KR20090099076A - 의학적으로 유효한 경고제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 실온에서 액체인 약학적 활성 화합물을 피부로 방출하기 위한, 특히 항염증성 활성 화합물인 에토페나메이트를 방출하기 위한 의학적으로 유효한 경고제에 관한 것으로, 상기 경고제는 도 1의 구조를 가지며, 최상층(a)은 무활성 물질을 포함하며, 후면층(c)에는 자기-접착성 폴리실록산, 항염증성 활성 화합물, 바람직하기로는 에토페나메이트를, 선택적으로 피부 통과를 촉진시키는 제제, 및 선택적으로 다른 첨가제와 함께 분산 형태로 포함하며, 후면층(c)은 상기 최상층(a)에 직접 접착되거나 또는 선택적으로 중간층(b)을 통해 최상층에 연결되어 있으며, 탈착가능한 보호층(d)은 무활성 물질을 포함하며, 후면층(c)에 접착되며, 후면층으로부터 쉽게 벗겨낼 수 있다.

Description

의학적으로 유효한 경고제{MEDICALLY ACTIVE PLASTER}
본 발명은 실온에서 액체인 약학적 활성 화합물을 피부로 방출하며, 특히 항염증 활성 화합물인 에토페나메이트를 방출하는 의학적으로 유효한 경고제에 관한 것이다.
약학적 활성 화합물을 피부로 방출하는 의학적으로 유효한 경고제 자체는 공지되어 있다. 이러한 경고제는 통상 최상층, 약학적 활성 화합물을 포함하는 후면층과 탈착가능한 보호층으로 구성되어 있다. 그러나, 피부에 접촉하는 후면층이 활성 화합물의 피부로의 최적 통과를 보장하는 동시에 최상층 보다 약하게 피부에 접착되어, 경고제를 쉽고 완벽하게 피부로부터 착탈할 수 있어야 하므로, 이러한 경고제를 제조하기는 어렵다.
이와 관련하여, 후면층은, 비교적 장기간 동안 경고제로부터 약학적으로 유효한 농도로 방출될 수 있도록 활성 화합물을 가능한 최대 농도로 포함하여야 한다. 액체 활성 화합물은 안정적인 방식으로 후면층에 포매되어야 하며, 후면층의 물질과 양립가능하여야 하기 때문에, 실온에서 액체인 활성 화합물을 획득하긴 어렵다. 또한, 활성 화합물은 비교적 장기간 동안 충분한 비율로 후면 물질로부터 방출되어야 한다. 이런 점에서, 후면 물질의 특성 뿐만 아니라 활성 화합물의 화 학적 구조도 중요한 역할을 한다.
이제, 일반적으로 난용성의 항염증 활성 화합물인 에토페나메이트가 놀랍게도 안정적인 방식으로 순수하고 균일하게 미분화된 형태로 자기-접착 실리콘 매트릭스에 포매되어 거기에서 미분화된 분산물을 형성함으로써, 비교적 장기간 동안 활성 화합물을 유효한 농도로 방출하며 본 발명에서 후면층으로서 사용할 수 있는 매우 우수한 접착 특성을 가진 매트릭스가 수득된다는 것을 확인하였다.
본 발명은 청구항에 명시되어 있다. 본 발명은 실온에서 액체인 약학적 활성 화합물을 피부로 방출하기 위한, 특히 항염증성 활성 화합물인 에토페나메이트를 방출하기 위한 의학적 경고제에 관한 것으로, 경고제는 최상층(a), 후면층(c), 탈착가능한 보호층(d)과, 선택적으로 중간층(b)을 포함하며, 다음과 같은 특징을 갖는, 도 1에 따른 구조를 갖는다:
- 최상층(a)은 무활성 물질을 포함하며,
- 후면층(c)에는 항염증성 활성 화합물, 바람직하기로는 에토페나메이트가, 선택적으로 피부 통과를 촉진시키는 제제 및 선택적으로 다른 첨가제와 함께 분산 형태로 포매되어 있으며,
- 상기 후면층(c)은 상기 최상층(a)에 직접 접착되거나 또는 선택적으로 중간층(b)을 통해 최상층에 연결되어 있으며,
- 탈착가능한 보호층(d)은 무활성 물질을 포함하며, 후면층(c)에 접착되며, 후면층으로부터 쉽게 벗겨낼 수 있다.
바람직한 의학적 경고제는, 최상층(a), 후면층(c) 및 탈착가능한 보호층(d)을 포함하며, 하기 특징을 갖는, 도 2에 따른 구조를 갖는다:
- 최상층(a)은 무활성 물질을 포함하며,
- 후면층(c)에는 항염증성 활성 화합물, 바람직하기로는 에토페나메이트가, 선택적으로 피부 통과를 촉진시키는 제제 및 선택적으로 다른 첨가제와 함께 분산 형태로 포매되어 있으며, 이 후면층(c)은 상기 최상층(a)에 직접 접착되어 있으며,
- 탈착가능한 보호층(d)은 무활성 물질을 포함하며, 후면층(c)에 접착되며, 후면층으로부터 쉽게 벗겨낼 수 있다.
접착층(b)이 최상층(a)와 후면층(c) 사이의 중간층으로서 존재한다면, 이 접착층(b)은 활성 화합물을 포함하지 않거나, 또는 선택적으로 다양한 함량으로 활성 화합물을 적재(load)하고 있으며, 상대적으로 높은 접착 강도를 가져, 접착층(b)은 최상층(a)과 후면층(c) 양쪽과 견고하게 접착된다. 이와 관련하여, 접착층(b)의 접착 강도는 활성 화합물을 포함하는 후면층(c)과는 대게 독립적이며, 후면층(c)의 접착 강도 보다 높다. 후면층(c)의 접착 강도는 피부에서 경고제를 쉽고 완벽하게 착탈시킬 수 있을 정도로만 높다.
접착층(b)에 활성 화합물이 적재된 경우, 활성 화합물은 바람직하기로는 후면층(c)에 존재하는 활성 화합물의 양과 적어도 동일한 함량으로 접착층(b)에 존재한다. 바람직하기로는, 접착층(b)은 최대 포화 한계까지 활성 화합물을 적재한다.
또한, 본 발명은, 접착층(b)을 포함하는 도 1에 따른 경고제의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 방법은, 접착층(b)의 성분을 액화 상태, 즉 용매 첨가 없이 "핫 멜트" 상태이거나 또는 적합한 유기 용매 중의 용액으로 최상층(a)에 적용한 다음 존재할 수 있는 유기 용매를 제거하거나 건조시키는 단계; 후면층(c)의 성분을 액화 상태, 즉 용매 첨가 없이 "핫 멜트" 상태이거나 또는 적합한 유기 용매 중의 용액으로 접착층(b)에 적용한 다음 존재할 수 있는 유기 용매를 제거하거나 건조시키는 단계; 및 탈착가능한 보호층(d)을 상기 건조된 후면층(c)에 적용하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다. 이와 관련하여, 접착층(b)은 전술한 바와 같이, 각 경우에 선택적으로 활성 화합물을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 도 2에 따른 경고제의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 후면층(c)의 성분을 액화 상태, 즉 용매 첨가하지 않은 "핫 멜트"로서 또는 적합한 유기 용매 중의 용액으로서 최상층(a)에 적용하는 단계; 존재할 수 있는 유기 용매를 제거하거나 건조하는 단계; 및 탈착가능한 보호층(d)을 상기 건조된 층(c)에 적용하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 경고제의 제조 방법은, 또한, 탈착가능한 보호층(d)에서부터 시작할 수 있다. 예컨대 도 1에 따른 경고제의 제조 방법은, 후면층(c)의 성분을 액화 상태, 즉 용매를 첨가하지 않은 "핫 멜트" 상태나 또는 적정 유기 용매 중의 용매로서, 탈착가능한 보호층(d)에 적용하는 단계; 존재할 수 있는 유기 용매를 제거하거나 건조하는 단계; 별개의 단계로, 접착층(b)의 성분을 액화 상태, 즉 용매를 첨가하지 않은 "핫 멜트" 상태나 또는 적정 유기 용매 중의 용매로서, 최상층(a)에 적용한 다음 존재할 수 있는 유기 용매를 제거하거나 건조하는 단계; 및 후면층(c)을 이미 접착층(b)이 포함된 최상층(a)에 적층(lamination)하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
이와 유사하게, 예컨대 도 2에 따른 경고제의 제조 방법은, 후면층(c)의 성분을 액화 상태, 즉 용매를 첨가하지 않은 "핫 멜트" 상태나 또는 적정 유기 용매 중의 용매로서, 탈착가능한 보호층(d)에 적용하는 단계; 존재할 수 있는 유기 용매를 제거하거나 건조하는 단계; 건조한 후면층(c)에 최상층(a)을 적용하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 접착층(b)와 후면층(c)은 이에 용매가 포함되어 있다면 적용한 후 즉시 건조한다. 그러나, 또한 모든 층을 연속하여 적용한 다음 마지막에 이를 건조할 수도 있다.
바람직하게는, 후면층은 "핫 멜트"로서 가공 처리된다. 이를 위해, 활성 화합물을 용매 첨가 없이 또는 적정 유기 용매 중의 용매로서, 선택적으로 피부 투과를 촉진시키는 제제와 선택적인 다른 첨가제와 함께, 사용함으로써, 후면층(c)의 성분을 액화 상태에서 잘 혼합한다. 이와 관련하여, 성분는 바람직하기로는 매트릭스 내에서 활성 화합물의 바람직한 분산이 이루어질 때까지, 80 ℃ - 190 ℃, 바람직하기로는 140 ℃　- 180 ℃, 특히 160 ℃ - 180 ℃의 온도 범위에서 혼합한다. 그런 후, 혼합물을, 적층 온도, 즉 120 ℃ - 140 ℃, 바람직하기로는 80 ℃ - 120 ℃, 특히 약 100 ℃의 온도 범위로 냉각시키고, 분산물을 "핫 멜트" 상태로 상기 온도에서 원하는 기판 상에 적용 또는 적층하고 가공 처리하여 후면층(c)이 된다. 적층 온도에서, 분산물에는 바람직하기로는 용매가 없거나 또는 적층하기 전 또는 후에, 분산물에 여전히 존재할 수도 있는 유기 용매는 제거한다. 용매 없이 적용할 수 있는 폴리실록산과, 용매로부터 바람직하게 적용한 다음 용매를 제거하는 폴리실록산 자체는 공지되어 있다.
최상층(a)은 바람직하기로는 폴리머 물질로 코팅된 탄성 직물의 평면 구조를 포함한다. 사용되는 직물 물질은 예컨대 면으로 직조된 직물의 평면 구조이며, 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET)로 코팅되어 있다. 직물의 평면 구조는 또한 합성 직물 섬유, 예컨대 PET, PVC, PU 및 그외 폴리머성 플라스틱을 포함할 수 있거나, 또는 부직포 형태로 제조될 수 있다. 이러한 물질들 자체는 공지되어 있으며, 상업적으로 수득가능하다.
접착층(b)은 그 자체가 공지되어 있으며, 바람직하기로는 유기 용매에 용해되며, 접착 특성이 우수한, 유기 폴리머를 포함한다. 적합한 접착 물질로는, 예컨대, 이소프렌 폴리머 또는 이소프렌과 스티렌의 공중합체, 예컨대 스티렌/이소프렌/스티렌(SIS); 예컨대 아밀, 부틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 2-에틸헥실 또는 2-메톡시에틸 아크릴레이트로 제조한 폴리알킬 아크릴레이트, 또는 알킬 아크릴레이트와 아크릴산, 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 하이드록시에틸 아크릴레이트 또는 하이드록시프로필 아크릴레이트의 공중합체가 있다. 스티렌/부타디엔/스티렌 공중합체(SBS) 또는 폴리이소부틸렌 및 이의 공중합체도 적합하다.
2-에틸헥실 아크릴레이트 및 메틸 아크릴레이트, 예컨대 약 19.9 중량%의 2-에틸헥실 아크릴레이트와 약 79.3 중량%의 메틸 아크릴레이트로 평균 분자량 350,000 - 550,000 달톤, 바람직하게는 약 400,000 - 500,000 달톤으로 제조하며, 예컨대 아조비스이소부티로니트릴의 존재 하에 중합한, 공중합체가, 특히 접착층(b)의 제조에 바람직하다.
또한, 언급한 아크릴레이트 폴리머는 바람직하기로는 SBS 폴리머와 조합하여 사용되며, 이의 비율은 당업자에 의해 최적화될 수 있다. 예로, 아크릴레이트 폴리머 대 SBS의 중량 비는 2:1 - 1:2, 바람직하기로는 5:3 - 3:5의 범위일 수 있다.
접착층(b)의 제조에는, 스티렌/부타디엔/스티렌 블럭 공중합체(SBS), 스티렌/부타디엔 블럭 공중합체(SB) 및 이들 공중합체의 혼합물이 또한 바람직하며, 폴리머의 유리 전이 온도(Tg)는 바람직하기로는 -22 ℃ [Tg<(-22 ℃)] 미만이다. 이들 폴리머는 수소 첨가된 콜로포니(colophony)의 글리세롤 에스테르 또는 폴리테르펜과 같은 첨가제를 포함할 수 있다. 바람직한 조성물은, 예컨대 17.0 wt.%의 SB, 11.3 wt.%의 SBS, 70.8 wt.%의 콜로포니 글리세롤 에스테르 및 0.9 wt.%의 항산화제를 포함한다. 이들 접착 물질에 대한 바람직한 용매는, 예컨대 헥산, 헵탄, 옥탄, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 포화된 방향족 탄화수소이다.
접착층(b)의 제조에 있어서, 폴리머 및/또는 공중합체는 바람직하기로는 적정 용매에 용해된다. 접착층(b)에 활성 화합물이 포함된 경우, 활성 화합물을 바람직하기로는 미리 적정 용매 중에 바람직한 함량으로 용해하여, 접착층(b)의 폴리머 및/또는 공중합체가 함께 용해된 형태로 혼합한다. 접착층(b)의 용액을 최상층(a)에 도포하고, 용매를 제거한다. 적정 용매는, 예컨대 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 및 예컨대 헥산, 헵탄, 옥탄, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 포화된 방향족 탄화수소이다.
접착층(b)의 제조에 적합한 수많은 폴리머를 용매의 첨가 없이 액화 상태로, "핫 멜트"로서 적용할 수 있다.
접착층(b)의 제조에 사용할 수 있는 이러한 폴리머 및 공중합체는 그 자체가 공지되어 있으며, 상업적으로 입수가능하다. 코팅된 평면 구조물은, 예컨대 3M사의 Scotchpak®처럼 입수할 수 있다. 예컨대, 최상층은 1단계에서 약 40 g/m2(접착층)으로 SBS로 코팅된다. Scotchpak은 예컨대 보호층으로서 사용된다(예, 3M 사의 Scotchpak 1022). 접착층(b)이 최상층(a)에 용매로부터 또는 용매없이 적용되는 지의 여부는, 본 발명에 중요한 것은 아니다. 바람직하기로는, 본 발명에 따른 경고제는 접착층(b)을 포함하지 않는다.
본 발명에서, 후면층(c)은 자기-접착성 폴리실록산을 포함한다. 자기-접착성 폴리실록산은 그 자체가 공지되어 있으며, 다양한 조성으로 제조되며, 예컨대 Dow Corning 사의 상표명 BIO-PSA® 아민-혼용성 실리콘 접착제로 상업적으로 시판되고 있다. 이러한 실리콘 폴리머를 본 발명에 사용할 수 있다. 접착 특성을 최적화하기 위해, 이러한 실리콘 폴리머에, 접착성 개질제로서 알려져 있는 첨가제, 예컨대 탈수소화되거나 수소 첨가된 콜로포니, 콜로포니 글리세롤 에스테르, 테르펜 수지, 알파- 또는 베타-피넨의 폴리테르펜 수지, 또는 말단 실라놀기를 포함하는 저점성의 실리콘 또는 폴리실록산, 또는 예컨대 디메티코놀과 같은 폴리디메틸실록산을, 부가적으로 포함시킬 수 있다.
용매 첨가 없이, 예컨대 "핫 멜트"로서 후면층(c)을 제조하는데 적합한 자기-접착성 폴리실록산은, 예컨대 Dow Corning 사의 BIO-PSA® 7-4560 실리콘 접착제로 알려진 것을 상업적으로 구입할 수 있다. 이러한 실록산 화합물로는, 예컨대 CAS 번호 68440-70-0 및 63148-62-9의 화합물과, 이의 혼합물, 예컨대 CAS 번호 68440-70-0의 화합물 60 wt.% 이상과 CAS 번호 63148-62-9의 화합물 10.0 - 30.0　wt.%의 혼합물이 알려져 있다.
용매를 첨가하는 후면층(c)의 제조에 적합한, 자기-접착성 폴리실록산은, 예컨대 Dow Corning 사의 BIO-PSA® 7-4603 또는 BIO-PSA® 7-4201과 같이 상업적으로 입수할 수 있다. 후면층(c) 제조에 적합한 폴리실록산은 당업자라면 쉽게 선택할 수 있다.
적합한 자기-접착성 폴리실록산은, 예컨대 실라놀기를 포함하는 디메틸폴리실록산과 유기 용매에 용해되는 실리케이트 수지를 축합한 다음, 남아있는 실라놀기를 반응성 트리메틸실릴 화합물과 반응시켜, 수득한다. 이러한 폴리실록산은 예컨대 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트 및 예컨대 헥산, 헵탄, 옥탄, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 포화된 방향족 탄화수소와 같은, 유기 용매에 용해된다.
바람직한 예에서, 후면층(c)의 자기-접착성 폴리실록산은 자기-접착성 폴리실록산의 다른 특성에는 유해한 효과를 미치지 않으면서, 활성 화합물을 포함하는 자기-접착성 폴리실록산의 점성을 낮추는, 화합물 또는 화합물의 혼합물을 포함한다. 이러한 화합물은 바람직하기로는 글리세롤 및/또는 일가(monohydric) 알코올 또는 다가(polyhydric) 알코올과 중쇄(medium-chain) 지방산의 에스테르 화합물이다. 중쇄 지방산과 일가 알코올의 바람직한 에스테르 화합물은, 예컨대, 프로필 알코올, 이소프로필 알코올, 부틸 알코올 또는 이소프로필 알코올과, (C10-C16)-지방산, 바람직하기로는 중쇄 (C12-C16)-지방산, 바람직하기로는 라우르산, 미리스트산 또는 팔미트산의, 에스테르 화합물, 예컨대 이소프로필 미리스테이트이다. 중쇄 지방산과 다가 알코올의 에스테르 화합물로는, 예컨대 글리세롤과 중쇄 (C10-C16)-지방산의 모노-, 디- 또는 트리에스테르, 바람직하기로는, 글리세롤과 중쇄 (C12-C16)-지방산의 모노-, 디- 또는 트리에스테르가 있으며, 또한 천연 오일, 바람직하기로는 올리브 오일 또는 피마자 오일이다. 또한, 활성 화합물을 포함하는 자기-접착성 폴리실록산의 점성을 유사하게 낮추는 화합물로서 사용할 수 있는 화합물로는, 액체 파라핀, 예컨대 Twee®60(폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트) 또는 Twee®80(폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트)과 같은 폴리소르베이트(즉, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 화합물), 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 400과 같은 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트와 같은 다가 산과 알코올의 에스테르 화합물, 및 이들 화합물의 혼합물이 있다. 본 발명에 따라 사용되는 자기-접착성 폴리실록산은, 바람직하게는 이들 화합물을 후면층(c)의 총 중량을 기준으로, 약 2-15　wt.%, 바람직하게는 약 5-10　wt.%로 포함한다. 언급된 화합물들은 때때로 투과 가속화제(permeation accelerator)로도 작용할 수 있다.
- 활성 화합물을 포함하는 후면층(c)과 또한 선택적으로 활성 화합물을 포함하는 접착층(b)은, 활성 화합물을 선택적으로 피부 투과를 촉진시키는 제제와 함께 포함한다. 그러나, 피부 투과를 촉진시키는 제제의 존재는 중요한 것이 아니다. 활성 화합물은 또한 부가적으로 다른 활성 화합물과 혼합될 수 있으며, 부가적으로 예컨대 안정화제 및 반향 물질을 포함할 수 있다.
하기 화학식의 에토페나메이트, 즉 2-(2-하이드록시에톡시)-에틸(알파,알파,알파-트리플루오로-m-톨릴)-안트라닐레이트(에토페나메이트)가 바람직하다:
Figure 112009045741880-PCT00001
에토페나메이트
후면층(c)은, 활성 화합물을, 바람직하기로는 에토페나메이트를, 바람직하기로는, 후면층의 총 중량에 대해 약 1.0 wt.% - 약 25.0 wt.%, 바람직하기로는 2.0 wt.% - 20 wt.% 및 바람직하기로는 2.5 wt.% - 15 wt.%, 바람직하기로는 약 5 wt.% - 약 10 wt.%의 농도로 포함한다.
한가지 이상의 자기-접착성 폴리실록산 및 활성 화합물, 바람직하기로는, 에토페나메이트를, 선택적으로 피부 투과를 촉진하는 제제와, 선택적으로 다른 첨가제와 함께 포함하는, 후면층(c)으로서 사용할 수 있는 분산물의 제조 방법은, 후면층(c)을 형성하는 자기-접착성 폴리실론산을, 활성 화합물, 선택적으로 피부 투과를 촉진하는 제제와 선택적으로 다른 첨가제와 함께, 80 ℃ - 200 ℃, 바람직하기로는 140 ℃ - 190 ℃ 및 특히 160 ℃ - 190 ℃의 온도 범위에서, 강도 높게 교반하면서, 원하는 분산물이 형성될 때까지 가열하는 것을 특징으로 한다. 이 분산물은 상기 온도 범위에서, 그러나 바람직하게는 120 ℃ - 140 ℃, 바람직하기로는 80 ℃ - 120 ℃ 및 특히 약 100 ℃에서 용매없이 추가적으로 가공 처리될 수 있으며, 바람직한 함량으로 고려하는 기판에 얇은 층으로 적용된다.
한가지 이상의 자기-접착성 폴리실록산 및 활성 화합물, 바람직하기로는, 에토페나메이트를, 선택적으로 피부 투과를 촉진하는 제제와, 선택적으로 다른 첨가제와 함께 포함하는, 후면층(c)으로서 사용할 수 있는 분산물의 다른 제조 방법은, 후면층(c)을 형성하는 자기-접착성 폴리실론산을, 활성 화합물, 선택적으로 피부 투과를 촉진하는 제제와 선택적으로 다른 첨가제와 함께, 용매의 존재 하에, 승온된 온도, 바람직하기로는 40 ℃ - 90 ℃, 바람직하기로는 용매의 끓는 점 범위에서, 강렬하게 교반하면서, 원하는 분산물이 형성될 때까지, 가열한다. 바람직하기로는, 용매는 수득되는 분산물이 실온에서 경고제로 가공될 수 있는 양으로 첨가되며, 즉, 수득되는 분산물을 바람직한 양으로 고려되는 기판에 얇은 층으로서 실온에서 적용할 수 있다.
다른 예로, [후면층(c) 형성을 위해] 형성한 분산물에서 용매를 실질적으로 또는 완전하게 제거하고, 이러한 방식으로 만든 분산액을 실질적으로 또는 완전히 용매가 없이 승온된 온도에서 추가적으로 처리하여, 이를 고려한 기판에 바람직한 양으로 얇은 층으로 적용할 수 있다.
사용되는 용매는, 바람직하기로는 예컨대, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트 및 포화된 및/또는 방향족 탄화수소, 예컨대 헥산, 헵탄, 옥탄, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 유기 용매이다. 용매는, 바람직하기로는 용매의 끓는 점에 따라 50 ℃ - 90 ℃, 바람직하기로는 약 60 ℃ - 70 ℃의 온도에서, 약 30분 내지 60분간, 수득한 분산물이나 경고제에 적용한 층에서 증발 제거한다.
후면층(c)은 활성 화합물을 0.1 ㎛ - 500 ㎛, 바람직하기로는 1.0 ㎛ - 100 ㎛ 범위의 평균 방울 크기의 고분산 분포된 상태로 포함한다. 접착층(b)과 후면층(c)의 표면 피복은 각각 30 g/m2 - 300 g/m2, 바람직하기로는 약 40 g/m2 - 200 g/m2, 특히 약 40 g/m2 - 100 g/m2이다.
접착층(b)의 접착 강도는 바람직하기로는 0.8 N/25 mm - 2.0 N/25 mm, 바람직하기로는 0.9 N/25 mm - 1.7 N/25 mm이다. 후면층(c)의 접착 강도는 바람직하기로는 0.8 N/25 mm - 1.4 N/25 mm이다.
피부 투과를 촉진하는 화합물(투과 강화제)은 활성 화합물의 피부 투여 또는 각질층의 투과를 촉진시키는 첨가제이다. 이러한 화합물들은 그 자체가 공지되어 있으며, 이러한 경고제에의 사용도 공지되어 있다. 천연적으로 형성되는 물질, 예컨대 천연 오일 및 지방, 또는 지방산과 고급 지방 알코올 및 이의 에스테르 화합물 뿐만 아니라 글리세롤과 이들 화합물의 혼합물들이 바람직하다. 활성 화합물 : 투과 강화제의 중량 비는 바람직하기로는 98 : 2 - 2 : 8, 바람직하기로는 9 : 1 - 3 : 7, 바람직하게는 약 1 : 2이다.
천연 오일 및 지방은, 특히 포화 및/또는 불포화 지방산을 가진 글리세라이드 에스테르; 예컨대 바람직하기로는 탄소수 4 - 22의 지방산의 에스테르인, 모노-, 디- 및 트리글리세라이드이다. 이러한 지방산은 바람직하기로는 부티르산, 카프로산, 카프르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라크산(arachic acid), 팔미톨레산, 올레산, 리시놀레산, 리놀레산, 리놀렌산 또는 아라키돈산이 이다. 바람직하기로는 탄소수 4 - 22의 지방산도 그 자체를 가속화제로 사용할 수 있다.
알코올은 대응되는 알코올 및 탄소수 4 - 22의 지방 알코올, 바람직하기로는, n-, 이소- 및 sec-부틸 알코올; n-, 이소- 및 tert-아밀 알코올; n-헥실 알코올, 사이클로헥실 알코올; 옥틸 알코올, 카프릴 알코올(2-옥타놀), n-데실 알코올, 라우릴 알코올, 미리스틸 알코올, 세틸 알코올 및 스테아릴 알코올을 의미하는 것으로 이해된다.
예컨대, 에틸 스테아레이트, 팔미트산 세틸 에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트 또는 이들 화합물의 혼합물 등의, 언급한 지방산과 저급 또는 고급 알코올의 합성 지방산 에스테르 화합물도 적합하다. 바람직하게는 이소프로필 미리스테이트이다.
또한, 천연 오일은 예컨대, 피마자유, 올리브유, 땅콩 오일, 옥수수유, 개암 오일, 호호바 오일 및 밀 배아 오일(wheat germ oil)이다.
탈착가능한 보호층(d)은 후면층(c)에 접착되며 이로부터 쉽게 벗겨낼 수 있는, 무활성 물질을 포함한다. 이러한 물질은 박막 형태로 알려져 있으며, 예컨대 3M 사의 상표명 Scotchpak®와 같이 상업적으로 입수할 수 있다.
도 1과 도 2는 본 발명의 경고제의 예를 도시한 것이다.
하기 실시예들은 본 발명을 설명하나, 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
실시예 1
순수한 에틸 아세테이트 5.0 중량부((part)를 순수 에토페나메이트에 5.0 중량부로, 둥근 바닥의 유리 플라스크에서 첨가하고, 이 물질들을 자기 교반기 플레이트 상에서 잘 혼합하였다. 여기에 에틸 아세테이트에 용해한 자기-접착성 폴리실록산(Dow Corning 사의 BIO-PSA® 7-4603 또는 BIO-PSA® 7-4560)를 85 중량부로 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 잘 혼합하였다. 필요한 경우에, 상기 혼합물에 이소프로필 미리스테이트(IPM) 10 중량부를 첨가하였다. 수득되는 혼합물로부터 코팅 유닛을 이용하여 단위 면적 당 중량 100 g/m2, 75 g/m2 and 40 g/m2(= 벗겨낼 수 있는 층(d) 상에 후면층(c))의 적층을 실시하고, 건조 캐비넷에서 온도 60 ℃로 60분간, 모든 용매가 제거될 때까지 건조하였다. 건조한 후, 수득되는 적층을, 단위 면적당 무게가 40 g/m2인 접착층(b)(Duro-Tak® 87-6173, National Starch)이 구비된, PET 패브릭으로 구성된 최상층(a)에 적층하였다. 표 1의 추가적인 실시예들을 유사한 방법으로 제조하였다.
표 1
에토페나메이트 Bio PSA 7-4603 IPM 면적 무게
5 % 95 % - 40 g/m2
5 % 95 % - 75 g/m2
10 % 90 % - 40 g/m2
10 % 90 % - 75 g/m2
5 % 85 % 10 % 100 g/m2
10 % 80 % 10 % 100 g/m2
실시예 2
순수 에토페나메이트 5.0 중량부를, 이소프로필 미리스테이트(IPM) 10 중량부 및 자기-접착성 폴리실록산(BIO-PSA® 4650, Dow Corning) 85 중량부와 함께, 상표명 Becomix 고속 혼합기에서, 190 ℃에서 2.5시간 동안 잘 혼합하였다. 수득되는 혼합물 또는 분산물을 냉각시키고, 적층 온도 100 ℃에서 Hofmann & Schwabe의 코팅 유닛으로 처리하여, 단위 면적 당 중량 100 g/m2, 75 g/m2 및 40 g/m2[= PET 패브릭을 포함하는, 최상층(a) 상의 후면층(c)]의 적층을 만들고, 실온으로 냉각하였다. 형성한 적층에, 보호층(d)(Scotchpak®, 플루오로폴리머로 코팅된, 3M 사의 착탈식 필름)을 적층하였다.

Claims (26)

  1. 실온에서 액체인 활성 화합물을 피부에 방출하기 위한, 특히 항염증성 활성 화합물인 에토페나메이트를 방출하기 위한 의학적 경고제(plaster)로서,
    경고제는 최상층(a), 후면층(c), 탈착가능한 보호층(d)과, 선택적으로 중간층(b)을 포함하는, 도 1의 구조를 포함하며,
    상기 최상층(a)은 무활성 물질을 포함하며,
    상기 후면층(c)에는 항염증성 활성 화합물, 바람직하기로는 에토페나메이트가, 선택적으로 피부 통과를 촉진시키는 제제, 및 선택적으로 다른 첨가제와 함께 분산 형태로 포매되어 포함되어 있으며,
    상기 후면층(c)은 상기 최상층(a)에 직접 접착되거나 또는 선택적으로 중간층(b)을 통해 상기 최상층에 연결되어 있으며,
    상기 탈착가능한 보호층(d)은 무활성 물질을 포함하며, 후면층(c)에 접착되며, 후면층으로부터 쉽게 벗겨낼 수 있는 것을 특징으로 하는, 의학적 경고제.
  2. 제1항에 있어서, 최상층(a), 후면층(c) 및 탈착가능한 보호층(d)을 포함하는, 도 2의 구조를 포함하며,
    상기 최상층(a)은 무활성 물질을 포함하며,
    상기 후면층(c)에는 항염증성 활성 화합물, 바람직하기로는 에토페나메이트가, 선택적으로 피부 통과를 촉진시키는 제제, 및 선택적으로 다른 첨가제와 함께 분산 형태로 포매되어 포함되어 있으며, 이 후면층(c)은 상기 최상층(a)에 직접 접착되어 있으며,
    상기 탈착가능한 보호층(d)은 무활성 물질을 포함하며, 후면층(c)에 접착되며, 후면층으로부터 쉽게 벗겨낼 수 있는 것을 특징으로 하는, 의학적 경고제.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 중간층(b)이 최상층(a)와 후면층(c) 사이에 존재하며,
    상기 접착층(b)은 활성 화합물을 포함하지 않거나, 또는 선택적으로 다양한 함량으로 활성 화합물을 적재(load)하고 있으며,
    상기 접착층(b)의 접착 강도는 후면층(c)의 접착 강도 보다 세며,
    상기 후면층(c)의 접착 강도는 피부에서 경고제를 쉽고 완벽하게 착탈할 수 있을 정도로만 높은 것을 특징으로 하는, 의학적 경고제.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 접착층(b)에 활성 화합물이 적재(laod)되며,
    활성 화합물은 상기 후면층(c)에 존재하는 활성 화합물과 적어도 동일한 함량으로 상기 접착층(b)에 존재하며,
    상기 접착층(b)은 바람직하기로는 포화 한계까지 활성 화합물을 적재하는 것을 특징으로 하는, 의학적 경고제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 최상층(a)이 폴리머 물질로 코팅된 탄성 직물의 평면 구조를 포함하는 것을 특징으로 하는, 의학적 경고제.
  6. 제1항 또는 제3항 내지 제5항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 접착층(b)이 유기 폴림를 포함하며,
    상기 유기 폴리머는 자체가 공지되어 있으며, 바람직하기로는 유기 용매에 용해되고, 접착 특성이 우수하며,
    상기 유기 폴리머는 바람직하기로는, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, SBS 폴리머들, 스티렌/부타디엔/스티렌 블럭 공중합체(SBS), 스티렌/부타디엔 블럭 공중합체(SB) 및 이들 공중합체의 혼합물 중에서 선택되며,
    상기 유기 폴리머의 유리 전이 온도(Tg)가 바람직하기로는 -22 ℃ [Tg<(-22 ℃)] 미만이며,
    상기 폴리머는 선택적으로 첨가제, 바람직하기로는 수소 첨가된 콜로포니(colophony)의 글리세롤 에스테르 또는 폴리테르펜을 포함하는 것을 특징으로 하는, 의학적 경고제.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 접착층(b)이, 평균 분자량이 350,000 - 550,000 달톤, 바람직하게는 약 400,000 - 500,000 달톤인, 주로 2-에틸헥실 아크릴레이트와 메틸 아크릴레이트를, 바람직하기로는 약 19.9 wt.%의 2-에틸헥실 아크릴레이트와 약 79.3 wt.%의 메틸 아크릴레이트를 포함하는 것을 특징으로 하는, 의학적 경고제.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 접착층(b)이 17.0 wt.%의 SB, 11.3 wt.%의 SBS, 70.8 wt.%의 콜로포니 글리세롤 에스테르 및 0.9 wt.%의 항산화제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 의학적 경고제.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 후면층(c)이, 접착성 개질제로서 알려져 있는 첨가제, 바람직하기로는, 콜로포니 화합물, 바람직하기로는, 탈수소화되거나 수소 첨가된 콜로포니, 콜로포니 글리세롤 에스테르, 테르펜 수지, 알파- 또는 베타-피넨의 폴리테르펜 수지, 또는 이들 화합물의 혼합물, 또는 말단 실라놀기를 포함하는 저점성의 실리콘 또는 폴리실록산, 또는 폴리디메틸실록산, 바람직하기로는 예컨대 디메티코놀을 선택적으로 포함하는, 자기-접착성(self-adhesive) 폴리실록산을 포함하는 것을 특징으로 하는, 의학적 경고제.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 후면층(c)이 용매의 첨가 없이 경고제를 제조하는데 있어, 사용가능하 거나 또는 기판에 적용할 수 있는 자기-접착성 폴리실록산을 포함하는 것을 특징으로 하는, 의학적 경고제.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 후면층(c)의 자기-접착성 폴리실록산이, 글리세롤 및/또는 중쇄(medium-chain) 지방산과 일가(monohydric) 알코올의 에스테르 화합물, 바람직하게는, 프로필 알코올, 이소프로필 알코올, 부틸 알코올 또는 이소프로필 알코올과, (C10-C16)-지방산, 바람직하기로는 중쇄 (C12-C16)-지방산, 바람직하기로는 라우르산, 미리스트산 또는 팔미트산의, 에스테르 화합물, 바람직하기로는 이소프로필 미리스테이트를 포함하며,
    바람직하게는, 이들 화합물이 후면층(c)의 총 중량을 기준으로, 약 2-15　wt.%, 바람직하게는 약 5-10　wt.%로 존재하는 것을 특징으로 하는, 의학적 경고제.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 후면층(c)의 자기-접착성 폴리실록산이, 중쇄 지방산과 다가 알코올의 에스테르 화합물, 바람직하게는, 글리세롤과 중쇄 (C10-C16)-지방산의 모노-, 디- 또는 트리에스테르, 바람직하기로는, 글리세롤과 중쇄 (C12-C16)-지방산의 모노-, 디- 또는 트리에스테르, 및/또는 천연 오일, 바람직하게는 올리브 오일 또는 피마자 오 일을 포함하며,
    바람직하게는, 이들 화합물이 후면층(c)의 총 중량을 기준으로, 약 2-15　wt.%, 바람직하게는 약 5-10　wt.%로 존재하는 것을 특징으로 하는, 의학적 경고제.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 후면층(c)의 자기-접착성 폴리실록산이, 액체 파라핀; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 화합물, 바람직하기로는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트 또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트; 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 400; 프로필렌 글리콜; 폴리프로필렌 글리콜; 다가 산과 알코올의 에스테르 화합물, 바람직하기로는, 트리에틸 시트레이트; 및 이들 화합물의 혼합물을 포함하며,
    바람직하게는, 이들 화합물이 후면층(c)의 총 중량을 기준으로, 약 2-15　wt.%, 바람직하게는 약 5-10　wt.%로 존재하는 것을 특징으로 하는, 의학적 경고제.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 후면층(c)이 피부 투과를 촉진시키는 한가지 이상의 화합물과, 선택적으로, 부가적으로 안정화제 및 반향 물질(odoriferous substance)을 포함하는 것을 특징으로 하는, 의학적 경고제.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 피부 투과를 촉진하는 화합물(투과 강화제)이 천연적으로 형성되는 물질, 바람직하게는 천연 오일 및 지방, 또는 지방산과 고급 지방 알코올 및 이의 에스테르 화합물 뿐만 아니라 글리세롤과 이들 화합물의 혼합물로부터 선택되며,
    활성 화합물 : 투과 강화제의 중량 비는 바람직하기로는 98 : 2 - 2 : 8, 바람직하기로는 9 : 1 - 3 : 7, 바람직하게는 약 1 : 2인 것을 특징으로 하는, 의학적 경고제.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 후면층(c)이 활성 화합물을, 바람직하기로는 에토페나메이트를, 바람직하기로는, 후면층의 총 중량에 대해 약 1.0 wt.% - 약 25.0 wt.%, 바람직하기로는 2.0 wt.% - 20 wt.% 및 바람직하기로는 2.5 wt.% - 15 wt.%, 바람직하기로는 약 5 wt.% - 약 10 wt.%의 농도로 포함하는 것을 특징으로 하는, 의학적 경고제.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 후면층(c)이 활성 화합물을 0.1 ㎛ - 500 ㎛, 바람직하기로는 1.0 ㎛ - 100 ㎛ 범위의 평균 방울 크기의 분산 분포된 상태로 포함하는 것을 특징으로 하는, 의학적 경고제.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 후면층(c)의 표면 피복은 각각 30 g/m2 - 300 g/m2, 바람직하기로는 약 40 g/m2 - 200 g/m2, 바람직하게는 약 40 g/m2 - 100 g/m2인 것을 특징으로 하는, 의학적 경고제.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한항에 따른 후면층(c)으로 사용할 수 있는 분산물의 제조 방법으로서,
    후면층(c)을 형성하는 자기-접착성 폴리실록산을, 활성 화합물과, 선택적으로 피부 투과를 촉진시키는 제제 및 선택적으로 다른 첨가제와 함께, 매트릭스 내에서 활성 화합물의 바람직한 분산이 이루어질 때까지, 80 ℃ - 190 ℃, 바람직하기로는 140 ℃　- 180 ℃, 특히 160 ℃ - 180 ℃의 온도 범위에서 혼합하는 단계,
    혼합물을 120 ℃ - 140 ℃, 바람직하기로는 80 ℃ - 120 ℃, 특히 약 100 ℃의 온도 범위로 냉각시키는 단계,
    분산물을 "핫 멜트(hot melt)" 상태로 상기 온도에서 기판에 적용하고, 가공 처리하여 후면층(c)을 만드는 단계와,
    필요한 경우에, 적층(lamination)하기 전 또는 후에, 여전히 존재할 수도 있는 유기 용매를 제거하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한항에 따른 후면층(c)으로 사용할 수 있는 분산 물의 제조 방법으로서,
    후면층(c)을 형성하는 자기-접착성 폴리실록산을, 활성 화합물과, 선택적으로 피부 투과를 촉진하는 제제와, 선택적으로 다른 첨가제와 함께, 충분한 용매의 존재 하에, 승온된 온도, 바람직하기로는 40 ℃ - 90 ℃, 바람직하기로는 용매의 끓는 점 범위에서, 강렬하게 교반하면서, 원하는 분산물이 형성될 때까지, 가열하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 용매는 형성된 분산물로부터 실질적으로 또는 완전히 제거되는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  22. 제1항에 따른 도 1의 경고제의 제조 방법으로서,
    접착층(b)의 성분을, 액화 상태, 또는 적합한 유기 용매 중의 용액으로, 최상층(a)에 적용한 다음, 존재할 수 있는 유기 용매를 제거하거나 건조시키는 단계;
    후면층(c)의 성분을, 액화 상태, 또는 적합한 유기 용매 중의 용액으로, 상기 접착층(b)에 적용한 다음 존재할 수 있는 유기 용매를 제거하거나 건조시키는 단계; 및
    탈착가능한 보호층(d)을 상기 건조된 후면층(c)에 적용하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  23. 제2항에 따른 도 2의 경고제의 제조 방법으로서,
    후면층(c)의 성분을, 액화 상태, 또는 적합한 유기 용매 중의 용액으로서, 최상층(a)에 적용하는 단계;
    존재할 수 있는 유기 용매를 제거하거나 건조하는 단계; 및
    탈착가능한 보호층(d)을 상기 건조된 층(c)에 적용하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  24. 제1항에 따른 도 1의 경고제의 제조 방법으로서,
    후면층(c)의 성분을, 액화 상태, 또는 적정 유기 용매 중의 용매로서, 탈착가능한 보호층(d)에 적용하는 단계;
    존재할 수 있는 유기 용매를 제거하거나 건조하는 단계;
    별개의 단계로, 접착층(b)의 성분을 액화 상태, 또는 적정 유기 용매 중의 용매로서, 최상층(a)에 적용한 다음 존재할 수 있는 유기 용매를 제거하거나 건조하는 단계; 및
    후면층(c)을, 접착층(b)을 미리 형성된 최상층(a)과 적층하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  25. 제2항에 따른 도 2의 경고제의 제조 방법으로서,
    후면층(c)의 성분을, 액화 상태, 또는 적정 유기 용매 중의 용매로서, 탈착가능한 보호층(d)에 적용한 다음 존재할 수 있는 유기 용매를 제거하거나 건조하는 단계;
    최상층(a)을 건조된 후면층(c)에 적용하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  26. 제22항 내지 제25항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 후면층(c)이 120 ℃ - 140 ℃, 바람직하기로는 80 ℃ - 120 ℃, 특히 약 100 ℃의 온도 범위에서 용매없이 적용되는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
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