KR20140014141A - 첩부 제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 과제는 (2-(4-에틸-1-피페라지닐)-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리미딘 및 그의 생리학적으로 허용가능한 산부가염)을 제외하는 약물을 함유하는 첩부 제제를 제공하는 것이고, 이것은 약물의 피부 투과성 및 수분의 존재 하에서의 점착성 모두 우수하다.
지지체 및 지지체의 한 면 위에 점착제 층을 갖는 첩부 제제로서, 여기서 점착제 층은 2-(4-에틸-1-피페라지닐)-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리미딘 및 그의 생리학적으로 허용가능한 산부가염을 제외하는 약물, 아크릴계 중합체, 젖산 및 메타규산알루민산 마그네슘을 함유한다.
지지체 및 지지체의 한 면 위에 점착제 층을 갖는 첩부 제제로서, 여기서 점착제 층은 2-(4-에틸-1-피페라지닐)-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리미딘 및 그의 생리학적으로 허용가능한 산부가염을 제외하는 약물, 아크릴계 중합체, 젖산 및 메타규산알루민산 마그네슘을 함유한다.
Description
본 발명은 피부면 또는 점막면에 첩부(貼付)하여 사용되는 첩부 제제에 관한 것이다.
종래부터, 점착제에 의한 피부 자극을 완화할 목적으로 점착제와 상용하는 액상 성분을 첨가한 점착제 층을 가지는 첩부 제제가 알려져 왔다. 그러나 이러한 액상 성분을 첨가한 점착제를 가지는 첩부 제제는 사용 목적에 따라서는 액상 성분이 피첨부물 (점착 대상의 피부 및 점막) 또는 지지체로 이행하는 등의 문제가 쉽게 생길 수 있다. 예를 들어 특허 문헌 1에는 이러한 문제에 대처하기 위한 점착제로서 점착제의 40 - 80 중량%를 가교에 의해 불용화한 점착제 층에 대해 기재하고 있고, 해당 점착제 층은 적절한 접착력을 가지면서 응집력을 향상시키는 것으로 알려져 있다. 그러나 상기 점착제 층에서도 또한 발한에 의한 땀 성분의 존재하에서는 점착제 층의 접착성이 저하한다고 하는 문제가 생기는 일이 있다. 또한, 특허 문헌 2에는 금속 염화물을 점착제 층에 첨가함으로써 상기 문제를 회피하고 발한으로 인해 땀 성분의 존재 하에서도 점착제 층의 응집력이 저하되는 것을 방지하는 점착제를 기재하고 있다. 그러나, 점착제 층에 충분한 접착력을 부여하는 것은 검토되지 않고 있으므로 이와 같은 점착제 층은 새로운 개량의 여지가 있었다.
상기와 같은 상황을 감안한 것으로, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 점착제 층의 응집력 및 약물의 피부 투과성뿐 아니라 수분 존재 하에서 점착성을 충분히 증가시킬 수 있는 첩부 제제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 문제를 해결하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과 점착제 층에 젖산과 함께 메타규산알루민산 마그네슘을 첨가하여 상기 과제를 해결할 수 있는 것을 발견하여 본 발명에 이르게 되었다.
즉, 본 발명은 이하와 같다.
[1] 지지체 및 지지체의 한 면에 점착제 층을 가지는 첩부 제제로서, 여기서 해당 점착제 층은 2-(4-에틸-1-피페라지닐)-4-(4-플루오로 페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리딘 및 그의 생리학적으로 허용되는 산부가염을 제외한 약물, 아크릴계 중합체, 젖산 및 메타규산알루민산 마그네슘을 포함하는 것을 특징으로 한다.
[2] 상기 [1]의 첩부 제제에서, 점착제 중의 젖산의 함량이 점착제 층의 총 중량에 대해 0.1 - 10 중량%이다.
[3] 상기 [1] 또는 [2]의 첩부 제제에서, 점착제 층이 젖산 1 중량부 당 메탄규산알루민산 마그네슘을 0.03 - 7중량부 함유한다.
[4] 상기 [1] - [3] 중의 어느 하나의 첩부 제제에서, 메타규산알루민산 마그네슘이 알루미늄, 마그네슘 및 규소 원자가 산소 원자를 통해 3차원적으로 중합된 비정질 복합 산화물이다.
[5] 상기 [1] - [4] 중 어느 하나의 첩부 제제에서, 2-(4-에틸-1-피페라지닐)-4-(4-플루오로 페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리딘 및 그 생리학적으로 허용되는 산부가염을 제외한 약물은 염기성 약물이다.
본 발명의 첩부 제제는 점착제층이 약물 및 젖산을 함유하기 때문에 약물의 피부 투과 효과를 향상시킬 수 있다. 종래의 젖산을 함유하는 이런 종류의 제제는 수분 존재 하에서 첩부성이 저하되어 박리하기 쉬운 경향이 있었지만, 본 발명의 첩부 제제는 점착제 층이 메타규산알루민산 마그네슘을 추가로 포함함으로써 수분 존재 하에서 점착성의 저하를 억제할 수 있어 피부 등으로부터 박리를 억제할 수 있다. 따라서, 본 발명에 의하면 약물의 피부 투과성, 및 수분 존재 하에서 첩부성이 모두 뛰어난 첩부 제제를 제공할 수 있다.
이하, 본 발명을 그의 바람직한 구현예를 참고하여 설명하기로 한다.
본 발명의 첩부 제제는 점착제 층에 약물, 아크릴계 중합체, 젖산 및 메타규산알루민산 마그네슘을 함유하는 것이다.
본 발명의 첩부 제제에 배합되는 약물은 2-(4-에틸-1-피페라지닐)-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리딘(일반명 "브로난세린") 및 그의 생리학적으로 허용가능한 산부가염이 제외되는 것 이외에는 특히 한정되지 않고, 사람 등의 포유 동물에 그 피부를 통해서 투여할 수 있다. 즉, 경피 흡수 가능한 약물이 바람직하다. 그러한 약물로서 구체적으로는 전신성 마취약, 최면· 진약정, 항 간질약, 해열 진통 소염약, 진훈약, 정신 신경용약, 중추 신경약, 항 치매약, 국소 마취약, 골격근 이완약, 자율 신경용약, 경련 진정약, 항 파킨슨약, 항히스타민약, 강심약, 부정맥용 약, 이뇨약, 혈압 강하약, 혈관 수축약, 관혈관 확장약, 말초 혈관 확장약, 동맥 경화용약, 순환기용 약, 호흡 촉진약, 진해 거담약, 호르몬약, 화농성 질환용 외용약, 진통·진양·수렴·소염용약, 기생성 피부 질환용약, 지혈용약, 통풍 치료용 약, 당뇨병용약 항악성 종양용 약, 항생 물질, 화학 요법약, 마약, 금연 보조약 등을 포함한다.
약물은 유리 염기의 형태의 약물뿐만 아니라 그의 생리학적으로 허용되는 염도 포함된다. 그러한 염은 특히 제한되지 않지만, 예를 들면, 포름산염, 초산염, 젖산염, 아디핀산염, 구연산염, 주석산염, 메탄설폰산염, 푸마르산, 말레산 등을 포함하고, 무기산의 산부가염의 예는 염산염, 황산염, 질산염, 인산염 등을 포함한다. 본 발명에 대해 약물은 용매화물, 수화물 또는 비-수화물일 수 있다.
또한, 약물이 점착제 층에 가교 처리를 할 때 반응성이 높은 가교제 (예를 들어, 이소시아네이트계, 금속염계, 에폭시계 등)와 반응하여 가교제 및 약물 자체에 변질이 생기기 쉬운 경우에 본 발명은 특히 매우 적합하다. 이러한 약물로는 예를 들면, 알코올성 히드록실기, 티올기, 페놀성 히드록실기, 아미노기 (예를 들어, 1급(-NH2), 2급(-NRH), 3급(-NRR'))로 이루어진 군에서 선택되는 1개 또는 2개 이상의 작용기를 가지는 약물을 포함한다.
또 약물이 염기성을 가지는 염기성 약물인 경우에 본 발명은 특히 매우 적합하다. 이러한 약물의 예로는 알코올성 히드록실기, 티올기, 페놀성 히드록실기, 아미노기(예를 들면, 1급(-NH2), 2급(-NRH), 3급(-NRR')로 이루어진 군에서 선택되는 1개 또는 2개 이상의 작용기를 가지는 약물을 포함한다. 본 발명에서는, 산성 첨가제인 젖산이 점착제 층에 첨가된다. 점착제 층 중에 염기성 약물 및 산성 첨가제가 공존하는 경우, 염기성 약물 및 산성 첨가제로부터 염이 생성하여 이것이 점착제 층과 피부와의 계면으로 이행하여 계면활성제와 같은 기능을 하는 것으로 수중에서의 첩부 제제의 박리를 일으킬 가능성이 있다. 그러나, 점착제 층 중에 메타규산알루민산 마그네슘이 첨가되는 경우 이 염이 메타규산알루민산 마그네슘에서 보관 유지되어 점착제 층과 피부와의 계면에의 이행을 방해할 수 있다.
본 발명의 첩부 제제에서, 약물은 고체 약물이 바람직하다. 여기에서 말하는 고체 약물은 실온 (25℃)에서 고체인 약물, 즉, 융점이 25℃ 보다 높은 약물을 의미한다. 여기서 말하는 융점은 시차 주사 열량 측정 (DSC)에 따른 값이다. 메타규산알루민산 마그네슘에 흡착됨으로써 점착제 층으로부터 방출되기 어려운 경향이 있는 액체 약물과 비교했을 때, 고체 약물은 그러한 경향을 가지지 않기 때문에 고체 약물은 본 발명에서 특히 유리하다. 또 고체 약물은 첩부 제제의 보관 중에 점착제 층으로부터 블리드하기 어렵다.
약물은 질환, 상태 또는 장해의 치료에 대해 소망하는 결과, 예를 들어 원하는 치료 결과를 가져오는데 충분한 양으로 점착제 층에 존재할 수 있다. 이것은 본 명세서에서 유효량이라고도 불린다. 유효량의 약물이란 예를 들면, 비독성이지만 특정 시간에 걸쳐서 선택된 효과를 가져오는데 충분한 양의 약물을 의미한다. 이러한 양은 당업자에 의해 용이하게 결정할 수 있다. 그 유효량은, 첩부 제제의 면적에 따라 다르지만, 점착제 층의 총 중량에 대해 바람직하게는 0.1 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 0.5 중량% 이상, 특히 바람직하게는 0.8 중량% 이상이다. 과잉량은 점착제 층의 물성에 악영향을 줄 수 있기 때문에, 바람직하게는50 중량% 정도 이하, 더욱 바람직하게는 40 중량% 정도 이하, 특히 바람직하게는 30 중량% 정도 이하이다.
점착제 층에 함유되는 젖산은 본 기술 분야에서 통상 이용되는 것이면 좋다. 라세미체인 DL-젖산, 광학 활성체인 L-젖산 혹은 D-젖산일 수 있다. 입수가 용이한 측면에서 DL-젖산이 바람직하다. 특히, 유동성의 관점에서 DL-젖산이 바람직하다. 점착제 층에 있어서의 젖산 함량은 적절히 설정할 수 있고 그리고 특히 한정되는 것은 아니지만, 점착제 층의 총 중량에 대해 바람직하게는 0.1 - 10 중량%인 것이 바람직하다. 0.1 중량% 미만일 때, 유효량의 약물이 혈중으로 이행하지 않을 수 있다. 10중량%를 초과하면 점착제 층의 응집력이 저하될 수 있다. 피부 자극에 미치는 영향을 고려하면, 젖산은 6 중량% 이하인 것이 더 바람직하고, 5 중량% 이하인 것이 더 바람직하다.
메타규산알루민산 마그네슘은 예를 들어, Fuji Chemical Industry사의 Neusilin (상품명)으로부터 이용가능하다. 또한, 메타규산알루민산 마그네슘은 바람직하게는 알루미늄, 마그네슘 및 규소 원자가 산소 원자를 통해서 3차원적으로 중합한 비정질의 복합 산화물로부터 되는 것이 바람직하고, 상기 복합 산화물은 보다 구체적으로는 일반식 :Al2O3/aMgO/bSiO2·nH2O (식 중, a=0.3 - 3 및 b=0.3 - 5)로 표시되는 메타규산알루민산 마그네슘이다. 이러한 메타규산알루민산 마그네슘은 다공성 구조로 인해, 수분 존재 하에서 점착성 향상에 더 유리하게 작용한다고 생각된다.
점착제 층에 있어서의 메타규산알루민산 마그네슘 함량은 적절히 설정될 수 있고 특히 제한되는 것은 아니지만, 점착제 층의 젖산 1 중량부에 대한 환산으로 0.03 - 7 중량부인 것이 바람직하다. 0.03 중량부 미만일 때, 첩부 제제는 수중에서 박리될 수 있다. 7 중량부를 넘으면 충분한 접착성이 제공되지 않을 수 있다. 메타규산알루민산 마그네슘은 피부에 대한 점착력을 충분히 유지하는 것을 고려하면 0.03 - 5 중량부인 것이 바람직하다.
본 발명에서는 점착제 층 중의 점착제로서 아크릴계 중합체를 함유한다. 바람직하기는, 점착제는 아크릴계 중합체 단독으로 구성된다. 점착제로 아크릴계 중합체 이외의 점착성 중합체를 포함하는 경우 아크릴계 중합체 이외의 점착성 중합체는 점착제 층 중의 점착제의 총 중량에 대해 10 중량% 이하 (아크릴계 중합체가 90 중량% 이상)이다. 아크릴계 중합체 이외의 점착성 중합체로는 고무계 점착성 중합체, 실리콘계 점착성 중합체 등을 포함한다.
본 발명의 아크릴계 중합체는 (메타)아크릴산알킬의 단위를 주된 구성단위로 하는 아크릴계 중합체가 바람직하고, (메타)아크릴산알킬을 주된 구성 단위로 함유하는 아크릴계 중합체로는 예를 들면 인간의 피부에의 접착성, 제제 조제 시 약물의 가용성 등의 관점에서 (메타)아크릴산알킬 (제 1 모노머 성분)과 가교 반응에 관여할 수 작용기를 갖는 비닐 모노머 (제 2 모노머 성분)과의 공중합체나, 혹은 이들 이외의 다른 모노머 (제 3 모노머 성분)이 추가로 공중합된 공중합체가 바람직하다.
상기 (메타)아크릴산알킬 (제 1 모노머 성분)의 예로는 알킬기가 탄소 수 1 내지 18의 직쇄상, 분지쇄상 또는 환상 알킬기 (예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실, 시클로헥실, 3-메틸펜틸, n-헵틸, 시클로헵틸, n-옥틸, 2-에틸헥실, 시클로옥틸, n-노닐, 시클로노닐, n-데실, 시클로데실, n-운데실, n-도데실, n-트리데실 등)로부터 되는 (메타)아크릴산 알킬 등을 들 수 있고, 바람직하게는 알킬기가 탄소 수 4 내지 18의 직쇄상, 분지쇄상 또는 환상 알킬기 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실, 시클로헥실, 3-메틸펜틸, n-헵틸, 시클로헵틸, n-옥틸, 2-에틸헥실, 시클로옥틸, n-노닐, 시클로노닐, n-데실, 시클로데실, n-운데실, n-도데실, n-트리데실 등)로부터 되는 (메타)아크릴산알킬를 포함한다. 특히 상온에서 점착성을 제공하기 위해, 중합체의 유리 전이 온도를 저하시키는 모노머 성분의 사용이 바람직하므로 알킬기가 탄소 수 4 내지 8의 직쇄상, 분지쇄상 또는 환상 알킬기 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실, 시클로헥실, 3-메틸 펜틸, n-헵틸, 시클로헵틸, n-옥틸, 2-에틸헥실, 시클로옥틸 등)로부터 되는 (메타)아크릴산알킬가 더욱 바람직하고, 특히 알킬기가 n-부틸, 2-에틸헥실 또는 시클로헥실로부터 되는 (메타)아크릴산 알킬이 바람직하다.
(메타)아크릴산알킬 (제 1 모노머 성분)의 특히 바람직한 구체적인 예는, 아크릴산부틸, 아크릴산 2-에틸헥실, 메타크릴산 2-에틸헥실, 아크릴산 시클로헥실, 메타크릴산 시클로헥실을 포함하고, 그 중에서 아크릴산 2-에틸헥실이 가장 바람직하다. 이들 (메타)아크릴산알킬 (제 1 모노머 성분)는 1종 또는 2종 이상을 조합하여 사용될 수 있다.
가교 반응에 관여할 수 작용기를 가진 상기 비닐 모노머 (제 2 모노머 성분)에 대해 가교 반응에 관여할 수 작용기로는 예를 들면 히드록실기, 카르복실기, 비닐기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 히드록실기 및 카르복실기가 좋다. 상기 모노머 (제 2 모노머 성분)의 구체적인 예는 (메타)아크릴산히드록시에틸, (메타)아크릴산히드록시프로필, (메타)아크릴산, 이타콘산, 말레인산, 무수 말레인산, 메사콘산, 시트라콘산, 글루타콘산 등을 포함한다. 이들 중에서, 아크릴산, 메타크릴산 및 아크릴산히드록시에틸이 바람직하고, 그리고 아크릴산이 가장 바람직하다. 이들 모노머 (제 2 모노머 성분)중에서 1종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
또, 상기 다른 모노머 (제 3 모노머 성분)는 주로 점착제 층의 응집력 조정, 약물 (화합물 A 또는 그의 생리학적으로 허용되는 산부가염)의 용해성 및 방출성의 조정 등에 사용된다. 해당 모노머 (제 3 모노머 성분)으로는 예를 들어, 초산 비닐, 프로피온산 비닐 등과 같은 비닐 에스테르류; 메틸 비닐 에테르, 에틸 비닐 에테르 등의 비닐 에테르류; N-비닐-2-피롤리돈, N-비닐카프로락탐 등의 비닐 아미드류; (메타)아크릴산메톡시에틸, (메타)아크릴산에톡시에틸, (메타)아크릴산테트라히드로푸르푸릴 등과 같은 (메타)아크릴산알콕시; (메타)아크릴산히드록시프로필, 아크릴산 α-히드록시메틸 등과 같은 히드록시기를 함유하는 모노머; (메타)아크릴아미드, 디메틸(메타)아크릴아미드, N-부틸(메타)아크릴아미드, N-메틸올(메타)아크릴아미드 등과 같은 아미드기를 가지는 (메타)아크릴산 유도체; (메타)아크릴산아미노에틸, (메타)아크릴산디메틸아미노에틸, (메타)아크릴산 tert-부틸아미노에틸 등과 같은 (메타)아크릴산아미노알킬; (메타)아크릴산메톡시에틸렌글리콜, (메타)아크릴산메톡시디에틸렌글리콜, (메타)아크릴산메톡시폴리에틸렌글리콜, (메타)아크릴산메톡시폴리프로필렌글리콜 등과 같은 (메타)아크릴산알콕시알킬렌글리콜; (메타)아크릴로니트릴; 스틸렌 술폰산, 아릴 술폰산, (메타)아크릴산술포프로필, (메타)아크릴로일옥시나프탈렌설폰산, 아크릴아미드메틸설폰산 등과 같은 설폰기를 함유하는 모노머; 비닐 피페리돈, 비닐 피리미딘, 비닐 피페라진, 비닐 피롤, 비닐 이미다졸, 비닐 옥사졸, 비닐 포르폴린 등과 같은 모노머를 함유하는 비닐기 등을 포함한다. 이들 중에서, 비닐 에스테르류 및 비닐 아미드류가 바람직하고, 비닐 에스테르류는 초산 비닐이 바람직하가ㅗ, 비닐 아미드류는 N-비닐-2-피롤리돈이 바람직하다. 이들 모노머 (제 3 모노머 성분) 중의 1종 또는 2종을 조합하여 사용할 수 있다.
해당 아크릴계 중합체는 (메타)아크릴산알킬 (제 1 모노머 성분) 및 가교 반응에 관여할 수 작용기를 가진 비닐 모노머 (제 2 모노머 성분)와의 공중합체인 경우, 공중합비 (제 1 모노머 성분/제 2 모노머 성분)는 85 - 99 중량%/1 - 15 중량%가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 90 - 99 중량%/1 - 10 중량%이다.
아크릴계 중합체가 (메타)아크릴산알킬 (제 1 모노머 성분)과 가교 반응에 관여할 수 작용기를 가진 비닐 모노머 (제 2 모노머 성분)와 이들 이외의 다른 모노머 (제 3 모노머 성분)의 공중합체인 경우, 공중합 비 (제 1 모노머 성분/제 2 모노머 성분/제 3 모노머 성분)는 바람직하게는40 - 94 중량%/1 - 15 중량%/5 - 50 중량%이고, 더욱 바람직하게는50 - 89 중량%/1 - 10 중량%/10 - 40 중량%이다.
아크릴계 중합체의 중합 반응은 자체 공지의 방법에 의해 수행될 수 있고 특히 제한되지 않지만, 예를 들어, 상기의 모노머를 용매 (예를 들어, 초산 에틸 등)중에서 중합 개시제 (예를 들어 과산화 벤조일, 아조비스이소부틸니트릴 등)의 존재하에 50 - 70℃에서 5 - 48시간 동안 반응시키는 방법을 들 수 있다.
본 발명에서 특히 바람직한 아크릴계 중합체는 아크릴산2-에틸헥실 에스테르/아크릴산/N-비닐-2-피롤리돈 공중합체, 아크릴산 2-에틸헥실/아크릴산 2-히드록시 에틸/초산 비닐 공중합체, 아크릴산 2-에틸헥실/아크릴산 공중합체 등이고, 더욱 바람직하게는 아크릴산 2-에틸헥실/아크릴산/N-비닐-2-피롤리돈 공중합체이다.
본 발명에 있어서 아크릴계 중합체의 유리 전이 온도는 공중합체 조성에 따라 다르지만, 첩부 제제로서의 점착성의 관점에서, 통상 -100℃ 내지 -10℃인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 -90℃ 내지 -20℃이다. 유리 전이 온도는 시차 주사 열량계로 측정 값이다.
본 발명의 첩부 제제에서, 점착제 층 중의 점착제 (점착성 중합체)의 함량은 점착제 층의 총 중량에 대해 바람직하게는20 - 90 중량%, 더욱 바람직하게는30 - 80 중량%이다.
본 발명의 첩부 제제에 대해 점착제 층에의 소프트감 부여, 첩부 제제를 피부에서 박리할 때 피부 접착력에 기인하는 통증이나 자극 (물리적 자극)의 경감 등의 관점으로부터 점착제 층에 유기 액상 성분을 함유시킬 수 있다.
상기 유기 액상 성분은 그 자체가 실온(25℃)에서 액상이며, 가소화 작용을 나타내고 상기의 아크릴계 중합체와 상용하는 것이면 특히 제한 없이 사용될 수 있다. 유기 액상 성분은 점착제 층을 유연화시켜 첩부 제제의 피부에 물리적 자극을 경감시킨다. 유기 액상 성분의 구체적인 예는 미리스틴산 이소프로필, 라우린산 에틸, 팔미틴산 이소프로필, 올레인산 에틸, 라우린산 이소스테아릴, 미리스트산 이소트리데실, 팔미트산 옥틸 등과 같은 C8 - 18 (바람직하게는 12 - 16)의 지방산과 C1 - 18의 1가 알코올과의 자방산 에스테르(이하, "C8 - 18 (12 - 16)-C1 - 18 지방산 에스테르"라고 약칭한다.); 탄소 수 8 내지 9 지방산 [예를 들어, 카푸릴산 (옥탄산, C8), 펠라곤산 (노나논산, C9) 등]; 지방산 글리세린 에스테르 (바람직하기는, 탄소 수가 8 - 12의 지방산 글리세린 에스테르 (모노글리세리드, 디글리세리드, 트리글리세리드 중 어느 것일 수 있다); 에틸렌 글리콜, 디에틸렌글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 1,3-프로판디올, 폴리프로필렌 글리콜 등의 글리콜류; 올리브유, 피마자유, 스쿠알렌 등의 유지류; 디메틸 설폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸라우릴아미드, 도데실 피롤리돈, 이소소르비톨, 올레일알코올, N-메틸-2-피롤리돈 등과 같은 유기 용매; 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 옥틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 모노-p-이소옥틸 페닐 에테르, α-모노이소스테아릴 글리세릴 에테르, 라우로마크로골, 라우릴 알코올, 세스퀴올레산 소르비탄, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 황산 나트륨, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르 황산 나트륨, 알킬나프탈렌 설폰산 나트륨, 폴리옥시에틸렌올레일 아민, 폴리옥시에틸렌 올레일 에테르 인산 나트륨, 스테아린산 폴리옥실, 라우린산 데카글리세릴, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트, 모노라우르산 소르비탄, 트리올레산 소르비탄, 테트라올레인산 폴리옥시에틸렌소르비톨, 글리세롤 모노올레이트, 자당 지방산 에스테르, 토코페롤 등의 액상의 계면 활성제; 유동 파라핀 등의 탄화 수소류; 디이소프로필아디페이트, 프탈산 에스테르, 세바크산 디에틸 등과 같은 종래의 공지의 가소제; 라우린산; 올레인산; 에톡시화 스테아릴 알코올; 글리세린 등을 포함한다. 이들 유기 액상 성분은 1종 단독 또는 2종 이상을 조합하여 사용될 수 있다. 이들 중에서, C8 - 18 (12 - 16)-C1 - 18 지방산 에스테르가 바람직하고, 그리고 미리스틴산 이소프로필이 특히 바람직하다.
본 발명에서, 유기 액상 성분의 함량은 점착제 층의 총 중량에 대해 5 - 60 중량%가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 10 - 50 중량%이다. 함량이 5 중량% 미만일 때, 점착제 층의 가소화가 미흡하여 양호한 소프트감을 얻지 못하거나, 또는 피부 자극성의 저감 효과를 충분히 얻을 수 없는 경우가 있다. 반대로 60 중량%를 넘을 때, 점착제가 가지는 응집력에 의해서도 유기 액상 성분을 점착제 중에 유지할 수 없고 점착제 층 표면이 블루밍하여 점착력이 너무 약해져서 첩부 사용중에 피부면으로부터 제제가 탈락할 가능성이 높아진다.
본 발명의 첩부 제제에서, 점착제 층에는 공지의 화학적 가교 처리 (가교제를 이용한 가교 처리 등) 또는 물리적 가교 처리 (γ선과도 같은 전자선 조사나 자외선 조사에 의한 가교 처리 등) 등으로 가교 처리를 할 수 있다. 해당 가교 처리는 본 분야에서 일반적으로 실시되는 방법에 의해 실시할 수 있다. 추가로 화학적 가교 처리는 약물에 악영향을 미치기 어렵다는 관점에서 가교제를 이용한 화학적 가교 처리가 바람직하다.
점착제 층에 가교제를 이용한 화학적 가교 처리를 하는 경우, 가교제는 약물에 의해 가교의 형성이 저해되지 않는 가교제라면 특히 제한되지 않는데, 예를 들어 과산화물 (예를 들어 과산화 벤조일 (BPO) 등), 이소시아네이트계 화합물 (예를 들어, 다관능성 이소시아네이트 화합물), 유기 금속 화합물 (예를 들어, 아연 지르코늄, 아연 알라니네이트, 초산 아연, 아연 글리신 암모늄 화합물, 티타늄 화합물 등), 금속 알코올레이트 (예를 들어, 테트라에틸 티타네이트, 테트라이소프로필 티타네이트, 알루미늄 이소프로필레이트, 알루미늄 sec-부티레이트 등) 및 금속 킬레이트 화합물(예를 들면, 디프로폭시비스(아세틸아세토네이트)티타늄, 테트라옥틸렌 글리콜 티타늄, 알루미늄 이소프로필레이트, 에틸아세토아세테이트 알루미늄 디이소프로필레이트, 알루미늄 트리스 (에틸 아세토네이트), 알루미늄 트리스 (아세틸아세토네이트) 등) 등을 포함한다. 점착제와 유기 액상 성분이 함유된 점착제 층 중의 점착성 중합체를 가교시킨 이른바 겔 상태의 점착제 층은 피부에 소프트감을 주면서 적당한 점착성과 응집력을 가지므로 바람직하다. 가교 처리에서는 상기 가교제를 1종 또는 2종 이상을 조합하여 사용될 수 있다. 특히, 점착제 층이 이소시아네이트계 화합물을 함유할 때, 첩부 제제를 사람 피부에 부착한 상태로 점착제 층의 응집력의 저하가 경감되어 점착제 층을 박리할 때의 응집 파괴가 생기기 어려워지는 관점에서 이소시아네이트계 화합물이 바람직하다. 가교제 함량은 가교제나 점착제의 종류에 따라 다르지만 가교하는 점착제 (아크릴계 중합체)의 100중량부에 대해서 통상 0.03 - 0.6 중량부 바람직하게는0.05 - 0.4 중량부 (즉 아크릴계 중합체의 전량에 대해서 통상적으로 3 - 60 중량%, 바람직한 5 - 40 중량%)이다.
이소시아네이트계 화합물의 예로는 테트라메틸렌 디이소시아네이트, 헥사메틸렌 디이소시아네이트 등과 같은 지방족 디이소시아네이트, 이소포론 디이소시아네이트, 수소 첨가 크실렌 디이소시아네이트, 수소 첨가 톨루엔 디이소시아네이트, 수소 첨가 디페닐메탄 디이소시아네이트 등의 지환족 디이소시아네이트; 크실렌 디이소시아네이트 등의 방향족 지방족 디이소시아네이트, 톨리엔디이소시아네이트, 4,4'-디페닐메탄 디이소시아네이트 등의 방향족 디이소시아네이트 등을 포함하며, 상기 이소시아네이트 화합물은 단독으로 사용될 수 있고, 또는 동일 또는 유사한 점착제 (중합체 성분)는 혼합하여 사용될 수 있다.
화학적 가교 처리는 예를 들어 가교제의 첨가 후, 가교 반응 온도 이상으로 가열하고 보관하는 공정, 즉, 숙성 공정을 거치는 것으로 실시할 수 있으며, 이 때의 가열 온도는 가교제 종류에 따라 적절하게 선택되지만 바람직하게는 60 - 90℃이며, 보다 바람직하게는 60 - 80℃이다. 가열 시간으로서는 바람직하게는 12 - 96시간이며, 보다 바람직하게는 24 - 72시간이다.
본 발명의 첩부 제제에 대해 점착제 층의 두께는 바람직하게는 20 - 300 μm이고, 더욱 바람직하게는 30 - 300 μm이고, 가장 바람직하게는 50 - 300μm이다. 두께가 20 μm보다 작을 때, 충분한 점착력을 얻는 것, 유효량의 약물을 함유시키는 것이 어려워질 수 있고, 점착제 층의 두께가 300 μm을 넘어서면 점착제 층 형성에 지장 (코팅 곤란)이 초래할 수 있다.
본 발명의 첩부 제제에 대해 피부 접착력의 관점에서, 점착제 층은 비함수계의 점착제 층이 바람직하다. 여기서 말하는 비함수계의 점착제 층은 반드시 완전하게 수분을 포함하지 않은 것으로 한정되는 것은 아니고 공중 습도, 피부 등에 유래하는 약간의 양의 수분 (예를 들어, 점착제 층의 총 중량의 1 중량% 미만)을 함유하는 것들을 포함한다.
본 발명의 첩부 제제는 지지체 및 점착제 층을 포함하고, 바람직하게는 박리 라이너가 제공된다. 즉, 본 발명의 첩부 제제는 상기 점착제 층을 지지체 중 적어도 한 면 위에 적층한 구조를 가지며, 점착제 층의 점착 면 (점착제 층의 지지체에 적층한 면과 반대 면)는 사용 직전까지 박리 라이너로 피복하여 보호되고 있는 것이 바람직하다. 또한, 실리콘계, 불소계, 왁스 등의 배면 처리제를 지지체에 도포하여 박리 라이너를 이용하지 않고 롤 모양의 형태로 할 수 있다.
지지체는 특히 한정되지 않지만, 점착제 층 중의 약물과 유기 액상 성분이 지지체를 지나 배면으로부터 소실되고 그들의 비율이 저하하지 않는 것 (즉, 유기 액상 성분 및 약물에 대해서 불투과성을 가진 재료)이 바람직하다.
구체적인 예는 폴리에스테르 (예를 들어, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 등), 나일론, 폴리염화비닐, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌-초산 비닐 공중합체, 폴리테트라플루오로에틸렌, 아이오노머 수지 등의 단독 필름, 금속박, 또는 이들로부터 선택되는 2종 이상의 필름을 적층한 라미네이트 필름 등을 포함한다. 이들 중에서, 지지체로 점착제 층과의 점착성 (장박성)을 향상시키기 위해서 지지체를 상기 재질로 이루어진 무공성 필름과 아래의 다공성 필름과의 라미네이트 필름으로 하고, 다공성 필름 측에 점착제 층을 형성하는 것이 좋다. 또한 무공성 필름의 두께는 바람직하게는 2 - 100 μm이고, 더욱 바람직하게는 2 - 50 μm이다.
다공성 필름으로는 점착제 층과의 정박성이 향상되는 한 특히 제한되지 않고, 예를 들어 종이, 직포, 부직포 (예를 들어 폴리에스테르 부직포 등), 상기의 필름 (예를 들어, 폴리에스테르 (예를 들어, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 등), 나일론, Saran (상품명), 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌-초산 비닐 공중합체, 폴리염화비닐, 에틸렌-아크릴산 에틸 공중합체, 폴리테트라플루오로에틸렌, 금속박 등의 단독 필름 및 이들의 1종 또는 2종 이상의 필름을 적층 한 라미네이트 필름 등)에 기계적으로 천공 처리한 필름 등을 들 수 있고 특히 종이, 직포, 부직포 (예를 들어, 폴리에스테르(예를 들어, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 등)부직포 등)이 지지체의 유연성의 점에서 바람직하다. 예를 들어, 다공성 필름은 종이, 직포, 부직포 등의 경우, 상기 섬유 중량은 바람직하게는 5 - 30g/m2로 하는 것이 정박력의 향상의 측면에서 바람직하다.
지지체로서 라미네이트 필름은, 건식 라미네이트 법, 습식 라미네이트 법, 압출 라미네이트 법, 핫 멜트 라미네이트 법, 고압출 라미네이트 법 등의 공지의 라미네이트 필름의 제조 방법에 의해서 제조된다.
지지체의 두께는 특히 한정되지 않지만, 바람직하게는 2 - 200 μm, 더욱 바람직하게는 10 - 50 μm이다. 2 μm 미만일 때, 자가 지지성과 같은 취급성이 저하하는 경향이 있다. 200 μm을 초과하면 위화감 (discomfort)를 초래하여 추종성이 저하하는 경향이다.
박리 라이너로는 특히 제한되지 않고, 그리고 공지의 박리 라이너를 이용할 수 있다. 그것의 구체적인 예는 박리 라이너는 박리 처리제을 포함하는 박리 처리제 층이 박리 라이너용 기재의 표면에 형성된 박리 라이너나, 그 자체가 박리성이 높은 플라스틱 필름, 박리 라이너용 기재의 표면에 상기 박리성이 높은 플라스틱 필름의 소재에 의한 박리층을 형성한 구성의 박리 라이너 등을 포함한다. 박리 라이너의 박리 면은 기재의 한 면쭌만 아니라 양면이어도 좋다.
이와 같은 박리 라이너에서, 박리 처리제로는 특히 제한되지 않고 예를 들어, 장쇄 알킬기 함유 중합체, 실리콘 중합체 (실리콘 박리제), 불소계 중합체 (불소계 박리제) 등의 박리제를 들 수 있다. 박리 라이너용 기재로서는 PET필름, 폴리이미드 필름, 폴리프로필렌 필름, 폴리에틸렌 필름, 폴리카보네이트 필름, 폴리에스테르 (PET 제외) 필름 등의 플라스틱 필름 및 이러한 필름에 금속을 증착한 금속 증착 플라스틱 필름; 일본 종이, 양지, 크라프트지, 글라신지와 상질지 등의 종이류; 부직포 천 등의 섬유질 재료에 의한 기재;금속박 등을 포함한다.
그 자체가 박리성이 높은 플라스틱 필름으로는 폴리 에틸렌 (저밀도 폴리 에틸렌, 선형 저밀도 폴리에틸렌 등), 폴리프로필렌, 에틸렌-프로필렌 공중합체 등의 에틸렌-α-올레 공중합체 (블록 공중합체 또는 랜덤 공중합체)외에 이러한 혼합물로부터 되는 폴리올레핀계 수지에 의한 폴리올레핀계 필름. 테프론 (등록 상표)제 필름 등을 이용할 수 있다.
또한, 상기 박리 라이너용 자재의 표면에 형성되는 박리층은 박리성이 높은 플라스틱 필름의 소재를 상기 박리 라이너용의 기재 상에 라미네이트 또는 코팅하여 형성될 수 있다.
박리 라이너의 두께는 특히 제한하는 것은 아니지만, 통상 200 μm 이하, 바람직하게는 25 - 100 μm이다.
본 발명의 첩부 제제의 제조 방법은 특히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어, 이하의 제조 방법에 의해 제조할 수 있다.
우선, 점착성 중합체, 약물 및 충전제를 필요에 따라서 유기 액상 성분이나 그 외의 첨가제와 함께 적당한 용매에 넣고 균일하게 될 때까지 충분히 혼합시킨다. 용매의 예는, 초산 에틸, 톨루엔, 헥센, 2-프로판올, 메탄올, 에탄올 등을 포함한다. 그리고 가교제를 배합하는 경우는 이 혼합물에 추가로 가교제를 넣고 충분히 혼합한다. 필요에 따라 가교제와 함께 추가로 혼합하여도 좋다.
다음에 얻어진 혼합물을 지지체의 한 면 또는 박리 라이너의 박리 처리 면에 도포하고 건조하여 점착제 층을 형성한다. 추가로 상기 도포는 예를 들어, 캐스팅, 프린팅 및 그 외의 당업자에게 자체 공지의 수법에 의해 수행될 수 있다. 그 후에, 점착제 층에 박리 라이너 또는 지지체를 부착하여 적층체를 형성한다. 추가로 가교 처리를 실시하는 경우는 박리 라이너 또는 지지체를 점착제 층 위에 부착하고, 60 - 90℃, 바람직하게는 60 - 70℃에서 24 - 48시간 동안 방치하여 가교 반응을 촉진시켜서 가교 점착제 층을 형성한다.
그 다음에 박리 라이너를 벗기고, 점착층의 노출면으로부터 용매에 젖산을 용해시킨 젖산 용액을 함침시켜 약 40 - 100℃ 정도로 건조시킨다. 건조 후, 상기와 다른 박리 라이너의 박리 처리면을 점착제층에 부착한다.
실시예
이하, 본 발명은 실시예를 참고하여 더욱 상세히 설명하고, 본 발명은 이하의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다. 추가로 다음에서. "부" 및 "%"는 특별히 기재하지 않는 한 "중량부" 및 "중량%"를 의미한다.
[아크릴계 중합체 A의 조제]
불활성 가스 분위기 하에서, 아크릴산 2-에틸헥실 (75부), N-비닐-2-피롤리돈 (22부), 아크릴산 (3부) 및 아조비스이소부틸로니트릴 (0.2부)를 초산 에틸 (60℃) 중에 용액 중합시켜 아크릴 공중합체 (아크릴계 중합체 A)의 용액을 조제했다.
[실시예 1]
아크릴계 중합체 A (58.01 부), 리도카인 (이하,"LDC"라고 함) (5.82 부), 미리스틴산 이소프로필 (이하 "IPM"라고 함) (32.98 부) 및 메타규산알루민산 마그네슘 (Neusilin (상품명), 타입: UFL2, Fuji Chemical Industry사에서 제조)을 적당량의 초산 에틸에 첨가하여 균일하게 될 때까지 충분히 혼합시킨다. 가교제로서, 3관능성 이소시아네이트 (Japan Polyurethane Industy 사에서 제조, CORONATE HL, 0.09부)을 첨가하고, 염기 농도를 초산 에틸을 사용해 30 중량%로 조정하고 그리고 혼합물을 균일하게 될 때까지 충분히 혼합하고 교반시켜 코팅 용액을 얻었다. 얻은 코팅 용액을 실리콘계 박리제로 박리 처리한 두께 75 μm의 폴리에틸렌 테레프탈레이트 (이하 "PET") 필름으로 구성된 박리 라이너의 박리 처리한 면에, 건조 후 점착제 층의 두께가 약 60 μm 되도록 도포하고, 건조를 실시하여 점착제층을 형성하였다. 이와 같이 형성된 점착제층의 점착면을 두께 3.5 μm의 PET 필름과 섬유 중량 12g/m2의 PET 부직포를 적층한 지지체의 부직포 측에 부착하고 적층체를 제작했다. 그 뒤 70℃에서 48시간 방치하여 가교 점착제 층을 가지는 적층체를 조제하였다. 방치 후, 가교 점착제 층을 가지는 적층체의 박리 라이너를 박리하고, 가교 점착제 층 (97 부)에 대한 젖산 최종 함량이 3부가 되도록 가교 점착제 층에 젖산을 함유시켰다. 그 후, 상기 박리 라이너와 동일한 박리 라이너를 별도로 준비하고, 가교 점착제 층의 점착 면에 접착시켜서 실시예 1의 첩부 제제를 얻었다. 또한 리도카인의 융점은 66 - 69℃이다. 해당 융점은 DSC 장치(Seiko Instruments Inc. (SII)사제 모델 번호 DSC6220)로 측정하였다. 또, 상기 염기 농도는 코팅액 중량(g)으로부터, 초산 에틸의 중량을 뺀 중량(g)을 코팅액 중량(g)으로 나눈 값에 100을 곱한 값 (중량%)이다.
[실시예 2]
아크릴계 중합체 A (56.61 부) 및 Neusilin (1.5 부)를 대신 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방식으로, 실시예 2의 첩부 제제를 얻었다.
[실시예 3]
아크릴계 중합체 A (55.22 부), Neusilin (2.9 부), 가교제 (0.08 부)를 대신 사용한 것을 제외하고 실시예 1에서와 동일한 방식으로, 실시예 3의 첩부 제제를 얻었다.
[실시예 4]
아크릴계 중합체 A (53.72 부), Neusilin (4.4 부), 가교제 (0.08 부)를 대신 사용한 것을 제외하고 실시예 1에서와 동일한 방식으로, 실시예 4의 첩부 제제를 얻었다.
[실시예 5]
아크릴계 중합체 A (47.93 부), Neusilin (10.2 부), 가교제 (0.07 부)를 대신 사용한 것을 제외하고 실시예 1에서와 동일한 방식으로, 실시예 5의 첩부 제제를 얻었다.
[실시예 6]
실시예 1에서 아크릴계 중합체 A (43.53 부), Neusilin (14.6 부), 가교제 (0.07 부)를 대신 사용한 것을 제외하고 실시예 1에서와 동일한 방식으로, 실시예 6의 첩부 제제를 얻었다.
[실시예 7]
아크릴계 중합체 A (38.74 부), Neusilin (19.4 부), 가교제 (0.06 부)를 대신 사용한 것을 제외하고 실시예 1에서와 동일한 방식으로, 실시예 6의 첩부 제제를 얻었다.
[비교 실시예 1]
아크릴계 중합체 A (58.11 부), Neusilin (0.0 부)를 대신 사용한 것을 제외하고 실시예 1에서와 동일한 방식으로, 실시예 1의 첩부 제제를 얻었다.
[실시예 8]
아크릴계 중합체 A (58.01부), 비페리덴 (이하 "BPD" 라고 함) (5.82 부), IPM (32.98 부) 및 메타규산알루민산 마그네슘 (Neusilin (상품명) (0.1 부)를 적당량의 초산 에틸에 첨가하고 균일하게 될 때까지 충분히 혼합시켰다. 가교제로서, 3관능성 이소시아네이트 (CORONATE HL (Japan Polyurethane Industry사에서 제조)을 첨가하였다. 염기 농도를 초산 에틸로 30 중량$가 되도록 조정하고 균일하게 될 때까지 충분히 혼합 교반시켜 코팅 용액을 얻었다. 얻은 코팅 용액을 한 면으로 박리 처리한 두께 75 μm의 폴리에틸렌테레프탈레이트 (이하 "PET") 필름의 박리 라이너의 박리 처리한 면에, 건조 후 점착제 층이 약 60 μm 있도록 도포하고, 건조시켜 점착제 층을 형성하였다. 이와 같이 형성된 점착제 층의 점착 면을, 두께 3.5μm의 PET 필름과 12 g/m2의 PET 부직포와의 적층 필름의 부직포 측에 부착하여 적층을 얻었다. 그 후 70℃에서 48 시간 방치하여 가교 점착제 층을 가지는 적층체를 제조하였다. 방치 후, 가교 점착제 층을 가지는 적층체의 박리 라이너를 박리하였고, 가교 점착제 층 (97 부)에 대해 젖산 최종 함량이 3 부가 되도록 가교 점착제 층에 젖산에 함유시켰다. 그 후, 상기 박리 라이너와 동일한 박리 라이너를 별도로 준비하고 이를 가교 점착제 층의 점착 면에 부착하여 실시예 8의 첩부 제제를 얻었다. 상기 염기 농도는 코팅 용액 액체 중량 (g)에서 초산 에틸의 중량을 뺀 중량 (g)을 코팅 용액 액체 중량 (g)으로 나눈 값에 100을 곱한 값 (중량%)이다.
[실시예 9]
아크릴계 중합체 A (56.61 부), Neusilin (1.5 부)를 대신 사용한 것을 제외하고 실시예 8에서와 동일한 방식으로, 실시예 9의 첩부 제제를 얻었다.
[실시예 10]
아크릴계 중합체 A (55.22 부), Neusilin (2.9 부), 가교제 (0.08)를 대신 사용한 것을 제외하고 실시예 8에서와 동일한 방식으로, 실시예 10의 첩부 제제를 얻었다.
[실시예 11]
아크릴계 중합체 A (53.72 부), Neusilin (4.4 부), 가교제 (0.08 부)를 대신 사용한 것을 제외하고 실시예 8에서와 동일한 방식으로, 실시예 11의 첩부 제제를 얻었다.
[실시예 12]
아크릴계 중합체 A (47.93 부), Neusilin (10.2 부), 가교제 (0.07 부)를 대신 사용한 것을 제외하고 실시예 8에서와 동일한 방식으로, 실시예 12의 첩부 제제를 얻었다.
[실시예 13]
아크릴계 중합체 A (43.53 부), Neusilin (14.6부), 가교제 (0.07 부)를 대신 사용한 것을 제외하고 실시예 8에서와 동일한 방식으로, 실시예 13의 첩부 제제를 얻었다.
[실시예 14]
아크릴계 중합체 A (38.74 부), Neusilin (19.4 부), 가교제 (0.06 부)를 대신 사용한 것을 제외하고 실시예 8에서와 동일한 방식으로, 실시예 14의 첩부 제제를 얻었다.
[비교 실시예 2]
아크릴계 중합체 A (58.11 부), Neusilin (0.0 부)를 대신 사용한 것을 제외하고 실시예 8에서와 동일한 방식으로, 비교 실시예 2의 첩부 제제를 얻었다.
[점착력 측정 시험]
스테인레스 판에 폭 24 mm, 길이 50 mm로 절단한 샘플을 무게 2 kg 롤러를 한번 왕복시키고, 30분 경과 후에 박리 각도 180°, 속도 300 mm/분으로 박리하고 그 때의 박리력을 측정하였다. 시험 수는 n=3에서 실시하고, 각 시험에서 3점의 하중을 측정하여 총 9점을 평균했다. 시험 점수는 박리 개시 위치로부터 20,40,60 mm의 위치로 하였다. 결과를 표 1 및 2에 나타낸다.
[보관 유지력 측정 시험]
샘플을 폭 10 mm, 길이 50 mm로 절단하고 일단 (약 25 mm)를 베이크라이트 (페놀 수지) 판에 무게 850 g 롤러를 한번 왕복시켜 압착한다. 다른 일단은 보조지로 강화한다. 이것을 30분 동안 40±2℃의 온도로 안정된 장치 내의 후크 (hook) 에 장착하고, 하중 (300g)을 달아 자연 낙하할 때까지 방치한다. 시험 수는 n=3으로 실시하고 총 3회 측정값을 평균했다. 결과를 표 1및 표 2에 나타낸다.
[정하중 박리 시험]
샘플을 폭 12 mm, 길이 50 mm로 절단하고 일단(약 5 mm)을 박리하고 보조지를 부착하여 강화한다. 베이크라이트 (페놀 수지) 판에 이 시험편을 무게 850 g 롤러를 한번 왕복시켜 압착한다, 30분 경과 후 시험편의 접합부의 길이가 30 mm가 될 때까지 시험편을 시험판으로부터 박리한다. 이 시험편을 40±2℃의 수욕 중에서 시험대 위에 수평으로 둔 상태에서 30g의 하중을 보조지에 달아 시험편이 시험판으로부터 자연 낙하할 때까지의 시간을 측정하고, 제제의 수분 존재하에서의 박리 속도 (mm/min)을 측정하였다. 단 30분 경과해도 시험편이 낙하하지 않으면 30분 시점에서의 박리 길이를 자로 측정하고 이를 30으로 나누어 박리 속도를 구했다. 시험은 n=3에서 실시하고 총 3점을 평균했다. 결과를 표 1 및 표 2에 나타낸다.
[정박성]
첩부 제제로부터 라이너를 박리할 때 (라이너 박리 작업), 점착제 층이 지지체 측에 정박하고 있는지 여부를 육안으로 관찰하여 평가하였다. 또한, 첩부 제제를 페놀 수지판에 부착하고, 첩부 제제를 떼어 낼 때 점착제들이 지지체 면 위에 정박하고 있는지 여부를 육안으로 관찰하여 평가하였다 (접착성 시험). 정박성은 이하의 기준에 따라 평가하였다. 평가 결과를 표 1 및 표 2에 나타낸다.
○: 라이너 박리 조작 및 접착성 시험에서 점착제 층은 지지체 위에 정박하고 있었다.
△: 라이너 박리 조작에서 점착제층은 지지체 위에 정박하고 있었지만, 접착성 시험에서는 점착제층은 지지체에 정박하고 있지 않았다.
x: 라이너 박리 조작에서 점착제층은 지지체 위에 정박하고 있지 않았다.
[점착감 (stickness)]
라이너를 박리 후, 노출한 점착제 층을 손가락으로 만졌을 때 점착감에 대해 이하의 기준으로 관능 평가를 실시하였다. 평가 결과를 표 1및 표 2에 나타낸다.
○: 점착감이 충분히 있었다.
△: 점착감이 약간 약했다.
x: 점착감이 약했다.
표 1
표 2
비교 실시예 1 및 비교 실시예 2와 비교했을 때, 실시예 1 - 7 및 실시예 8 - 14에서는 수분 중에서 박리 속도가 느리고, 메타규산알루민산 마그네슘이 함유된 제제가 수분 중에서의 점착성이 우수하다는 것을 확인하였다.
산업상의 이용 가능성
본 발명의 첩부 제제는 점착제 층이 약물과 젖산을 함유하기 때문에 약물의 피부 투과 효과를 향상시킬 수 있다. 또, 종래의 젖산을 포함한 이러한 종류의 제제는 수분 존재 하에서 첩부성이 저하하여 박리되기 쉬운 경향이 있었지만, 본 발명의 첩부 제제는 점착제 층이 추가로 메타규산알루민산 마그네슘을 함유하기 때문에 수분 존재 하에서도 접착성의 저하를 억제할 수 있고, 피부 등으로부터의 박리를 억제할 수 있다. 그러므로, 본 발명은 약물의 피부 투과성 및 수분 존재 하에서 첩부성이 모두 뛰어난 첩부 제제를 제공할 수 있다.
본 발명은 일본에서 출원한 특허 출원 제2011-021201호를 근거로 하며, 그 내용은 본 명세서에 모두 포함되어 있다.
Claims (5)
- 지지체 및 지지체의 한 면에 점착제 층을 갖는 첩부 제제로서, 여기서 상기 점착제 층은 2-(4-에틸-1-피페라지닐)-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리미딘 및 그의 생리학적으로 허용가능한 산부가염을 제외하는 약물, 아크릴계 중합체, 젖산 및 메타규산알루민산 마그네슘을 포함하는 것을 특징으로 하는 첩부 제제.
- 제 1항에 있어서, 상기 점착제 층의 젖산 함량은 점착제의 총 중량에 대해 0.1 - 10 중량%인 것을 특징으로 하는 첩부 제제.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 점착제 층은 젖산의 1 중랑부 당 메타규산알루민산 마그네슘 0.03 - 7 중량부를 함유하는 것을 특징으로 하는 첩부 제제.
- 제 1항 또는 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 메타규산알루민산 마그네슘은 알루미늄, 마그네슘 및 실리콘 원자가 산소 원자를 통하여 삼차원적으로 중합된 비정질 복합 산화물인 것을 특징으로 하는 첩부 제제.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2-(4-에틸-1-피페라지닐)-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리미딘 및 그의 생리학적으로 허용가능한 산부가염을 제외하는 약물은 염기성 약물인 것을 특징으로 하는 첩부 제제.
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