TWI412570B

TWI412570B - Adhesive for patch and method for producing the same

Info

Publication number: TWI412570B
Application number: TW094112769A
Authority: TW
Inventors: Tetsuya Ishii
Original assignee: Showa Denko Kk
Priority date: 2004-04-27
Filing date: 2005-04-21
Publication date: 2013-10-21
Also published as: US20070219286A1; WO2005103184A1; KR20070001231A; CN1950474B; KR100903783B1; EP1740668B1; TW200606230A; EP1740668A1; CN1950474A

Description

貼劑用黏著劑及其製造方法

本發明係關於以經皮吸收外用等之貼劑所使用之丙烯酸（鹽）系聚合物為主要成份之黏著劑者。更詳細而言，係關於作為貼劑之重要黏著力等之物性幾乎沒有不齊，可確保安全品質之丙烯酸鹽系聚合物及其製造方法者。

一般如糊劑之含水系貼劑係將聚丙烯酸鈉、聚丙烯酸、丙烯酸－丙烯酸鈉共聚物或聚丙烯酸交聯物等，由鋁化合物離子交聯而形成。若離子交聯不足時，黏著層滲出支持體之不織布等，或於皮膚上發生“黏著劑殘留”，給予患者不快感。另外，若過度交聯時，黏著層變硬，黏著性變差，因此而由皮膚脫落，發生藥之經皮吸性惡化之事態。因此，鋁化合物與丙烯酸鹽系聚合物之交聯就品質面上係非常重要的。

製造含水系貼劑時所使用之鋁化合物，一般係使用對水難溶性者。此乃因使用對水易溶性者時，交聯將迅速地進行，交聯將不均勻。因此，一般係由酸緩緩地溶解難溶性的鋁化合物而進行交聯的方法。使用如乳酸或酒石酸等酸之分子內具有羥基與羧基之羥基羧酸，可加速溶解速度而提昇生產性（特開昭60－226808號公報；專利文獻1）。因此，鋁化合物的量與羥基羧酸的量係成為含水系貼劑品質之要。

另外，於含水系貼劑用黏著劑之組成中，丙烯酸鹽系聚合物之配合量係僅次於水或甘油等保濕劑。然而，關於對丙烯酸鹽系聚合物與鋁化合物之交聯程度所造成之影響而進行調查之文獻，至今仍未曾發現過。

本發明者等，由嚴密地管理鋁化合物與羥基羧酸的批量或含量，注意到交聯程度的差異極大，關於各種丙烯酸鹽系聚合物之製造方法，努力地進行研究，以氣相層析或液相層析分析丙烯酸鹽系聚合物之不純物，追究此等與交聯程度之關聯。發現其中之β－羥基丙酸（羥基丙烯酸）有強烈的關聯，而完成本發明。

專利文獻1：特開昭60－226808號公報

發明之揭示

本發明係使用β－羥基丙酸（鹽）含量少之丙烯酸鹽系聚合物，安定聚合物中之羧基與鋁之交聯反應，結果係提供具有安定之保形性、黏著力及藥物之經皮吸收性之貼劑。

有鑑於如此狀況，努力檢討的結果係壓低丙烯酸鹽系聚合物中之β－羥基丙酸（鹽）濃度，將容易控制鋁化合物與聚合物之交聯速度，其結果係黏著層硬度一定，黏著力亦安定，亦確保藥物吸收性之再現性。並且亦減低脫落等之危險，可容易管理品質。進而，壓低丙烯酸鹽系聚合物中之β－羥基丙酸（鹽）濃度，提供可作為適用於人體之貼劑用黏著劑之更安全者。

β－羥基丙酸係如下述之由丙烯酸生成。

CH₂ ＝CH－COOH＋HOH → HO－CH₂ CH₂ －COOH另一方面，通常聚合係不會100%反應，一定會殘留未反應之單體，丙烯酸聚合時亦不例外，聚合後，聚合物中存在殘留為不純物之丙烯酸。亦即，β－羥基丙酸係於製造以丙烯酸為原料之聚合物時，只要有介由水之步驟，必然含有之化合物。

另一方面，如上所述，一般製造如糊劑之含水系貼劑所使用之交聯劑之鋁合物係難溶性者，使用乳酸或酒石酸之所謂分子內含羥基與羧基二者之羥基羧酸而將此等溶解。在此必須注意的是β－羥基丙酸亦為羥基羧酸。

然而，已知大量配合此羥基羧酸時，相反地交聯速度將變慢。認為此乃因液之pH降低，其結果係聚合物凝聚，以及羥基羧酸以螯合作用而掩蔽鋁離子，阻礙鋁離子與聚合物之羧酸之離子鍵結。實際上，酒石酸或檸檬酸於工業上廣泛地作為螯合劑使用（「入門螯合化學」上野景平，南江堂）。

亦即，若作為鋁化物之助溶劑所特意添加之羥基羧酸以外之羥基羧酸存在時，將加速鋁的溶解而使交聯不均勻，或相反地阻礙鋁離子與聚合物之離子鍵結而成為交聯不足者。如上所述，β-羥基丙酸亦為羥基羧酸，充份認為依其含量將造成對交聯程度的影響。

另外，於特開平6-56931號公報揭示，由壓低聚合前之丙烯酸單體中之β-羥基丙酸(鹽)，可減低聚合後聚合物中之殘留單體濃度之要旨。然而，此僅為關於減低聚合物中殘留丙烯酸之發明，所謂作為減低丙烯酸之方法係控制β-羥基丙酸(鹽)之濃度者。因為本發明係由控制聚合物中β-羥基丙酸(鹽)之濃度，以提高鋁化合物與丙烯酸鹽系聚合物之交聯反應之精度者，所以本質上係與特開平6-56931號公報之發明不同者。

亦即，本發明者等係注意於傳統上未受重視之丙烯酸鹽系聚合物中所含少量之β-羥基丙酸(鹽)之重要性，由抑制其含量而達成鋁化合物與丙烯酸鹽系聚合物之交聯反應的安定性，完成可製造高品質貼劑之貼劑用黏著劑。

本發明係關於如下所示1至11項之貼劑用黏著劑及其製造方法。

1、含有5莫耳%以上之以丙烯酸(鹽)作為單體單位之丙烯酸鹽系聚合物所成，且β-羥基丙酸(鹽)含量係聚合物之固形物中為5000ppm以下為特徵之貼劑用黏著劑。

2、如申請專利範圍第1項之貼劑用黏著劑，其係使用重覆單位為一般式(1)、(2)及(3)

-X- (3)

(式中，M係表示NH₄ ⁺ 或鹼金屬，X係表示一般式(1)及(2)以外之不飽和單體單位。)所示，(1)/(2)=100/0至0/100(莫耳比)，而且(1)及(2)之合計/(3)=100/0至5/95之丙烯酸鹽系聚合物。

3、如第2項之貼劑用黏著劑，其中上述M為鈉，而且上述重覆單位(1)及(2)之比率係於(1)/(2)=20/80至80/20(莫耳比)之範圍，不含上述重覆單位(3)。

4、如第1項之貼劑用黏著劑，其中丙烯酸鹽系聚合物係分子內交聯。

5、如第1項之貼劑用黏著劑，其中丙烯酸鹽系聚合物係丙烯酸鈉-N-乙烯基乙醯胺共聚物。

6、製造如第1項至第5項中任一項之貼劑用黏著劑之方法，包含將丙烯酸鹽系聚合物於40至160℃以下之溫度管理之乾燥步驟為特徵之貼劑用黏著劑之製造方法。

7、製造如第1項至第5項中任一項之貼劑用黏著劑之方法，包含丙烯酸鹽系聚合物之乾燥步驟，管理上述乾燥步驟前之丙烯酸鹽系聚合物中之含水率為40%以下為特徵之貼劑用黏著劑之製造方法。

8、如第7項之貼劑用黏著劑之製造方法，其中包含於上述乾燥步驟前，預先將丙烯酸鹽系聚合物於水溶性有機溶劑中脫水之脫水步驟。

9、如申請專利範圍第6項至第8項中任一項之貼劑用黏著劑之製造方法，其中更包含與次臨界流體及/或超臨界流體接觸而減低β－羥基丙酸（鹽）含量之步驟。

10、如第9項之貼劑用黏著劑之製造方法，其中次臨界流體及/或超臨界流體係二氧化碳。

11、含0.1至20質量%之如第1項至第5項中任一項之貼劑用黏著劑、0.01至20質量%之鋁化合物及1至99.89質量%之水為特徵之貼劑用黏著劑組成物。

本發明之丙烯酸鹽系聚合物係β－羥基丙酸（鹽）含量少，結果係因為聚合物中之羧基與鋁之交聯反應安定地進行，所以可製造具有安定之保形性、黏著力及藥物之經皮吸收性之貼劑。

用以實施發明之最佳型態

以下係更詳細地說明本發明。

於本發明之貼劑用黏著劑，丙烯酸鹽系聚合物中之β－羥基丙酸（鹽）之含量係必須為每固形物之5000ppm以下，以1000ppm以下為宜，以500ppm以下更好，以100ppm最好（另外，本發明中所謂的β－羥基丙酸（鹽）含量係指β－羥基丙酸及β－羥基丙酸鹽之合計含量）。β－羥基丙酸（鹽）之含量若超過5000ppm時，所得之貼劑用黏著劑因為交聯不足或過度進行，黏著層之硬度將不安定，結果係黏著力或藥物之吸收性亦變得不安定。

於本發明之貼劑用黏著劑，作為構成丙烯酸鹽系聚合物之單體單位之丙烯酸（鹽）之比率係以5至100莫耳%為宜（另外，本發明中所謂的丙烯酸（鹽）係指丙烯酸及丙烯酸鹽之合計）。為使本發明中之交聯反應發生更安定化，本發明之丙烯酸（鹽）之比率係以10至100莫耳%為宜，以40至100莫耳%尤佳。丙烯酸（鹽）之含量若未滿5莫耳%時，與鋁化合物之交聯反應耗費時間而延長製造時間或不得不提高鋁化合物濃度，結果造成成本增加，並不適宜。此共聚合比之範圍雖亦包含丙烯酸（鹽）比率相當少者，但重要的是β－羥基丙酸酸（鹽）之含量，假設加入聚合時，即使加入15%之丙烯酸（鹽），因為與其對象單體之共聚性差，結果聚合物中可能僅含5%。此時未反應之丙烯酸（鹽）成為10%，可能變換成β－羥基丙酸（鹽）。

本發明之貼劑用黏著劑中之丙烯酸鹽系聚合物之重覆單位係一般式(1)、(2)及(3)

（式中，M係表示NH₄ ^＋或鹼金屬，X係表示一般式(1)及(2)以外之不飽和單體單位）。所示，以(1)/(2)＝100/0至0/100（莫耳比），而且(1)及(2)之總量/(3)＝100/0至5/95者為宜。

作為上述之丙烯酸鹽系聚合物，具體上可舉例如丙烯酸之鈉鹽、鉀鹽之鹼金屬鹽、銨鹽等之單獨聚合物、如丙烯酸之鈉鹽、鉀鹽之鹼金屬鹽、銨鹽等與丙烯酸之共聚物，丙烯酸之單獨聚合物等，製造貼劑時，亦可併用此等。另外，於上述中，為得到各物性優異之聚合物，以鈉鹽或鉀鹽為宜，以鈉鹽尤佳。

另外，丙烯酸係鈉鹽，而且上述之重覆單位(1)及(2)之比率為(1)/(2)＝20/80至80/20（莫耳比）之範圍，不含上述重覆單位(3)之聚合物為宜。

本發明之貼劑用黏著劑所使用之總不飽各單體中，可使用95莫耳%範圍內之丙烯酸（鹽）以外之不飽和單體。

作為丙烯酸（鹽）以外之不飽和單體，可舉例如甲基丙烯酸、馬來酸、馬來酸酐、富馬酸、巴豆酸、衣康酸、乙烯基磺酸、苯乙烯磺酸、2－（甲基）丙烯醯酸－2－甲基丙烷磺酸、2－（甲基）丙烯醯基乙烷磺酸、2－（甲基）丙烯醯基丙烷磺酸等之含酸基之親水性不飽和單體及其鹽；N－乙烯基乙醯胺、N－甲基－N－乙烯基乙醯胺、丙烯醯胺、甲基丙烯醯胺、N－乙基（甲基）丙烯醯胺、N－正丙基（甲基）丙烯醯胺、N－異丙基（甲基）丙烯醯胺、N，N－二甲基（甲基）丙烯醯胺、2－羥乙基（甲基）丙烯酸酯、2－羥丙基（甲基）丙烯酸酯、甲氧基聚乙二醇（甲基）丙烯酸酯、聚乙二醇單（甲基）丙烯酸酯、乙烯基吡啶、N－乙烯基吡咯烷酮、N－丙烯醯基哌旋、N－丙烯醯基吡咯烷等之非離子性親水性不飽和單體；N，N－二甲基胺基乙基（甲基）丙烯酸酯、N，N－二乙基胺基乙基（甲基）丙烯酸酯、N，N－二甲基胺基丙基（甲基）丙烯酸酯、N，N－二甲基胺基丙基（甲基）丙烯醯胺及其四級鹽等之陽離子性親水性不飽和單體、苯乙烯、氯乙烯、丁二烯、異丁烯、乙烯、丙烯、硬脂醯（甲基）丙烯酸酯、月桂基（甲基）丙烯酸酯等，可使用1種或2種以上選自此等群。另外，亦可使用如甲基（甲基）丙烯酸酯、乙基（甲基）丙烯酸酯、醋酸乙烯等之由水解官能基而形成親水性樹脂之不飽和單體。

此等中，以N－乙烯基乙醯胺、N－甲基－N－乙烯基乙醯胺、N－乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酸（鹽）、甲氧基聚乙二醇（甲基）丙烯酸酯、N，N－二甲基胺基乙基（甲基）丙烯酸酯為宜。

本發明之貼劑用黏著劑中，β－羥基丙酸（鹽）含量限制於每丙烯酸鹽系聚合物固形物為5000ppm以下的量之貼劑用黏著劑之調製手段，並無特別限制者。

作為本發明之貼劑用黏著劑所使用之聚合方法，可舉例如(a)由自由基聚合引發劑之方法、(b)由放射線之方法、(c)由電子束之方法、(d)由光敏劑之紫外線聚合等之已知手法，但為得到高性能之丙烯酸鹽系聚合物，以(a)由自由基聚合引發劑聚合為宜。

作為相關之聚合法(a)，可舉例如模型內聚合、由含水凝膠狀聚合物之細分者、加壓條件下之聚合等之各種水溶液聚合、逆相懸濁聚合、逆相乳化聚合、沈澱聚合、本體聚合等已知之聚合方法，以逆相懸濁聚合或水溶液聚合尤佳。另外，作為聚合方法，可為連續式、半分批式、分批式中任一種，亦可於減壓、加壓、常壓中任一種條件實施。

聚合雖可為本體聚合或沈澱聚合，就性能面或控制聚合之容易度，以溶液聚合為宜。作為聚合系溶劑，只要為溶解不飽和單體之液體即可，並無特別的限制，例如水、甲醇、乙醇、丙酮、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸等，但以水或水性液為宜。另外，溶液聚合不飽和單體時之濃度並無特別的限制，即使超過飽和濃度亦可，但就各物性或減低殘存單體而言，通常為20質量%至飽和濃度，以25至50質量%之範圍為宜。另外，於聚合時，亦可添加鏈轉移劑、或澱粉、纖維素或此等之衍生物、聚乙烯醇、聚N－乙烯基乙醯胺交聯體等之親水性高分子於不飽和單體。此等使用量通常鏈轉移劑為5質量份以內，親水性高分子為50質量份以內。另外，作為鏈轉移劑，可舉例如次磷酸、次磷酸鈉等之次磷酸類、硫代乙酸、巰基乙酸、巰基乙醇等之含硫化合物、二硫化物類、四氯化碳等之鹵化物、亞磷酸、亞磷酸鈉等之亞磷酸類。

作為聚合所使用之自由基聚合引發劑，可舉例如過硫酸鉀、過硫酸銨、過硫酸鈉等之過硫酸鹽；叔丁基過氧化氫、氫過氧化枯烯等之有機過氧化物；過氧化氫；2,2’-偶氮二(2-脒基丙烷)二鹽酸鹽等之偶氮化合物；其他、亞氯酸鹽、次氯酸鹽、鈰鹽、過錳酸鉀等已知之聚合引發劑，但此等中，以1種或2種以上選自過硫酸鹽、過氧化氫、偶氮化合物所成群為宜。另外，使用氧化性自由基聚合引發劑時，可併用亞硫酸(氫)鹽、或鐵、左旋抗壞血酸等之還原劑，使用偶氮系聚合引發劑時，可併用紫外線。另外，可將此等自由基聚合引發劑等一起加入聚合系，亦可分次加入，其使用量相對於飽和單體，通常為0.001至2莫耳%，以0.01至1莫耳%為宜。

本發明之貼劑用黏著劑，亦可交聯丙烯酸鹽系聚合物。由使用交聯聚合物，可提昇貼劑之保形性或溶劑保持性。

交聯方法並無特別的限制，可舉例如(a)得到丙烯酸鹽系聚合物後，進而於聚合中或聚合後添加交聯劑之後交聯方法，(b)由自由基聚合引發劑之自由基交聯，(c)由電子束等之放射線交聯等，為提昇生產性，以(d)添加預先所定量之內部交聯劑於不飽和單體以進行聚合，與聚合的同時或聚合後，進行交聯反應為宜。

適宜手法(d)所使用之內部交聯劑，可使用1種或2種以上如N,N－伸甲基雙丙烯醯胺、（聚）乙二醇二（甲基）丙烯酸酯、（聚）丙二醇二（甲基）丙烯酸酯、三甲醇丙烷三（甲基）丙烯酸酯、三甲醇丙烷二（甲基）丙烯酸酯、（聚）乙二醇二（β－丙烯醯基氧丙酸酯）、三甲醇丙烷三（β－丙烯醯基氧丙酸酯）、聚（甲基）烯丙氧基鏈烷烴、（聚）乙二醇二縮水甘油醚、乙二醇、聚乙二醇、甘油、季戊四醇、乙二胺、聚乙烯亞胺等之內部交聯劑。其使用量係相對於不飽和單體，通常為0.05至5莫耳%，以0.01至1莫耳%為宜。另外，此等中，以使用1分子中具有2個以上之聚合性不飽和基之聚合性內部交聯劑為宜。

作為減低β－羥基丙酸（鹽）之方法，認為例如因為丙烯酸中存在單體先驅物之β－羥基丙酸（鹽），所以使用β－羥基丙酸（鹽）含量少之丙烯酸（鹽）聚合之方法，由聚合時之催化劑處方以減低聚合後之殘留丙烯酸（鹽）之方法，以聚合後聚合物之後處理步驟，抑制或除去β－羥基丙酸（鹽）生成之方法。

以溶液之不飽和單體進行聚合時，聚合後之丙烯酸鹽系聚合物可直接作為貼劑用黏著劑使用，但就操作性而言，以乾燥為宜。

乾燥係由已知之方法進行。例如以高濃度聚合時，以採用由聚合熱同時進行乾燥與聚合之方法為宜，由聚合後之固形物，可將所得之凝膠狀聚合物更加乾燥。進而進行乾燥時，例如可採用熱風移送型乾燥、材料攪拌型乾燥（流動層乾燥機等）、材料搬送及靜置型乾燥、圓筒乾燥、紅外線乾燥、微波乾燥、過熱蒸氣乾燥等之方法。

作為乾燥條件，由壓低乾燥溫度，可使β－羥基丙酸（鹽）濃度降低。此乃因於高溫，水之存在下，非鹼性環境，仍生成β－羥基丙酸。亦即，若以低溫乾燥時，可減低由聚合物中之殘留丙烯酸所生成β－羥基丙酸之比率。

因此，於本發明之貼劑用黏著劑之製造方法中之乾燥步驟，通常進行於40至160℃，以50至150℃為宜，以70至140℃尤佳。此溫度範圍外時，β－羥基丙酸（鹽）濃度變高。另外，乾燥時間係依聚合物之含水率或粒子徑、乾燥溫度等而適當地決定，但通常於10分鐘至12小時之範圍。

另外，由上述β－羥基丙酸之生成機構，作為乾燥條件係由壓低乾燥前之丙烯酸鹽系聚合物中之含水率，而可降低β－羥基丙酸（鹽）濃度。

乾燥前之丙烯酸鹽系聚合物中之含水率係通常事先為40%以下，以30%以下為宜，以10%以下更好。乾燥前之丙烯酸鹽系聚合物中之含水率若為40%以下時，乾燥溫度可超過160℃。

使乾燥前之丙烯酸鹽系聚合物中之含水率為40%以下之方法，可舉例如冷凍乾燥或真空乾燥等，但以使用水溶性有機溶劑脫水的方法為簡單容易的。水溶性有機溶劑係只要可溶於水者即可，並無特別的限制。可舉例如甲醇、乙醇、1－丙醇、2－丙醇、1－丁醇、2－丁醇、異丁醇、叔丁醇、1－戊醇、2－戊醇、3－戊醇、異戊醇、4－甲基－2－戊醇、1－庚醇、2－庚醇、1－辛醇、1－己醇、2－己醇、3－己醇、環己醇等之醇類；丙酮、甲基乙基酮等之酮類、溶纖劑、二噁烷、二甲基甲醯胺、N－甲基吡咯烷酮、二甲基亞碸等。此等中，就脫水效率而言，以甲醇、乙醇及丙醇為宜，就人體之安全性而言，以乙醇尤佳。

水溶性有機溶劑可直接使用，亦可作為水溶液使用，進而亦可混合多種水溶性有機溶劑使用。此時，以選擇不溶出丙烯酸鹽系聚合物之溶劑組成為宜。

本發明之貼劑用黏著劑之製造方法中，由使丙烯酸鹽系聚合物與次臨界流體及/或超臨界流體接觸，可減低β－羥基丙酸（鹽）。由使用使丙烯酸鹽系聚合物與次臨界流體及/或超臨界流體接觸之方法，與使用有機溶劑之方法相比較，可避免溶劑殘留，稱得上係適合使用於人體貼劑用途之方法。使與次臨界流體及/或超臨界流體接觸之丙烯酸鹽系聚合物係以預先進行乾燥為宜，乾燥溫度係以200℃以下尤佳。依乾燥溫度而β－羥基丙酸（鹽）之生成比率變高，但由與次臨界流體及/或超臨界流體接觸，將可減低β－羥基丙酸（鹽）含量之步驟。

本發明之貼劑用黏著劑之製造方法中，所謂次臨界流體係指於臨界溫度未滿及/或臨界壓力未滿之條件下之流體。另外，所謂超臨界流體係指於臨界溫度以上，而且臨界壓力以上之條件下之流體。作為次臨界流體及超臨界流體，具體上所使用之流體種類並無特別的限制，可使用傳統以來已知之各種流體。另外，次臨界流體及超臨界流體係可併用數種。併用數種時，可混合同時使用，亦可依序單獨使用。

作為次臨界流體及超臨界流體，可使用至少1種以上選自二氧化碳、一氧化碳、氮氧化物（例如一氧化二氮等）、氨、飽和烴（甲烷、乙烷、丙烷、丁烷等）、不飽和烴（乙烯、丙烯、丁烯等）、氮、氫、氧、鹵化烴（氟氯化碳等）及二甲基醚所成群之流體為宜。

上述流體中，就使用後與丙烯酸鹽系聚合物分離之容易程度而言，於常溫、常壓（10℃，大氣壓）條件下，以氣體物質為宜。進而，就使用後之分離性或安定性，以二氧化碳、一氧化碳、一氧化二氮、氨、甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、二甲基醚為宜。尤其，二氧化碳係具有溫和之臨界溫度，而且安全性或安定性優異，所以特別適合使用。

為減低丙烯酸鹽系聚合物中之β－羥基丙酸（鹽）所使用後之次臨界流體及超臨界流體係可經由精製操作（例如蒸餾操作、吸附操作、吸收操作等），或不經由精製操作而再使用。

本發明之貼劑用黏著劑之製造方法中，因應需要，可添加夾帶劑（萃取助劑）於次臨界流體及/或超臨界流體。使用夾帶劑時，可提昇丙烯酸鹽系聚合物中所含之β－羥基丙酸（鹽）之溶解力，或提昇分離時之選擇性。所使用之夾帶劑並無特別的限制，就對象不純物或對所使用之次臨界流體及/或超臨界流體之親和性、回收容易度、安全性、安定性等之觀點選擇即可。

作為夾帶劑，可舉例如有機溶劑、水及有機溶劑及水之混合液。作為有機溶劑之具體例，可舉例如碳原子數為1至30個之醇類、碳原子數為3至30個之酮類、碳原子數為2至30個之醚類、碳原子數為3至30個之醋酸酯類、碳原子數為1至30個之烴類、碳原子數為3至30個之碳酸酯類、碳原子數為6至30個之芳香族烴類。

作為具體例，可舉例如甲醇、乙醇、1－丙醇、2－丙醇、1－丁醇、2－丁醇、異丁醇、叔丁醇、1－戊醇、2－戊醇、3－戊醇、異戊醇、4－甲基－2－戊醇、1－己醇、2－己醇、3－己醇、環己醇、1－庚醇、2－庚醇、1－辛醇等之醇類；丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、2－己酮、3－己酮、2－庚酮、3－庚酮等之酮類；二甲基醚、二乙基醚、二異丙基醚等之醚類；醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸丁酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯、丁酸丙酯、丁酸丁酯等之醋酸酯類；甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、己烷、環己烷等之烴類；乙烯碳酸酯、二甲基碳酸酯、二乙基碳酸酯、二苯基碳酸酯等之碳酸酯；苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；等。

此等中，就夾帶劑之效果、回收的容易程度而言，以甲醇、乙醇、1－丙醇、2－丙醇、丙酮、二甲基醚、二乙基醚、二異丙基醚、醋酸甲酯、醋酸乙酯、甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷為宜，以甲醇、乙醇、1－丙醇、2－丙醇、丙酮、二甲基醚尤佳。

夾帶劑係可單獨1種，或混合2種以上使用。使用多種時，可混合同時使用，亦可依序單獨使用。

夾帶劑係可使用於次臨界流體及/或超臨界流體與丙烯酸鹽系聚合物接觸之所有過程，亦可使用於次臨界流體及/或超臨界流體與丙烯酸鹽系聚合物接觸之部份過程。具體上，可舉例如(1)添加夾帶劑之次臨界流體及/或超臨界流體與丙烯酸鹽系聚合物接觸後，使與不含夾帶劑之次臨界流體及/或超臨界流體與丙烯酸鹽系聚合物接觸之方法，(2)不含夾帶劑之次臨界流體及/或超臨界流體與丙烯酸鹽系聚合物接觸後，使與添加夾帶劑之次臨界流體及/或超臨界流體與丙烯酸鹽系聚合物接觸之方法等。

使用後之夾帶劑係可經由精製操作（例如蒸餾操作、吸附操作等）再使用。另外，亦可不經由精製操作而再使用。

使用夾帶劑時，其添加量係相對於100質量份之次臨界流體及/或超臨界流體，以0.0001至100質量份為宜，以0.001至30質量份尤佳，以0.01至10質量份更好，以0.1至3質量份最好，在此之添加量係使用數種夾帶劑時之該合計質量。如上述各範圍之上限值，若適當地減少夾帶劑使用量，可減低回收負擔。另外，如各下限值，適度地增多時，充份地發揮萃取效果。

使丙烯酸鹽系聚合物接觸次臨界流體及/或超臨界流體之前，因應需要，可對丙烯酸鹽系聚合物實施前處理操作。

作為前處理操作，例如使用乾式或濕式之粉碎裝置，以連續式或分批式操作進行調整固體丙烯酸鹽系聚合物之粒子尺寸。另外，需要分級時，可使用乾式或濕式之分級裝置，以連續式或分批式操作進行分級。此時，亦可使用兼具粉碎機構與分級機構之裝置。另外，相反地，丙烯酸鹽系聚合物粒子尺寸過小而操作發生困難時，可進行自足造粒系或強制造粒系之造粒操作。

作為前處理操作，可進行含有許多β－羥基丙酸（鹽）之丙烯酸鹽系聚合物之預備洗淨操作。例如，可於不發生丙烯酸鹽系聚合物變性之溫度條件下，於常溫常壓條件下，使用液體或固體之洗淨溶劑（例如水、甲醇等）洗淨。關於預備洗淨後之丙烯酸鹽系聚合物中之不純物（亦包含殘留洗淨溶劑），依據本發明之方法，使用次臨界流體及/或超臨界流體，可自丙烯酸鹽系聚合物分離。另外，預備洗淨操作之實施前及實施後之丙烯酸鹽系聚合物之型態（固體、液體、凝膠狀等）亦無特別的限制，以粉末狀態尤佳。

丙烯酸鹽系聚合物與次臨界流體及/或超臨界流體接觸時，不管有無夾帶劑，選擇至少溶解部份丙烯酸鹽系聚合物中所含之β－羥基丙酸（鹽）之溫度及壓力條件，接觸適當的時間即可。

溫度條件係不論有無夾帶劑，溫度係以臨界溫度之0.2至10倍為宜，以臨界溫度之0.8至5倍尤佳，以臨界溫度之0.9至2倍更好。就抑制丙烯酸鹽系聚合物變性等上，上述各範圍之上限值係具有意義，就減少冷卻時所需負擔等上，下限值係具有意義。

壓力條件係不管有無夾帶劑，壓力係以臨界壓力之0.2至60倍為宜，以臨界壓力之0.5至10倍尤佳，以臨界壓力之0.8至5倍更好。就避免需要耐高壓之裝置設計困難等上，上述各範圍之上限值係具有意義，就β-羥基丙酸(鹽)對次臨界流體及/或超臨界流體之溶解性等上，下限值係具有意義。

接觸時間通常為50小時以下，以10小時以下為宜，以2小時以下尤佳，以30分鐘以下更好，以1分鐘以下最好。就避免需要大型裝置之裝置設計困難等上，上述各範圍之上限值係具有意義，就自丙烯酸鹽系聚合物充份地進行除去β-羥基丙酸(鹽)等上，下限值係具有意義。

次臨界流體及/或超臨界流體之使用量，並無特別的限制。因應丙烯酸鹽系聚合物中之β-羥基丙酸(鹽)濃度，只要可得到目的之高純度丙烯酸鹽系聚合物之使用量即可。具體之使用量係相對於1質量份之丙烯酸鹽系聚合物，以500質量份以下為宜，以300質量份以下尤佳，以100質量份以下更好。上述各範圍之上限值係具有減低回收負擔等之意義，就充份地發揮除去β-羥基丙酸(鹽)之效果等上，下述值係具有意義。

丙烯酸鹽系聚合物與次臨界流體及/或超臨界流體接觸之操作係可為連續式、半分批式、分批式中任一種。進行連續多段萃取操作，將丙烯酸鹽系聚合物與次臨界流體及/或超臨界流體，以對流或並流接觸為宜。

丙烯酸鹽系聚合物與次臨界流體及/或超臨界流體接觸之裝置並無特的限制。因應丙烯酸鹽系聚合物之性狀，選擇適宜的裝置即可。具體上，亦可使用如採用液液萃取操作或固液萃取操作所使用之裝置等。進而，更具體地，可舉例如攪拌槽、固定床型裝置，移動床型裝置、混練裝置、單軸或二軸混練機等。另外，對於與次臨界流體及/或超臨界流體接觸前後中之丙烯酸鹽系聚合物之型態（固體、液體、凝膠狀等），並無特別的限制。

於本發明之貼劑用黏著劑之製造方法中，關於丙烯酸鹽系聚合物與次臨界流體及/或超臨界流體接觸後之處理，並無特別地限制。

例如可將丙烯酸鹽系聚合物、不純物、夾帶劑、次臨界流體及/或超臨界流體，分離成所需成份及/或成份群。具體之分離方法，可舉例如由調節溫度及/或壓力，設定實質上至少分離部份之丙烯酸鹽系聚合物、β－羥基丙酸（鹽）、β－羥基丙酸（鹽）以外之不純物、夾帶劑、次臨界流體及/或超臨界流體之條件之方法。設定設定溫度條件及/或壓力條件係可為複數階段。所分離之成份及/或成分群係至少一部份可再使用。另外，於再使用前，可進行進一步的分離操作（例如蒸餾操作、吸附操作等）。

由如此所得之本發明之丙烯酸鹽系聚合物所形成之貼劑用黏著劑係可以如此型態直接使用，亦可再進行粉碎或造粒而調整粒度。目的之粒度係依丙烯酸鹽系聚合物之種類而異，通常之平均粒子徑為10至2000μm，以50至1000μm更好，以150至500μm程度最好。

本發明所得之貼劑用黏著劑係具有優異的性質，所以可適用於如下述之各種用途。

(I)醫藥品：例如經皮吸收用製劑、經黏膜吸收用製劑。

（Ⅱ）醫療用具：例如發燒時之患處冷卻劑、創傷治療劑、治療用襯墊、手術用吸液劑、燙傷治療劑。

（Ⅲ）化粧品、醫藥部外用品：例如面膜、糊劑、防曬用品、青春痘用品。

（Ⅳ）雜貨：例如退燒冷卻濕布。

本發明之貼劑用黏著劑作為貼劑時，相對於該組成物總量，以0.1至20質量%之範圍使用為宜，以1至10%範圍尤佳。未滿0.1%時，自凝膠體生成離漿液，形成不均勻黏著層，若超過20%時，成形時之溶膠黏度上昇而成形或難以混合其他成份。

另外，形成本發明之貼劑用黏著劑於貼劑時，為維持黏著層之保形性，或防止於皮膚之「黏著劑殘留」目的，添加鋁化合物為交聯劑。

改變鋁化合物量而可自由地控制黏著性。鋁化合物相對於組成物總量係添加0.01至20%之範圍，以0.1至10%之範圍尤佳。添加量未滿0.01%時，交聯不足而發生基劑沾黏成絲。若超過20%時，凝膠將變太硬，組成物之黏著性變差。

作為鋁化合物，包含氯化鋁、鉀明礬、銨明礬、硝酸鋁、硫酸鋁、二乙胺四乙酸鋁、氫氧化鋁及碳酸氫鈉共沈物（例如協和化學工業（股）之「Kumulite」等）、合成矽酸鋁、硬脂酸鋁、尿囊酸鋁、合成水滑石（例如協和化學工業（股）之「Alcamac」、「Alcamizer」、「Kyowad」等）、氫氧化鋁及鎂（例如協和化學工業（股）之「Sanalmin」等）、氫氧化鋁（例如協和化學工業（股）之「乾燥氫氧化鋁凝膠S－100」等）、醋酸鋁、二羥基鋁胺基乙酸酯（例如協和化學工業（股）之「Glycinal」等）、陶土、矽酸鋁酸鎂（例如富士化學工業（股）之「Neusilin」等）、矽酸鋁酸鎂等。此等鋁化合物可為水溶性者，亦可為難溶性者。可使用此等鋁化合物中之1種或2種以上，但由併用水溶性鋁化合物與難溶性鋁化合物，交聯初期以前者，於交聯後期以後者進行，可短時間得到保形性優異之黏著層。

亦可添加其他交聯劑。具體上可舉例如鈣、錫、鐵、鎂、錳、鋅、鈀等之無機酸鹽（例如氯化鈣、氯化鎂、鐵明礬、硫酸亞鐵、硫酸鎂、二乙胺四乙酸鈣、二乙胺四乙酸鎂、氟化亞錫、碳酸鈣、磷酸鎂、磷酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鎂、硫酸鋇、矽酸鎂、硬脂酸鎂、檸檬酸鎂）、氫氧化物（例如氫氧化鈣、氫氧化鋇、氫氧化鎂（例如協和化學工業（股）之「Kisuma」等）、氫氧化鐵、氫氧化錫）、氧化物（例如氧化鎂（例如協和化學工業（股）之「Kyowamag」、「Magsalite」等）、甲醛、乙二醇二縮水甘油醚、甘油二縮水甘油醚、聚乙二醇二縮水甘油醚、丙二醇二縮水甘油醚、聚丙二醇二縮水甘油醚等之環氧化合物等。此等交聯劑可單獨1種或併用2種以上。

添加水係為提高丙烯酸鹽系聚合物的溶解性，增加增黏性。其添加量係1至99.89%。未滿1%時，因為丙烯酸鹽系聚合物之增黏效果變少，發生聚合物殘留於剝離紙上或適用皮膚上之發謂的「黏著劑殘留」現象，或貼劑用黏著劑滲出支持體之所謂的「滲漏」現象。另一方面，比99.89%多時，組成物中之藥物溶解性變差，藥物的擴散速度降低，結果係降低對皮膚之吸收性。

另外，作為交聯反應之速度調整劑，除了酒石酸、檸檬酸、乳酸、乙醇酸、蘋果酸、水楊酸、富馬酸、甲磺酸、馬來酸、醋酸、二乙胺四乙酸－2鈉、尿素、三乙基胺、氨等之對金屬離子具有螯合或配位能力之有機酸、有機酸鹽、有機鹼等以外，亦可使用鹽酸、磷酸、硫酸、硝酸、氫溴酸等之無機酸。

另外，為提高貼劑用黏著劑中之藥物溶解性及活度，提昇對皮膚移動性之目的下，可配合多元醇。作為多元醇，可舉例如乙二醇、丙二醇、1,3－丁二醇、乙二醇單丁基醚、二乙二醇、三乙二醇、1,4－丁二醇（2元醇）、甘油、三氧異丁烷（3元醇）、赤蘚醇、季戊四醇（4元醇）、木糖醇、核糖醇（5元醇）、阿洛糖醇、山梨糖醇、山梨糖醇液、甘露糖醇（6元醇）、聚甘油、二丙二醇等。此等中，就安全性或與丙烯酸鹽系聚合物之親和性而言，以甘油為宜。多元醇可單獨使用，亦可使用2種以上。

另外，亦可添加多元醇類以外之溶劑。作為此等溶劑，可舉例如甲醇、乙醇、丙醇、苯甲醇、苯乙醇、異丙醇、異丁醇、己醇、2－乙基己醇、環己醇、辛醇、丁醇、戊醇等之一元醇、丙酮、甲基乙基酮等之酮類、溶纖劑、二噁烷、二甲基甲醯胺、N－甲基吡咯烷酮、二甲基亞碸等之可與混合之有機溶劑之外，醋酸乙酯、Clotamiton等之不與水混合之有機溶劑。

可使用本發明之貼劑用黏著劑而投予多種藥劑，代表例如下所示。(a)皮質類固醇(Corticosteroid)類：Hydrocortisone、Prednisone、Beclomethasone propionate、Flumethasone、Triamcinolone、Triamcinolone acetonide、Fluocinolone、Fluocinolone acetonide、Fluocinolone acetonide acetate、Clobetasol propionate等。

(b)消炎鎮痛劑：水楊酸、水楊酸甘油酯、水楊酸甲酯、1－薄荷醇、樟腦、Sulindac、Trimethinsodium、Naproxen、Fenbufen、Piroxicam、Triamcinolone、Hydrocortisone acetate、Indomethacin、Ketoprofen、Acetaminophen、Mefenamic acid、Flufenamic Acid、Ibufenac、Loxoprofen、Tiaprofenic acid、Pranoprofen、Dichlofenac、Dichlofenac sodium、Alclofenac、Lornoxicam、Oxyphenbutazone、Ibuprofen、Felbinac、Ketoronac、Bermoprofen、Nabumetone、Naproxen、Flurbiprofen、Fluocinonide、Clobetasol propionate、COX－抑制劑(Etodolac、Celecoxib、Rofecoxib、Nimesulide、Meloxicam)等。

(c)抗真菌劑：Clotrimazole、Tolnaftate、Econazole Nitrate、Omoconazole Nitrate、Thioconazole Nitrate、Ketoconazole Nitrate、Miconazole Nitrate、Isoconazole Nitrate、Sulconazole Nitrate、Pyrrolnitrin、Pimaricin、Undecylenic Acid、水楊酸、Siccanin、Nystatin、Exalamide、Phenyl－iodo－undecynoate、Thianthol、Ciclopirox olamine、Haloprogin、Trichomycin、變曲黴素(Variotin)、戊黴素、兩性黴素B等。

(d)抗組織胺劑：鹽酸四環黴素、Diphenhydramine Hydrochloride、氯苯胺(Chlorpheniramine)、二苯基咪唑、氯黴素等之抗生素、2－二苯甲氧基－N,N－二甲基乙胺、馬來酸氯苯胺等。

(e)催眠鎮靜劑：苯巴比妥、異戊巴比妥、環巴比妥、lorazepam、鹵比醇醇等。

(f)精神安定劑：氟奮乃靜(Fluphenazine)、Thioridazine、Diazepam（二氮平）、Flunitrazepam、Chlorpromazine等。

(g)抗高血壓劑：可樂定(Clonidine)、鹽酸可東寧(Clonidine hydrochloride)、心得靜(Pindolol)、萘心安(Propranolol)、心得安(Propranolol Hydrochloride)、氯甲苯心安(Bupranolol)、Indenolol、Bucumolol、Nifedipine等。

(h)降壓利尿劑：Hydrothiazide、Cyclopenthiazide等。

(i)抗生素：青黴素、四環黴素、氧四環黴素、Fradiomycin Sulfate、紅黴素、氯黴素等。

(j)麻醉劑：利多卡因(Lidocaine)、苯佐卡因(Benzocaine)、胺基苯甲酸乙酯、奴白卡因(dibucaine)等。

(k)抗菌性物質：殺藻銨(Benzalkonium chloride)、硝基糠腙(Nitrofurazone)、製黴菌素(Nystatin)、磺基乙醯、氯代三苯甲咪唑等。

(l)維生素劑：維生素A、麥角鈣化醇、膽固化醇、octothiamine、核黃素丁酸酯等。

(m)抗癲癇劑：Nitrazepam、甲丙胺酯(meprobamate)、clonazepam等。

(n)冠狀血管擴張劑：硝化甘油、硝化甘醇、Isosorbide nitrate、赤蘚醇四硝酸酯、季戊四醇醇四硝酸酯、propatyl nitrate等。

(o)抗組織織胺劑：Diphenhydramine hydrochloride、氯苯胺(Chlorpheniramine)、二苯基咪唑等。

(p)鎮咳劑：Dextromethorphan、Terbutaline、Ephedrine、Ephedrine Hydrochloride等。

(q)性激素：黃體酮、雌二醇等。

(r)抗憂鬱劑：Doxepine等。

(s)狹心症治療劑：二乙醯胺、樟腦等之抑汗劑、硝化甘油、Isosorbide nitrate等。

(t)麻藥性鎮痛劑：鹽酸嗎啡(morphine hydrochloride)、鹽酸乙基嗎啡、硫酸嗎啡、鹽酸古柯鹼(Cocaine Hydrochloride)、鹽酸配西汀(Pethidine hydrochloride)、磷酸可待因(Codeinephosphate)、磷酸二羥基可待因(Dihydrocodeine phosphate)、Fentanyl Citrate、Sufentanil、Meperidine hydrochloride等。

(u)生藥：黃柏、櫻皮、遠志、紫鬱金、洋甘菊、栝樓、甘草、桔梗、杏仁、牛黃、五味子、皂莢、柴胡、細辛、車前子、升麻、塞內加蛇根、蒼朮、桑白皮、丁香、陳皮、吐根、滿天實、貝母、麥門冬、半夏、白朮、莨菪、防風、麻黃、辣椒萃取物。

(v)其他：5－Fluorouracil、Dihydroergotamine、Fentanyl、Desmopressin、毛地黃(Digoxin)、Metoclopramide、Domperidone、Scopolamine、Scopolamine hydrobromide等之外，其他如動物用醫藥品、睡眠藥、循環器系治療藥、腦代謝賦活藥、殺菌劑、酵素製劑、酵素抑制劑、生物體製藥（多胜）、角化症治療劑、麻藥、抗惡性腫瘍劑、全身麻醉劑、抗不安劑、喘息及鼻過敏劑、抗巴金森症劑、化學療法、驅蟲劑、抗原蟲劑、止血劑、強心劑、興奮劑及覺醒劑、習慣性中毒用劑、漢方劑、放射性醫藥品、泌尿生殖器及肛門用劑、降血糖劑、抗潰瘍劑、頭髮用劑、金屬離子多價螯合劑、抑發汗劑、鎮靜劑、抗凝血劑、抗風濕劑、抗痛風劑及抗凝固藥等。

上述藥物係因應需要，可併用2種以上。調整藥物的配合比率係相對於上述貼劑用黏著劑總質量之0.01至30質量%，以2至20質量%為宜。

本發明之貼劑用黏著劑中，於溶液階段或於凝膠懸濁階段或交聯反應用之熟成後，使內含藥劑。適合之方法係可依該藥劑之物性、投予部位及目的之釋出速度等而選擇。

另外，可添加促進藥劑吸收之補助劑。作為如此之補助劑，可舉例如乙醇、異丙醇、正丁醇、1,3－丁二醇、丙二醇、聚乙二醇# 400、聚乙二醇# 200、聚乙二醇# 300、聚乙二醇# 600、聚乙二醇# 1500、聚乙二醇# 1540、聚乙二醇# 1000、聚乙二醇# 4000、聚乙二醇# 6000、聚乙二醇# 20000、聚乙二醇# 35000、甘油、Clotamiton、苯甲醇、苯乙醇、碳酸丙烯酯、己基十二烷醇、丙醛、水楊酸、尿囊素、二甲基亞碸、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺、二異丙基己二酸酯、二乙基癸二酸酯、乙基月桂酸酯、含水羊毛脂、Eizon、1－牻牛兒基氮雜環庚烷－2－酮(GACH)、脂肪酸二烷基醇醯胺、水楊酸衍生物、尿素、硫等之角質軟化劑、吡咯烷酮羧酸等之保濕劑、丙二醇單油酸酯、聚環氧乙烷山梨糖醇酐單硬脂酸酯、山梨糖醇酐單硬脂酸酯、甘油單硬脂酸酯等之界面活性劑、肉豆蔻酸異丙基酯、癸二醇二乙基酯等之酯類、油醇、硬脂醇、月桂醇等之高級醇類、硬脂酸、己酸、壬酸、癸酸、十二烷酸、十四烷酸、十六烷酸、十八烷酸、油酸、亞油酸等之脂肪酸、薄荷醇、薄荷酮、檸檬烯、蒎烯、哌啶酮、萜品烯、萜品二烯、脫水萜二醇、黃蒿萜醇等之萜烯系化合物及界面活性劑、尿囊素、二甲基亞碸、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺、二異丙基己二酸酯、二乙基癸二酸酯、二乙基月桂酸酯、含水羊毛脂、Eizon等之助劑，或因應其他需要之薄荷醇、樟腦等之清涼劑、杏仁油(almond oil)、橄欖油、椿油、杏仁油(persic oil)、薄荷油、芝麻油、大豆油、貂油、綿籽油、玉米油、紅花油、椰子油、尤加利油、蓖麻油、流動鏈烷烴、凡士林、角鯊烯、三十碳烷、含水羊毛脂等之油成份、羧乙烯基聚合物等之膠化劑、二異丙烷胺等之中和劑等。此等係可配合1種或2種以上。配合量若考慮皮膚刺激性等時，相對於100質量份，係以0.1至5質量份為宜。

本發明之貼劑用黏著劑所使用之貼劑，為使其特性發生更多，或提昇加工成形性及品質，提昇黏著層中之藥劑分散性與安定性等之目的，於不損及黏著性能之範圍，可選擇配合下述所示之添加劑。

(1)濕潤劑：甘油、丙二醇、山梨糖醇、1,3－丁二醇、d1－吡咯烷酮羧酸、乳酸鈉等。

(2)收斂劑：檸檬酸、酒石酸、乳酸、氯化鋁、硫酸鋁、尿囊素氯羥基鋁(Aluminium chlorhydroxy allantoin)、尿囊素二羥基鋁、苯酚磺酸鋁、對苯酚磺酸鋅、硫酸鋅、氯氫氧化鋁(aluminium chlorohydroxide)。

(3)保濕劑：甘油、丙二醇、1,3－丁二醇、山梨糖醇、聚甘油、聚乙二醇、二丙二醇等之多元醇類、乳酸鈉等之天然保濕因子(NMF)成份、透明質酸、膠原蛋白、黏多醣類、硫酸軟骨素等之水溶性高分子等。

(4)增黏劑：阿拉伯膠、西黃蓍膠、刺槐豆膠、瓜爾豆膠、呫噸膠、刺梧桐樹膠、瓊脂、澱粉、卡拉膠、褐藻酸、褐藻酸鹽（褐藻酸鈉）、褐藻酸丙二醇酯、葡聚糖、糊精、直鏈澱粉、明膠、膠原蛋白、普路蘭、果膠、支鏈澱粉、支鏈澱粉半乙醇酸鈉、甲殼質、白蛋白、酪蛋白等之天然高分子、聚麩胺酸、聚天冬胺酸、甲基纖維素、乙基纖維素、丙基纖維素、乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基澱粉、鹼金屬羧甲基纖維素、鹼金屬纖維素硫酸鹽、纖維素接枝聚合物、交聯明膠、乙酸苯二酸纖維素、澱粉－丙烯酸接枝聚合物、富馬酸酐變性明膠、琥珀酸變性明膠等之半合成高分子、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚、羧乙烯基聚合物、乙烯基吡咯烷酮－丙烯酸乙酯共聚物、乙烯基吡咯烷酮－苯乙烯共聚物、乙烯基吡咯烷酮－乙酸乙烯共聚物、乙烯乙酸酯－（甲基）－丙烯酸共聚物、聚乙烯乙酸酯－丁烯酸共聚物、如N－乙烯基乙醯胺交聯體之N－乙烯基乙醯胺系聚合物、如N－甲基－N－乙烯基乙烯基乙醯胺交聯體之N－甲基－N－乙烯基乙醯胺系聚合物、聚乙烯基磺酸、N－乙烯基乙醯胺交聯物、聚衣康酸、聚羥乙基丙烯酸酯、聚丙烯醯胺、丙烯醯胺－丙烯酸共聚物、苯乙烯－馬來酸酐共聚物等之合成高分子等。

(5)增黏物質：矽橡膠、聚異戊橡膠、苯乙烯嵌段共聚物橡膠、丙烯酸橡膠、天然橡膠等之各黏著性物質等。

(6)止癢劑：樟腦、百里香酚、薄荷醇、聚環氧乙烷月桂基醚、抗組織胺劑、胺基苯甲酸乙酯等。

(7)角質軟化剝離劑：硫、Tioxolone、硫化硒、水楊酸、間苯二酚等。

(8)誤食防止物質：辣椒粉、辣椒精等。

(9)粉末原料：蒙脫石、矽酸酐、石膏、碳黑、矽藻土、氧化鐵紅、碳酸鈣、hydrotalcite、滑石、玻璃、陶土、膨潤土、金屬皂、aerozir、雲母鈦、氫氧氯化鉍(Bismuth Oxychloride)、魚鱗箔等、鋅華、二氧化鈦等。

(10)油性原料：杏仁油、橄欖油、硬化油、椿油、蓖麻油、木蠟油、椰子油、蜜蠟、鯨蠟、含水羊毛脂、巴西棕櫚蠟、小燭樹蠟、流動鏈烷烴、凡士林、微晶蠟、純地蠟、角鯊烯、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、異硬脂酸、油酸、月桂醇、十六烷醇、硬脂醇、油醇、辛基十二烷醇、膽固醇、己基十二烷醇、白色固醇、乳酸十六酯、肉豆蔻酸異丙基酯、月桂酸己酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸辛基十二酯、硬脂酸丁酯、可可油、荷荷巴油、葡萄籽油、酪梨油、貂油、蛋黃油、地蠟、石蠟、二十二烷酸、己二酸異丙酯、肉豆蔻酸辛基十二酯、油酸辛基十二酯、膽固醇油酸酯等。

(11)界面活性劑：月桂基硫酸酯鹽、聚環氧乙烷烷基醚硫酸鹽、烷基苯磺酸鹽、聚環氧乙烷烷基醚磷酸鹽、聚環氧乙烷烷基苯基醚磷酸鹽、N－醯基胺基酸鹽、硬脂酸鈉、棕櫚酸鉀、十六烷基硫酸鈉、月桂基硫酸鈉、棕櫚酸三乙醇胺、聚環氧乙烷月桂基磷酸鈉、醯基麩胺酸鈉、surfactin等之陰離子界面活性劑、殺藻銨、氯化苯銨松寧(Benzethonium Chloride)、氯化硬脂基三甲基銨、氯化二硬脂基二甲基銨、氯化硬脂基二甲基苯甲基銨等之陽離子界面活性劑、鹽酸烷基二胺基乙基甘胺酸、2－烷基－N－羧甲基－N－羥乙基咪唑啉鎓甜菜鹼、月桂基二甲基胺基乙酸甜菜鹼、卵磷脂等之兩性界面活性劑、多醇脂肪酸酯、單硬脂酸甘油酯、親油型單油酸甘油酯、單硬脂酸乙二醇酯、單硬脂酸丙二醇酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚環氧乙烷山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚環氧乙烷脂肪酸酯、聚環氧乙烷烷基醚、聚環氧乙烷烷基苯酚醚、聚環氧乙烷山梨糖醇脂肪酸酯、N－醯基胺基酸酯、蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸烷基醇醯胺、聚環氧乙烷化固醇、聚環氧乙烷化羊毛脂、聚環氧乙烷硬化蓖麻油等之非離子性界面活性劑等。

(12)著色劑：黃氧化鐵、紅氧化鐵、黑氧化鐵、群青、碳黑、氫氧化鉻、氧化鉻、煤焦色素、色澱顏料、紅色2號、紅色3號、紅色102號、紅色201號、黃色4號、黃色5號、藍色1號、藍色2號等。

(13)香料：芥子油、柳橙油、胡椒油、茉莉花油、杉油、菖蒲油、松根油、橙花油、玫瑰油、尤加利油、萊姆油、檸檬油、和種薄荷油、迷迭香油等之植物性香料、麝香、香貓香、海狸香、龍涎香等之動物性香料、溴基苯乙烯、蒎烯、檸檬烯等之烴系香料、苯甲醇、1－薄荷醇等之醇系香料、醋酸乙酯、水楊酸甲酯等之酯類系香料、苯甲醛、水楊醛等之醛類系香料、樟腦、麝香酮、酮麝香、1－薄荷酮等之酮類系香料、黃樟素等之醚類系香料、百里香酚等之酚類系香料、內酯類系香類、苯基醋酸等之酸系香料、吲哚等之含氮化合物系香料。

(14)紫外線遮斷劑：ASL－24、Cyasorb UV－9、Uvinul M－40等之二苯甲酮系、Salol等之苯甲酸系、Tinuvin P等之氮雜茂系、Uvinul N－35等之腈系、Ancour UA等之尿素系、Neo Heliopan Give tan F、2－羥基－4－甲氧基二苯甲酮、辛基二甲基對胺基苯甲酸酯、乙基己基對甲氧基肉桂酸等之對胺基酸系、水楊酸系、苯并呋喃系、香豆素系、氮雜茂系等。

(15)防腐殺菌劑：苯甲酸、水楊酸、脫氫乙酸、山梨酸、硼酸等之酸類及其鹽類、苯酚、氯甲酚、氯代二甲苯酚、異丙基甲基苯酚、間苯二酚、鄰苯基苯酚、對羥基苯甲酸酯、苯氧基乙醇、百里香酚、日扁柏醇、Tioxolone等之酚類、六氯代二酚基甲烷、2,4,4’－三氯－2’－羥基二苯基醚等之鹵化雙酚類、三氯均二苯脲、3－三氟甲基－4,4－二氯碳醯替苯胺、十一碳烯酸單乙醇醯胺等之醯胺化合物類、殺藻銨、溴化烷基異喹啉鎓、氯化苯銨松寧、氯化十六烷基吡啶鎓等之4級銨化合物類、月桂基二（胺基乙基）甘油等之兩性界面活性劑、2－吡啶硫醇－1－氧化鋅鹽、葡糖酸、Chlorhexidine、得恩地(thiram)、N－三氯甲基硫－4－環己烯－1,2－二羧基醯亞胺、氯丁醇等。

(16)抗氧化劑：降二氫愈瘡木酸、愈瘡木脂、沒食子酸丙酯、丁基羥基苯甲醚、二丁基羥基甲苯(BHT)、生育醇（維生素E）、2,2’－伸甲基雙（4－甲基－6－叔丁基）苯酚等。

(17)螯合劑：二乙胺四乙酸、焦磷酸鹽、六偏磷酸鹽、檸檬酸、酒石酸、葡糖酸等。

(18)紫外線散射劑：氧化鈦、陶土、滑石等。

(19)pH調整劑：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氨、氨水、三乙醇胺、二甲基胺、二乙基胺、三甲基胺、三乙基胺、三異丙醇胺、磷酸三鈉、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、單乙醇胺、二乙醇胺、二異丙醇胺、聚乙醇胺等之鹼金屬氧化物、鹼土類金屬氫氧化物、1級、2級或3級烷基胺、或1級、2級或3級烷醇胺等之鹼、另外，檸檬酸、酒石酸、乳酸、乙醇酸、鹽酸、硝酸、蘋果酸、磷酸等之酸以外，亦可使用顯示酸性或鹼性之高分子，例如褐藻酸、聚麩胺酸、聚天冬胺酸、澱粉－丙烯酸交聯聚合物、聚丙烯酸、醋酸乙烯－（甲基）丙烯酸共聚物、醋酸乙烯－丁烯酸共聚物、聚乙烯磺酸、聚衣康酸、苯乙烯－馬來酸酐共聚物、丙烯醯胺－丙烯酸共聚物等。

(20)其他：安定劑、充填劑、保存劑、可塑劑、軟化劑、防止劣化劑等。

貼劑之製造方法：使用本發明之貼劑用黏著劑製造貼劑係混合各種原料後，以溶膠狀態流入適當模型，於其中交聯而成形，或將交聯後之凝膠，直接使用適當的成形機、打錠機等，調製各種成形物。原料的混合係可由適當地選擇捏和機、扎捏和擠壓機、捏和路由器、勻化器、行星式混合機、雙行星式混合機等而進行。

將貼劑用黏著劑組成物薄片化係於如紙、木材、金屬、玻璃纖維、布（織物、織布、不織布）、合成樹脂（聚胺基甲酸乙酯、乙烯－醋酸乙烯共聚物、聚氯化乙烯、聚酯（例如聚對苯二甲酸乙二醇酯）、聚鏈烯烴（例如聚乙烯、聚丙烯等）、聚醯胺（例如尼龍6、尼龍66等）、聚偏氯乙烯、聚四氟乙烯等）、鋁等之金屬箔、橡膠或纖維素衍生物以及此等與塑膠薄膜之層合薄膜等之成形品、薄片（箔）、或膠帶等之支持體之1面或2面，適當地塗佈貼劑用黏著劑組成物即可。為容易保存所得之薄片狀貼劑用黏著劑組成物，塗佈貼劑用黏著劑組成物之面上，預先黏著以矽或其他適當的方法處理之剝離薄片，或預先將末塗佈貼劑用黏著劑組成物之面上，以矽或其他適當的方法處理成剝離面，與未塗佈凝膠之面捲繞或重疊為宜。剝離薄片係可使用聚乙烯薄膜、聚丙烯薄膜、剝離紙、玻璃紙、聚氯化乙烯、聚酯等。

實施例

其次係以實施例說明本發明，但本發明並非局限於此等者。另外，份係表示質量份。

丙烯酸鹽系聚合物之製造方法：

實施例1

加入丙烯酸、丙烯酸鈉及水於2L之分離燒瓶。另外，丙烯酸/丙烯酸鈉之比為50/50（莫耳比）。加入過硫酸銨為聚合引發劑，亞硫酸氫鉀為聚合促進劑，次磷酸鈉為鏈轉移劑，以聚合引發溫度20℃聚合10小時。粉碎所得之瓊脂狀凝膠，以乙醇脫水（乙醇脫水後粉末中之含水率為35%），於氮氣流下，210℃熱風乾燥一整天。

以乙腈水溶液萃取聚合物中之β－羥基丙酸，以HPLC定量。使用0.1%之磷酸水溶液為沖提液，以SHODEX KC－811（昭和電工（股））為管柱，管柱溫度為40℃，以218nmUV檢測。其結果係β－羥基丙酸為30ppm。

比較例1：加入丙烯酸、丙烯酸鈉及水於2L之分離燒瓶。另外，丙烯酸/丙烯酸鈉之比為50/50（莫耳比）。加入過硫酸銨為聚合引發劑，亞硫酸氫鉀為聚合促進劑，次磷酸鈉為鏈轉移劑，以聚合引發溫度20℃聚合10小時。粉碎所得之瓊脂狀凝膠物，以210℃熱風乾燥一整天。

與上述同樣地定量聚合物中之β－羥基丙酸含量時，為7800ppm。

實施例2

加入丙烯酸鈉及水於2L之分離燒瓶。加入過硫酸鈉為聚合引發劑，亞硫酸鈉為聚合促進劑，次磷酸鉀為鏈轉移劑，以聚合引發溫度10℃聚合15小時。粉碎所得之瓊脂狀凝膠物，以50℃熱風乾燥一整天。

與上述同樣地定量聚合物中之β-羥基丙酸含量時，為110ppm。

比較例2：

加入丙烯酸鈉及水於2L之分離燒瓶。加入過硫酸鈉為聚合引發劑，亞硫酸鈉為聚合促進劑，次磷酸鉀為鏈轉移劑，以聚合引發溫度10℃聚合15小時。粉碎所得之瓊脂狀凝膠物，以200℃熱風乾燥一整天。

與上述同樣地定量聚合物中之β-羥基丙酸含量時，為8600ppm。

實施例3

水溶液聚合丙烯酸鈉-N-乙烯基乙醯胺共聚物(共聚合比：丙烯酸鈉/N-乙烯基乙醯胺=40/60質量比)。以200℃熱風乾燥所得之瓊脂狀凝膠(水分75%)一整天，將粉碎所得之粉末，使用二氧化碳超臨界流體精製。精製係使用昭和炭酸(股)之超臨界CO₂ 萃取裝置(標準型)。另外，精製前之β-羥基丙酸濃度為6700ppm。

處理條件係加入100g之聚合物於500mL之萃取器，流通1000NL之二氧化碳1小時。條件係40℃，30M．pa，僅流通1次。另外，因為共聚物係微細粉體，所以為抑制昇壓時，萃取器內試樣擴散，由萃取器上下流通二氧化碳，壓力係昇壓至10M．pa。10M．pa以上時係僅由下方通路流通二氧化碳。減壓條件係以10至12分鐘(500至1000NL/hr)降低至4M．pa，以5分鐘(500NL/hr以下)由4M．pa降低至大氣壓。處理後之試樣未見有膨脹。

與上述同樣地定量聚合物中之β-羥基丙酸含量時，為10ppm。

實施例4

使用二氧化碳超臨界流體精製聚丙烯酸交聯物(Carbopol934，NOVEON社，粉末)。精製係使用昭和炭酸(股)之超臨界CO₂ 萃取裝置(標準型)。另外，精製前之羥基丙酸濃度為5600ppm。此外，精製前的β-羥基丙酸濃度為5600ppm。

處理條件係加入30g之聚合物於500mL之萃取器，流通1000NL之二氧化碳5小時。條件係40℃，15M．pa，添加乙醇為夾帶劑。進行流通2次。另外，因為聚合物係微細粉體，所以為抑制昇壓時，萃取器內試樣擴散，由萃取器上下流通二氧化碳，壓力係昇壓至10M．pa。10M．pa以上時係僅由下方通路流通二氧化碳。另外，減壓條件係以10至12分鐘(500至1000NL/hr)降低至4M．pa，以5分鐘(500NL/hr以下)由4M．pa降低至大氣壓。處理後之試樣未見有膨脹。

與上述同樣地定量聚合物中之β－羥基丙酸含量時，為350ppm。

交聯實驗1：使用實施例1所得之丙烯酸－丙烯酸鈉共聚物（0.2%水溶液黏度為450mPa．s）及比較例1所得之丙烯酸－丙烯酸鈉共聚物（0.2%水溶液黏度為463mPa．s），以下述的組成及處方進行交聯實驗。

[組成]丙烯酸－丙烯酸鈉共聚物 16份甘油 120份酒石酸 0.8份乾燥氫氧化鋁凝膠 1.6份水 240份

[處方]於水(240g)及酒石酸(0.8g)之混合液中，加入混合聚丙烯酸鈉聚合物(16g)及甘油(120g)以及乾燥氫氧化鋁凝膠(1.6g)之分散液，煉合至均勻。將所得之溶膠成形密封後，於約20℃下，熟成10天。測定凝膠強度作為評估交聯程度之參數。亦即，使用數位測力計（日本電產shimpo DFG－0.2K）及其專用支架，以卡片張力計原理測定。官能軸（鋁製）係直徑為10mm，高度為12mm之圓柱，移動距離為30mm，移動速度為5mm/sec。另外，凝膠係於溶膠狀態時流入樹脂製試樣瓶，測定係以n＝3實施。

另外，由本測定法之凝膠強度測定值與由手指接觸之感應試驗之相關性係如下所示。

結果如圖1所示。由圖可知β－羥基丙酸（鹽）含量多之比較例1之聚合物，凝膠化速度（交聯程度進行程度）慢。

交聯實驗2：使用實施例2所得之聚丙烯酸鈉（0.2%水溶液黏度為560mPa．s）及比較例2所得之聚丙烯酸鈉（0.2%水溶液黏度為551mPa．s），以下述的組成及處方進行交聯實驗。

[組成]聚丙烯酸鈉 16份甘油 120份乳酸 1.6份Glycinal（胺基乙酸二氫化鋁） 0.4份水 240份

[處方]於水(240g)及乳酸(1.6g)之混合液中，加入混合聚丙烯酸鈉(16g)及甘油(120g)以及Glycinal(0.4g)之分散液，煉合至均勻。將所得之溶膠成形密封後，於約20℃下，熟成10天。

與交聯實驗1同樣地測定凝膠強度。結果如圖2所示。可知β－羥基丙酸（鹽）含量多之比較例2之聚合物，凝膠化速度（交聯程度進行程度）慢。

圖1係表示實施例1及比較例1所得之丙烯酸－丙烯酸鈉共聚物於交聯實驗中凝膠強度之經時變化。

圖2係表示實施例2及比較例2所得之聚丙烯酸鈉於交聯實驗中凝膠強度之經時變化。

Claims

一種經皮吸收貼劑用黏著劑組成物，其特徵為含有：由含有5莫耳%以上之以丙烯酸(鹽)作為單體單位之丙烯酸鹽系聚合物所成，且β-羥基丙酸(鹽)含量係聚合物之固形物中為5000ppm以下的貼劑用黏著劑、β-羥基丙酸以外之羥基羧酸、鋁化合物及水，前述丙烯酸鹽系聚合物係重覆單位為一般式(1)、(2)及(3) -X- (3) (式中，M係表示NH₄ ⁺ 或鹼金屬，X係表示一般式(1)及(2)以外之不飽和單體單位)所示，(1)/(2)=100/0~0/100(莫耳比)，且(1)及(2)之合計/(3)=100/0~5/95之丙烯酸鹽系聚合物，前述β-羥基丙酸以外之羥基羧酸為酒石酸、檸檬酸、乳酸、乙醇酸、蘋果酸、或水楊酸。
如申請專利範圍第1項之貼劑用黏著劑組成物，其中前述M係鈉，且前述重覆單位(1)及(2)之比率係於(1)/(2)=20/80~80/20(莫耳比)之範圍，且不含前述重覆單位(3)。
如申請專利範圍第1項之貼劑用黏著劑組成物，其中丙烯酸鹽系聚合物係分子內交聯。
如申請專利範圍第1項之貼劑用黏著劑組成物，其中丙烯酸鹽系聚合物為丙烯酸鈉-N-乙烯基乙醯胺共聚物。
一種經皮吸收貼劑用黏著劑組成物之製造方法，其係製造如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之貼劑用黏著劑組成物之方法，其特徵為包含將丙烯酸鹽系聚合物於40至160℃以下之溫度管理的乾燥步驟，前述丙烯酸鹽系聚合物係重覆單位為一般式(1)、(2)及(3) -X- (3) (式中，M係表示NH₄ ⁺ 或鹼金屬，X係表示一般式(1)及(2)以外之不飽和單體單位)所示，(1)/(2)=100/0~0/100(莫耳比)，且(1)及(2)之合計/(3)=100/0~5/95之丙烯酸鹽系聚合物。
一種經皮吸收貼劑用黏著劑組成物之製造方法，其係製造如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之貼劑用黏著劑之方法，其特徵為包含丙烯酸鹽系聚合物之乾燥步驟，管理前述乾燥步驟前之丙烯酸鹽系聚合物中之含水率為40%以下，前述丙烯酸鹽系聚合物係重覆單位為一般式(1)、(2)及(3) -X- (3)(式中，M係表示NH₄ ⁺ 或鹼金屬，X係表示一般式(1)及(2)以外之不飽和單體單位)所示，(1)/(2)=100/0~0/100(莫耳比)，且(1)及(2)之合計/(3)=100/0~5/95之丙烯酸鹽系聚合物。
如申請專利範圍第6項之貼劑用黏著劑組成物之製造方法，其中包含於前述乾燥步驟前，預先將丙烯酸鹽系聚合物以水溶性有機溶劑脫水之脫水步驟。
如申請專利範圍第5項至第7項中任一項之貼劑用黏著劑組成物之製造方法，其中更包含與次臨界流體及/或超臨界流體接觸，以減低β-羥基丙酸(鹽)含量的步驟。
如申請專利範圍第8項之貼劑用黏著劑組成物之製造方法，其中次臨界流體及/或超臨界流體為二氧化碳。
如申請專利範圍第1項之貼劑用黏著劑組成物，其係含有0.1至20質量%之貼劑用黏著劑，含有0.01至20質量%之鋁化合物及含有1至99.89質量%的水。