DE60225178T2

DE60225178T2 - Auf in vivo abbaubaren und quellbaren modifizierten dextranhydrogelen basierende systeme zur stossweisen freisetzung biologisch aktiver stoffe

Info

Publication number: DE60225178T2
Application number: DE60225178T
Authority: DE
Inventors: Jo Demeester; Stefaan De Smedt; Barbara Stubbe
Original assignee: Universiteit Gent
Current assignee: Universiteit Gent
Priority date: 2001-12-21
Filing date: 2002-12-20
Publication date: 2009-02-12
Anticipated expiration: 2022-12-21
Also published as: DE60225178D1; AU2002366695A1; EP1455832A2; WO2003053470A3; ATE386547T1; WO2003053470A2; US20040258753A1; EP1455832B1; GB0130518D0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die zeitgesteuerte Abgabe biologisch aktiver Stoffe, wie beispielsweise von Therapeutika, Proteinen, Vitaminen, Hormonen, Bioziden, Pestiziden und Ähnlichen. Genauer gesagt betrifft die Erfindung die Verwendung von in vivo abbaubaren Polymerlösungen oder Hydrogelen für Systeme zur zeitgesteuerten oder stoßweisen Freisetzung oder Abgabe biologisch wirksamer Stoffe. Die Erfindung betrifft insbesondere solche Systeme, die eine halbdurchlässige Membran und einen einen biologisch wirksamen Stoff enthaltenden Kern umfassen, wobei die Zusammensetzung und die Struktur derselben eine Abgabe des biologisch wirksamen Stoffs mit einem einfachen oder mehrfachen Stößen erlauben.
Hintergrund der Erfindung
Derzeit besteht ein Hauptinteresse an der stoßweisen Abgabe von Arzneimitteln, bei der die pharmazeutische Vorrichtung das Arzneimittel mit einer vorprogrammierten Zeit freisetzt. Die stoßweise Freisetzung von Arzneimitteln kann auf verschiedene Weise, nämlich durch Erzeugen einer steifen, halbdurchlässigen Membran um einen Kern herum, der das Arzneimittel umfasst, und eines quellbaren Bestandteils, erreicht werden. Die Rolle einer solchen Membran ist (i) den Transport kleiner Moleküle (z. B. von Wassermolekülen, Ionen) zwischen dem quellbaren Bestandteil und der umgebenden Lösung zuzulassen und (ii) zu verhindern, dass größere Moleküle (z. B. Proteine, polymere Abbauprodukte) die Vorrichtung verlassen. Im Verlauf der Zeit nimmt der Quelldruck Π_SW des Kerns schrittweise zu. Wenn Π_SW die Zerreißfestigkeit der Membran übersteigt, zerbricht der Kern, worauf eine plötzliche Freisetzung des Arzneimittel erfolgt. Dies wird zum Beispiel in dem U.S. Patent Nr. 4,871,549 veranschaulicht, das ein so genanntes zeitgesteuertes Explosionssystem offenbart, bei dem die Freisetzung eines Arzneimittels durch Explosion einer Membran nach einer festgelegten Zeitdauer (als "Verzögerungszeit" definiert) verursacht wird, wobei das System in Form von Kügelchen oder Granulaten vorliegt, die einen Kern (z. B. aus Saccharose) umfassen, der mit einer äußeren Schicht des Arzneimittels (das wahlweise ein Quellungsmittel umfasst), einer weiteren äußeren Schicht aus einem Zersetzungsmittel oder Polyvinylacetat oder Polyacrylsäure und einer äußeren Membran aus einem wasserunlöslichen Überzugsmaterial überzogen ist. Durch Mischen solcher Systeme mit unterschiedlichen Verzögerungszeiten können verschiedene Muster der Freisetzung, wie beispielsweise ein Wiederholungsmuster, ein Muster nullter Ordnung (d. h. eine Freisetzung mit einheitlicher Geschwindigkeit), ein umgekehrtes Muster erster Ordnung (d. h. die Geschwindigkeit der Freisetzung nimmt mit der Zeit zu) oder ein sigmoides Muster, erreicht werden.
In der Wissenschaft sind auch andere Systeme bekannt. Zum Beispiel offenbart das U.S. Patent Nr. 3,247,066 einen Kern, der eine Mischung aus einem Arzneimittel und einem wasserquellbaren Kolloid umfasst, der mit einem wasserdurchlässigen Polymer überzogen ist. Wenn es für eine orale Verabreichung verwendet wird, durchdringt Wasser aus Körperflüssigkeiten die Beschichtung und bewirkt, dass das Kolloid hydriert und aufquellt und den äußeren Überzug aufbricht, wodurch das Arzneimittel freigesetzt wird. Diese Vorrichtung leidet jedoch unter dem darin enthaltenden Defekt, dass das Quellen von Kolloiden in höchstem Maße durch den pH beeinflusst wird. Das U.S. Patent Nr. 3,952,741 offenbart auch einen osmotischen Spender, bei dem eine wasserdurchlässige Membran einen Wirkstoff umgibt, der wahlweise mit einem osmotischen Lockmittel vermischt ist. Das U.S. Patent Nr. 4,933,185 offenbart ein System zur gesteuerten Freisetzung, das Mikrokapseln mit einem inneren Kern aus Polysacchariden und einer äußeren, ionisch wechselwirkenden Haut, einer biologisch aktiven Substanz und einem Enzym, das spezifisch das Kernpolysaccharid und nicht die ionisch wechselwirkende Haut abbaut, bis die äußere Haut ihre Intaktheit verliert und die Mikrokapseln vollständig aufbrechen, umfasst. Das U.S. Patent Nr. 5,593,697 offenbart ein Implantat zur parenteralen Verabreichung, das (i) ein Arzneimittel, das vorzugsweise in einem Kern enthalten ist, (ii) ein Hilfsmittelsystem, das ein wasserlösliches, vorzugsweise biologisch abbaubares Material (z. B. Lactose) und ein wasserlösliches, vorzugsweise quellbares oder zersetzendes Material (z. B. Natriumstärkeglycolat oder Stearin- oder Palmitinsäure) umfasst und (iii) einen Überzug aus einem Polymerfilm, der daran angepasst ist (z. B. durch den Einbau eines die Durchlässigkeit modifizierenden Mittels, wie beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose), den äußeren Film, der für Peptide, Proteine, Antigene und Ähnliche undurchlässig ist, nach einer Verzögerungszeit zu zerbrechen, umfasst. In der letzteren Ausführungsform wird die Verzögerungszeit durch Verändern der Dicke des äußeren Films oder durch die Menge an Hydroxypeopylmethylcellulose in dem Überzugsfilm gesteuert. Genarro A. L. (in "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20. Ausgabe, Kapitel 47, Seite 912–913) beschreibt Tabletten, die aus einem Kern aus einem osmotisch aktiven Arzneimittel oder aus einem Kern aus einem osmotisch nicht aktiven Arzneimittel, das mit einem osmotisch aktiven Salz kombiniert ist, bestehen und von einer halbdurchlässigen Membran, die eine kleine Öffnung enthält, umgeben ist.
In den verschiedenen, oben beschriebenen Systemen zur Abgabe von Arzneimitteln, sind die verwendeten Quellungsmittel nicht abbaubar. In der Wissenschaft besteht ein Bedarf nach Vorrichtungen zur Abgabe von Arzneimitteln mit vorhersagbareren Freisetzungsprofilen. In der Wissenschaft besteht auch der Bedarf nach Vorrichtungen zur Abgabe von Arzneimitteln, die sich die biologische Abbaubarkeit und somit die biologische Verträglichkeit von einigen ihrer Bestandteile zu Nutze machen. Der Zweck der vorliegenden Erfindung ist, diese Probleme anzugehen.
Aufgrund ihrer biologischen Verträglichkeit sind Hydrogele für biomedizinische Anwendungen gut geeignet, obwohl abbaubare Hydrogele bislang nicht als quellbare Bestandteile für die gesteuerte Abgabe von Arznemitteln vorgeschlagen wurden.
Das U.S. Patent Nr. 5,654,006 offenbart eine Zusammensetzung für eine parenterale Verabreichung, die verkapselte Mikropartikel mit einer durchschnittlichen Größe zwischen 0,05 und 5 μm für eine schnelle Freisetzung einer therapeutischen Verbindung, wenn die Zusammensetzung einer ausgewählten Zielbedingung, die mit dem pH, der Temperatur oder dem Vorhandensein eines ausgewählten Liganden in Zusammenhang steht, ausgesetzt wird, einschließt. Der Mikropartikel und das eingeschlossene Arzneimittel sind innerhalb einer Membran mit einer Lipiddoppelschicht verkapselt. Das ortsgebundene Aufbrechen der Lipidmembran und das Einströmen monovalenter Ionen in die Polymermatrix als Reaktion auf die ausgewählten Zielbedingungen bewirken einen Kaskadeneffekt, der das Aufquellen der Matrix und ein weiteres Zerbrechen der Membran umfasst. Diese Zusammensetzung leidet jedoch unter der Einschränkung, dass eine Veränderung der ionischen Umgebung für das Aufbrechen der Membran erforderlich ist.
Ein Problem, das von der vorliegenden Erfindung angegangen wird, ist, ein System zur Abgabe von Arzneimitteln auf Basis des Aufbrechens der Membran bereitzustellen, wobei letzteres unabhängig von der Änderung der biologischen Umgebung erfolgt.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung basiert auf dem Prinzip, dass die Verzögerungszeit in einem System zur Abgabe oder Freisetzung von biologisch wirksamen Stoffen, das eine halbdurchlässige Membran umfasst, die eine Kern umgibt, der das Arzneimittel und einen quellbaren Bestandteil umfasst, eher durch die Gestaltung und geeignete Auswahl eines in vivo abbaubaren Quellungsmittels statt durch die komplexen Vorgehensweisen zum Zuschneiden eines Merkmals, wie beispielsweise der Zusammensetzung und der Dicke, der Membran oder durch bloßes Zuschneiden solcher Eigenschaften in geeigneter Weise gesteuert werden kann. Für die geeignete Entwicklung solcher Abgabesysteme mit vorhersagbaren Freisetzungsprofilen ist ein detailliertes Verständnis der thermodynamischen und kinetischen Eigenschaften abbauender Systeme aus Hydrogelen erforderlich.
Auf der Basis dieses zugrunde liegenden Prinzips stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung eines in vivo abbaubaren und quellbaren Dextranhydrogels, wobei das Dextranhydrogel ein Dextran ist, das mit Hilfe von mindestens einem (C_1-8-Alkyl)acrylat oder -methacrylat oder mindestens einem (Hydroxy-C_1-8-alkyl)acrylat oder -methacrylat modifiziert wurde und wobei der Abbau durch Spaltung (d. h. üblicherweise Hydrolyse) des Oligomer- oder Polymerrückgrats und/oder in dem Fall eines Hydrogels durch Spaltung (d. h. üblicherweise Hydrolys) vernetzender Bindungen innerhalb des Hydrogels erfolgt, als einen quellbaren Bestandteil eines Systems zur zeitgesteuerten Freisetzung biologisch wirksamer Stoffe durch Explosion oder eines Systems zur stoßweisen Abgabe eines biologisch wirksamen Stoffes (biologischer Wirkstoff), das mindestens einen biologischen Wirkstoff oder biologisch wirksamen Stoff und eine äußere Lipid- oder Polymermembran umfasst, die für Ionen und Wasser durchlässig ist, für den biologisch wirksamen Stoff jedoch undurchlässig ist, wobei die Freisetzung des biologisch wirksamen Stoffes nach einer Verzögerungszeit im Bereich von 1 Stunde bis 2 Wochen beginnt, bereit.
Kurze Beschreibung der Figuren
1 zeigt die Änderungen der Menge an freiem Dextran als Funktion der Zeit in abbauenden Hydrogelen aus Dextran, das mit Hilfe von Hydroxyethylmethacrylat modifiziert wurde (im Folgenden als dex-HEMA bezeichnet), mit verschiedenen Substitutionsgraden (d. h. Anzahl an HEMA-Gruppen pro 100 Glucopyranoseresten des Dextrans, im Folgenden als DS bezeichnet) und verschiedenen Konzentrationen.
2 zeigt die Änderung des Elastizitätsmoduls G' als Funktion der Zeit in abbauenden dex-HEMA-Hydrogelen mit verschiedenen DS und verschiedenen Konzentrationen.
3 zeigt den Quelldruck Π_SW als Funktion des polymeren Volumenanteils φ der dex-HEMA-Hydrogele mit verschiedenen DS und verschiedenen Konzentrationen vor dem Abbau.
4 zeigt den Quelldruck Π_SW eines dex-HEMA-Hydrogels, das nach einer bestimmten Zeitdauer in einer Polyethylenglycollösung entquollen wurde, als Funktion des polymeren Volumenanteils φ.
5 zeigt die Änderung der Konstanten A in der Gleichung von Horkay et al. (siehe unten), die den Quelldruck Π_SW mit dem polymeren Volumenanteil φ verbindet, als Funktion der Abbauzeit t.
6 zeigt die Änderung des Quelldrucks Π_SW für zwei Typen von dex-HEMA-Hydrogelen als Funktion der Abbauzeit t.
7 zeigt die Änderung des Quelldrucks Π_SW eines methacrylierten Dextran- (im Folgenden als dex-MA bezeichnet) Hydrogels während des Abbaus durch Dextranase als Funktion der Abbauzeit t.
8 zeigt die Änderung des osmotischen Drucks von mit Puffer verdünnten Lösungen abbauender Diblock- und Triblock-Copolymere von Milchsäure und Polyethylenglycol als Funktion der Zeit.
9 zeigt die Änderung des osmotischen Drucks einer mit Puffer verdünnten Lösung von abbauendem γ-Cyclodextrin als Funktion der Zeit.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung eines in vivo abbaubaren und quellbaren Dextran-Hydrogels als ein Bestandteil eines Systems zur zeitgesteuerten Freisetzung biologisch wirksamer Stoffe durch Explosion oder eines Systems zur stoßweisen Abgabe biologisch wirksamer Stoffe, die mindestens einen biologischen Wirkstoff und eine äußere Lipid- oder Polymermembran umfassen, wobei die Freisetzung oder Abgabe der biologisch wirksamen Stoffe nach einer vorbestimmten Zeit (der so genannten "Verzögerungszeit") beginnt, bereit. In Abhängigkeit von dem Aufbau des Freisetzungs- oder Abgabesystems, d. h. insbesondere in Abhängigkeit von der Auswahl des bestimmten, in vivo abbaubaren Dextran-Hydrogels, der Auswahl des bestimmten biologisch wirksamen Stoffes, der Beladung mit Arzneimitteln und dem angestrebten Weg der Verabreichung, kann die Verzögerungszeit innerhalb äußerst breiter Bereiche von ungefähr einer Stunde bis zwei Wochen, vorzugsweise von 1 bis 24 Stunden, variieren.
Der in vivo-Abbau des abbaubaren Dextran-Hydrogels erfolgt, in Abhängigkeit von der chemischen Art des Oligomers oder Polymers, im Wesentlichen durch Spaltung (d. h. üblicherweise Hydrolyse) des Dextranrückgrats oder durch Spaltung (d. h. üblicherweise Hydrolyse) der vernetzenden Bindungen (üblicherweise kovalente Bindungen) innerhalb des Dextran-Hydrogels. Welcher Abbaumechanismus auch immer abläuft, die Verzögerungszeit, d. h. die Zeitdauer, nach der die Membran zerbricht, wird zumindest teilweise, vorzugsweise hauptsächlich und besonders bevorzugt im Wesentlichen vollständig durch die Abbaugeschwindigkeit des abbaubaren Dextran-Hydrogels gesteuert. Anders ausgedrückt sind andere Parameter des Abgabesystems, wie beispielsweise die Zusammensetzung und die Dicke der Membran, obwohl sie unter Verwenden des Fachwissens von Fachleuten modifiziert werden können, um die Wirksamkeit des Systems zu verbessern, für die vorliegende Erfindung nicht entscheidend und werden daher hierin nicht ausführlich erörtert werden. Obwohl dieser Parameter kein Erfordernis der Erfindung ist, kann die Konzentration des abbaubaren Oligomers oder Polymers in der wässrigen Lösung, in Abhängigkeit von der spezifischen Natur des Oligomers oder Polymers und von der spezifischen Natur der halbdurchlässigen Membran, innerhalb eines Bereichs von ungefähr 1 Gew.-% bis ungefähr 40 Gew.-%, vorzugsweise von ungefähr 5 Gew.-% bis ungefähr 30 Gew.-% liegen.
Der Begriff "Verknüpfung" oder "Verknüpfer" wird hierin dazu verwendet, Gruppen oder Bindungen zu bezeichnen, die normalerweise infolge einer chemischen Reaktion ausgebildet werden und üblicherweise kovalente Verknüpfungen sind. Hydrolytisch abbaubare Verknüpfungen meinen, dass die Verknüpfungen bei einem nützlichen pH, z. B. unter physiologischen Bedingungen, in Wasser oder in wässrigen Lösungen, einschließlich zum Beispiel Blut, abbaubar sind. Enzymatisch abbaubare Verknüpfungen meinen, dass sie Verknüpfung von einem oder mehreren Enzymen abgebaut werden können.
Für den Zweck der vorliegenden Erfindung sind die in vivo abbaubaren und quellbaren Dextran-Hydrogele modifizierte Dextran-Hydrogele, die enzymatisch durch Dextranase spaltbar sind. Wie allgemein bekannt ist, ist Dextran ein hochmolekulares (ungefähr 15.000 bis 150.000) Polysaccharid, das α-Glucopyranoseeinheiten enthält, die durch die Aktivität von Leuconostoc mesenteroides auf Saccharose erzeugt werden können. Dextran kann chemisch durch die Reaktion mit funktionellen α,β-ethylenisch ungesättigten Säureestern, wie beispielsweise funktionellen Acrylaten und Methacrylaten, modifiziert werden. Das modifizierte Dextran-Hydrogel ist ein Dextran, das mit Hilfe von mindestens einem (C_1-8-Alkyl)acrylat oder methacrylat oder (Hydroxy-C_1-8-alkyl)acrylat oder -methacrylat modifiziert wurde. Methacryliertes Dextran (im Folgenden als dex-MA bezeichnet) kann durch Koppeln von Glycidylmethacrylat an Dextran erhalten werden, wie es beispielsweise von Van Dijk et al. in Macromolecules (1995) 28: 6317–6322 offenbart ist. Dextran kann auch durch ein oder mehrere (C_1-8-Alkyl)acrylate oder -methacrylate durch Umsetzen von Dextran mit einem Epoxy(meth)acrylat, wie beispielsweise den höheren Homologen von Glycidylacrylat oder -methacrylat, modifiziert werden. Innerhalb der wässrigen Polymerlösungen oder Hydrogele von solchen (meth)acrylierten Dextranen erfolgt der Abbau durch Spaltung des Polymerrückgrats, genauer gesagt durch die enzymatische Aktivität von Dextranase und/oder durch Hydrolyse der Carbonatesterbindung, die zwischen der Methacrylatgruppe und dem Dextranmolekül ausgebildet wurde.
Dextran kann auch mit Hilfe von mindestens einem (Hydroxy-C_1-8-alkyl)acrylat oder -methacrylat, wie zum Beispiel Hydroxyethylmethacrylat, modifiziert werden, was zu einer Struktur führt, die durch die folgende Formel dargestellt werden kann:
Dextran kann auch mit Hilfe anderer α,β-ethylenisch ungesättigter Einheiten, wie zum Beispiel Acrylamiden und Methacrylamiden modifiziert werden, vorausgesetzt, dass die so ausgebildeten Bindungen abbaubar sind.
In Polymerlösungen und Hydrogelen aus dem letzteren, modifizierte Dextran ist die Ausbildung kovalenter, vernetzender Bindungen ein übliches Merkmal und der Abbau erfolgt daher in erster Linie durch Spaltung (Hydrolyse) der vernetzenden Bindungen innerhalb des Hydrogels.
Der Substitutionsgrad (d. h. die Anzahl an (Meth)acrylgruppen pro 100 Glucopyranoseresten von Dextran) des modifizierten Dextrans, das in dieser Erfindung verwendet wird, liegt vorzugsweise zwischen ungefähr 2 und 10.
Nach der chemischen Modifikation von Dextran kann das resultierende, modifizierte Dextran bei einem geeigneten pH, z. B. zwischen ungefähr 6,5 und 8,5, in einem Puffer gelöst werden und die resultierende wässrige Lösung kann dann in Gegenwart eines geeigneten löslichen Katalysators oder eines katalytischen Systems, das zum Beispiel N,N,N',N'-Tetramethylenethylendiamin und Kaliumpersulfat umfasst, radikalisch polymerisiert werden, bis ein Hydrogel erhalten wird. Die Gelbildung kann durch Photopolymerisierung in Abwesenheit oder Anwesenheit eines Photoinitiators erreicht werden.
Dieses Dextran-Hydrogel ist dann zur Verwendung als ein Bestandteil eines Systems zur zeitgesteuerten Freisetzung von biologisch wirksamen Stoffen durch Explosion oder eines Systems zu stoßweisen Abgabe biologisch wirksamer Stoffe, die mindestens einen biologischen Wirkstoff und eine äußere halbdurchlässige Lipid- oder Polymermembran umfassen bereit. Der Begriff "halbdurchlässig" wie er hierin verwendet wird, bezeichnet eine Membran, die für Ionen und Wasser durchlässig, jedoch für den biologisch wirksamen Stoff undurchlässig ist. Der Begriff "biologisch wirksamer Stoff", wie er hierin verwendet wird, soll jede Substanz mit biologischer Aktivität, wie beispielsweise, aber nicht beschränkt auf, Substanzen, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Therapeutika und prophylaktischen Arzneimitteln und synthetischen Molekülen, Proteinen, Nukleinsäuren, Vitaminen, Hormonen, Nährstoffen, Aromastoffen (Duftstoffen) und Pestiziden, bezeichnen.
Das Therapeutikum kann aufgrund seiner spezifischen Eigenschaften, wie zum Beispiel seiner antithrombotischen, entzündungshemmenden, antiproliferativen oder antimikrobiellen Wirksamkeit, ausgewählt werden. Die letzteren schließen zum Beispiel antimikrobielle Mittel, wie beispielsweise Breitspektrum-Antibiotika zum Bekämpfen klinischer und subklinischer Infektionen, zum Beispiel Gentamycin, Vancomycin und Ähnliche, ein. Andere geeignete Therapeutika sind natürlich vorkommende oder synthetische, organische oder anorganische, in der Wissenschaft allgemein bekannte Verbindungen, die nicht-steroide entzündungshemmende Arzneimittel, Proteine und Peptide (die entweder durch Isolierung aus natürlichen Quellen oder rekombinant hergestellt wurden), Hormone (zum Beispiel androgene, östrogene und progestative Hormone, wie beispielsweise Östradiol), Promotoren der Knochenreparatur, Kohlenhydrate, antineoplastische Mittel, antiangiogenetische Mittel, vasoaktive Mittel, Antikoagulanzien, Immunmodulatoren, cytotoxische Mittel, antivirale Mittel, Antikörper, Neurotransmitter, Oligonukleotide, Lipide, Plasmide, DNA und Ähnliche einschließen. Geeignete, therapeutisch wirksame Proteine schließen z. B. Fibroblastenwachstumsfaktoren, epidermale Wachstumsfaktoren, Platelet-derived Growth Factors, Macrophage-derived Growth Factors, wie beispielsweise Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierende Faktoren, ziliäre, neurotrophe Faktoren, Gewebe-Plasminogenaktivator, B-Zellen stimulierende Faktoren, Knorpelinduktionsfaktor, Differenzierungsfaktoren, Wachstumshormone freisetzende Faktoren, humane Wachstumshormone, Hepatozyten-Wachstumsfaktoren, Immunglobuline, insulinähnliche Wachstumsfaktoren, Interleukine, Cytokine, Interferone, Tumornekrosefaktoren, Nervenwachstumsfaktoren, endotheliale Wachstumsfaktoren, Extrakt des osteogenen Faktors, T-Zell-Wachstumsfaktoren, Inhibitoren des Wachstums von Tumoren, Enzyme und Ähnliche sowie deren Fragmente ein. Geeignete Diagnostika schließen herkömmliche Mittel zur Bildgebung (wie sie zum Beispiel bei der Bildgebung mittels Tomographie, Fluoroskopie, magnetischer Resonanz und dergleichen verwendet werden), wie beispielsweise Chelate eines Übergangsmetalls (z. B. einem radioaktiven Metall, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus ^99mTC, ¹¹¹In, ⁸⁷Ga, ⁹⁰Y, ¹⁸⁶Re und ¹⁸⁸Re oder einem nicht-radioaktiven Metall, das ausgewählt ist aus Gadolinium, Mangan und Eisen) ein.
Geeignete antimikrobielle Mittel schließen z. B. halogenierte Phenole, chlorierte Diphenylether, Aldehyde, Alkohole, wie beispielsweise Phenoxyethanol, Carbonsäuren und deren Derivate, organometallische Verbindungen, wie beispielsweise Tributylzinnhydridverbindungen, Iodverbindungen, Mono- und Polyamine, Sulfonium- und Phosphoniumverbindungen; Mercaptoverbindungen sowie deren Alkali-, Erdalkali- und Schwermetallsalze; Harnstoffe, wie beispielsweise Trihalocarbanilid, Isothia- und Benzisothiazolonderivaten ein. Geeignete Insektizide schließen natürliche Insektizide, z. B. Nicotin, Rotenon, Pyrethrum und Ähnliche, und synthetische Insektizide wie chlorierte Kohlenwasserstoffe, Organophosphorverbindungen biologische Insektizide (z. B. von Bacillus thuringiensis stammende Produkte), synthetische Pyrethroide, Organosiliziumverbindungen, Nitroimine und Nitromethylene ein. Geeignete Fungizide schließen z. B. Dithiocarbamate, Nitrophenolderivate, heterocyclische Verbindungen (einschließlich Thiophthalimiden, Imidazolen, Triazinen, Thiadiazolen, Triazolen und Ähnliche), Acylalanine, Phenylbenzamide und Zinnverbindungen ein. Geeignete Herbizide schließen z. B. Trichloressigsäure und aromatische Carbonsäuren und deren Salze, substituierte Harnstoffe und Triazine, Diphenylethederivate, Anilide, Uracile, Nitrile und Ähnliche ein. Geeignete Düngemittel schließen z. B. Ammoniumsulfat, Ammoniumnitrat, Ammoniumphosphat und Ähnliche und deren Mischungen ein.
Therapeutika, die gemäß der vorliegenden Erfindung in vorteilhafter Weise abgegeben werden, gehören zu allen Durchlässigkeits- und Löslichkeitsklassen des Biopharmazeutischen Klassifizierungssystems nach G. Amidon et al. in Pharm. Res. (1995) 12: 413–420. Wie von Fachleuten erkannt werden wird, gehören diese Arzneimittel zu verschiedenen therapeutischen Klassen, die β-Blocker, Calciumantagonisten, ACE-Inhibitoren, sympathomimetische Mittel, hypoglycämische Mittel, Verhütungsmittel, α-Blocker, Diuretika, antihypertensive Mittel, Antipsoriatika, Bronchodilatoren, Cortisone, Antimykotika, Salicylate, Cytostatika, Antiobiotika, Viustatika, Antihistamine, UV-absorbierende Mittel, Chemotherapeutika, Antiseptika, Östrogenem Mittel zur Behandlung von Narben, Antipilzmittel, antibakterielle Mittel, Antifolat-Mittel, kardiovaskuläre Mittel, Nährstoffe, Antispasmodika, Analgetika und Ähnliche einschließen.
Die Erfindung ist z. B. für die folgenden Therapeutika oder kosmetischen Mittel geeignet: Acebutolol, Acetylcystein, Acetylsalicylsäure, Acyclovir, Alfuzosin, Alprazolam, Alfacalcidol, Allantoin, Allopurinol, Alverin, Ambroxol, Amikacin, Amilorid, Aminoessigsäure, Amiodaron, Amitriptylin, Amlodipin, Amoxicillin, Ampicillin, Ascorbinsäure, Aspartam, Astemizol, Atenolol, Beclomethason, Benserazid, Benzalkoniumhydrochlorid, Benzocain, Benzoesäure, Betamethason, Bezafibrat, Biotin, Biperiden, Bisoprolol, Bromazepam, Bromhexin, Bromocriptin, Budesonid, Bufexamac, Buflomedil, Buspiron, Coffein, Campher, Captopril, Carbamazepin, Carbidopa, Carboplatin, Cefachlor, Cefalexin, Cefatroxil, Cefazolin, Cefixim, Cefotaxim, Ceftazidim, Ceftriaxon, Cefuroxim, Cephalosporine, Cetirizin, Chloramphenicol, Chlordiazepoxid, Chlorhexidin, Chlorpheniramin, Chlortalidon, Cholin, Cyclosporin, Cilastatin, Cimetidin, Ciprofloxacin, Cisaprid, Cisplatin, Clarithromycin, Clavulansäure, Clomipramin, Clonazepam, Clonidin, Clotrimazol, Codein, Cholestyramin, Cromoglycinsäure, Cyanocobalamin, Cyproteron, Desogestrel, Dexamethason, Dexpanthenol, Dextromethorphan, Dextropropoxiphen, Diazepam, Diclofenac, Digoxin, Dihydrocodein, Dihydroergotamin, Dihydroergotoxin, Diltiazem, Diphenhydramin, Dipyridamol, Dipyron, Disopyramid, Domperidon, Dopamin, Doxycyclin, Enalapril, Ephedrin, Epinephrin, Ergocalciferol, Ergotamin, Erythromycin, Östradiol, Ethinylöstradiol, Etoposid, Eucalyptus globulus, Famotidin, Felodipin, Fenofibrat, Fenoterol, Fentanyl, Flavinmononukleotid, Fluconazol, Flunarizin, Fluorouracil, Fluoxetin, Flurbiprofen, Furosemid, Gallopamil, Gemfibrozil, Ginkgo biloba, Glibenclamid, Glipizid, Clozapin, Glycyrrhiza glabra, Griseofulvin, Guaifenesin, Haloperidol, Heparin, Hyaluronsäure, Hydrochlorthiazid, Hydrocodon, Hydrocortison, Hydromorphon, Ipratropiumhydroxid, Ibuprofen, Imipenem, Indomethacin, Iohexol, Iopamidol, Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Isotretinoin, Ketotifen, Ketoconazol, Ketoprofen, Ketorolac, Labetalol, Lactulose, Lecithin, Levocarnitin, Levodopa, Levoglutamid, Levonorgestrel, Levothyroxin, Lidocain, Lipase, Imipramin, Lisinopril, Loperamid, Lorazepam, Lovastatin, Medroxyprogesteron, Menthol, Methotrexat, Methyldopa, Methylprednisolon, Metoclopramid, Metoprolol, Miconazol, Midazolam, Minocyclin, Minoxidil, Misoprostol, Morphin, N-Methylephedrin, Naftidrofuryl, Naproxen, Neomycin, Nicardipin, Nicergolin, Nikotinamid, Nikotin, Nikotinsäure, Nifedipin, Nimodipin, Nitrazepam, Nitrendipin, Nizatidin, Norethisteron, Norfloxacin, Norgestrel, Nortriptylin, Nystatin, Ofloxacin, Omeprazol, Ondansetron, Pancreatin, Panthenol, Pantothensäure, Paracetamol, Paroxetin, Penicilline, Phenobarbital, Pentoxifyllin, Phenoxymethylpenicillin, Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Phenytoin, Physostigmin, Piroxicam, Polymyxin B, Povidoniodin, Pravastatin, Prazepam, Prazosin, Prednisolon, Prednison, Bromcriptin, Propafenon, Propranolol, Proxyphyllin, Pseudoephedrin, Pyridoxin, Chinidin, Ramipril, Ranitidin, Reserpin, Retinol, Riboflavin, Rifampicin, Rutosid, Saccharin, Salbutamol, Salcatonin, Salicylsäure, Simvastatin, Somatotropin, Sotalol, Spironolacton, Sucralfat, Sulbactam, Sulfamethoxazol, Sulfasalazin, Sulpirid, Tamoxifen, Tegafur, Teprenon, Terazosin, Terbutalin, Terfenadin, Tetracain, Tetracyclin, Theophyllin, Thiamin, Ticlopidin, Timolol, Tranexaminsäure, Tretinoin, Triamcinolonacetonid, Triamteren, Triazolam, Trimethoprim, Troxerutin, Uracil, Valproinsäure, Verapamil, Folininsäure, Zidovudin, Zopiclon, deren Enantiomere, deren organische und anorganische Salze, deren Hydrate und deren Mischungen, insbesondere Mischungen in synergistischen Verhältnissen.
Andere biologisch wirksame Stoffe, die für den Zweck der vorliegenden Erfindung geeignet sind, sind Vitamine, schließen solche der A-Gruppe, der B-Gruppe (was neben B1, B2, B6 und B12, auch Verbindungen mit Eigenschaften von Vitamin B, wie beispielsweise Adenin, Cholin, Pantothensäure, Biotin, Adenylsäure, Folsäure, Orotsäure, Pangaminsäure, Carnitin, p-Aminobenzoesäure, Myoinositol und Lipoinsäure bezeichnet), Vitamin C, Vitamine der D-Gruppe, E-Gruppe, F-Gruppe, H-Gruppe, I- und J-Gruppen, K-Gruppe und P-Gruppe ein.
Die Erfindung ist auch für Therapeutika (therapeutische Arzneimittel) mit einer so geringen Wasserlöslichkeit, wie ungefähr 0,2 μg/ml geeignet. Beispiele für solche Arzneimittel schließen zum Beispiel Hydrochlorthiazid, Nimodipin, Flufenaminsäure, Mefenaminsäure, Bendroflumethiazid, Benzthiazid, Ethacrininsäure, Nitrendipin und Diaminopyrimidine ein. Geeignete Beispiele für solche schwach löslichen Diaminopyrimidine schließen ohne Einschränkung 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)pyrimidin(trimethoprim), 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)pyrimidin(diaveridin), 2,4-Diamino-5-(3,4,6-trimethoxybenzyl)pyrimidin, 2,4-Diamino-5-(2-methyl-4,5-dimethoxybenzyl)pyrimidin(ormetoprim), 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxy-5-brombenzyl)pyrimidin, 2,4-Diamino-5-(4-chlorphenyl)-6-ethylpyrimidin(pyrimethamin) und deren Analoga ein.
Diese Erfindung ist für diese Therapeutika (therapeutischen Arzneimittel) geeignet, die ferner einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Hilfsmittel, wie beispielsweise Emulgatoren oder oberflächenaktive Stoffe, Verdickungsmittel, Gelierungsmittel oder andere Zusatzstoffe, umfassen und worin die Beladung mit Arzneimitteln (d. h. der Anteil des Arzneimittels in der Formulierung) über einen breiten Bereich von ungefähr 5 Gew.-% bis ungefähr 95 Gew.-% variieren kann.
Emulgatoren oder oberflächenaktive Stoffe, die für die Formulierungen von Therapeutika geeignet sind, schließen wasserlösliche, natürliche Seifen und wasserlösliche, synthetische, oberflächenaktive Stoffe ein. Geeignete Seifen schließen Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, nicht substituierte oder substituierte Ammoniumsalze höherer, vorzugsweise gesättigter, Fettsäuren (C₁₀-C₂₂), z. B. die Natrium- oder Kaliumsalze von Olein- oder Stearinsäure, oder von natürlichen Fettsäuremischungen, die aus Kokosnussöl, Palmöl oder Talgöl erhältlich sind, ein. Synthetische, oberflächenaktive Stoffe (Surfaktanten) schließen anionische, kationische und nicht-ionische Surfaktanten, z. B. die Natrium- oder Calciumsalze von Polyacrylsäure; sulfonierte Benzimidazolderivate, die vorzugsweise 8 bis 22 Kohlenstoffatome enthalten; Alkylarylsulfonate; und Fettsäuresulfonate oder Sulfate, gewöhnlich in der Form von Alkali- oder Erdalkalimetallsalzen, nicht substituierte Ammoniumsalze oder Ammoniumsalze, die mit einem Alkyl- oder Acylrest mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen substituiert ist, z. B. das Natrium- oder Calciumsalz von Lignosulfonsäure oder Dodecylsulfonsäure oder eine Mischung aus Fettalkoholsulfaten, die von natürlichen Fettsäuren, Alkali- oder Erdalkalimetallsalzen von Schwefelsäure oder Sulfonsäureestern erhalten werden (wie beispielsweise Natriumlaurylsulfat) und Sulfonsäuren von Fettalkool/Ethylenoxid-Addukten ein. Beispiele für Alkylarylsulfonate sind die Natrium-, Calcium- oder Alcanolaminsalze von Dodecylbenzolsulfonsäure oder Dibutylnaphthalensulfonsäure oder ein Naphthalensulfonsäure/Formaldehyd-Kondensationsprodukt ein. Ebenso geeignet sind die entsprechenden Phosphate, z. B. Salze von Phosphorsäureester und ein Addukt aus p-Nonylphenol mit Ethylen und/der Propylenoxid) und Ähnliche ein.
Geeignete Emulgatoren schließen ferner partielle Ester von Fettsäuren (z. B. Laurin-, Palmitin-, Stearin- oder Oleinsäure) oder Hexitolanhydride (z. B. Hexitane und Hexide) die von Sorbitol stammen, wie beispielsweise kommerziell erhältliche Polysorbate ein. Andere Emulgatoren, die verwendet werden können, schließen Addukte von Polyoxyethylenketten (1 bis 40 mol Ethylenoxid) mit nicht veresterten Hydroxylgruppen der oben genannten partiellen Ester, wie beispielsweise den oberflächenaktiven Stoff, der kommerziell unter dem Handelsnamen Tween 60 von ICI Americas Inc. erhältlich ist; und Poly(oxyethylen)/Poly(oxypropylen)-Materialien, die von BASF unter dem Handelsnamen vermarktet werden, ein.
Geeignete Strukturbildner, Verdickungsmittel oder gelbildende Mittel für die biologisch wirksamen Stoffe der Erfindung schließen hoch-dispergierte Kieselsäure, wie beispielsweise das Produkt, das kommerziell unter dem Handelsnamen Aerosil erhältlich ist; Bentonite; Tetraalkylammoniumsalze von Montmorilloniten (z. B. Produkte, die kommerziell unter dem Handelsnamen Genton erhältlich sind), wobei jede der Alkylgruppen 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten kann; Cetostearylalkohol und modifizierte Castorölprodukte (z. B. ein Produkt, das kommerziell unter dem Handelsnamen Antisettle ist) ein.
Gelierungsmittel, die in der Formulierung der biologisch wirksamen Stoffe der vorliegenden Erfindung enthalten sein können, schließen Cellulosederivate, wie beispielsweise Carboxymethylcellulose, Celluloseacetat und Ähnliche; natürliche Gummis, wie beispielsweise Gummi Arabikum, Xanthangummi, Tragantgummi, Guargummi und Ähnliche; Gelatine; Siliciumdioxid; synthtische Polymere, wie beispielsweise Carbomere und deren Mischungen, ein. Gelatine und modifizierte Cellulosen stellen eine bevorzugte Klasse an Gelierungsmitteln dar.
Andere wahlweise Hilfsstoffe, die in der Formulierung der biologisch wirksamen Stoffe der vorliegenden Erfindung vorhanden sein können, schließen Zusatzstoffe, wie beispielsweise Magnesiumoxid; Azofarbstoffe; organische und anorganische Pigmente, wie beispielsweise Titandioxid; UV-absorbierende Mittel; Stabilisatoren; geruchsüberdeckende Mittel, Viskositätsverstärker; Antioxidationsmittel, wie zum Beispiel Ascorbylpalmitat, Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit und Ähnliche und deren Mischungen; Konservierungsstoffe, wie zum Beispiel Kaliumsorbat, Natriumbenzoat, Sorbinsäure, Propylgallat, Benzylalkohol, Methylparaben, Propylparaben und Ähnliche; Absonderungsmittel, wie beispielsweise Ethylendiamintetraessigsäure; Geschmacksstoffe, wie beispielsweise natürliches Vanillin; Puffer, wie beispielsweise Zitronensäure oder Essigsäure; Streckmittel oder Füllstoffe, wie beispielsweise Silicate, Kieselgur, Magnesiumoxid oder Aluminiumoxid; Eindickungsmittel, wie beispielsweise Magnesiumsalze; und deren Mischungen ein.
Systeme zur zeitgesteuerten Freisetzung biologisch wirksamer Stoffe durch Explosion und Systeme zur stoßweisen Abgabe biologisch wirksamer Stoffe gemäß dieser Erfindung können bezüglich ihrer Form, Größe, Zusammensetzung und Anzahl an Schichten, einschließlich Ausführungsformen, wie sie beispielsweise vorstehend in Betracht gezogen wurden, verschiedene Formen annehmen. Das System zur stoßweisen Abgabe kann in Form von Kügelchen oder Granulaten, die einen Kern umfassen, der mit einer oder mehreren äußeren Schichten überzogen ist, vorliegen. Sie umfassen üblicherweise mindestens (i) eine äußere halbdurchlässige Membran, wobei die Freisetzung oder Abgabe biologisch wirksamer Stoffe durch Explosion dieser Membran bewirkt wird und nach einer bestimmten Zeitverzögerung beginnt, und mindestens (ii) einen Kern, der einen biologisch wirksamen Stoff und ein Quellmittel umfasst, und sie weiter dadurch gekennzeichnet sind, dass das Quellungsmittel eine abbaubare wässrige Polymerlösung oder ein Hydrogel, vorzugsweise von der Art, bei der der Abbau durch Spaltung des Polymerrückgrats oder durch Spaltung der vernetzenden Bindungen innerhalb des Hydrogels erfolgt, ist. Obwohl eine Membran und ein Kern, wie sie beispielsweise oben definiert wurden, die Hauptanforderungen solcher Systeme sind, können kompliziertere Strukturen, wie beispielsweise solche, die weitere Intermediatschichten einschließen, die weiter Hilfsstoffe (wie sie beispielsweise vorstehend definiert wurden) umfassen, nicht ausgeschlossen werden.
In einer geeigneten Arbeitsausführungsform der Erfindung ist der biologisch wirksame Stoff in dem Kern in Form von Mikro- oder Nanopartikeln vorhanden. Der biologisch wirksame Stoff kann auch eng dem Quellungsmittel beigemischt werden Die vorliegende Erfindung betrifft das Freisetzen des biologisch wirksamen Mittels in einem einzelnen Stoß. In bestimmten Fällen kann es günstig sein, eine Abgabe in mehreren Stößen oder eine Freisetzung mit mehreren Explosionen der biologisch wirksamen Stoffe bereitzustellen. Dies kann durch Bereitstellen des Kerns des Abgabesystems mit einer Mischung aus mindestens zwei Quellungsmitteln, die verschiedene Abbaugeschwindigkeiten besitzen, um so beispielsweise verschiedene Verzögerungszeiten für den/die biologisch wirksamen Stoff/e bereitzustellen, erreicht werden. In einer speziellen Ausführungsform für diesen Zweck umfasst der Kern des Abgabesystems mindestens eine Grundgesamtheit an Mikro- oder Nanopartikeln, die einen ersten biologisch wirksamen Stoff und ein erstes Quellungsmittel einschließen, und eine zweite Grundgesamtheit an Mikro- oder Nanopartikeln, die einen zweiten biologisch wirksamen Stoff und ein zweites Quellungsmittel einschließen, so dass das erste biologisch wirksame Mittel nach einer ersten Verzögerungszeit freigesetzt oder abgegeben wird und das zweite biologisch wirksame Mittel nach einer zweiten Verzögerungszeit freigesetzt oder abgegeben wird, wobei sich die zweite Verzögerungszeit wesentlich von der ersten Verzögerungszeit unterscheidet. In dieser Ausführungsform kann sich das erste biologisch wirksame Mittel von dem zweiten biologisch wirksamen Mittel unterscheiden oder das gleiche sein, wodurch eine weitere Flexibilität für die biologische, d. h. die therapeutische oder prophylaktische, Behandlung bereitgestellt wird. Wie vorstehend erwähnt wurde, können die folgenden Verzögerungszeiten innerhalb sehr breiter Bereiche von ungefähr einer Stunde bis zwei Wochen variieren.
Die Systeme zur stoßweisen Abgabe der vorliegenden Erfindung sind für viele verschiedene Wege der Verabreichung von Therapeutika, wie beispielsweise, aber nicht beschränkt auf, orale Verabreichung, parenterale Verabreichung, subcutane Verabreichung, Impfung und dergleichen, geeignet.
Obwohl das Quellungsverhalten der Polymernetzwerke Gegenstand verschiedener Untersuchungen war, war die Änderung des Quelldrucks in abbauenden Gelsystemen unseres Wissens nach bislang nicht Gegenstand signifikanter Untersuchungen. Daher sollte verstanden werden, dass diese Erfindung auf viele verschiedene Wege durchgeführt werden kann, ohne dabei von ihrem ursprünglichen Konzept abzuweichen. Die folgenden Beispiele stellen eine Auswahl für einige wenige Arbeitsausführungsformen für diese Erfindung bereit.
Beispiel 1 – Zubereitung von dex-HEMA und Charakterisierung
Dex-HEMA-Chargen wurden gemäß dem von Van Dijk et al (oben zitiert) beschriebenen Verfahren unter Verwenden von Dextran (kommerziell von Fluka erhältlich, erhalten von Leuconostoc ssp.) mit einem Molekulargewicht M_n = 19.000 zubereitet und charakterisiert. Der Substitutionsgrad (im Folgenden DS) von dex-HEMA wurde mittels Protonen-Kernmagnetischer Resonanzspektroskopie (H-NMR) in D₂O mit einem Gemini 300-Spektrometer (Varian) bestimmt. Der DS der in den folgenden Beispielen verwendeten Proben betrug entsprechend 2,9, 5,0 und 7,5.
Beispiel 2 – Zubereitung und Abbau von dex-HEMA-Hydrogelen
Die dex-HEMA-Gele wurden durch radikalische Polymerisation wässriger dex-HEMA-Lösungen hergestellt, indem zunächst dex-HEMA in einem Phosphatpuffer (10 mM Na₂HPO₄, 0,02% Natriumazid, mit 1 N Salzsäure auf einen pH von 7,0 eingestellt) gelöst wurde. Die Polymerisationsreagenzien waren N,N,N',N'-Tetramethylenethylendiamin (50 μl einer 20%-igen Volumen/Volumen Lösung in desoxygeniertem Phosphatpuffer, pH 8,5, zu 1 g Polymerlösung gegeben) und Kaliumpersulfat (90 μl einer 50 mg/ml Lösung in desoxygenierte Phosphatpuffer). Das Reaktionsgefäß wurde mit Polyethylenglycol (im Folgenden PEG) (Molekulargewicht 20.000; 10%-ige Lösung in Phosphatpuffer) beschichtet, um eine Adhäsion zu verringern. Die Gelbildung dauerte ungefähr 1 Stunde bei 23°C. Die in den folgenden rheologischen Messungen verwendeten Hydrogelproben wurden in zylindrischen Formen (Durchmesser 23 mm, Höhe 2 mm) durchgeführt.
Für die anderen Versuche wurden Gele in 2,5 ml-Polypropylenspritzen (Durchmesser 8,5 mm), bei denen die Spitzen abgeschnitten worden waren, durchgeführt. Nach der Gelbildung wurden die Gelproben aus der Spritze entnommen und mit einem dünnen Draht geschnitten. Der Abbau wurde bei 37°C in Phosphatpuffer (pH 7) untersucht. In den folgenden Beispielen bezeichnet die dex-HEMA-Konzentration (ausgedrückt in Gew.-%) die Konzentration bei der die Vernetzungen eingeführt wurden.
Beispiel 3 – osmotisches Entquellen der dex-HEMA-Hydrogele
Messungen zum osmotischen Entquellen wurden unter Verwenden des bei Horkay et al. in Macromolecules (1982) 15: 1306–1310 beschriebenen Verfahrens auf dex-HEMA-Gelen durchgeführt. Die Gelproben wurden von einer halbdurchlässigen Membran (Medicell-Dialysebeutel, M_w zwischen 12.000 und 14.000) umgeben. In dem Reinigungsschritt der Synthese von dex-HEMA in Beispiel 1 oben wurden ähnliche Dialysebeutel verwendet.
Nach verschiedenen Abbauzeiten wurden die Gelproben bei 4°C mit Gelproben äquillibriert. PEG (erhältlich von Merck, M_w = 20.00) wurde in Zitratpuffer (9,44 g/l Na₂HPO₄; 10,3 g/l Zitronensäure und 0,2 g/l NaN₃, pH 4,4) gelöst. Die PEG-Konzentration wurde in dem Bereich von 0 bis 12,5 g/100 ml variiert. Es wurde sichergestellt, dass während der Messungen zum osmotischen Entquellen kein weiterer Abbau der dex-HEMA-Gele auftrat. Das Quellen im Gleichgewicht wurde innerhalb von 7 Tagen erreicht. Die Reversibilität des Quellvorgangs wurde überprüft.
Im Gleichgewichtszustand entspricht der Quelldruck des Gels dem osmotischen Druck der PEG-Lösung. Der osmotische Druck der PEG-Lösung wurde aus der von Nichol et al. in Biochem. J. (1967) 102: 407–416 offenbarten Gleichung wie folgt berechnet:
wobei R die Gaskonstante ist, T die absolute Temperatur ist, c die PEG-Konzentration (in g/100 ml) ist und A₂ und A₃ entsprechend der zweite und dritte Virialkoeffizient sind. Für die von Edmond et al. in Biochem J. (1968) 109: 569–576 für PEG (M_n = 20.000) berichteten Daten sind entsprechend A₂ = 2,59 × 10^–5 (mol·10² ml)/g² und A₃ = 1,35 × 10^–6 (mol·10⁴ml²)/g³.
Die dex-HEMA-Konzentration der Gele wurde unter Verwenden der Beziehung
berechnet, wobei w_e das Gewicht des dex-HEMA-Gels ist, W_dex-HEMA das Gewicht von dex-HEMA ist, das nach dem Trocknen des Gels in einem Vakuumofen bei 50°C gravimetrisch bestimmt wurde, ρ die Dichte des Puffers ist und ν₁ das spezifische Volumen des dex-HEMA (ν₁ = 0,72 ml/g) ist, wie von De Smedt et al. in Macromolecules (1995) 28: 5082–5088 offenbart wurde. Der polymere Volumenanteil der Gele wurde aus der Konzentration von dex-HEMA und ν₁ berechnet.
Beispiel 4 – mechanische Charakterisierung des Abbauens der dex-HEMA-Hydrogele
Rheologische Messungen wurden unter Verwenden eines AR1000N-Rheometers mit kontrollierter Beanspruchung (erhältlich von TA-Instruments) durchgeführt. Um ein Rutschen zu vermeiden, wurde die Acryl-Deckelplatte mit Sandpapier (Durchmesser 2 cm) abgedeckt. Die Bodenplatte wurde durch eine Plexiglas^®-Platte mit einer aufgerauten Oberfläche ersetzt. Die Messungen wurden im Oszillationsmodus bei 1 Hz in dem linearen, viscoelastischen Bereich dieser Gele durch Anlegen einer konstanten Belastung von 0,5% durchgeführt. Nach der Messung wurden die Hydrogelproben in Phosphatpuffer übertragen und bei 37°C gelagert. Weitere Einzelheiten dieses Verfahren werden von Meyvis et al. in J. Rheol. (1999( 43: 933–950 bereitgestellt.
Beispiel 5 – Bestimmung der freien Dextranketten index-HEMA-Gelen
Die Konzentration von freiem Dextran in den dex-HEMA-Hydrogelen aus Beispiel 2 wurde anhand eines Versuchs zur Freisetzung, der bei 37°C in Phosphatpuffer durchgeführt wurde, bestimmt. Die Menge der Dextranketten in der Lösung wurde mittels Gelpermeationschromatographie (GPC) in einem System, das aus einer Hochdruckpumpe (Waters M510), einem Injektor (Waters U6K) und einem Differentialfraktometer (Waters 410) bestand, gemessen. 250 μl von jeder Probe wurden injiziert und eine Fließgeschwindigkeit von 0,5 ml/min eingestellt. Die dex-HEMA-Konzentration wurde aus der Höhe des Peaks unter Verwenden einer Kalibrierungskurve (zwischen 0 und 2,5 mg/ml), die von dem entsprechenden dex-HEMA erhalten wurde, gemessen.
Ergebnisse und Diskussion
1 zeigt die Menge an Dextran, die aus den verschiedenen dex-HEMA-Gelen freigesetzt wurde, als Funktion der Abbauzeit: zuerst verlässt die Sol-Fraktion (nicht reagierte dex-HEMA-Ketten) das Gel, wobei dieses Merkmal von dem Abbauprozess unabhängig ist. In dem zweiten Bereich (Verzögerungsbereich) wird eine relativ kleine Menge an Dextran freigesetzt. Wenn der Hauptanteil der Vernetzungen gespalten wird, wird schließlich die Befreiung der Dextranketten erheblich erhöht.
2 zeigt das Elastizitätsmodul G' als Funktion der Abbauzeit und zeigt eine kontinuierliche Abnahme während des Abbauprozesses. Die Abnahme von G' ist be Gelen mit einer höheren dex-HEMA-Konzentration oder einem höheren DS deutlich langsamer. Da G proportional zu der Vernetzungsdichte ist, gibt diese Feststellung an, dass der Abbau in dichtvernetzten Gelen langsamer ist.
Um den Effekt des Abbaus auf die thermodynamischen Eigenschaften zu beleuchten, maßen wir den Quelldruck Π_SW bei verschiedenen Phasen des Abbaus. Der Quelldruck Π_SW eines nicht-ionischen Gels kann als die Summe eines osmotischen Drucks Π_osm, der das Netz ausweitet und eines elastischen Drucks Π_el, der gegen die Ausweitung wirkt, beschrieben werden: ΠSW = Πosm+ Πel (3)
3 zeigt den Quelldruck als Funktion des polymeren Volumenanteils für verschiedene nicht abgebaute dex-HEMA-Hydrogele. Die durchgehenden Kurven sind Least-Square-Fits (Anpassungen mit Hilfe der Methode kleinster Fehlerquadrate) der Daten des Quelldrucks gemäß Horkay et al. (vorstehend zitiert): ΠSW = Aφn – Aφe n-1/3φ1/3 (4) wobei A eine Konstante ist, die von dem speziellen Polymer-Lösungsmittel-System abhängt, φ_e und φ die entsprechenden Volumenanteile des Polymers in dem Gleichgewicht mit reinen Puffer- und PEG-Lösungen sind. Für den Exponenten n sagt die Skalierungstheorie (P. G. De Genres, Scaling concept in polymer physics, veröffentlicht 1979) n = 2,31 (gute Lösungsmittelbedingung) und n = 3,0 (Θ-Lösungsmittelbedingung) vorher. Die Werte für A und n, die aus diesen Anpassungen an die Gleichung 4 erhalten wurden, sind nachfolgend in Tabelle aufgelistet. Wie erwartet hängt A von der chemischen Zusammensetzung des Netzwerks ab. Der Wert für n liegt nahe dem Wert, der für die gute Lösungsmittelbedingung vorhergesagt wurde.
Der Effekt des Abbaus auf den Quelldruck wurde an der Probe mit der kürzesten Abbauzeit (dex-HEMA DS 2,9; 25%) untersucht. 4 zeigt den Quelldruck als Funktion des polymeren Volumenanteils, der bei verschiedenen Phasen des Abbaus (bis zu 30 Tagen) gemessen wurde. Die Π_SW über φ-Kurven werden, wenn das Gel abgebaut wird, schrittweise nach links verschoben.
Die Parameter, die aus den Anpassungen an die Gleichung 4 zu verschiedenen Abbauzeiten erhalten wurden (Tabelle 1, 5), geben an, dass sich weder A noch n in den ersten 15 Tagen des Abbaus merklich ändern. Es kann auch gesehen werden, dass der Wert für A nach 30 Tagen (d. h. wenn das Netzwerk vollständig verflüssigt wurde) erheblich ansteigt.
Die gestrichelte Linie in 4 zeigt die Situation, die eintritt, wenn das Gel von einer steifen, halbdurchlässigen Membran umgeben ist. Während des Abbaus steigt Π_SW von 0 kPa (Quelldruck des vollständig aufgequollenen, nicht abgebauten Gels) auf 49 kPa (Quelldruck des vollständig abgebauten dex-HEMA-Gels) an. Letzteres ist der hydrostatische Druck, der dazu erforderlich ist, die Anfangskonzentration (φ = 0,112) des Gels während des Abbauprozesses aufrecht zu erhalten.
Die obigen Ergebnisse geben an, dass die Abbaugeschwindigkeit stark von der anfänglichen dex-HEMA-Konzentration und dem DS abhängt. Die Änderung des Quelldrucks in jeder Phase des Abbaus wird hinreichend durch die Gleichung (4) beschrieben. In der früheren Stufe des Abbauprozesses nimmt der Quelldruck aufgrund der Abnahme des elastischen Drucks schrittweise zu. Zum Ende des Abbauprozesses hin wird ein ausgeprägter Anstieg des Quelldrucks beobachtet und geht mit einer plötzlichen Zunahme der Menge an Dextran, die von dem Gel freigesetzt wird, einher.

Bei Systemen zur Abgabe von Arzneimitteln kann der osmotische Druck das Zerbrechen der Membran, die den Hydrogelpartikel umgibt, bewirken. Infolgedessen sind detaillierte Kenntnisse der Änderung des Quelldrucks während des Abbauprozesses, wie er beispielsweise mit der obigen Methodik untersucht wurde, wesentlich für die Gestaltung der Systeme auf Basis der abbaubaren Hydrogelen, die ein Quelldruckprofil aufweisen, das auf die stoßweise Abgabe von Arzneimitteln zugeschnitten ist. Tabelle 1

Probe	Abbauzeit (Tage)	Volumenanteil ^a	A (kPa)	n
DS 7,5; 20%	0	0,1150	4554	2,35
DS 5,0; 20%	0	0,1391	5767	2,33
DS 2,9; 20%	0	0,1547	3587	2,33
DS 2,9; 30%	0	0,1688	3231	2,36
DS 2,9; 25%	0	0,1128	5562	2,36
DS 2,9; 25%	3	0,0919	5563	2,34
DS 2,9; 25%	6	0,0745	5554	2,35
DS 2,9; 25%	10	0,0598	5487	2,34
DS 2,9; 25%	15	0,0493	5337	2,30
DS 2,9; 25%	30	< 0,01	7920	2,33

^a Volumenanteil beim Quellen im Gleichgewichtszustand

Beispiel 6
Dex-HEMA-/Dextran-Hydrogele wurden so wie in Beispiel 2 hergestellt. Die Lösungen wurden durch Auflösen von dex-HEMA und Dextran in Phosphatpuffer hergestellt. Das Dextran (von Leuconostoc mesenteroides, Merck, M_n = 19.000) war das gleiche, wies es bei der dex-HEMA-Synthese verwendet wurde. Der Quelldruck der Gele, die in Gegenwart freier Dextranketten hergestellt wurden, wurde mit einem selbstgebauten Quelldruckosmometer bestimmt. Diese Vorrichtung besteht aus einem kalibrierten Messfühler (Honeywell), einer Probenkammer (Volumen: 4,2 ml) und einer Pufferkammer (die mit 15 ml Phosphatpuffer bei pH 7,0 gefüllt wurde); wobei die Kammern durch eine halbdurchlässige Membran (Medicell, M_w-Abgrenzung zwischen 12.000 und 14.000), die von einem porösen Bekipor^®-Rahmen getragen wird, der wiederum von einem perforierten Zylinder aus Teflon getragen wird. Die Membran ist für kleine Moleküle (Wasser und Ionen) durchlässig, für große Dextranmoleküle jedoch undurchlässig. Das Gerät misst _SW bis zu 7 Atmosphären. Die _SW-Messungen wurden auf Gelen durchgeführt und 12 Stunden nach der Zubereitung, d. h. bevor ein wesentlicher Abbau eingetreten ist, in der Probenkammer ausgeführt. Die Messungen wurden bei 4°C durchgeführt, wodurch einer Hydrolyse der dex-HEMA-/Dextran-Hydrogele vorgebeugt wurde. Die Reproduzierbarkeit der Messungen des Quelldrucks stellten sich als besser als ±2% heraus. In 6 sind die Graphen der Daten des Quelldrucks (_SW, ausgedrückt in kPa) über die Abbauzeit, die aus Messungen des Quelldrucks eines dex-HEMA-/Dextran-Gels mit DS 2,9 bei einer Konzentration von 25 Gew.-% (links, wo eine kritische Zeit von ungefähr 18 Tagen gezeigt ist) und eines dex-HEMA-/Dextran-Gels mit DS 5 bei einer Konzentration von 20 Gew.-% (rechts, wo eine kritische Zeit von ungefähr 36 Tagen gezeigt ist) erhalten wurden, gezeigt.
Beispiel 7 – Quelldruck von dex-MA-Hydrogelen
Methacyliertes Dextran (Dex-MA) mit einem DS = 4,0 wurde gemäß dem von Van Dijk et al. in Macromolecules (1995) 28: 6317–6322 offenbarten Verfahrens hergestellt. Die Hydrogele wurden mittels radikalilscher Polymerisation einer wässrigen Lösung von dex-MA hergestellt, wobei die Lösungen durch Auflösen des so erhaltenen dex-MA in Phosphatpuffer (PB) (10 mM Na₂HPO₄, 0,02% Natriumazid, mit 1 N Salzsäure auf einen pH von 7,0 eingestellt) mit einer Konzentration von 20 Gew.-% hergestellt wurden. Vor der Zugabe der Gelbildungsreagenzien wurde die Enzymlösung (D-1508 Sigma; verdünnt auf 10 U/ml in 10 mM PB pH 7,0; eine Einheit gibt 1 μmol Isomaltose pro Minute bei einem pH von 6 bei 37°C ab) auf eine solche Weise zu der dex-MA-Lösung (auf 4°C abgekühlt) gegeben, dass die Endkonzentration 0,25 Einheiten pro Gramm Gel entspricht. Die Gelbildung begann nach Zugeben von 50 μl N,N,N',N'-Tetramethylenethylendiamin (kommerziell von Fluka erhältlich; 20 Vol.-% in desoxygeniertem PB, der pH wurde mit Salzsäure auf 8,5 eingestellt) pro Gramm und dann unter Rühren 90 μl Kaliumpersulfat (kommerziell von Fluka erhältlich; 50 mg/ml in desoxygeniertem PB) pro Gramm. Die Gele wurden direkt in den Membran-Osmometer eingetaucht. Der Quelldruck der enzymatisch abbauenden dex-MA-Hydrogele wurde mit Hilfe des Osmometers für Quelldruck aus Beispiel 6 bestimmt. Die Daten der Messungen des Quelldrucks sind in 7 gezeigt.
Beispiel 8 – Änderungen des osmotischen Drucks von Milchsäure-Polyethylenglycol-Blockcopolymeren
Die Änderung des osmotischen Druck der beiden unterschiedlichen abbauenden Polymerlösungen wurde unter Verwenden von Gefrierpunktosmometrie (unter Verwenden des Advanced Microosmometer-Modells 3300, kommerziell von Advanced Instruments, Inc. erhältlich) gemessen. Die chemische Hydrolyse eines (Milchsäure-b-Polyethylenglycol)-Diblockcopolymers (mit Molekulargewichten der Blöcke von entsprechend 456 und 2000) und eines (Milchsäure-b-Polyethylenglycol-b-Milchsäure)-Triblockcopolymers (mit Molekulargewichten der Blöcke von entsprechend 231, 1450, 231) wurde als Funktion der Zeit verfolgt. Daher wurde 5 Gew.-%-ige Lösungen von jedem Polymer in N-2-Hydroxyethylpiperazin-N'-2-ethansulfonsäure-(HEPES-)Puffer (50 mM, pH 7,2) hergestellt. Die Lösungen der beiden Copolymere wurden bei 37°C abgebaut. An genau definierten Zeitpunkten wurden 20 μl-Proben genommen und der osmotische Druck (in mOsm) wurde unmittelbar gemessen. Die Messergebnisse sind in 8 gezeigt.
Beispiel 9 – Änderungen des osmotischen Drucks von Cyclodextrin (Referenz)
Die Änderung des osmotischen Drucks einer Cyclodextrinlösung wurde so wie in Beispiel 8 gemessen. Die enzymatische Hydrolyse von Cyclodextrin mit Mucoamylase (0,06 mg/ml, entspricht 1 U/ml) wurde als Funktion der Zeit verfolgt. Daher wurde eine 5 Gew.-%-ige Lösung aus Cyclodextrin in HEPES-Puffer (50 mM, pH 7,2) hergestellt und dann bei 37°C abgebaut. An genau definierten Zeitpunkten wurden 20 μl-Proben genommen und der osmotische Druck (in mOsm) wurde unmittelbar gemessen. Die Messergebnisse sind in 9 gezeigt.

Claims

Verwendung eines in vivo abbaubaren und quellbaren Dextran-Hydrogels, wobei das Dextran-Hydrogel ein Dextran ist, das mit Hilfe von mindestens einem (C_1-8-Alkyl)acrylat oder -methacrylat modifiziert wurde, und wobei der in vivo-Abbau durch Spaltung des Dextran-Rückgrats und/oder durch Spaltung vernetzender Bindungen innerhalb des Dextran-Hydrogels erfolgt, als ein quellbarer Bestandteil eines Systems zur zeitgesteuerten Freisetzung biologisch wirksamer Stoffe oder eines Systems zur stoßweisen Abgabe biologisch wirksamer Stoffe, umfassend mindestens einen biologischen Wirkstoff und eine äußere Lipid- oder Polymermembran, die für Ionen und Wasser durchlässig, für den biologisch wirksamen Stoff jedoch undurchlässig ist, wobei die Freisetzung oder Abgabe biologisch wirksamer Stoffe nach einer Verzögerungszeit, die zwischen 1 Stunde und 2 Wochen beträgt, beginnt.
Verwendung eines in vivo abbaubaren und quellbaren Dextran-Hydrogels, wobei das Dextran-Hydrogel ein Dextran ist, das mit mindestens einem (Hydroxy-C_1-8-alkyl)acrylat oder -methacrylat modifiziert wurde und wobei der Abbau durch Spaltung vernetzender Bindungen innerhalb des Dextran-Hydrogels erfolgt, als ein quellbarer Bestandteil eines Systems zur zeitgesteuerten Freisetzung biologisch wirksamer Stoffe oder eines Systems zur stoßweisen Abgabe biologisch wirksamer Stoffe, umfassend mindestens einen biologischen Wirkstoff und eine äußere Lipid- oder Polymermembran, die für Ionen und Wasser durchlässig, für den biologisch wirksamen Stoff jedoch undurchlässig ist, wobei die Freisetzung oder Abgabe biologisch wirksamer Stoffe nach einer Verzögerungszeit, die zwischen 1 Stunde und 2 Wochen beträgt, beginnt.
Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei der biologisch wirksame Stoff ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Therapeutika und prophylaktischen Mitteln und synthetischen Molekülen, Proteinen, Nukleinsäuren, Vitaminen, Hormonen, Nährstoffen, Aromastoffen, antimikrobiellen Mitteln, Insektiziden, Fungiziden, Herbiziden, Düngemitteln und Pestiziden.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei der biologisch wirksame Stoff ein Therapeutikum ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus nicht-steroiden, entzündungshemmenden Arzneimitteln, Promotoren der Knochenreparatur, Kohlenhydraten, antineoplastischen Mitteln, antiangiogenen Mitteln, vasoaktiven Mitteln, Antikoagulantien, Immunmodulatoren, cytotoxischen Mitteln, antiviralen Mitteln und Neurotransmittern.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei der biologisch wirksame Stoff ein therapeutisch wirksames Protein ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Fibrboblastenwachstumsfaktoren, epidermalen Wachstumsfaktoren, Platelet-derived Growth Factors, Macrophage-derived Growth Factors, wie beispielsweise Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktoren, ziliären, neurotrophen Faktoren, Gewebe-Plasminogenaktivator, B-Zellen stimulierenden Faktoren, Knorpelinduktionsfaktor, Differenzierungsfaktoren, Wachstumshormone freisetzenden Faktoren, humanen Wachstumshormonen, Hepatozyten-Wachstumsfaktoren, Immunglobulinen, insulinähnlichen Wachstumsfaktoren, Interleukinen, Cytokinen, Interferonen, Tumornekrosefaktoren, Nervenwachstumsfaktoren, endothelialen Wachstumsfaktoren, Extrakt des osteogenen Faktors, T-Zell-Wachstumsfaktoren, Inhibitoren des Wachstums von Tumoren und deren Fragmenten.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei der biologisch wirksame Stoff ein antimikrobielles Mittel ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus halogenierten Phenolen, chlorierten Diphenylethern, Aldehyden, Alkoholen, Carbonsäuren und deren Derivate, organmetallischen Verbindungen, Iodverbindungen, Mono- und Polyaminen, Sulfonium- und Phosphoniumverbindungen; Mercaptoverbindungen sowie deren Alkali-, Erdalkali- und Schwermetallsalze; Harnstoffe; Isothia- und Benzisothiazolonderivaten.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei der biologisch wirksame Stoff ein Therapeutikum ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Acebutolol, Acetylcystein, Acetylsalicylsäure, Acyclovir, Alfuzosin, Alprazolam, Alfacalcidol, Allantoin, Allopurinol, Alverin, Ambroxol, Amikacin, Amilorid, Aminoessigsäure, Amiodaron, Amitriptylin, Amlodipin, Amoxicillin, Ampicillin, Ascorbinsäure, Aspartam, Astemizol, Atenolol, Beclomethason, Benserazid, Benzalkoniumhydrochlorid, Benzocain, Benzoesäure, Betamethason, Bezafibrat, Biotin, Biperiden, Bisoprolol, Bromazepam, Bromhexin, Bromocriptin, Budesonid, Bufexamac, Buflomedil, Buspiron, Coffein, Campher, Captopril, Carbamazepin, Carbidopa, Carboplatin, Cefachlor, Cefalexin, Cefatroxil, Cefazolin, Cefixim, Cefotaxim, Ceftazidim, Ceftriaxon, Cefuroxim, Cephalosporine, Cetirizin, Chloramphenicol, Chlordiazepoxid, Chlorhexidin, Chlorpheniramin, Chlortalidon, Cholin, Cyclosporin, Cilastatin, Cimetidin, Ciprofloxacin, Cisaprid, Cisplatin, Clarithromycin, Clavulansäure, Clomipramin, Clonazepam, Clonidin, Clotrimazol, Codein, Cholestyramin, Cromoglycinsäure, Cyanocobalamin, Cyproteron, Desogestrel, Dexamethason, Dexpanthenol, Dextromethorphan, Dextropropoxiphen, Diazepam, Diclofenac, Digoxin, Dihydrocodein, Dihydroergotamin, Dihydroergotoxin, Diltiazem, Diphenhydramin, Dipyridamol, Dipyron, Disopyramid, Domperidon, Dopamin, Doxycyclin, Enalapril, Ephedrin, Epinephrin, Ergocalciferol, Ergotamin, Erythromycin, Östradiol, Ethinylöstradiol, Etoposid, Eucalyptus globulus, Famotidin, Felodipin, Fenofibrat, Fenoterol, Fentanyl, Flavinmononukleotid, Fluconazol, Flunarizin, Fluorouracil, Fluoxetin, Flurbiprofen, Furosemid, Gallopamil, Gemfibrozil, Ginkgo biloba, Glibenclamid, Glipizid, Clozapin, Glycyrrhiza glabra, Griseofulvin, Guaifenesin, Haloperidol, Heparin, Hyaluronsäure, Hydrochlorthiazid, Hydrocodon, Hydrocortison, Hydromorphon, Ipratropiumhydroxid, Ibuprofen, Imipenem, Indomethacin, Iohexol, Iopamidol, Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Isotretinoin, Ketotifen, Ketoconazol, Ketoprofen, Ketorolac, Labetalol, Lactulose, Lecithin, Levocarnitin, Levodopa, Levoglutamid, Levonorgestrel, Levothyroxin, Lidocain, Lipase, Imipramin, Lisinopril, Loperamid, Lorazepam, Lovastatin, Medroxyprogesteron, Menthol, Methotrexat, Methyldopa, Methylprednisolon, Metoclopramid, Metoprolol, Miconazol, Midazolam, Minocyclin, Minoxidil, Misoprostol, Morphin, N-Methylephedrin, Naftidrofuryl, Naproxen, Neomycin, Nicardipin, Nicergolin, Nikotinamid, Nikotin, Nikotinsäure, Nifedipin, Nimodipin, Nitrazepam, Nitrendipin, Nizatidin, Norethisteron, Norfloxacin, Norgestrel, Nortriptylin, Nystatin, Ofloxacin, Omeprazol, Ondansetron, Pancreatin, Panthenol, Pantothensäure, Paracetamol, Paroxetin, Penicilline, Phenobarbital, Pentoxifyllin, Phenoxymethylpenicillin, Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Phenytoin, Physostigmin, Piroxicam, Polymyxin B, Povidoniodin, Pravastatin, Prazepam, Prazosin, Prednisolon, Prednison, Bromcriptin, Propafenon, Propranolol, Proxyphyllin, Pseudoephedrin, Pyridoxin, Chinidin, Ramipril, Ranitidin, Reserpin, Retinol, Riboflavin, Rifampicin, Rutosid, Saccharin, Salbutamol, Salcatonin, Salicylsäure, Simvastatin, Somatotropin, Sotalol, Spironolacton, Sucralfat, Sulbactam, Sulfamethoxazol, Sulfasalazin, Sulpirid, Tamoxifen, Tegafur, Teprenon, Terazosin, Terbutalin, Terfenadin, Tetracain, Tetracyclin, Theophyllin, Thiamin, Ticlopidin, Timolol, Tranexaminsäure, Tretinoin, Triamcinolonacetonid, Triamteren, Triazolam, Trimethoprim, Troxerutin, Uracil, Valproinsäure, Verapamil, Folininsäure, Zidovudin, Zopiclon, deren Enantiomeren, deren organischen und anorganischen Salzen, deren Hydraten und deren Mischungen, Hydrochlorthiazid, Flufenaminsäure, Mefenaminsäure, Bendroflumethiazid, Benzthiazid, Ethacrinsäure und Diaminopyrimidinen.
Verwendung nach Anspruch 4 bis 7, wobei der biologisch wirksame Stoff ein Therapeutikum ist und wobei das System weiter einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe umfasst und wobei die Beladung mit den Arzneimitteln zwischen 5 Gew.-% und 95 Gew.-% liegt.