan disponibles comercialmente, por ejemplo de la empresa 3M con la marca Scotchpak®. Los ejemplos siguientes ilustran la invencion sin limitarla.
Ejemplo 1
A 5,0 partes de etofenamato puro se anaden 5,0 partes de acetato de etilo puro en un matraz redondo de vidrio y se mezclan intensivamente sobre una placa con agitacion magnetica. Despues se disuelven 85 partes de un polisiloxano autoadhesivo en acetato de etilo (BIO-PSA® 7-4603, o respectivamente BIO-PSA® 7-4560 de la empresa Dow Corning) y se agita intensivamente durante 2,5 horas a temperatura ambiente. Dado el caso se anaden a la mezcla 10 partes de miristato de isopropilo (IPM). A partir de la mezcla obtenida se produce con un aparato de recubrimiento un laminado con un peso por unidad de superficie de 100 g/m2, 75 g/m2 y 40g/m2 [= capa de soporte (c) sobre la capa (d) pelable], que se seca en una cabina de secado a una temperatura de 60 °C durante 60 minutos hasta que se haya eliminado todo el disolvente. Despues del secado, el laminado obtenido se lamina con una capa superior (a) que consiste en un tejido de PET que esta provista de una capa adhesiva (b) (Duro-Tak® 87-6173 de la empresa National Starch), presentando la capa adhesiva un peso por unidad de superficie de 40 g/m2. De una forma analoga se produjeron los ejemplos adicionales de la tabla 1.
Tabla 1
Etofenamato
Bio PSA 7-4603 IPM Masa por unidad de superficie
5%
95% - 40 g/m2
5%
95% - 75 g/m2
10%
90% - 40 g/m2
10%
90% - 75 g/m2
5%
85% 10% 100 g/m2
10%
80% 10% 100 g/m2
Ejemplo 2
Se agitan 5,0 partes de etofenamato puro con 10 partes de isopropilmiristato (IPM) y 85 partes de un polisiloxano autoadhesivo (BIO-PSA® 4560 de la empresa Dow Corning) en un mezclador de alta velocidad de la marca
Becomix a una temperatura de 190 °C de forma intensiva durante 2,5 horas. La mezcla o la dispersion obtenida se deja enfriar y se procesa con un aparato de recubrimiento de la empresa Hofmann & Schwabe a una temperatura de laminacion de 100 °C para dar un laminado con un peso por unidad de superficie de 100 g/m2, 75 g/m2 y de 40 g/m2 [= capa de soporte (c) sobre la capa superior (a), que consiste en un tejido de PET], que se 5 enfrfa a temperatura ambiente. A continuacion el laminado obtenido se lamina con una capa de proteccion (d) (Scotchpack®, una pelfcula pelable recubierta con un fluoropolfmero de la empresa 3M).

Claims (26)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    REIVINDICACIONES
    1. Aposito medico para administrar a la piel el principio activo antiflogfstico etofenamato, que es liquido a temperatura ambiente, presentando este aposito una estructura que consiste en la capa superior (a), la capa de soporte (c), la capa de proteccion (d) pelable y, opcionalmente, una capa intermedia (b), caracterizado por que:
    - la capa superior (a) consiste en un material inerte;
    - la capa de soporte (c) consiste en un polisiloxano autoadhesivo como material de soporte, que se ha obtenido mediante la condensacion de un dimetilpolisiloxano que contiene unos grupos silanol con una resina de silicato soluble en disolventes organicos y la posterior reaccion de los grupos silanol remanentes con un compuesto de trimetilsililo reactivo; y
    - este polisiloxano autoadhesivo contiene opcionalmente unos aditivos conocidos de por si para modificar las propiedades adhesivas, y opcionalmente unos aditivos para reducir la viscosidad del polisiloxano autoadhesivo, y en el que el principio activo antiflogfstico se incorpora en forma de una dispersion, opcionalmente con un agente promotor de la permeacion a traves de la piel;
    - la fuerza adhesiva de la capa de soporte (c) se encuentra en el intervalo comprendido entre 0,8 N/25 mm y 1,4 N/25 mm;
    - la capa de soporte (c) contiene el principio activo etofenamato en una concentracion en el intervalo comprendido entre el 1,0% en peso y el 25,0% en peso, calculada con respecto al peso total de la capa de soporte (c);
    - la capa de soporte (c) contiene el principio activo presente en forma dispersada con un tamano de gotita promedio en el intervalo comprendido entre 0,1 pm y 500 pm;
    - la capa de soporte (c) se adhiere directamente a la capa superior (a), o esta opcionalmente unida a la misma mediante la capa intermedia (b); y
    - la capa de proteccion (d) pelable que consiste en un material inerte se adhiere a la capa de soporte (c) y es facilmente pelable de la misma.
  2. 2. Aposito segun la reivindicacion 1, que presenta una estructura que consiste en la capa superior (a), la capa de soporte (c) y la capa de proteccion (d) pelable, caracterizado por que:
    - la capa superior (a) consiste en un material inerte;
    - la capa de soporte (c) consiste en un polisiloxano autoadhesivo, en el que el principio activo antiflogfstico, se incorpora en forma de una dispersion, opcionalmente con un agente promotor de la permeacion a traves de la piel, y opcionalmente con otros aditivos, y esta capa de soporte (c) se adhiere directamente a la capa superior (a), y
    - la capa de proteccion (d) pelable que consiste en un material inerte, se adhiere a la capa de soporte (c) y es facilmente pelable de la misma.
  3. 3. Aposito segun la reivindicacion 1, caracterizado por que una capa intermedia (b) esta presente entre la capa superior (a) y la capa de soporte (c), no conteniendo esta capa adhesiva (b) o bien ningun principio activo, o bien estando cargada con un principio activo en diferentes cantidades, y siendo la fuerza adhesiva de la capa adhesiva (b) superior a la fuerza adhesiva de la capa de soporte (c), en el que la fuerza adhesiva de la capa de soporte (c) es solo suficientemente fuerte para que no impida que el aposito pueda ser retirado de la piel facil y totalmente.
  4. 4. Aposito segun la reivindicacion 3, caracterizado por que la capa adhesiva (b) esta cargada con un principio activo, y el principio activo esta presente en la capa adhesiva (b) en por lo menos la misma cantidad que el principio activo en la capa de soporte (c), estando preferentemente la capa adhesiva (b) cargada con el principio activo hasta el lfmite de saturacion.
  5. 5. Aposito segun una de las reivindicaciones 1-4, caracterizado por que la capa superior (a) consiste en un tejido textil elastico, que esta recubierto con un material polimerico.
  6. 6. Aposito segun una de las reivindicaciones 1, o 3-5, caracterizado por que la capa adhesiva (b) consiste en un polfmero organico conocido de por sf, con buenas propiedades adhesivas, preferentemente soluble en un disolvente organico, preferentemente seleccionado de entre el grupo que contiene: acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de metilo, polfmeros SBS, copolfmeros de bloque de estireno-butadieno-estireno (SBS), copolfmeros de
    5
    10
    15
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    30
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    40
    45
    50
    55
    60
    65
    bloque de estireno-butadieno (SB) y mezclas de estos copolfmeros con una temperatura de transicion vftrea (Tg) preferentemente inferior a -22 °C [Tg<(-22 °C)], y estos polfmeros contienen opcionalmente unos aditivos, preferentemente el ester de glicerina de colofonia hidrogenada o politerpenos.
  7. 7. Aposito segun la reivindicacion 6, caracterizado por que la capa adhesiva (b) consiste principalmente en acrilato de 2-etilexilo y acrilato de metilo, preferentemente en aproximadamente el 19,9% en peso de acrilato de 2-etilhexilo y aproximadamente el 79,3% en peso de acrilato de metilo, con un peso molecular promedio en el intervalo comprendido entre 350.000 y 550.000 daltons, preferentemente entre aproximadamente 400.000 y 500.000 daltons.
  8. 8. Aposito segun la reivindicacion 6, caracterizado por que la capa adhesiva (b) consiste en el 17,0% en peso de SB, el 11,3% en peso de SBS, el 70,8% en peso del ester de glicerina de colofonia y el 0,9% en peso de un antioxidante.
  9. 9. Aposito segun una de las reivindicaciones 1-8, caracterizado por que la capa de soporte (c) consiste en un polisiloxano autoadhesivo, que se selecciona de entre polisiloxanos autoadhesivos registrados como Dow Corning® BIO-PSA® 7-4201, Dow Corning® BIO-PSA 7-4560 y Dow Corning® BIO-PSA 7-4603.
  10. 10. Aposito segun una de las reivindicaciones 1-9, caracterizado por que los aditivos para modificar las propiedades adhesivas se seleccionan de entre compuestos de colofonia, preferentemente colofonia deshidrogenada o hidrogenada, ester de glicerina de colofonia, resinas de terpeno, resinas de politerpeno, de entre pineno alfa o beta, o una mezcla de estos compuestos, o de entre siliconas o polisiloxanos de baja viscosidad que presentan unos grupos silanol terminales.
  11. 11. Aposito segun la reivindicacion 10, caracterizado por que la capa de soporte (c) consiste en un polisiloxano autoadhesivo que puede ser utilizado sin la adicion de un disolvente o puede ser aplicado al sustrato durante la fabricacion del aposito.
  12. 12. Aposito segun una de las reivindicaciones 1-11, caracterizado por que el polisiloxano autoadhesivo de la capa de soporte (c) contiene por lo menos un compuesto para reducir la viscosidad del polisiloxano autoadhesivo, que se selecciona de entre el grupo que contiene glicerina y/o un compuesto de ester de un acido graso de cadena media con un alcohol monohidroxflico, preferentemente un ester de alcohol propflico, alcohol isopropflico, alcohol butflico o alcohol isopropflico con un acido graso (C10-C16), preferentemente con un acido graso (C12-C16) de cadena media, preferentemente con acido laurico, acido mirfstico o acido palmftico, preferentemente miristato de isopropilo, estando presente preferentemente aproximadamente entre el 2 y el 15% en peso, preferentemente aproximadamente entre el 5 y el 10% en peso de estos compuestos, con respecto al peso total de la capa de soporte (c).
  13. 13. Aposito segun una de las reivindicaciones 1-11, caracterizado por que el polisiloxano autoadhesivo de la capa de soporte (c) contiene por lo menos un compuesto para reducir la viscosidad del polisiloxano autoadhesivo, que se selecciona de entre el grupo que contiene unos compuestos de ester de un acido graso de cadena media con un alcohol polihidroxflico, preferentemente mono-, di- o triesteres de glicerina con acidos grasos (C10-C16) de cadena media, preferentemente mono-, di- o triesteres de glicerina con acidos grasos (C12-C16) de cadena media y/o aceites naturales, preferentemente aceite de oliva o aceite de ricino, estando presente preferentemente aproximadamente entre el 2 y el 15% en peso, preferentemente aproximadamente entre el 5 y el 10% en peso de estos compuestos, con respecto al peso total de la capa de soporte (c).
  14. 14. Aposito segun una de las reivindicaciones 1-11, caracterizado por que el polisiloxano autoadhesivo de la capa de soporte (c) contiene por lo menos un compuesto para reducir la viscosidad del polisiloxano autoadhesivo, que se selecciona de entre el grupo que contiene parafina lfquida, compuestos de ester de acido graso de polioxietilen-sorbitan, preferentemente monoestearato de polioxietilen-sorbitan, monooleato de polioxietilen- sorbitan, polietilenglicol, preferentemente polietilenglicol 400, propilenglicol, polipropilenglicol, esteres de acidos polivalentes con alcoholes, preferentemente citrato de trietilo, y mezclas de estos compuestos, estando presente preferentemente entre el 2 y el 15% en peso aproximadamente, preferentemente entre el 5 y el 10% en peso aproximadamente de estos compuestos, con respecto al peso total de la capa de soporte (c).
  15. 15. Aposito segun una de las reivindicaciones 1-14, caracterizado por que la capa de soporte (c) contiene por lo menos un compuesto promotor de la permeacion a traves de la piel, y opcionalmente unos estabilizantes y sustancias aromaticas adicionales.
  16. 16. Aposito segun la reivindicacion 15, caracterizado por que el compuesto promotor de la permeacion a traves de la piel (potenciador de la permeacion (permeations-enhancer)) se selecciona de entre unas sustancias naturales, preferentemente de entre aceites y grasas naturales o de entre acidos grasos y alcoholes grasos superiores y esteres de los mismos, asf como de entre glicerina y mezclas de estos compuestos, encontrandose la relacion en peso de principio activo:potenciador de la permeacion preferentemente en el intervalo comprendido entre 98:2 y 2:8, preferentemente en el intervalo comprendido entre 9:1 y 3:7, siendo preferentemente de 1:2
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    60
    65
    aproximadamente.
  17. 17. Aposito segun una de las reivindicaciones 1-16, caracterizado por que la capa de soporte (c) contiene el principio activo etofenamato en una concentracion en el intervalo comprendido entre el 2,0% en peso y el 20% en peso, y preferentemente entre el 2,5% en peso y el 15% en peso, preferentemente en una concentracion comprendida entre aproximadamente el 5% en peso y aproximadamente el 10% en peso, calculada con respecto al peso total de la capa de soporte (c).
  18. 18. Aposito segun una de las reivindicaciones 1-17, caracterizado por que la capa de soporte (c) contiene el principio activo en forma dispersada con un tamano de gotita promedio en el intervalo comprendido entre 1,0 pm y 100 pm.
  19. 19. Aposito segun una de las reivindicaciones 1-18, caracterizado por que la carga de la superficie para la capa de soporte (c) se encuentra en el intervalo comprendido entre 30 g/m2 a 300 g/m2, preferentemente en el intervalo comprendido entre 40 g/m2 a 200 g/m2, preferentemente en el intervalo comprendido entre 40 g/m2 y 100 g/m2.
  20. 20. Procedimiento de preparacion de la dispersion que se puede utilizar como capa de soporte (c) segun una de las reivindicaciones 1-19, caracterizado por que el polisiloxano autoadhesivo que forma la capa de soporte (c) se mezcla con el principio activo, opcionalmente con un agente promotor de la permeacion a traves de la piel y opcionalmente, otros aditivos a una temperatura en el intervalo comprendido entre 80 °C y 190 °C, preferentemente en el intervalo comprendido entre 140 °C y 180 °C, y en particular en el intervalo comprendido entre 160 °C y 180 °C, hasta que se haya formado la dispersion deseada del principio activo en la matriz, y a continuacion, se deja enfriar a una temperatura en el intervalo comprendido entre 120 °C y 140 °C, preferentemente en el intervalo comprendido entre 80 °C y 120 °C y en particular a aproximadamente 100 °C, se aplica la dispersion al sustrato deseado a esta temperatura en forma de una masa fundida caliente ("hot melt"), y se procesa en la capa de soporte (c), y opcionalmente se libera de los disolventes organicos opcionalmente aun presentes antes o despues de la laminacion,.
  21. 21. Procedimiento de preparacion de la dispersion que puede utilizarse como una capa de soporte (c) segun una de las reivindicaciones 1-19, caracterizado por que el polisiloxano autoadhesivo que forma la capa de soporte (c) se calienta junto con el principio activo, opcionalmente con un agente promotor de la permeacion a traves de la piel y opcionalmente otros aditivos, en presencia de suficiente disolvente a temperatura elevada, preferentemente en el intervalo comprendido entre 40 °C y 90 °C, preferentemente en la region del punto de ebullicion del disolvente, con agitacion intensiva, hasta que se haya formado la dispersion deseada, y a continuacion, se elimina amplia o totalmente el disolvente de la dispersion formada.
  22. 22. Procedimiento de fabricacion del aposito segun la reivindicacion 1, caracterizado por que los componentes de la capa adhesiva (b) se aplican a la capa superior (a), en estado licuado o disueltos en un disolvente organico adecuado, y a continuacion, se liberan del disolvente organico opcionalmente presente o se secan; a continuacion, la dispersion de la capa de soporte (c) preparada segun una de las reivindicaciones 19 o 20 se aplica a la capa adhesiva (b) y a continuacion, se libera del disolvente organico opcionalmente presente o se seca; y a la capa de soporte (c) secada se aplica la capa de proteccion (d) pelable.
  23. 23. Procedimiento de fabricacion del aposito segun la reivindicacion 2, caracterizado por que la dispersion de la capa de soporte (c) preparada segun una de las reivindicaciones 19 o 20 se aplica a la capa superior (a) y a continuacion, se libera del disolvente organico opcionalmente presente o se seca; y sobre la capa (c) secada se aplica la capa de proteccion (d) pelable.
  24. 24. Procedimiento de fabricacion del aposito segun la reivindicacion 1, caracterizado por que la dispersion de la capa de soporte (c) preparada segun una de las reivindicaciones 20 o 21 se aplica a la capa de proteccion (d) pelable y a continuacion, se libera del disolvente organico opcionalmente presente o se seca; en una etapa separada, los componentes de la capa adhesiva (b), en estado licuado o disueltos en un disolvente organico adecuado, se aplican a la capa superior (a) y a continuacion, se liberan del disolvente organico opcionalmente presente o se secan; y a continuacion, la capa de soporte (c) se lamina con la capa superior (a), que ya contiene la capa adhesiva (b).
  25. 25. Procedimiento de fabricacion del aposito segun la reivindicacion 2, caracterizado por que la dispersion de la capa de soporte (c) preparada segun una de las reivindicaciones 20 o 21 se aplica a la capa de proteccion (d) pelable y a continuacion, se libera del disolvente organico opcionalmente presente o se seca; y se aplica la capa superior (a) a la capa de soporte (c) secada.
  26. 26. Procedimiento segun una de las reivindicaciones 22-25, caracterizado por que la dispersion de la capa de soporte (c) se aplica sin disolvente a una temperatura en el intervalo comprendido entre 120 °C y 140 °C, preferentemente en el intervalo comprendido entre 80 °C y 120 °C, y en particular de aproximadamente 100 °C.
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