DE69009769T2

DE69009769T2 - Arzneimittel mit gesteuerter wirkstoffreisetzung.

Info

Publication number: DE69009769T2
Application number: DE69009769T
Authority: DE
Inventors: Daniel Bar-Shalom; Ture Kindt-Larsen
Original assignee: Buhk Meditec AS
Current assignee: BM RESEARCH VAERLOSE DK AS
Priority date: 1989-09-22
Filing date: 1990-09-21
Publication date: 1994-12-22
Anticipated expiration: 2010-09-22
Also published as: AU6505190A; US5213808A; JPH05500668A; DE69009769D1; DK469989D0; ATE106719T1; JP2927950B2; EP0493513A1; EP0493513B1; WO1991004015A1

Description

Alle pharmazeutischen Produkte mit kontrollierter Wirkstoffabgabe haben als gemeinsames Ziel, die Arzneimitteltherapie im Verhältnis zu derjenigen mit ihren Gegenstücken mit nicht kontrollierter Wirkstoffabgabe zu verbessern. Idealerweise wird die Verwendung eines optimal zusammengestellten Präparats mit kontrollierter Wirkstoffabgabe bei medizinischen Behandlungen durch ein Minimum an zu verwendendem Arzneimittel charakterisiert, mit dem man den Zustand in minimaler Zeit heilen oder kontrollieren kann.
Ueblicherweise ist ein kontrolliert freisetzendes Präparat eine pharmazeutische Zusammensetzung, die fähig ist, den Wirkstoff in derjenigen Geschwindigkeit abzugeben, die es ermöglicht, eine konstante pharmakologische Aktivität für eine bestimmte Zeitdauer einzuhalten. Solche Dosierungsformen stellen einen Vorrat eines Arzneimittels für den Körper während einer vorbestimmten Zeit zur Verfügung, so dass das Arzneimittelniveau während längerer Zeit im therapeutischen Bereich verbleibt als das mit konventionellen nicht kontrollierten Formulierungen erreichbar ist.
Arzneimitteiniveaus können für einen längeren Zeitbereich im therapeutischen Bereich gehalten werden, indem man grössere Mengen konventionell hergestellter Dosierungsformen verabreicht. Dies ist jedoch üblicherweise kein geeigneter Weg, da solche Dosierungen toxische Arzneimittelniveaus erreichen können. Andererseits kann man ein Arzneimittel auch in kürzeren Zeitintervallen verabreichen, was zu oszillierenden Arzneimittelniveaus führt, zum sogenannten Berg- und Taleffekt. Diese Variante ist üblicherweise mit mehreren potentiellen Problemen verbunden, wie zum Beispiel mit hoher Spitzen- (toxischer Effekt) und Tal- (nicht aktiver Arzneimittelbereich) wirkung und einem Mangel an Patientencompliance, die zur Wirkungslosigkeit oder zum Misserfolg der Arzneimitteltherapie führt.
Kontrolliert freisetzende Präparate können so entworfen sein, dass sie einen bestimmten Teil des gesamten Wirkstoffgehalts schnell freisetzen. Dieser Teil entspricht einer Wirkstoffmenge, die das gewünschte pharmakologische Ansprechvermögen gemäss den biopharmazeutischen Eigenschaften des Wirkstoffs so schnell als möglich hervorruft. Solche Formulierungen, die anfänglich einen Stoss eines therapeutischen Wirkstoffs freisetzen und dann den Wirkstoff bei angenähert konstanter Rate abgeben, sind bekannt, zum Beispiel aus der europäischen Patentanmeldung Nr. 103 387, der europäischen Patentanmeldung Nr. 117 164 und dem US-Patent Nr. 4 576 604.
Die oben angegebenen Präparate mit kontrollierter Freisetzung haben eine lange Wirkungsdauer und setzen den Wirkstoff verzögert frei. Diese Art von Formulierungen kann jedoch zu einer unerwünscht erniedrigten Bioverfügbarkeit führen, und zudem kann die Beibehaltung des therapeutischen Wirkstoffniveaus während einer verlängerten Periode im Organismus zur Entwicklung von Widerstandsfähigkeit und chronischer Toxizität führen.
Bei Präparaten mit verzögerter Wirkstoffabgabe oder langer Wirkungsdauer wird der Wirkstoff kontinuierlich und langsam mit konstanter und kontrollierter Rate aus dem Präparat freigesetzt. Es ist jedoch unmöglich, die Freisetzung des Wirkstoffs aus solchen Präparaten zu unterbrechen, zum Beispiel ihn in zeitlich gesteuerten Intervallen abzugeben.
Es steht jedoch seit kurzem fest, dass eine gewisse Schwankung des Wirkstoffniveaus bei der Behandlung verschiedener Krankheiten, in denen der circadianische Rhythmus oder der Biorhythmus den zu behandelnden Zustand beeinflussen können, nützlich ist. Zum Beispiel werden einige physiologisch aktive Substanzen periodisch in gewissen Zeitintervallen in vivo produziert, so dass es wünschenswert sein kann, solche Substanzen in Dosierungsformen zu verabreichen, die den aktiven Wirkstoff in bestimmten Zeitintervallen periodisch freisetzen können. Ein geeignetes Dosierungsregime wird dann zu einem Ansprechvermögen führen, das spezifisch auf die Notwendigkeiten des zu behandelnden konkreten Zustands gerichtet ist.
Zahlreiche Formulierungen mit Mehrfachwirkungen sind bekannt, zum Beispiel Spansuls , worin bis zu vier Dosierungseinheiten in einer einzigen Tablette verwendet werden können. Jede Dosierungseinheit wird dann über ein bestimmtes Zeitintervall abhängig von den Wirkstoffeigenschaften und dem Herstellungsverfahren freigesetzt. Formulierungen mit Mehrfachwirkung können durch Beschichten von einzelnen Partikeln oder Granulaten eines Wirkstoffs mit einem langsam löslichen Beschichtungsmaterial verschiedener Dicke erhalten werden. Die für die Auflösung des Überzugs benötigte Zeit ist eine Funktion der Dicke des Ueberzugs und der Auflösungsrate des Ueberzugsmaterials.
Andere Arzneimittelverabreichungssysteme zur kontrollierten Freisetzung einer aktiven Verbindung in diskontinuierlichem Rhythmus sind zum Beispiel in den europäischen Patentanmeldungen Nrn. 132 384, 199 362 und 246 819, in der GB-Patentanmeldung Nr. 2 189 995 und in der JP-Patentanmeldung Nr. 110622/1989 beschrieben. Die in diesen Anmeldungen beschriebenen Systeme beinhalten Hydrogele, osmotische Systeme, Liposomen und Mehrschichttabletten. Die Freisetzung des Wirkstoffes basiert hauptsächlich auf der Diffusion des Wirkstoffes durch die Formulierung oder auf den Unterschieden im osmotischen Druck zwischen einer inneren Schicht des Präparats und dem umgebenden Medium.
Diese Formulierungen mit diskontinuierlicher Freisetzung haben mehrere Nachteile. Zum Beispiel ist die Erreichung einer exakten kontrollierten Freisetzung eines Wirkstoffs aus Liposomen wegen deren physikalischen Stabilitätsproblemen schwierig zu erreichen. Ueberdies wurde kürzlich gezeigt, dass osmotische Systeme unerwünschte Nebeneffekte nach oraler Verabreichung bei Menschen aufweisen.

Zusammenfassung der Erfindung

Es wurde nun gefunden, dass es möglich ist, eine neue Zusammensetzung zur kontrollierten Abgabe zur Verfügung zu stellen, die eine präzis einstellbare Freisetzung eines Wirkstoffs ohne anfängliche stossweise Abgabe während einer bestimmten Zeit ermöglicht und welche keine der Nachteile aufweist, die man mit kontrolliert freisetzenden Zusammensetzungen herkömmlicher Art in Verbindung bringt. Die Zusammensetzung kann zusätzlich gegebenenfalls eine kontrollierte und konstante Freisetzung des gleichen oder eines verschiedenen Wirkstof Es eingebettet in einer Matrixschicht zur Verfügung stellen.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Zusammensetzung zur kontrollierten Abgabe von mindestens einem Wirkstoff in eine wässrige Phase durch, mit im wesentlichen konstanter Geschwindigkeit ablaufende Erosion einer Oberfläche oder der Oberflächen der Zusammensetzung, wobei die Zusammensetzung mindestens eine Schicht aus
A) mindestens einem Wirkstoff und gegebenenfalls mindestens einem Füllstoff, wobei der/die Wirkstoff(e) im wesentlichen homogen darin dispergiert ist/sind,
und mindestens eine Schicht aus einer der folgenden Zusammensetzungen:
B) eine Matrix aus einem im wesentlichen wasserlöslichen kristallinen Polymeren oder einem Gemisch aus im wesentlichen wasserlöslichen kristallinen Polymeren,
einem wasserdispergierbaren oder wasserlöslichen grenzflächenaktiven Mittel oder einem Gemisch aus solchen grenzflächenaktiven Mitteln, die in der kristallinen Polymerphase in einer Menge von 0 bis 50 Gew.-% des kristallinen Polymeren und des grenzflächenaktiven Mittels dispergiert sind, wobei das grenzflächenaktive Mittel eine Verbindung oder Verbindungen mit mindestens einer Domäne, die mit der kristallinen Polymerphase kompatibel ist, und mit mindestens einer anderen Domäne, die im wesentlichen lipophil ist, umfasst und einen Schmelzpunkt, der niedriger als der des kristallinen Polymeren ist, besitzt,
gegebenenfalls einen Füllstoff, und
C) mindestens einen Wirkstoff, der im wesentlichen homogen in einer Matrix dispergiert ist, umfassend
ein im wesentlichen wasserlösliches kristallines Polymeres oder ein Gemisch aus im wesentlichen wasserlöslichen, kristallinen Polymeren,
ein wasserdispergierbares oder wasserlösliches grenzflächenaktives Mittel oder ein Gemisch aus solchen grenzflächenaktiven Mitteln, die in der kristallinen Polymerphase in einer Menge von 0 bis 50 Gew.-% des kristallinen Polymeren und grenzflächenaktiven Mittels dispergiert sind, wobei das grenzflächenaktive Mittel eine Verbindung oder Verbindungen mit mindestens einer Domäne, die mit der kristallinen Polymerphase kompatibel ist, und mit mindestens einer anderen Domäne, die im wesentlichen lipophil ist, umfasst, und einen Schmelzpunkt der niedriger als der des kristallinen Polymeren ist, besitzt, und
gegebenenfalls einen Füllstoff umfasst, wobei die Zusammensetzung mit einer Beschichtung mit mindestens einer Oeffnung, die mindestens eine der Schichten A), B) oder C) gegenüber der wässrigen Phase freilegt, versehen ist,
wobei das grenzflächenaktive Mittel in der Matrix der Schichten B) und C) die Funktion eines Reparaturmediums besitzt, das die Wasseraffinität der Domänen zwischen den Körnern und Einrissen in der kristallinen Polymermatrix und in der kristallinen Polymermatrix selbst verringert, wobei im wesentlichen die Wasserdiffusion an der Grenzfläche zwischen den Polymerkristallen beseitigt wird, und somit die Diffusion von Wasser in die Zusammensetzung an die Oberflächenschicht der Matrix begrenzt wird, so dass die Erosion der Matrizes der Schichten B) und C) vorwiegend durch die auflösende Wirkung der wässrigen Phase auf eine Oberfläche oder Oberflächen der Zusammensetzung, die gegenüber der wässrigen Phase freigelegt ist, bewirkt wird und im wesentlichen mit konstanter und von dem pH-Wert unabhängiger Geschwindigkeit stattfindet,
wobei die Zusammensetzung so angepasst ist, dass mindestens eine Schicht B) oder C) gegenüber der wässrigen Phase nach Verabreichung der Zusammensetzung freigelegt wird, wobei die Schicht eine Dicke besitzt, die erlaubt, dass mindestens eine ferngelegene Schicht A), die einen Wirkstoff umfasst, gegenüber der wässrigen Phase nach einer vorbestimmten Zeitspanne von mindestens etwa 15 Minuten nach Verabreichung der Zusammensetzung freigelegt wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der oben erwähnten Zusammensetzung. Demnach betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung zur kontrollierten Abgabe mindestens eines Wirkstoffes in eine wässrige Phase durch im wesentlichen mit konstanter Geschwindigkeit ablaufende Erosion einer Oberfläche oder Oberflächen der Zusammensetzung, wobei die Zusammensetzung mindestens eine Schicht aus
A) mindestens einem Wirkstoff und
gegebenenfalls mindestens einem Füllstoff, wobei der/die Wirkstoff(e) im wesentlichen homogen darin dispergiert ist/sind,
und mindestens eine Schicht aus einer der folgenden Zusammensetzungen:
B) eine Matrix aus einem im wesentlichen wasserlöslichen kristallinen Polymeren oder einem Gemsich aus im wesentlichen wasserlöslichen kristallinen Polymeren,
einem wasserdispergierbaren oder wasserlöslichen grenzflächenaktiven Mittel oder einem Gemisch aus solchen grenzflächenaktiven Mitteln, die in der kristallinen Polymerphase in einer Menge von 0 bis 50 Gew.-% des kristallinen Polymeren und des grenzflächenaktiven Mittels dispergiert sind, wobei das grenzflächenaktive Mittel eine Verbindung oder Verbindungen mit mindestens einer Domäne, die mit der kristallinen Polymerphase kompatibel ist, und mit mindestens einer anderen Domäne, die im wesentlichen lipophil ist, umfasst und einen Schmelzpunkt, der niedriger als der des kristallinen Polymeren ist, besitzt,
gegebenenfalls einen Füllstoff, und
C) mindestens einen Wirkstoff, der im wesentlichen homogen in einer Matrix dispergiert ist, umfassend
ein im wesentlichen wasserlösliches kristallines Polymeres oder ein Gemisch aus im wesentlichen wasserlöslichen, kristallinen Polymeren,
ein wasserdispergierbares oder wasserlösliches grenzflächenaktives Mittel oder ein Gemisch aus solchen grenzflächenaktiven Mitteln, die in der kristallinen Polymerphase in einer Menge von 0 bis 50 Gew.-% des kristallinen Polymeren und grenzflächenaktiven Mittels dispergiert sind, wobei das grenzflächenaktive Mittel eine Verbindung oder Verbindungen mit mindestens einer Domäne, die mit der kristallinen Polymerphase kompatibel ist, und mit mindestens einer anderen Domäne, die im wesentlichen lipophil ist, umfasst, und einen Schmelzpunkt, der niedriger als der des kristallinen Polymeren besitzt, und
gegebenenfalls einen Füllstoff bildet, wodurch eine schichtförmige Zusammensetzung gebildet wird, und gegebenenfalls die Zusammensetzung mit einer Beschichtung versieht, die mindestens eine Oeffnung besitzt, die mindestens eine der Schichten B), A) oder C) gegenüber der wässrigen Phase freilegt,
wobei das grenzflächenaktive Mittel in der Matrix der Schichten B) und C) die Funktion eines Reparaturmediums besitzt, das die Wasseraffinität der Domänen zwischen den Körnern und Einrissen in der kristallinen Polymermatrix und in der kristallinen Polymermatrix selbst verringert, wobei im wesentlichen die Wasserdiffusion an der Grenzfläche zwischen den Polymerkristallen beseitigt wird und somit die Diffusion von Wasser in die Zusammensetzung an die Oberflächenschicht der Matrix begrenzt wird, so dass die Erosion der Matrizes der Schichten B) und C) in einer wässrigen Phase vorwiegend durch die auflösende Wirkung der wässrigen Phase auf eine Oberfläche oder Oberflächen der Zusammensetzung, die gegenüber der wässrigen Phase freigelegt ist, bewirkt wird und im wesentlichen mit konstanter und von dem pH- Wert unabhängiger Geschwindigkeit stattfindet,
wobei die Zusammensetzung so angepasst ist, dass mindestens eine Schicht B) oder C) gegenüber der wässrigen Phase nach Verabreichung der Zusammensetzung freigelegt wird, wobei die Schicht eine Dicke besitzt, die erlaubt, dass mindestens eine ferngelegene Schicht A), die einen Wirkstoff umfasst, gegenüber der wässrigen Phase nach einer vorbestimmten Zeitspanne von mindestens etwa 15 Minuten nach Verabreichung der Zusammensetzung freigelegt wird.

Detaillierte Offenbarung der Erfindung

Die erfindungsgemässe Zusammensetzung ist immer dann von Nutzen, wenn eine kontrollierte Abgabe eines Wirkstoffs in eine wässrige Umgebung erwünscht ist. Im folgenden wird der Begriff "kontrollierte Abgabe" zur Bezeichnung einer Freisetzung zu einem bestimmten Zeitpunkt und in einer gewünschten Rate während einer vorbestimmten Abgabeperiode verwendet.
Die erfindungsgemässe Zusammensetzung eignet sich zur Behandlung von Zuständen, bei denen der Wirkstoff vorzugsweise zu einer vorbestimmten Zeit von mindestens ungefähr 15 Minuten nach Verabreichung freigesetzt werden soll.
Eine verzögerte Absorption ist von besonderer Bedeutung, wenn die Absorption des Wirkstoffs auf einen bestimmten Bereich beschränkt ist oder in einem bestimmten Bereich bedeutend besser abläuft, wie zum Beispiel im gastrointestinalen Bereich. Solche Wirkstoffe mit einem engen Absorptionsfenster umfassen zum Beispiel Captopril, Aminosäuren, Vitamine, Mineralien und Peptide. Die Wirkstoffabgabe aus der erfindungsgemässen Zusammensetzung wird in einer bestimmten Zeit, die in solchen Fällen typischerweise 1 bis 12 Stunden, noch typischer ungefähr 3 bis 8 Stunden dauert, stattfinden.
Eine verzögerte Absorption eines Wirkstoffes kann auch in Verbindung mit der Behandlung von Krankheiten, in welchen der circadianische Rhythmus oder der Biorhythmus den zu behandelnden Zustand beeinflussen kann, oder wenn eine wirkungsvolle Therapie am frühen Morgen vor dem Erwachen angestrebt wird, wünschenswert sein. Solche Wirkstoffe umfassen Sexualhormone, Antisexualhormone, Antimigränemittel, kardiovaskuläre Mittel, einschliesslich Wirkstoffe gegen essentiellen Bluthochdruck und orthostatischen Unterdruck, Koronardilatoren, Antiasthmamittel, Diuretika, entzündungshemmende Mittel, Analgetika, und steroide und Antikrebsmittel, einschliesslich eine Kombination von Methotrexat und Leucovorin. In solchen Fällen wird die Abgabe des Wirkstoffes typischerweise zwischen ungefähr 6 bis 10 Stunden nach Verabreichung stattfinden.
Eine verzögerte Abgabe des Wirkstoffes ist ferner bei der Behandlung von Krankheiten im Dünndarm oder Kolon wichtig. Solche Krankheiten werden oft auf oralem Weg behandelt und die Therapie weist mehrere Nachteile auf, die hauptsächlich durch eine nicht spezifische Absorption entlang des gastrointestinalen Traktes bedingt ist. Deswegen müssen hohe Dosierungen verabreicht werden, um eine wirksame Konzentration des Wirkstoffs an der erkrankten Stelle zu erhalten, was wiederum zu ernsthaften lokalen und systemischen Nebeneffekten führt. Eine verzögerte Abgabe wird in solchen Fällen zu einer lokalen Wirkstoffaktivität an den spezifisch erkrankten Stellen ohne zusätzliche Nebeneffekte führen. Die Abgabe des Wirkstoffes zum Beispiel nur im Kolon bedingt eine Zusammensetzung, die eine äussere Schicht B) ohne aktiven Wirkstoff enthält, wobei diese Schicht ungefähr 6 bis 20 Stunden nach Verabreichung komplett erodiert wird.
Die erfindungsgemässe Zusammensetzung ist besonders für die Verwendung zum Beispiel zur Behandlung von rheumatoider Arthritis oder verwandter Erkrankungen mit nicht steroidalen entzündungshemmenden Mitteln geeignet, bei denen konventionelle oder bisher bekannte kontrolliert freisetzende Formulierungen keine genügende Menge aktiven Wirkstoffs zum Zeitpunkt, an dem Schmerzlosigkeit benötigt ist, abgeben können, weil das Wirkstoffniveau im Blut zu gering ist. Die erfindungsgemässe Zusammensetzung ermöglicht die Abgabe der korrekten Menge eines Wirkstoffs zu einer vorbestimmten Zeit, zum Beispiel am Morgen vor dem Aufwachen, wenn unbehandelte Morgensteifheit, die durch die Aenderung der Körperhaltung hervorgerufen wird, zu einem intensiven Schmerzgefühl für an Arthritis Leidende führt.
Um eine exakt kontrollierte Erosion der Matrixschichten B) und/oder C) zu erhalten, müssen die Matrizes für wässrige Phasen im wesentlichen undurchdringbar sein an den Stellen, wo die erfindungsgemässe Zusammensetzung in den Körper (zum Beispiel in den gastrointestinalen Trakt, einschliesslich des Rektums und in die Vagina) oder in einen Körperhohlraum über einen Katheter (zum Beispiel in die Harnblase, das Nierenbecken, die Gallenblase, den Uterus, einen Hohlraum des Zentralnervensystems, infektiöse, bösartige, postoperative Hohlräume etc.) eingeführt wird. Eine exakt kontrollierte und reproduzierbare Erosion der Matrixschicht ist eine Voraussetzung dazu, um eine exakt kontrollierte Abgaberate des Wirkstoffs zu erhalten. Dies wird durch Begrenzung der Wirksamkeit von Wasser auf die Matrixoberfläche(n) erreicht. Da die wässrigen Phasen nur an den Oberflächen der Zusammensetzung wirken können, wird der in der Schicht A) und gegebenenfalls in der Schicht C) eingebettete Wirkstoff nur dann in den entsprechenden wässrigen Phasen freigelegt, wenn er an der Oberfläche der Matrixschicht B) vorhanden ist oder die Matrix B) oder C) erodiert ist, wobei dann die Schicht A) für die Wirkung von Wasser zugänglich gemacht wird.
Der Einschluss eines Wirkstoffs in eine Zusammensetzung, in welche die Diffusion von Wasser im wesentlichen ausgeschlossen ist, wird dieser Zusammensetzung zudem Stabilität verleihen, so dass der Wirkstoff sogar dann unversehrt und aktiv bleibt, wenn die Zusammensetzung während einer bestimmten Zeit wässrigen Phasen ausgesetzt wird. Die meisten labilen Arzneiwirkstoffe werden durch Hydrolyse abgebaut, das heisst durch den Einfluss von Wasser. Vor der Hydrolyse muss der Arzneiwirkstoff mit einer wässrigen Phase in Interaktion treten. Weil der in der erfindungsgemässen Zusammensetzung eingebettete Wirkstoff einer wässrigen Phase nur dann ausgesetzt ist, wenn er aus der Zusammensetzung freigesetzt oder kurz bevor er freigesetzt wird, findet die Hydrolyse des Wirkstoffs erst zum Zeitpunkt der Wirkstoffabgabe statt. Eine solche Zusammensetzung wird deshalb die Stabilität des Wirkstoffs über die gesamte Zeit garantieren, in der die Zusammensetzung sich in der wässrigen Phase befindet.
Bedingt durch die Beschaffenheit der erfindungsgemässen Zusammensetzung ist es möglich, eine im wesentlichen kontrollierte pulsierende Abgabe zu erhalten, gegebenenfalls in Kombination mit einer konstanten Freisetzungsrate des Wirkstoffs über eine bestimmte Zeitperiode hinweg. Die Menge an freigesetztem Arzneimittel entspricht der für die fragliche Behandlung notwendigen Dosierung, so dass man keinem striktem Dosierungsregime mehr, zum Beispiel einem, welches eine Verabreichung des Arzneimittels zu bestimmten Zeiten mehrmals täglich bedingt, festhalten muss. Es ist möglich zwei oder mehr Wirkstoffe zu kombinieren, welche jeweils einem unabhängigen Freisetzungsmuster folgen; doch können die Freisetzungsmuster solcher Wirkstoffe auch identisch sein.
Ein zusätzlicher Vorteil der erfindungsgemässen Zusammensetzung, verglichen mit anderen kontrolliert freisetzenden Zusammensetzungen besteht darin, dass jene durch relativ einfache und kostengünstige Verfahren hergestellt werden können, zum Beispiel durch Extrusion oder Spritzguss, wie es weiter unten detaillierter beschrieben wird. Zudem erlaubt die erfindungsgemässe Zusammensetzung die Beimengung hoher Konzentrationen an Wirkstoff im Verhältnis zur Grösse der Zusammensetzung. Dies ist unverkennbar ein grosser Vorteil, weil dadurch die Abgabe der benötigten Menge des Wirkstoffs ermöglicht wird, ohne dass die Zusammensetzung unnötig gross ist. Ueberdies können nur schwach lösliche oder nicht lösliche Wirkstoffe, die auf andere Weise nur schwierig zu verabreichen sind, leicht in die erfindungsgemässe Zusammensetzung hineingearbeitet werden, weil solche Wirkstoffe mit dem lipophilen Bereich des grenzflächenaktiven Mittels kompatibel sind.
Für jede zu verabreichende Wirkstoffart und jeden zu behandelnden Zustand wird ein eigenes Abgabemuster benötigt. Die Anpassung der Zusammensetzung an das jeweilige in vivo Abgabemuster kann entweder auf der Basis von in vivo Experimenten oder, was häufig bevorzugt wird, durch die Verwendung standardisierter in vitro Tests, bei welchen eine Korrelation zwischen in vivo Daten und in vitro Daten erhältlich sind, durchgeführt werden. Geeignete in vitro Tests können verschiedene standardisierte Auflösungstests sein, wie sie zum Beispiel in der US Pharmacopoe USP XXII beschrieben wird. Verfahren zum Festlegen der Korrelation zwischen in vitro und in vivo Tests sind für den Fachmann wohl bekannt.
Der Ausdruck "Wirkstoff", wie er hier gebraucht wird, umfasst weitgehend jede Verbindung, oder Gemisch davon, die aus der Zusammensetzung abgegeben wird, um eine vorteilhafte Wirkung zu enthalten. Aktive und vorteilhafte Mittel umfassen Pestizide, Herbizide, Germizide, Biozide, Algizide, Rodentizide, Fungizide, Insektizide, Antioxidantien, Pflanzenwachstumspromotoren, Pflanzenwachstumsinhibitoren, Konservierungsmittel, Desinfektionsmittel, Sterilisierungsmittel, Katalysatoren, chemische Reagentien, Fermentationsmittel, Nahrungsmittelzusätze, Nährstoffe, Kosmetika, pharmazeutische Wirkstoffe (Arzneimittel), Vitamine, Sexualsterilantien, Fruchtbarkeitsinhibitoren, Fruchtbarkeitspromotoren, Luftreinigungsmittel, Mikroorganismen abschwächende Mittel, ökologische Mittel und andere Mittel, die für die Umgebung, in der sie gebraucht werden, vorteilhaft sind.
Im vorliegenden Kontext umfasst der Begriff "Arzneimittel" alle physiologischen oder pharmakologischen Wirkstoffe, welche eine lokale oder systemische Wirkung auf Lebewesen, vorzugsweise Säuger, einschliesslich Menschen und Primaten, ausüben. Andere Lebewesen umfassen domestizierte Haus-, Sport- oder Farmtiere, wie Schafe, Ziegen, Kühe, Pferde und Schweine, Labortiere, wie Mäuse, Ratten und Meerschweinchen, Fische, Voegel, Reptilien und Zootiere. Im vorliegenden Kontext wird der Begriff "ökologisches Mittel" für nicht pharmazeutische Substanzen verwendet, die einen biologischen Effekt auf Pflanzen oder Tiere in ihrer Umgebung bewirken. Ein ökologisches Mittel kann ein Pestizid, wie ein Insektizid oder Herbizid, ein Düngemittel, ein Pheromon, ein Pflanzenwachstumshormon oder ähnliches sein.
Die pharmazeutische Zusammensetzung umfasst eine Schicht A), die mindestens einen Wirkstoff enthält, und mindestens eine Schicht B) oder C), die eine Matrix aus im wesentlichen wasserlöslichem kristallinem Polymer oder ein Gemisch aus im wesentlichen wasserlöslichen kristallinen Polymeren umfasst.

Wirkstoffe

Die Wirkstoffschicht kann als alleinigen Bestandteil den Wirkstoff enthalten, wobei in der Regel aber verschiedene Füllstoffe zugegeben werden, um die Bioverfügbarkeit des Arzneimittels zu verbessern oder das Herstellungsverfahren zu erleichtern.
Der erfindungsgemässe pharmazeutische Wirkstoff oder die erfindungsgemässen pharmazeutischen Wirkstoffe, welche in der erfindungsgemässen Zusammensetzung enthalten ist oder sind, kann oder können aus verschiedenen therapeutischen Kategorien ausgewählt werden, insbesondere aus Substanzen, die man vorzugsweise oral, rektal, vaginal oder in einen Körperhohlraum (zum Beispiel Harnblase, Nierenbecken, Gallenblase, Uterus, einen Hohlraum des zentralen Nervensystems, infektiöse/maligne/postoperative Hohlräume etc.) verabreicht. Beispiele solcher Substanzen sind Hypnotika, Sedativa, Tranquilizer, krampflösende Mittel, muskelrelaxierende Mittel, Analgetika, entzündungshemmende Mittel, Anesthetika, Antispasmodika, Mittel gegen Krebs, Antiparasitika, Bakteriostatika, gegen Pilzbefall wirkende Mittel kardiovaskuläre Mittel, Diuretika, Zytostatika, antineoplastische Mittel, antivirale Mittel, gegen Glaukoma wirkende Mittel, Antidepressiva, Sympathomimetika, Hypoglykaemika, Diagnostika, Hustenmittel, physische Energiespender, Antiparkinson-Mittel, lokale Anesthetika, Muskelkontraktantien, Antimalaria-Mittel, hormonale Mittel, Kontrazeptiva, Anorexika, Antiarthritismittel, Antidiabetika, Antihypertensiva, Antipyretika, Anticholinergika Bronchodilatoren, Mittel mit Wirkung auf das Zentralnervensystem, inotropische Vasodilatoren, Vasokonstriktoren, Decongestionsmittel, Hematinika, Elektrolytzusatzmittel, keimtötende Mittel, Parasympathetolytika, Parasympathikomimetika, Antiemetika, Psychostimulantien, Vitamine, Beta-Blocker, H-2 Blocker, Beta-2-Antagonisten, Mittel gegen Hautreizungen, koagulationsverändernde Mittel, Stimulantien, Antihormone, Arzneistoffntagonisten, lipidregulierende Mittel, Urikosurika, Herzglykoside, Mutterkorn und Derivative davon, Expektorantien, Muskelrelaxantien, Antihistamine, Purgativa, Kontrastmaterialien, Radiopharmazeutika, Imagingmittel, Antiallergika.
Beispiele spezifischer aktiver Substanzen sind: Kodeine, Ethylmorphine, Dextromethorphan, Noscapin, Pentoxiverin, Acetylcystein, Bromhexin, Epinephrin, Isoprenalin, Orciprenalin, Ephedrin, Fenoterol, Rimiterol, Ipratropium, Cholintheophyllinat, Proxiphyllin, Bechlomethason, Budesonid, Deslanosid, Digoxin, Digitoxin, Disopyramid, Proscillaridin, Chinidin, Procainamid, Mexiletin, Flecainid, Alprenolol, Propranolol, Nadolol, Pindolol, Oxprenolol, Labetalol, Timolol, Atenolol, Pentaeritrityltetranitrat, Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Nifedipin, Phenylamin, Verapamil, Diltiazem, Cyclandelar, Nikotinylalkohol, Inositolnikotinal, Alprostadil, Etilefrin, Prenalterol, Dobutamin, Dopamin, Dihydroergotamin, Guanetidin, Betanidin, Methyldopa, Reserpin, Guanfazin, Trimethaphan, Hydralazin, Dihydralazin, Prazosin, Diazoxid, Captopril, Nifedipin, Enalapril, Nitroprussid, Bendroflumethiazid, Hydrochlorthiazid, Methylchlorthiazid, Polythiazid, Chlorthalidon, Cinetazon, Clopamid, Mefrusid, Metholazon, Bumetanid, Ethacrynazid, Spironolakton, Amilorid, Chlofibrat, Nikotinsäure, Nicheritrol, Brompheniramin, Cinnarizin, Clemastin, Antazolin, Cyproheptadin, Promethazin, Cimetidin, Dexchlorpheniramin,, Ranitidin, Sucralfat, Papaverin, Moxaverin, Atropin, Butylscopolamin, Emepron, Glucopyrron, Hyoscyamin, Mepensolar, Methylscopolamin, Oxiphencyclimin, Probantelin, Tetodilin, Sennaglykosid, Sagradaextrakt, Dantron, Bisachodyl, Natriumpicosulfat, Etulos, Diphenolxylat, Loperamid, Salazosulfapyridin, Pyrvin, Mebendazol, Dimeticon, Ferrofumarat, Ferrosuccinat, Ferritetrasemi-Natrium, Cyanochobalamin, Folsäure Heparin, Heparin co-Faktor, Diculmarol, Warfarin, Streptokinase, Urokinase, Faktor VIII, Faktor IX, Vitamin K, Thiotepa, Busulfan, Chlorambucil, Cyclophosphamid, Melfalan, Carmustin, Mercaptopurin, Thioguanin, Azathioprin, Cytarabin, Vinblastin, Vinchristin, Vindesin, Procarbazin, Dacarbazin, Lomustin, Estramustin, Teniposid, Etoposid, Cisplatin, Amsachrin, Aminogluthetimid, Phosphestrol, Medroxiprogresteron, Hydroxiprogresteron, Megesterol, Noretisteron, Tamoxiphen, Ciclosporin, Sulfisomidin, Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Dicloxacillin, Cloxacillin, Flucloxacillin, Ampicillin, Amoxicillin, Pivampicillin, Bacampicillin, Piperacillin, Mezlocillin, Mecillinam, Pivmecillinam, Cephalotin, Cephalexin, Cephradin, Cephadroxil, Cephaclor, Cefuroxim, Cefotaxim, Ceftazidim, Cefoxitin, Aztreonam, Imipenem, Cilastatin, Tetracyclin, Lymecyclin, Demeclocyclin, Metacyclin, Oxitetracyclin, Doxycyclin, Chloramphenicol, Spiramycin, Fusidinsäure, Lincomcyin, Clindamycin, Spectinomycin, Rifampicin, Amphotericin B, Griseofulvin, Nystatin, Vancomycin, Metronidazol, Tinidazol, Trimethoprim, Norfloxacin, Salazosulfapyridin, Aminosalyl, Isoniazid, Etambutol, Nitrofurantoin, Nalidixinsäure, Metenamin, Chloroquin, Hydroxichloroquin, Tinidazol, Ketokonazol, Acyclovir, Interferon, Idoxuridin, Retinol, Tiamin, Dexpantenol, Pyridoxin, Folsäure, Ascorbinsäure, Tokoferol, Phytominadion, Phenfluramin, Corticotropin, Tetracosactid, Tyrotropin, Somatotropin, Somatrem, Vasopressin, Lypressin, Desmopressin, Oxytocin, Chloriongonadotropin, Cortison, Hydrocortison, Fludrocortison, Prednison, Prednisolon, Fluoximesteron, Mesterolon, Nandrolon, Stanozolol, Oximetolon, Cyproteron, Levotyroxin, Liotyronin, Propylthiouracil, Carbimazol, Tiamazol, Dihydrotachysterol, Alfacalcidol, Calcitirol, Insulin, Tolbutamid, Chlorpropamid, Tolazamid, Glipizid, Glibenclamid, Phenobarbital, Methyprylon, Pyrityldion, Meprobamat, Chlordiazepoxid, Diazepam, Nitrazepam, Oxazepam, Dikaliumchlorazepat, Lorazepam, Flunitrazepam, Alprazolam, Midazolam, Hydroxizin, Chlormethiazol, Propionmazin, Alimemazin, Chlorpromazin, Levomepromazin, Acetophenazin, Fluphenazin, Perphenazin, Prochlorperazin, Trifluorperazin, Dixyrazin, Thioridazin, Periciazin, Chlorprothixen, Zuclopentizol, Flupentizoil, Thithixen, Haloperidol, Trimipramin, Opipramol, Chlomipramin, Desipramin, Lofepramin, Amitriptylin, Nortriptylin, Protriptylin, Maptrotilin, Koffein, Cinnarizin, Cyclizin, Dimenhydinat, Meclozin, Prometazin, Thiethylperazin, Metoclopramid, Scopolamin, Phenobarbital, Phenytoin, Ethosuximid, Primidon, Carbamazepin, Chlonazepam, Orphenadrin, Atropin, Benzatropin, Biperiden, Metixen, Procylidin, Levodopa, Bromocriptin, Amantadin, Ambenon, Pyridostigmin, Synstigmin, Disulfiram, Morphin, Kodein, Pentazocin, Buprenorphin, Pethidin, Phenoperidin, Phentanyl, Methadon, Piritramid, Dextropropoxyphen, Ketobemidon, Acetylsalicylsäure, Phenazon, Phenylbutazon, Azapropazon, Piroxicam, Ergotamin, Dihydroergotamin, Cyproheptadin, Pizitifen, Flumedroxon, Allopurinol, Probenecid, Natriummaurothiomalat, Auronofin, Penicillamin, Estradiol, Estradiolvalerianat, Estriol, Ethinylestradiol, Dihydrogesteron, Lynestrenol, Medroxiprogresteron, Noretisteron, Cyclophenil, Clomiphen, Levonorgestrel, Mestranol, Ornidazol, Tinidazol, Ekonazol, Chlotrimazol, Natamycin, Miconazol, Sulbentin, Methylergotamin, Dinoprost, Dinoproston, Gemeprost, Bromocriptin, Phenylpropanolamin, Natriumchromoglicat, Azetazolamid, Dichlorphenamid, Betacaroten, Naloxon, Calciumfolinat, insbesondere Clonidin, Theophyllin, Dipyradamol, Hydrochlorthiazid, Scopolamin, Indometacin, Furosemid, Kaliumchlorid, Morphin, Ibuprofen, Salbutamol, Terbutalin.
Das Arzneimittel kann in verschiedener Form vorliegen, wie zum Beispiel als ungeladenes Molekül, molekularer Komplex, pharmakologisch akzeptables Salz wie zum Beispiel als Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Laurylat, Palmitat, Phosphat, Nitrit, Nitrat, Borat, Acetat, Maleat, Tartrat, Oleat und Salicylat. Für saure Arzneimittel, Metallsalze, Aminosäuren oder organische Kationen kann quaternäres Ammonium verwendet werden. Arzneimittelderivate, wie Ester, Ether und Amide, welche für die vorliegende Verwendung geeignete Löslichkeitseigenschaften aufweisen, können allein oder im Gemisch mit anderen Arzneimitteln verwendet werden. Nach Abgabe des Derivats aus der Zusammensetzung kann es durch Enzyme umgewandelt, durch den Körper-pH hydrolysiert oder durch andere metabolische Verfahren zum Stammarzneimittel oder zu einer anderen biologisch aktiven Form umgewandelt werden.
Die Zusammensetzung ist zudem geeignet zur Abgabe von Polypeptiden, zum Beispiel Hormone, wie Wachstumshormone, Enzyme, wie Lipasen, Proteasen, Kohlenwasserstoffe, Amylasen, Lactoferrin, Lactoperoxidasen, Lysozyme, Nanopartikel etc. und Antikörper. Die Zusammensetzung kann auch zur Abgabe von lebenden, attenuierten oder toten Mikroorganismen verwendet werden, wie zum Beispiel für Bakterien, zum Beispiel gastrointestinale Bakterien, wie z.B. Streptokokken, z.B. S. faecium, Bacillus spp., wie z.B. B. subtilis und B. licheniformis, Lactobakterien, Aspergillus spp., bidifogenische Faktoren, oder Viren, wie z.B. indigenese Viren, Enteroviren, Bakteriophagen, z.B. Vakkzinen, und Pilze, wie z.B. Backhefe, Saccharomyces cerevisiae und fungi imperfecti. Die Zusammensetzung kann auch zur Verabreichung von Wirkstoffen mittels speziellen Trägern wie z.B. Liposomen, Cyclodextrinen, Nanopartikeln, Mizellen und Fetten, verwendet werden.
Eine andere für die erfindungsgemässe Zusammensetzung geeignete Verwendung besteht in der Abgabe von bakteriostatischen Mitteln in die Vagina. Beispiele solcher Mittel sind gegen Pilze wirkende Mittel, wie z.B. Imidazol-Antifungale, wie z.B. Clotrimazol, Econazol, Ketoconazol und Miconazol, Polyen-antifungale Antibiotika, wie Nystatin, und Antiprotozoale, wie Metronidazol und Ornidazol.
Eine weitere für die erfindungsgemässe Zusammensetzung geeignete Verwendung besteht in der Abgabe eines Wirkstoffes an Tiere. Beispiele solcher Wirkstoffe für den Veterinärgebrauch sind antiparasitäre Mittel, Corticosteroide, Antibiotika, entzündungshemmende Mittel, Wachstumspromotoren und wachstumszulassende Mittel, Mittel gegen Pilze und gegen Würmer.
Der in der Zusammensetzung enthaltene Wirkstoff kann in fester Form oder gelöst in einer der Schichten A) und/oder C) vorliegen.
Ein mittels der erfindungsgemässen Zusammensetzung zu verabreichender Wirkstoff in Form eines festen Pulvers hat üblicherweise eine Partikelgrösse von ungefähr 0,1 um bis ungefähr 500 um, typischerweise von ungefähr 0,5 um bis ungefähr 300 um, noch typischer von ungefähr 1 um bis ungefähr 200 um, besonders bevorzugt von ungefähr 3 um bis ungefähr 100 um.

Füllstoffe

Die in Kombination mit dem Wirkstoff in der Schicht A) verwendeten Füllstoffe können aus den üblicherweise verwendeten Tabletten- oder Kapselhilfsstoffe ausgewählt werden. Solche Hilfsstoffe können zum Beispiel Verdünnungsmittel, wie Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Laktose oder Sukrose oder andere Disaccharide, Cellulose, Cellulosederivative, Kaolin, Mannit, trockene Stärke, Glukose oder andere Monosaccharide, Dextrin oder andere Polysaccharide, Sorbit, Inosit oder Gemische davon; Bindemittel, wie Acacia, Natriumalginat, Stärke, Gelatine, Saccharide (einschliesslich Glukose, Sukrose, Dextrose und Laktose), Molassen, Extrakt von Irisch Moos, Panwargummi, Ghattigummi, Schleim der Isapolschote, Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Veegummi, Lärchenarabolaktan, Polyethylenglykole, Ethylcellulose, Wasser, Alkohole, Wachse, Polyvinylpyrrolidon oder Gemische davon; Gleitmittel, wie Talcum, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure, gehärtete vegetabile Oele, Natriumbenzoat, Natriumchlorid, Leucin, Carbowax 4000, Magnesiumlaurylsulfat, kolloidales Siliciumdioxid und Gemische davon; Trennmittel, wie Stärken, Tonerden, Cellulosederivate einschliesslich Crosscarmellose, Gummen, Algine, verschiedene Kombinationen von Kohlenwasserstoffen mit schwachen Säuren (zum Beispiel Natriumhydrogencarbonat/Wein- oder Zitronensäure), Crosspovidon, Natriumstärkeglykolat, Agar, Kationenaustauscherharze, Zitronenpulpe, Veegummi HV, natürliche Schwämme, Bentonit oder Gemische davon; flüchtige Lösungsmittel, wie Alkohole, einschliesslich wässrige Alkohole, Leichtbenzin, Aceton, Ether oder Gemische davon; Weichmacher, wie Sorbit und Glycerin; und andere, wie Kakaobutter, Polyethylenglykole, zum Beispiel mit einem Molekulargewicht von ungefähr 1000 bis 500 000 Daltons, typischerweise ungefähr 1000 bis 100 000 Daltons, noch typischer 1000 bis 50 000 Daltons, besonders bevorzugt ungefähr 1000 bis 10 000 Daltons, insbesondere ungefähr 1500 bis 5000 Daltons, und Gemische davon, gehärtete vegetabile Oele, glyzerinierte Gelatine oder Gemische davon. Ueberdies können die Zusammensetzungen eines oder mehrere Mittel aus der Gruppe bestehend aus Süssstoffen, Geschmacksstoffen und Farbstoffen umfassen, um eine elegante und schmackhafte Zusammensetzung zu erhalten. Beispiele von Färbemitteln sind wasserlösliche FD&C Farbstoffe und Gemische davon mit entsprechenden Lacken und direkt verpressten Zucker, wie zum Beispiel Di-Pac von Amstar. Zusätzlich können Hemmstoffe für die Wanderung des Farbstoffs, wie zum Beispiel Tragacanth, Akazia oder Attapulgit und Talkum zugegeben werden.

Matrix

Die kristalline Polymermatrix umfasst typischerweise ein Polyglykol, zum Beispiel in der Form eines Homopolymers und/oder Copolymers. Bevorzugte Polymere sind Polyethylenglykole und/oder Blockcopolymere von Ethylenoxid und Propylenoxid. Für die Verwendung in der kristallinen Polymermatrix geeignete Polyethylenglykole sind solche, die ein Molekulargewicht von ungefähr 10 000 bis ungefähr 500 000 Daltons, typischerweise von ungefähr 15 000 bis ungefähr 300 000 Daltons, noch typischer von ungefähr 20 000 bis ungefähr 300 000 Daltons und besonders von ungefähr 25 000 bis ungefähr 200 000 Daltons, besonders bevorzugt von ungefähr 30 000 bis ungefähr 150 000 Daltons, aufweisen. Ein bevorzugtes Polyethylenglykol hat ein Molekulargewicht von ungefähr 35 000 Daltons. Typische Blockcopolymere können bis zu ungefähr 30 Gew.-% eines auf Polypropylenoxid basierenden Blocks aufweisen und haben ein Molekulargewicht von über ungefähr 5000 Daltons, typischerweise ungefähr 5000 bis ungefähr 30 000 Daltons, noch typischer ungefähr 8000 bis ungefähr 15 000 Daltons.

Molekulargewicht

Polyethylenglykole sind Gemische kondensierter Polymere von Ethylenglykol. Die Polymere haben die allgemeine Formel H(OCH&sub2;CH&sub2;)nOH worin n eine ganze Zahl grösser als oder gleich 4 bedeutet. Ueblicherweise wird an jedes PEG eine Zahl angehängt, die seinem durchschnittlichen Molekulargewicht entspricht.
Das durchschnittliche Molekulargewicht (MG) kann aus der folgenden Gleichung errechnet werden:
MG = 56,110 x 2/Hydroxylzahl
worin die Hydroxylzahl definiert ist als Zahl, die die Menge in mg an Kaliumhydroxid angibt, die der Essigsäure äquivalent ist, welche durch Acetylierung durch 1 g einer Substanz gebunden ist (vergleiche Ph.Nord 63, Vol. 1, S. 94).
Mischungen von PEG mit verschiedenen durchschnittlichen Molekulargewichten können zum Erreichen eines PEG mit einem erwünschten durchschnittlichen Molekulargewicht verwendet werden. Es ist wichtig zu wissen, dass man in solchen Fällen die PEGs verwendet, welche ein Molekulargewicht aufweisen, das dem gewünschten Molekulargewicht am nächsten ist. Die einzelnen Mengen der zwei PEGs, welche man für ein PEG mit einem erwünschten Molekulargewicht benötigt, kann aus der Hydroxylzahl und der oben angegebenen Gleichung errechnet werden.
Die kristalline Polymermatrix muss einen Schmelzpunkt aufweisen, der sich oberhalb der Körpertemperatur des Menschen oder des Tieres befindet, in welchem die erfindungsgemässe Zusammensetzung verwendet werden soll. Solchermassen wird das Polymer respektive werden die Polymere, das/die in der Matrix verwendet wird/werden, geeigneterweise einen Schmelzpunkt von ungefähr 20 bis 120ºC, typischerweise ungefähr 30 bis 100ºC, noch typischer ungefähr 40 bis 80ºC aufweisen, und zwar in Abhängigkeit davon, wie die Zusammensetzung gebraucht wird.

Grenzflächenaktive Mittel

Die Matrixschichten B) und/oder C), welche ein im wesentlichen wasserlösliches kristallines Polymer oder ein Gemisch von im wesentlichen wasserlöslichen kristallinen Polymeren enthalten, weisen zusätzlich ein grenzflächenaktives Mittel auf, welches im wesentlichen homogen in der kristallinen Polymerphase dispergiert ist.
Ein grenzflächenaktives Mittel ist eine Verbindung, welche die Grenzflächenspannung zwischen zwei unmischbaren Phasen reduzieren kann, wobei dies durch das zwei lokalisierte Bereiche enthaltende Molekül bedingt ist, worin der eine hydrophiler und der andere hydrophober Natur ist.
Das grenzflächenaktive Mittel ist in Wasser dispergierbar oder wasserlöslich und umfasst eine Verbindung oder Verbindungen, welche mindestens einen Bereich aufweist respektive aufweisen, der mit der kristallinen Polymerphase kompatibel ist, und mindestens einen anderen Bereich, der im wesentlichen lipophil ist. Der Begriff "kompatibel", wie er im vorliegenden Kontext verwendet wird, bezieht sich auf die Tatsache, dass das grenzflächenaktive Mittel im geschmolzenen Polymer diespergiert werden kann, wie es weiter unten erklärt wird. Das grenzflächenaktive Mittel weist hauptsächlich dadurch die Funktion eines Reparaturmediums auf, dass es einen im wesentlichen hydrophilen Bereich enthält, welcher ihm eine Affinität zur kristallinen Polymerphase verleiht, wobei es Bereiche zwischen Körnern und Einrissen in der kristallinen Polymermatrix ausfüllt und die Wasseraffinität dieser Bereiche und in der kristallinen Polymermatrix selbst reduziert. Wasserdiffusion an der Grenzfläche zwischen den Polymerkristallen wird dadurch im wesentlichen beseitigt, wodurch die Wasserdiffusion in die Zusammensetzung an die Oberfläche der Matrix begrenzt wird, so dass die Erosion der Matrizes der Schichten B) und C) vorwiegend durch die auflösende Wirkung der wässrigen Phase auf eine Oberfläche oder Oberflächen der Zusammensetzung, die gegenüber der wässrigen Phase freigelegt ist respektive sind, bewirkt wird und im wesentlichen mit konstanter und von dem pH-Wert unabhängiger Geschwindigkeit stattfindet. Da eine kontrollierte Erosionsrate eine Voraussetzung ist für eine kontrollierte Abgabe eines Wirkstoffs, besitzt das Reparaturmedium eine sehr wichtige Funktion, indem es sicherstellt, dass den wässrigen Phasen ein konstanter Oberflächenbereich während des gesamten Abgabezeitraums ausgesetzt ist.
Die obenerwähnten Einrisse und Körner in der kristallinen Polymermatrix sind Folgen des Verfahrens, durch welches die Kristalle geformt werden. Während des Kristallisationsverfahrens schrumpft die Matrix und tendiert zur Formung von Einrissen und fehlerhaften Zonen zwischen den Kristallkörnern. Um die Funktion als Reparaturmedium zu erhalten, sollte das grenzflächenaktive Mittel beweglich bleiben, wenn das Polymermaterial der Matrix sich verfestigt und die Kristalle sich gebildet haben. Deswegen muss der Schmelzpunkt des grenzflächenaktiven Mittels niedriger als derjenige der kristallinen Polymerphase sein.
Damit das grenzflächenaktive Mittel als Reparaturmedium für die Einrisse und Körner in der Matrix richtig funktionieren kann, ist es ferner nötig, dass das grenzflächenaktive Mittel im wesentlichen homogen im geschmolzenen Polymer vor dessen Kristallisation verteilt werden kann. Daher muss das grenzflächenaktive Mittel im geschmolzenen Polymer dispergiert werden können.
Die Homogenität der Dispersion des grenzflächenaktiven Mittels in der Matrix scheint für die Erosionsrate der Matrix wichtig zu sein, wobei eine homogenere Dispersion eine langsamere Erosionsrate zur Folge hat. Es wird angenommen, dass im wesentlichen hydrophobe Wirkstoffe in der Schicht C) zu einer homogeneren Dispersion des grenzflächenaktiven Mittels führen, wobei dies eine verlangsamte Erosionsrate der Matrix zur Folge hat, während nicht hydrophobe Wirkstoffe den gegenteiligen Effekt aufweisen.
Im wesentlichen hydrophile oder wasserlösliche Wirkstoffe weisen den gegenteiligen Effekt auf, das heisst sie neigen dazu, eine schnellere Erosion der Matrix hervorzurufen. Ferner wurde gefunden, dass die Erosionsrate der kristallinen Polymermatrix der Schichten B) und/oder C) vom Molekulargewicht des konkret verwendeten kristallinen Polymers respektive Polymere abhängt. Deshalb führt die Verwendung eines kristallinen Polymers mit einem höheren Molekulargewicht bei gleichen Verhältnissen zu einer langsameren Erosionsrate. Die Erosionsrate der Matrix der Schichten B) und/oder C) ist natürlich auch abhängig vom Typ und der Menge des grenzflächenaktiven Mittels sowie vom Typ und der Menge jedes Füllstoffes und der Wirkstoffe in der Matrixschicht.
Das grenzflächenaktive Mittel ist typischerweise ein nicht ionisches Tensid. Ein nicht ionisches grenzflächenaktives Mittel ist ein Mittel, bei welchem die Proportionen von hydrophilen und hydrophoben Gruppen im wesentlichen ausgeglichen sind. Deshalb ionisieren sie kaum in Lösung und sind üblicherweise kompatibel mit sowohl anionischen als auch kationischen Substanzen.
Die hydrophoben Gruppen der nicht ionischen grenzflächenaktiven Mittel umfassen eine oder mehrere Fettsäureester und/oder Fettalkoholether, zum Beispiel einen Fettsäureester und/oder Fettalkoholether, die Kohlenstoffketten von 12 bis 24 Kohlenstoffatomen aufweisen, typischerweise von 12 bis 20 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel ein Ester der Palmitinsäure oder Stearinsäure oder ein Ether von Palmitinalkohol, Stearinalkohol, Cetylalkohol, Cetostearylalkohol oder Wollalkoholen. Die hydrophilen Gruppen der nicht ionischen grenzflächenaktiven Mittel können einen Polyglykolester oder -ether, einen Polyethylenglykolester oder -ether, einen Polyhydroxyester oder -ether und/oder einen Zukkerester oder -ether, wie zum Beispiel einen Sorbitanester oder -ether, umfassen. Das grenzflächenaktive Mittel weist geeigneterweise einen HLB (hydrophil-lipophil Balance) -Wert von ungefähr 5 bis ungefähr 16, typischerweise ungefähr 8 bis 15, besonders ungefähr 9 bis 13, auf. Ueberdies ist das grenzflächenaktive Mittel vorzugsweise ein Mittel, welches für die Verwendung in Produkten zur Einnahme bei Menschen und Tieren zulässig ist, das heisst für Pharmazeutika und/oder Nahrungsmittel. Ein bevorzugtes grenzflächenaktives Mittel ist Polyethylenglykolmonostearat, besonders Polyethylenglykol-400-monostearat. Weinsäure-, Zitronensäure- und Milchsäureester von Mono- und Diglyzeriden als auch Fettsäureester von Glyzerin können auch als grenzflächenaktive Mittel verwendet werden.
In manchen Fällen kann es wünschenswert sein, ein Gemisch an grenzflächenaktiven Mitteln in der Matrix einzuarbeiten, um die Dispersion des wichtigsten grenzflächenaktiven Mittels in der Matrix zu verbessern und die Erosionsrate zu reduzieren.
Das grenzflächenaktive Mittel ist typischerweise in jeder der Schichten B) und/oder C) in einer Menge von 0% bis ungefähr 50%, zum Beispiel ungefähr 2 bis 50%, typischerweise ungefähr 10 bis 40%, bezogen auf das Gesamtgewicht des kristallinen Polymers und des grenzflächenaktiven Mittels in der fraglichen Schicht, vorhanden. Falls in Schicht C) ein Wirkstoff mit grenzflächenaktiven Eigenschaften vorhanden ist, kann ein Gehalt an grenzflächenaktivem Mittel von weniger als 2% verwendet werden. Andererseits genügt ein maximaler Gehalt an grenzflächenaktivem Mittel von ungefähr 50%, der von der Natur des grenzflächenaktiven Mittels, dem Wirkstoff und dem kristallinen Polymer als auch von der gewünschten Abgabecharakteristik der Zusammensetzung abhängt, um die gewünschten Reparatur- und grenzflächenaktiven Effekte hervorzurufen. Wenn der Gehalt an grenzflächenaktivem Mittel ungefähr 50% übersteigt, kann dies zu einer Phaseninversion führen, in der das grenzflächenaktive Mittel zur kontinuierlichen Phase wird.
Als Folge der im wesentlichen konstanten und pH- unabhängigen Erosion der Matrix jeder Schicht C), erhält man eine Freisetzung im wesentlichen nullter Ordnung des Wirkstoffs aus der Matrix dieser Schicht, wobei der Begriff "nullte Ordnung" sich auf die Tatsache bezieht, dass die Freisetzungsrate des Wirkstoffs in der Zeit im wesentlichen konstant ist. Bezüglich des Wirkstoffs, der sich in der Schicht A) befindet, hat die konstante Erosionsrate der Matrix der Schicht B) und/oder C), eine streng kontrollierte pulsierende Abgabe des Wirkstoffs in Schicht A) zur Folge. Die Abgabe des Wirkstoffs aus der Schicht A) wird deshalb im wesentlichen auf der Auflösung des Wirkstoffs in der wässrigen Phase zu einem gegebenen Zeitpunkt als Resultat der Erosion der Schicht B) und/oder C) basieren.
Die beiden Freisetzungsmuster (das heisst nullter Ordnung und pulsierend) können auch kombiniert werden, so dass eine einheitliche Abgabe eines einzigen Wirkstoffs (zum Beispiel auf einem recht niedrigen Dosierungsniveau) mit der stossweisen resp. explosionsartigen Freisetzung des gleichen oder eines anderen Wirkstoffs wechselt (zum Beispiel auf einem höheren Dosierungsniveau).
Es kann wünschenswert sein, den Schichten B) oder C) einen oder mehrere Füllstoffe zuzufügen, um die Dispersion des grenzflächenaktiven Mittels zu modifizieren und die Erosionsrate der Matrix zu reduzieren. Aehnlich kann es auch wünschenswert sein, einen oder mehrere Füllstoffe der Schicht B) aus dem gleichen Grunde zuzufügen. Es wird angenommen, dass die Zugabe eines Füllstoffes die Viskosität des Gemisches erhöht, wobei das grenzflächenaktive Mittel gleichmässiger in der Matrix dispergiert wird. Beispiele geeigneter Füllstoffe und Verdünnungsmittel sind zum Beispiel Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Laktose oder Sukrose oder andere Disaccharide, Cellulose, Cellulosederivate, Kaolin, Mannit, trockene Stärke, Glukose oder andere Monosaccharide, Dextrin oder andere Polysaccharide, Sorbit, lnosit oder Gemische davon; Bindemittel wie Acacia, Natriumalginat, Stärke, Gelatine, Saccharide (einschliesslich Glukose, Sukrose, Dextrose und Laktose), Molassen, Extrakt aus Irish Moos, Panwargummi, Ghattigummi, Schleim der Isapolschote, Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Vee-Gummi, Lärchenarabolaktan, Polyethylenglykole, Ethylcellulose, Wasser, Alkohole, Wachse, Polyvinylpyrrolidon oder Gemische davon; Gleitmittel, wie Talcum, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure, gehärtete vegetabile Oele, Natriumbenzoat, Natriumchlorid, Leucin, Carbowax 4000, Magnesiumlaurylsulfat, kolloidales Siliciumdioxid und Gemische davon; Trennmittel, wie Stärken, Tonerden, Cellulosederivate einschliesslich Crosscarmellose, Gummen, Algine, verschiedene Kombinationen von Kohlenwasserstoffen mit schwachen Säuren (z.B. Natriumhydrogencarbonat/Wein- oder Zitronensäure) Crosspovidon, Natriumstärkeglykolat, Agar, Kationenaustauscherharze, Zitruspulpe, Veegummi HV, natürlicher Schwamm, Bentonit oder Gemische davon; flüchtige Lösungsmittel wie Alkohole, einschliesslich wässrige Alkohole, Leichtbenzin, Aceton, Ether oder Gemische davon; Weichmacher, wie Sorbitol und Glyzerin; und andere wie Dextrin, Sucralfat, Calciumhydroxylapatit, Calciumphosphat und Fettsäuresalze, wie Magnesiumstearat. Der Füllstoff kann in einer solchen Menge zugegeben werden, dass die Kombination aus Füllstoff und Wirkstoff bis zu ungefähr 60%, typischerweise bis zu ungefähr 50%, bezogen auf das Gewicht der Schicht, umfasst.

Form

Die geometrische Form der Zusammensetzung ist zum Erreichen der oben erwähnten kontrollierten Abgabe nullter Ordnung oder pulsierenden Abgabe von Bedeutung. Deshalb besitzt die erfindungsgemässe Zusammensetzung in einer bevorzugten Ausführungsart eine geometrische Form, welche es ermöglicht, dass ein im wesentlichen konstanter Oberflächenbereich während der Erosion der Matrix freigelegt ist. Die Zusammensetzung kann deshalb die Form eines zylindrischen Stäbchens aufweisen, das einen Ueberzug aufweist, welcher mindestens eine Oeffnung aufweist, die eine der Schichten A), B) oder C) für die wässrige Phase freilegt. Vorzugsweise sind die Schichten in transversaler Art angeordnet, und die Zusammensetzung weist einen Ueberzug auf und hat, mit Ausnahme des Ueberzugs, im wesenlichen die Form eines zylindrischen Stäbchens, wobei der Ueberzug an einem oder beiden Enden eine Oeffnung aufweist. Der Begriff "zylindrisches Stäbchen", wie er im Kontext der vorliegenden Erfindung benützt wird, umfasst nicht nur diejenigen geometrischen Formen, die einen im wesentlichen runden Querschnitt aufweisen, sondern auch andere zylindrische Formen, zum Beispiel solche, die einen gleichmässigen Querschnitt aufweisen, zum Beispiel einen ovalen oder elliptischen oder irgendeinen polygonalen Querschnitt.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsart weist die Zusammensetzung die Form einer Tablette oder einer Pille auf, wobei eine Matrixschicht B) oder C) als langsam erodierbarer Ueberzug dient, und wobei die Zusammensetzung und die Dicke der Matrixschicht den Zeitpunkt bestimmen, an welchem der Wirkstoff in einer inneren Schicht A) der Tablette oder der Pille abgegeben wird.
Die transversalen Schichten in einer erfindungsgemässen Zusammensetzung, welche die Form eines zylindrischen Stäbchens aufweist, können natürlich in jeder geeigneten Weise angeordnet sein, um das erwünschte Abgabeprofil des Wirkstoffs respektive der Wirkstoffe zu erhalten. Wenn eine solche zylindrische Stäbchenzusammensetzung mit einem Ueberzug versehen wird, der in der wässrigen Phase mit einer im wesentlichen langsameren Rate erodiert als die transversalen Schichten der Zusammensetzung, wird der Ueberzug typischerweise eine Oeffnung an beiden Enden aufweisen, während eine zylindrische stäbchenförmige Zusammensetzung mit einem nicht erodierbaren Ueberzug (das ist ein Ueberzug, der während der vorgesehenen Abgabeperiode erhalten bleibt oder der sich nach der Erosion der transversalen Schichten zersetzt oder zerkrümelt) einen Ueberzug aufweisen kann, welcher an einem oder beiden Enden offen ist. Deshalb hängt die Anordnung der transversalen Schichten auch davon ab, ob der Ueberzug an einem oder beiden Enden eine Oeffnung aufweist. Falls eine Zusammensetzung an beiden Enden eine Oeffnung aufweist, weisen die Schichten typischerweise dieselbe Anordnung von jeder Oeffnung aus betrachtet auf, was eine symmetrische Anordnung der Schichten zur Folge hat. Andererseits sind die Schichten in einer Zusammensetzung mit einer Oeffnung nur an einem Ende oft asymmetrisch angeordnet.
Augenscheinlich gibt es eine grosse Anzahl von Möglichkeiten, wie die Schichten in einer vorgegebenen Zusammensetzung angeordnet sind, wobei dies von den oben beschriebenen Faktoren abhängt. Eine Anzahl dieser Umstände wird weiter unten in den Figuren 1 - 6 beschrieben, welche die Anordnung der transversalen Schichten in verschiedenen - erfindungsgemässen Anordnungen darstellen, welche eine Oeffnung an einem oder beiden Enden aufweisen, und in den Figuren 7 - 10, welche einige der Abgabeprofile zeigen, welche man bei Verwendung verschiedener erfindungsgemässer Zusammensetzungen erhalten kann.
Es ist für den Fachmann offensichtlich, dass die spezifisch gefertigte Form der erfindungsgemässen Zusammensetzung einige geringe Modifikationen umfasst, um die Verwendung der fraglichen Zusammensetzung zu erleichtern. Zum Beispiel kann eine zylindrische stäbchenförmige Zusammensetzung zur Verabreichung eines pharmazeutischen Pulvers abgerundete Enden aufweisen, um mögliche Verletzungen oder Unbehagen zu vermeiden, wenn die Zusammensetzung in den Körper eingeführt wird.

Ueberzug

Der Ueberzug kann eine Matrix aus einem oder mehreren im wesentlichen wasserlöslichen kristallinen Polymeren und grenzflächenaktiven Mittel umfassen. Der Ueberzug wird solchenfalls in der wässrigen Phase mit einer wesentlich langsameren Rate als die transversalen Schichten der Zusammensetzung erodiert, wobei ein im wesentlichen konstanter Bereich der Schichten B) und/oder C) während der Erosion der Zusammensetzung freigelegt ist, und wobei der Ueberzug im wesentlichen nach Erosion aller Schichten A), B) und/oder C) erodiert wird.
In einem andern Fall kann der Ueberzug erhalten bleiben, das heisst, es kann sich um einen Ueberzug handeln, der im wesentlichen unlöslich in und undurchdringbar für die wässrige Phase während der vorgesehenen Abgabeperiode ist.
Der Ueberzug kann ferner nach Erosion der Schichten A), B) und/oder C) zerfallen oder schrumpfen. Ein Ueberzug dieses Typs würde so lange unversehrt bleiben, als er durch die transversalen Schichten unterstützt wird, aber er würde seine Unversehrtheit nach Erosion der Matrix verlieren, wobei er dann zerfallen oder zerkrümeln würde, so dass er nicht im Mensch oder Tier längere Zeit nach der vollständigen Erosion der Matrix und Abgabe des Wirkstoffs verbleiben würde.
Für Ueberzüge nützliche Polymere sind vorzugsweise solche, die sich für das Verfahren mittels Extrusion, in Lösung oder in Form einer Dispersion eignen. Besonders bevorzugt sind solche, welche es in Nahrungsmittel- oder pharmazeutischer Qualität gibt.
Beispielse von Polymeren, die als erodierbare Ueberzugsmaterialien verwendet werden können, sind Polyglykole, zum Beispiel in der Form eines Homopolymers und/oder Copolymers. Bevorzugte Polymere sind Polyethylenglykole und/oder Blockcopolymere von Ethylenoxid und Propylenoxid. Polyethylenglykole, welche für die Verwendung in einem erodierbaren Ueberzug geeignet sind, sind solche, welche ein molekulares Gewicht von ungefähr 10 000 bis ungefähr 500 000 Daltons, typisch von ungefähr 15 000 bis ungefähr 500 000 Daltons, noch typischer von ungefähr 20 000 bis ungefähr 400 000 Daltons, und bevorzugt von ungefähr 25 000 bis ungefähr 300 000 Daltons aufweisen. Besonders interessante Polyethylenglykole sind solche, die ein MG von ungefähr 35 000, 100 000 und 200 000 aufweisen. Typische Blockcopolymere können bis zu ungefähr 30 Gew.-% des auf Polypropylenoxid basierenden Blocks umfassen und weisen ein Molekulargewicht von über ungefähr 5000 Daltons, typischerweise ungefähr 5000 bis ungefähr 30 000 Daltons, noch typischer ungefähr 8000 bis ungefähr 15 000 Daltons auf.
Beispiele von sich selbst tragenden, wasserunlöslichen Ueberzugsmaterialien sind Polyurethane, einschliesslich Estane F 30, Butadien-Styrol-Blockcopolymere, einschliesslich Karton , und Polyester.
Beispiele von Ueberzugsmaterialen, die nach Erosion der transversalen Schichten der Zusammensetzung zerfallen oder schrumpfen, sind Celluloseacetat, Polyamid, Polyethylen, Polyethylenterephthalat, Polypropylen, Polyurethan, einschliesslich Estane F 30, Polyvinylacetat, Polyvinylchlorid, Silikonkautschuk, Latex, Polyhydroxybutyrat, Polyhydroxyvalerat, Teflon, Polymilchsäure oder Polyglykolsäure und Copolymere davon, Copolymere, wie Ethylenvinylacetat (EVA), Styrol-butadien-styrol (SBS) und Styrol-isopren-styrol (515), und langkettige Fettsäuren mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen, wie Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure und Arachidinsäure.
Um die Eigenschaften des Ueberzugsmaterials (zum Beispiel Erosionsrate, Stärke des Ueberzugs und/oder Fähigkeit, sich zu zersetzen oder zu zerkrümeln) zu beeinflussen, kann der Ueberzug eines oder mehrere Hilfsmittel, wie Verdünnungsmittel, zum Beispiel Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Laktose oder Sukrose oder andere Disaccharide, Cellulose, Cellulosederivate, Kaolin, Mannit, trockene Stärke, Glukose oder andere Monosaccharide, Dextrin oder andere Polysaccharide, Sorbit, lnosit oder Gemische davon; Bindemittel wie Acacia, Natriumalginat, Stärke, Gelatine, Saccharide (einschliesslich Glukose, Sukrose, Dextrose und Laktose), Molassen, Extrakt aus Irish Moos, Panwargummi, Ghattigummi, Schleim der Isapolschote, Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Vee-Gummi, Lärchenarabolaktan, Polyethylenglykole, Ethylcellulose, Wasser, Alkohole, Wachse, Polyvinylpyrrolidon oder Gemische davon; Gleitmittel, wie Talcum, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure, gehärtete vegetabile Oele, Natriumbenzoat, Natriumchlorid, Leucin, Carbowax 4000, Magnesiumlaurylsulfat, kolloidales Siliciumdioxid und Gemische davon; Trennmittel, wie Stärken, Tonerden, Cellulosederivate einschliesslich Crosscarmellose, Gummen, Algine, verschiedene Kombinationen von Kohlenwasserstoffen mit schwachen Säuren (z.B. Natriumhydrogencarbonat/Wein- oder Zitronensäure) Crosspovidon, Natriumstärkeglykolat, Agar, Kationenaustauscherharze, Zitruspulpe, Veegummi HV, natürlicher Schwamm, Bentonit oder andere oben genannte Trennmittel oder Gemische davon; flüchtige Lösungsmittel, wie z.B. Alkohole, wässrige Alkohole, Leichtbenzin, Aceton, Ether oder Gemische davon; Weichmacher wie z.B. Sorbit, Glyzerin, Polyethylenglykol und Gemische davon; andere, wie Kakaobutter, Polyethylenglykole mit einem Molekulargewicht (MG) von ungefähr 1000 bis ungefähr 10 000, vorzugsweise mit einem MG von ungefähr 4000, und Gemische davon, gehärtete vegetabile Oele, glyzerinierte Gelatine oder Gemische davon, enthalten. Ueberdies können Hilfsmittel, wie zum Beispiel Dextrin, Sucralfat, Calciumhydroxylapatit, Calciumphosphat und Fettsäuresalze, wie Magnesiumstearat, enthalten sein.
Ein erodierbarer Ueberzug kann einen oder mehrere Wirkstoffe umfassen, welcher oder welche während der Erosion des Ueberzugs freigesetzt wird oder werden.
Die beschichtete Zusammensetzung kann zudem mit einem magensaftresistenten Ueberzug z.B. in denjenigen Fällen versehen sein, in denen das Arzneimittel durch Magensäure abgebaut wird, oder in denen es aus therapeutischen Gründen unerwünscht ist, wenn der Magen mit dem Arzneimittel in Berührung kommt, zum Beispiel wenn das Arzneimittel eine Reizung der Magenschleimhaut hervorruft. Ferner kann es wünschenswert sein, mit der Freisetzung auf ein bestimmtes Segment im Darm zu zielen. Dies kann aus Gründen der relativ konstanten (4 bis 6 Stunden) Dünndarmpassage gemacht werden, während die Magenpassage von vielen Faktoren abhängig und deshalb auch eher unvorhersagbar ist. Der magensaftresistente Ueberzug kann einen Wirkstoff enthalten, dessen sofortige Freisetzung im Darm beabsichtigt ist.
Für das magensaftresistente Beschichten eignen sich folgende Materialien: Celluloseacetatphthalat, Formalinbehandelte Gelatine, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Methacrylsäure- Methacrylsäureestercopolymere und Gemische davon.
Ueberzüge zur Verbesserung des Erscheinungsbildes oder des Geschmacks, zum Beispiel Film- oder Zuckerüberzüge, können auf die Zusammensetzung aufgezogen werden. Die Abgabe eines Wirkstoffes vor dem Beginn der Freisetzung durch die erfindungsgemässe Zusammensetzung (initiale stossweise resp. explosionsartige Freisetzung) kann durch Einarbeiten des Wirkstoffs in den äusseren Ueberzug bewerkstelligt werden.
Ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemässen Zusammensetzung, welche die Form eines zylindrischen Stäbchens hat, im wesentlichen transversale Schichten und einen Ueberzug aufweist, besteht darin, dass man zuerst einen Kern von Schichten herstellt, der mindestens eine Schicht A) des Wirkstoffs und mindestens eine Schicht B) und/oder C) einer Matrix eines kristallinen Polymers und ein grenzflächenaktives Mittel aufweist, und darauffolgend den so erhaltenen Kern mit einem Ueberzug versieht. Dies kann man typischerweise mittels Injektionsverformung oder Extrudieren erreichen.
Ein Beispiel für ein Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung durch Injektionsverformung wird weiter unten in Figur 11 beschrieben. Bei diesem Verfahren werden die transversalen Schichten zuerst durch Injektion geformt, wobei mit der Schicht respektive den Schichten im Zentrum der Zusammensetzung begonnen wird, und danach wird der Ueberzug um den Kern der transversalen Schichten herum injiziert.
Eine Zusammensetzung in Form eines zylindrischen Stäbchens, welches im wesentlichen transversale Schichten und einen Ueberzug umfasst, kann alternativ auch hergestellt werden, indem man zuerst die individuellen transversalen Schichten herstellt, zum Beispiel durch Verwendung üblicher Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Tabletten. Die individuellen Matrixschichten können zum Beispiel dadurch hergestellt werden, dass man zuerst alle Bestandteile (in Pulverform), mit Ausnahme des grenzflächenaktiven Mittels, welches in einer besonderen Schicht enthalten ist, in einem Mischer mit hohen Scherkräften vormischt. Die Bestandteile werden in einem Mischer gemischt, um ein homogenes Vorgemisch zu erhalten, zu dem das geschmolzene grenzflächenaktive Mittel während des Mischens zugegeben wird. Das Gemisch wird dann zum Beispiel in einem Doppelschraubenextruder verfestigt, und durch eine Vielzahl von Oeffnungen oder Düsen extrudiert, so dass Pellets entstehen, welche typischerweise einen Durchmesser von ungefähr 2 bis 3 mm und eine Länge von ungefähr 3 bis 4 mm aufweisen. Diese Pellets werden dann zur Herstellung der individuellen Matrixschichten verwendet, indem man herkömmliche Extrusions- oder Injektionsverfahren, welche im Gebiet der Polymertechnologie bekannt sind, benützt.
Die individuellen Schichten werden dann miteinander verbunden, zum Beispiel indem man niedrig schmelzendes Polyethylenglykol verwendet, zum Beispiel Polyethylenglykol 1500 als Hot-melt-Klebstoff, oder indem man die individuellen Schichten zusammenpresst und eine Ultraschallschweissmaschine verwendet.
Eine Zusammensetzung in Form einer Tablette oder Pille mit einer äusseren Matrixschicht B) oder C) und einer inneren Schicht A) kann mit in der pharmazeutischen Industrie bekannten Verfahren hergestellt werden, wobei man die Zusammensetzung der konkreten Matrixschicht berücksichtigen muss, welche man zur Sicherstellung der Freisetzung des Wirkstoffs in der inneren Schicht A) zu einem gewünschten Zeitpunkt nach Verabreichung verwendet.
Das Beschichten der Zusammensetzung kann man unter Verwendung von in der pharmazeutischen Industrie üblichen Techniken durchführen, zum Beispiel durch Eintauchbeschichtung oder Lösungsmittelbeschichtung durch Eintauchen oder Sprühen. Ueberdies kann man eine Zusammensetzung mit Ueberzug durch Injektionsverformen, Kompressionsverformen oder Extrudieren der transversalen Schichten in eine vorgeformte Hülle erhalten.
Im Folgenden wird die Erfindung unter Bezugnahme auf die beiliegenden Zeichnungen näher beschrieben.
Fig. 1 zeigt einen Querschnitt einer erfindungsgemässen Zusammensetzung, die eine zeitlich gesteuerte explosionsartige Abgabe eines Wirkstoffs vorsieht.
Fig. 2 zeigt einen Querschnitt einer erfindungsgemässen Zusammensetzung, welche eine zeitlich gesteuerte Abgabe eines Wirkstoffs und einen erodierbaren Ueberzug vorsieht.
Fig. 3 zeigt einen Querschnitt einer erfindungsgemässen Zusammensetzung, die eine initiale explosionsartige Abgabe und eine zeitlich gesteuerte explosionsartige Abgabe eines Wirkstoffs vorsieht.
Fig. 4 zeigt einen Querschnitt einer erfindungsgemässen Zusammensetzung, welche eine initiale explosionsartige Abgabe und eine zeitlich gesteuerte explosionsartige Abgabe eines Wirkstoffs vorsieht, und welche einen erodierbaren Ueberzug besitzt.
Fig. 5 zeigt einen Querschnitt einer erfindungsgemässen Zusammensetzung, welche eine zeitlich gesteuerte explosionsartige Abgabe von einem oder zwei Wirkstoffen vorsieht.
Fig. 6 zeigt einen Querschnitt einer erfindungsgemässen Zusammensetzung, welche eine zeitlich gesteuerte explosionsartige Abgabe von einem oder zwei Wirkstoffen vorsieht, und welche einen erodierbaren Ueberzug aufweist.
Fig. 7 zeigt ein Abgabeprofil für eine erfindungsgemässe Zusammensetzung, welche eine einzige zeitlich gesteuerte explosionsartige Abgabe eines Wirkstoffs vorsieht.
Fig. 8 zeigt ein Abgabeprofil einer erfindungsgemässen Zusammensetzung, die eine kontinuierliche Abgabe eines Wirkstoffs gefolgt von einer zeitlich gesteuerten explosionsartigen Abgabe des Wirkstoffs vorsieht.
Fig. 9 zeigt ein Abgabeprofil einer erfindungsgemässen Zusammensetzung, die eine initiale explosionsartige Abgabe eines Wirkstoffs, eine kontinuierliche Abgabe des Wirkstoffs und schliesslich eine zeitlich gesteuerte explosionsartige Abgabe des Wirkstoffs vorsieht.
Fig. 10 zeigt ein Abgabeprofil einer erfindungsgemässen Zusammensetzung, die eine kontinuierliche Abgabe des Wirkstoffs gefolgt von einer zeitlich gesteuerten explosionsartigen Abgabe eines anderen Wirkstoffs vorsieht.
Fig. 11 zeigt ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemässen Zusammensetzung.
Fig. 12 zeigt eine Kopie einer Photographie der Erosion einer Matrixschicht C) einer erfindungsgemässen Zusammensetzung in wässrigem Medium.
Fig. 13 zeigt einen Querschnitt einer erfindungsgemässen Zusammensetzung, welche eine kontinuierliche Abgabe eines Wirkstoffs, gefolgt von einer zeitlich gesteuerten explosionsartigen Abgabe des Wirkstoffs vorsieht.
Fig. 1 zeigt eine Zusammensetzung, welche eine zeitlich gesteuerte explosionsartige Abgabe eines Wirkstoffs vorsieht, gegebenenfalls kombiniert mit einer initialen kontinuierlichen Abgabe des gleichen oder eines anderen Wirkstoffs. Die Zusammensetzung besteht aus einer Schicht 2 einer kristallinen Polymermatrix und eines grenzflächenaktiven Mittels, einer Schicht 3 eines Wirkstoffs und einem Ueberzug 1, der unlöslich ist oder sich zersetzt oder zerkrümelt nach Erosion der Schichten 2 und 3. Die Matrixschicht 2 kann ohne Wirkstoff sein, in welchem Fall ein Abgabeprofil erhalten werden kann, das demjenigen in Fig. 7 äquivalent ist. Alternativ kann die Matrixschicht 2 einen in ihr im wesentlichen homogen dispergierten Wirkstoff umfassen. Wenn der Wirkstoff in Schicht 2 der gleiche wie in Schicht 3 ist1 kann ein ähnliches Abgabeprofil, wie es in Fig. 8 gezeigt wird, erhalten werden, und wenn der Wirkstoff in Schicht 2 verschieden von demjenigen in Schicht 3 ist, kann ein Abgabeprofil erhalten werden, das demjenigen in Fig. 10 äquivalent ist.
Fig. 2 zeigt eine Zusammensetzung, welche eine zeitlich gesteuerte explosionsartige Abgabe eines Wirkstoffs vorsieht und welche einen erodierbaren Ueberzug aufweist. Die Zusammensetzung besteht aus 2 Schichten 2 einer kristallinen Polymermatrix und eines grenzflächenaktiven Mittels, einer Schicht 3 eines Wirkstoffs und einem Ueberzug 1, welcher eine kristalline Polymermatrix und ein grenzflächenaktives Mittel umfasst, wobei der Ueberzug durch eine wässrige Phase in beträchtlich langsamerer Geschwindigkeit als die Matrixschichten 2 erodiert, wobei ein im wesentlichen konstanter Bereich der Schichten 2 während der Erosion der Zusammensetzung freigelegt ist und wobei der Ueberzug im wesentlichen nach Erosion der Schichten 2 und 3 erodiert. Die Matrixschichten 2 können ohne Wirkstoff sein, in welchen Fällen ein Abgabeprofil erreicht wird, das dem in Fig. 7 gezeigten äquivalent ist. Die Matrixschichten 2 können alternativ einen Wirkstoff umfassen, der im wesentlichen homogen darin dispergiert ist. Wenn der Wirkstoff in den Schichten 2 der gleiche ist wie derjenige in der Schicht 3, kann ein Abgabeprofil erhalten werden, das demjenigen in Fig. 8 äquivalent ist, und wenn der Wirkstoff in den Schichten 2 verschieden von demjenigen der Schicht 3 ist, kann ein Abgabeprofil erhalten werden, das dem in Fig. 10 gezeigten äquivalent ist.
Fig. 3 zeigt eine Zusammensetzung, die eine initiale explosionsartige Abgabe und eine zeitlich gesteuerte explosionsartige Abgabe eines Wirkstoffs vorsieht, gegebenenfalls kombiniert mit einer kontinuierlichen Abgabe desselben oder eines anderen Wirkstoffs zwischen den explosionsartigen Spitzen. Die Zusammensetzung besteht aus einer Schicht 2 eines Wirkstoffs, einer Schicht 3 einer kristallinen Polymermatrix und eines grenzflächenaktiven Mittels, einer zweiten Schicht 4 eines Wirkstoffs und einem Ueberzug 1, der unlöslich ist oder sich zersetzt oder zerkrümelt nach Erosion der Schichten 2, 3 und 4. Die Matrixschicht 3 kann einen im wesentlichen homogen darin dispergierten Wirkstoff enthalten, der gleich oder verschieden vom Wirkstoff der Schichten 2 und 4 sein kann. Die Matrixschicht 3 kann alternativ auch ohne Wirkstoff sein. Wenn die Matrixschicht 3 einen Wirkstoff umfasst, der gleich oder verschieden von demjenigen in den Schichten 2 und 4 ist, kann ein Abgabeprofil erhalten werden, das demjenigen in Fig. 9 äquivalent ist.
Fig. 4 zeigt eine Zusammensetzung, die eine initiale explosionsartige Abgabe und eine zeitlich gesteuerte explosionsartige Abgabe eines Wirkstoffs vorsieht, gegebenenfalls kombiniert mit einer kontinuierlichen Abgabe desselben oder eines anderen Wirkstoffs zwischen explosionsartigen Spitzen, wobei die Zusammensetzung einen erodierbaren Ueberzug aufweist. Die Zusammensetzung besteht aus zwei Schichten 2 eines Wirkstoffs, zwei Schichten 3 einer kristallinen Polymermatrix und eines grenzflächenaktiven Mittels, einer dritten Schicht 4 des Wirkstoffs und einem Ueberzug 1, der eine kristalline Polymermatrix und ein grenzflächenaktives Mittel umfasst, wobei der Ueberzug durch eine wässrige Phase in beträchtlich langsamerer Geschwindigkeit erodiert wird als die Matrixschichten 3, wobei ein im wesentlichen konstanter Bereich der Schichten 3 während der Erosion der Zusammensetzung freigelegt ist, und wobei der Ueberzug nach Erosion der Schichten 2, 3 und 4 im wesentlichen erodiert. Die Matrixschichten 3 können einen im wesentlichen homogen darin dispergierten Wirkstoff enthalten, der gleich oder verschieden sein kann vom Wirkstoff der Schichten 2 und 4. Alternativ können die Matrixschichten 3 ohne Wirkstoff sein. Wenn die Matrixschichten 3 einen Wirkstoff umfassen, der gleich wie derjenige der Schichten 2 und 4 ist, kann ein Abgabeprofil erhalten werden, das dem in Fig. 9 gezeigten äquivalent ist.
Fig. 5 zeigt eine Zusammensetzung, welche zeitlich gesteuerte doppelt explosionsartige Freisetzungen eines oder zweier Wirkstoff(e) vorsieht. Die Zusammensetzung umfasst eine Schicht 2 einer kristallinen Polymermatrix und eines grenzflächenaktiven Mittels, eine Schicht 3 eines Wirkstoffs, eine zweite Schicht 4 einer kristallinen Polymermatrix und eines grenzflächenaktiven Mittels, eine zweite Schicht 5 eines Wirkstoffs und einen Ueberzug 1, der unlöslich ist oder sich zersetzt oder zerkrümelt nach Erosion der Schichten 2, 3, 4 und 5. Der Wirkstoff in den Schichten 3 und 5 kann gleich oder verschieden sein. Die Matrixschichten 2 und 4 können ohne Wirkstoff sein, in welchen Fällen sie als Taktgeber für die Abgabe des respektive der Wirkstoffe(s) in den Schichten 3 und 5 funktionieren. Die Matrixschichten 2 und 4 können alternativ einen im wesentlichen homogen darin dispergierten Wirkstoff enthalten.
Fig. 6 zeigt eine Zusammensetzung, die zeitlich gesteuerte doppelt explosionsartige Abgaben von einem oder zwei Wirkstoffen vorsieht, und welche eine erodierbare Beschichtung aufweist. Die Zusammensetzung umfasst zwei Schichten 2 einer kristallinen Polymermatrix und ein grenzflächenaktives Mittel, zwei Schichten 3 eines Wirkstoffs, zwei Schichten 4 einer kristallinen Polymermatrix und ein grenzflächenaktives Mittel, eine zweite Schicht 5 eines Wirkstoffs und einen Ueberzug 1, der eine kristalline Polymermatrix und ein grenzflächenaktives Mittel umfasst, wobei der Ueberzug durch eine wässrige Phase in beträchtlich geringerer Geschwindigkeit erodiert wird als die Matrixschichten 2 und 4, wobei ein im wesentlichen konstanter Bereich der Schichten 2 und 4 während der Erosion der Zusammensetzung freigelegt ist, und wobei der Ueberzug im wesentlichen kurz nach der Erosion der Schichten 2, 3, 4 und 5 erodiert. Der Wirkstoff in den Schichten 3 und 5 kann gleich oder verschieden sein. Die Matrixschichten 2 und 4 können ohne Wirkstoff sein, in welchen Fällen sie als Timer für die Abgabe des Wirkstoffs respektive der Wirkstoffe in den Schichten 3 und 5 wirken. Alternativ können die Matrixschichten 2 und 4 einen im wesentlichen homogen darin dispergierten Wirkstoff enthalten.
Fig. 7 zeigt ein Abgabeprofil für eine Zusammensetzung, welche eine einzige zeitlich gesteuerte explosionsartige Abgabe eines Wirkstoffs vorsieht, zum Beispiel zur Behandlung von rheumatischer Arthritis. Die Zusammensetzung ist zeitlich so festgelegt, dass der Wirkstoff zu einer vorbestimmten Zeitperiode nach Verabreichung, typischerweise eine Anzahl Stunden, freigesetzt wird, wobei sie eine Dosis an Wirkstoff zur Verfügung stellt, die oberhalb des analgetischen Bereichs liegt. Eine Zusammensetzung mit einem solchen Abgabeprofil kann deshalb zum Beispiel am Abend verabreicht werden, wobei dann eine analgetische Dosis eines Wirkstoffs am frühen Morgen zur Vorbeugung von Arthritisschmerzen beim Aufwachen zur Verfügung steht.
Fig. 8 zeigt ein Abgabeprofil einer Zusammensetzung, welche eine kontinuierliche Abgabe eines Wirkstoffs gefolgt von einer zeitlich gesteuerten explosionsartigen Abgabe des Wirkstoffs vorsieht. Das Abgabeprofil ist deshalb ähnlich zu demjenigen, welches in Fig. 7 gezeigt wird, aber mit dem zusätzlichen Vorteil einer verzögerten Abgabe auf niedrigem Niveau (über dem entzündungshemmenden Niveau) desselben Wirkstoffs, wie er explosionsartig zum vorgegebenen Zeitpunkt abgegeben wird.
Fig. 9 zeigt ein Abgabeprofil für eine Zusammensetzung, die eine initiale explosionsartige Abgabe eines Wirkstoffs, eine kontinuierliche Abgabe des Wirkstoffs und schliesslich eine zeitlich gesteuerte explosionsartige Abgabe des Wirkstoffs vorsieht. Das Abgabeprofil ist deshalb ähnlich demjenigen, welches in Fig. 8 gezeigt wird, mit der Ausnahme, dass eine initiale explosionsartige Abgabe des Wirkstoffs (eine Dosis über dem analgetischen Niveau) unmittelbar nach Verabreichung abgegeben wird, wobei diese initiale explosionsartige Abgabe von einer verzögerten Abgabe auf niedrigem Niveau und eine darauf folgende zweite explosionsartige Abgabe auf höherem Niveau gefolgt wird.
Fig. 10 zeigt ein Abgabeprofil für eine Zusammensetzung, die eine kontinuierliche Abgabe eines Wirkstoffs gefolgt von einer zeitlich gesteuerten explosionsartigen Abgabe eines anderen Wirkstoffs vorsieht. Das Abgabeprofil ist in diesem Fall ähnlich wie dasjenige, welches in Fig. 8 gezeigt wird, mit der Ausnahme, dass der Wirkstoff, welcher kontinuierlich auf niedrigem Niveau freigesetzt wird, von demjenigen verschieden ist, der zeitlich gesteuert explosionsartig freigesetzt wird.
Fig. 11 zeigt ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemässen Zusammensetzung, wobei die Zusammensetzung der in Fig. 2 gezeigten äquivalent ist. Die Figur zeigt einen schematischen Querschnitt einer Serie von fünf Stufen, in welchen die Zusammensetzung in einer Form hergestellt wird. Es ist dabei anzumerken, dass die Herstellung der Zusammensetzung in der Praxis in einer Form stattfindet, in welcher eine Mehrzahl von Einheiten simultan in koordinierter Art und Weise hergestellt werden, obwohl die Figur nur die Herstellung einer einzigen Einheit der Zusammensetzung zeigt.
In Stufe a) wird eine Schicht, die einen Wirkstoff 1, der zum Beispiel in geschmolzenem Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von ungefähr 1000 bis 10 000 dispergiert ist, in einen zentralen Hohlraum, welcher durch zwei Kolben 3 und 4 geformt ist, injiziert, worauf man das geschmolzene Polyethylenglykol sich verfestigen lässt. In Stufe b) haben sich die zwei Kolben 3 und 4 im gleichem Ausmass vom Wirkstoff 1 in zentralen Hohlraum fortbewegt. Zwei Schichten 2, welche jede eine kristalline Polymermatrix und ein grenzflächenaktives Mittel umfasst, werden dann in die zwei neuen Hohlräume injiziert, welche auf jeder Seite des Wirkstoffs 1 durch die Bewegung der zwei Kolben 3 und 4 geformt sind. In Stufe c) haben sich die zwei Schichten 2 verfestigt und die zwei Kolben 3 und 4 sich vorwärts bewegt, wobei sie das zentrale zusammengesetzte Stäbchen, welches die zwei Matrixschichten 2 und den Wirkstoff 1 umfasst, in einen neuen Hohlraum stossen, in welchen ein Ueberzug 5 injiziert wird. In Stufe d) wird die Form geöffnet, indem man einen Teil 6 der Form vom andern Teil 7 entfernt. In Stufe e) wird die gefertigte Zusammensetzung 8 aus der Form 7 durch die Bewegung des Kolbens 4 ausgeworfen.
Für den Fachmann ist es klar, dass dieses zugrundeliegende Verfahren auf verschiedenste Weise geändert werden kann, um eine Zusammensetzung zu erhalten, die sich von der in dieser Figur beschriebenen Herstellung unterscheidet. Zum Beispiel kann für die Herstellung einer Zusammensetzung, die einen nicht erodierbaren Ueberzug mit im wesentlichen gleichförmiger Dicke aufweist, die Form des Hohlraums, in welchen der Ueberzug 5 injiziert wird, variieren. Aehnlich kann für die Herstellung einer Zusammensetzung mit einem Ueberzug, der nur an einem Ende offen ist, der Kolben 4 vor dem Injizieren des Ueberzugs 5 leicht zurückgezogen werden, wobei ein Ueberzug geformt wird, der ein Ende der Zusammensetzung bedeckt. Auch kann die Anzahl und Anordnung der einzelnen transversalen Schichten variiert werden, zum Beispiel um Zusammensetzungen mit verschiedenen Abgabeprofilen herzustellen.
Fig. 12 zeigt eine Kopie einer Photographie der Erosion einer Matrixschicht C) einer erfindungsgemässen Zusammensetzung in einem wässrigen Medium (Revolyt). Drei verschiedene Zonen können beobachtet werden. Zone 1 ist eine Matrix von kristallinem Polyethylen 35 000, in welchem Polyethylenglykol-400-monostearat und ein Wirkstoff dispergiert ist. Zone 2 ist eine nasse "Erosionszone", welche Kügelchen aus Polyethylenglykol-400-monostearat und Wirkstoff in Polyethylenglykol 35 000 aufgelöst in der wässrigen Revolyt-Lösung enthält. Zone 3 ist eine wässrige Zone mit wenigen Körnern des Wirkstoffs, welche vermutlich durch Polyethylenglykol-400- monostearat umgeben ist. Dabei kann beobachtet werden, dass die ursprüngliche Abgrenzung zwischen der Matrix und der wässrigen Lösung, das heisst zwischen den Zonen 2 und 3, ungefähr parallel zur vorliegenden Erosionsgrenze, das ist die Abgrenzung zwischen den Zonen 1 und 2, verläuft, was zeigt, dass die Matrix in im wesentlichen konstanter Geschwindigkeit erodiert ist, gemessen an der ursprünglichen Oberfläche vor dem Beginn der Erosion durch das wässrige Medium.
Fig. 13 zeigt eine Zusammensetzung, welche eine zeitlich gesteuerte explosionsartige Abgabe des Wirkstoffs vorsieht. Die Zusammensetzung besteht aus einer Schicht 2 einer kristallinen Polymermatrix und eines grenzflächenaktiven Mittels, einer Schicht 3 eines Wirkstoffs, und einem Ueberzug 1, welcher unlöslich ist oder welcher sich zersetzt oder zerkrümelt nach Erosion der Schichten 2 und 3. Die Zusammensetzung weist einen Ueberzug auf, der an beiden Enden eine Oeffnung aufweist. Die Matrixschicht 2 ist ohne Wirkstoff, und weil die Zusammensetzung von beiden Enden her erodiert, kann ein Abgabeprofil erhalten werden, welches dem in Figur 8 gezeigten äquivalent ist, das heisst nach einer langsamen kontrollierten Abgabe des Wirkstoffs in einer Anfangsphase folgt eine explosionsartige Abgabe des Wirkstoffs zum Zeitpunkt, wenn die Schicht 2 wegerodiert ist. Durch Veränderung der Dicke und/oder Zusammensetzung der Schichten 2 und 3 kann der Zeitpunkt der explosionsartigen Abgabe kontrolliert werden.
Die folgenden Beispiele 1 bis 3 beschreiben ein allgemeines Verfahren zur Herstellung einer Matrix und den Einfluss verschiedener Bestandteile auf die Erosionsraten. Diese Beispiele fallen nicht unter den Gegenstand der Erfindung.

BEISPIEL 1 - Allgemeines Verfahren

Das fragliche PEG wurde auf 50 bis 80ºC erhitzt, bis es geschmolzen war. Gegebenenfalls wurden Hilfsmittel und/oder Wirkstoffe hineingemischt. Die geschmolzene Matrix wurde in ein vorgeformtes Teflonrohr mit einem inneren Durchmesser von 6 mm extrudiert und zum Abkühlen darin gelassen. Die abgekühlte Matrix wurde mit Hilfe eines Kolbens aus dem Rohr gestossen, und das so erhaltene Stäbchen mit einer 20%-igen Polyurethanlösung (Estane 5712 F30, B.F. Goodrich) in Aceton überzogen. Das beschichtete Stäbchen wurde darauf in Segmente von 20 mm Länge geschnitten. Die Erosionsrate in 100 ml simuliertem Darmsaft (Revolyt; Zusammensetzung: 22 mMol/l Hydrogencarbonat, 15 mMol/l Kalium, 60 mMol/l Chlorid, 2 mMol/l Magnesium, 67 mMol/l Natrium und 3 mMol/l Sulfat) wurde bei konstantem Schütteln auf einer Schwingschüttelmaschine (Köterman 4019) (60 U/ Min) bei 37ºC über einen Zeitraum von 3 Tagen gemessen. Der Rotationsdurchmesser der Schüttelmaschine war 27,5 mm. Die Zusammensetzung wurde zentral in eine 100 ml Flasche gegeben. Falls das Gewicht der Zusammensetzung weniger als 0,40 g betrug, wurde zusätzliches Gewicht dazugegeben, bis ein Totalgewicht von ungefähr 0,40 bis 0,43 g erreicht war.
Es wurden Zusammensetzungen von 100% PEG, welche ein Molekulargewicht (MG) von 10 000, 35 000, 100 000 und 200 000, von 95% PEG 35 000 und 5% PEG-400-monostearat und von 35% PEG 35 000, 40% Dextrin und 25% PEG-400- monostearat aufweisen, gemäss der oben erwähnten allgemeinen Methode hergestellt. Die Erosionsraten wurden gemessen und die Resultate werden unten gezeigt: Bestandteile Erosionsrate (mm/h) 100% PEG 10,000 95% PEG 35,000 und 5% PEG-400-monostearat 35% PEG 35,000, 40% Dextrin und 25% PEG 400 monostearat
Die Resultate zeigen auf, dass die Erosionsrate bei steigendem Molekulargewicht des PEG sich verringert. Zudem erniedrigt auch die Zugabe von PEG-400-monostearat oder eines Füllstoffes, wie Dextrin, die Erosionsrate.

BEISPIEL 2

Die folgenden Zusammensetzungen wurden hergestellt und die Erosionsraten gemäss den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren bestimmt. Tabelle 1 Bestandteile PEG 10,000 PEG 400 monostearat Dextrin Tartrazin Erosionsrate (mm/h) Tabelle 1 (Fortsetzung) Bestandteile PEG 10,000 PEG 400 monostearat Dextrin Tartrazin Erosionsrate (mm/h)
a) Die Werte sind in Gewichtsprozenten angegeben
b) Standardabweichung
c) Die Erosion ist ungleichmässig (das heisst der Oberflächenbereich ist nicht konstant)
d) Die Erosion ist sehr ungleichmässig
Die Resultate zeigen, dass die Zugabe von verschiedenen Mengen an PEG-400-monostearat keinen signifikanten Einfluss auf die Erosionsrate der PEG 35 000 Matrizes, welche eine relativ grosse Menge an Füllstoff enthalten, aufweisen. Die PEG 10 000 und PEG 20 000 Matrizes erodieren ungleichmässig, wobei die Ungleichmässigkeit dann am grössten ist, wenn die Matrix 5% PEG- 400-monostearat aufweist. Eine ungleichmässige Erosion ist unvorteilhaft, weil der dem wässrigen Medium ausgesetzte Oberflächenbereich nicht konstant bleibt.

BEISPIEL 3

Die folgenden Zusammensetzungen wurden hergestellt und die Erosionsraten gemäss den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren bestimmt. Tabelle 2 Bestandteile PEG 35,000 PEG 400 monostearat DAT Sa) Sucralfat Erosionsrate (mm/h)
a) grenzflächenaktives Mittel, Grindstead Products, Dänemark,
diacetylierter Weinsäureester von Monodiglyzeriden hergestellt aus raffiniertem Fett
b) Die Werte sind in Gewichtsprozenten angegeben
Die Resultate zeigen, dass langsam erodierbare Matrizes durch Zugabe von Sucralfat und/oder grenzflächenaktivem Mittel erhalten werden können. Eine solche Matrixzusammensetzung kann für die Verwendung als erodierbares Ueberzugsmaterial geeignet sein.

BEISPIEL 4

Es wurden Matrixschichten hergestellt, indem man zuerst 5,4 g Polyethylenglykol 35 000 und 1,8 g Polyethylenglykol-400-monostearat in einem Ofen bei 90ºC schmolz. 4,37 g Dextrin und 0,426 g Morphinhydrochlorid wurden dann zugegeben, worauf man die geschmolzene Masse kräftig rührte. Die geschmolzene Masse wurde dann in ein Teflonrohr (Durchmesser 6 mm) extrudiert und gekühlt. Nach der Kühlung wurden Matrixschichten hergestellt, indem man das erhaltene Stäbchen in Segmente der gewünschten Länge von 3,52 mm schnitt. Jede Matrixschicht enthielt 4,02 mg Morphinchlorid.
Explosionsartig berstende Schichten wurden hergestellt, indem man zuerst 9 g Polyethylenglykol 1500 schmolz und darauf 2,45 g mikrokristalline Cellulose (Avicel ) und 2,16 g Morphinhydrochlorid zugab. Dieses Gemisch wurde kräftig gerührt, und die Masse in ein 6 mm Durchmesser aufweisendes Teflonrohr vor dem Abkühlen extrudiert. Nach der Kühlung wurden explosionsartig berstende Schichten mit einem Durchmesser von 6 mm hergestellt, indem man das erhaltene Stäbchen in Abschnitte der jeweils gewünschten Länge von 1,93 mm schnitt. Jede explosionsartig berstende Schicht enthielt 9,9 mg Morphinchlorid.
Eine "Sandwich"-Zusammensetzung wurde mit den oben genannten Schichten hergestellt, indem man eine Matrixschicht an jedem Ende einer explosionsartig berstenden Schicht "aufklebte", indem man geschmolzenes Polyethylenglykol 1000 verwendet. Ein Hilfsstäbchen von Polyethylenglykol 1500 (Länge 20 mm, Durchmesser 6 mm) wurde dann auf jedes Ende der Sandwich-Zusammensetzung aufgeklebt.
Die Zusammensetzung wurde 3 mal mit Polyurethan (20% Estane F30) in Tetrahydrofuran überzogen. Nach Trocknung der Beschichtung wurden die Hilfsstäbchen von der Zusammensetzung entfernt, indem man sie wegschnitt und einen Ueberschuss an Polyethylenglykol 1500 durch Schmelzen entfernte.
Die Abgabe von Morphinhydrochlorid aus den Zusammensetzungen wurde in vitro in Revolyt bei 37ºC unter Rühren getestet, wobei die Messungen mittels HPLC stattfanden.
Elutionsmittel: 80/10/15 (Teile pro Volumen) 1% Ammoniumacetat/Acetonitril/Dioxan
Loop: 20 ul, C18 Kolonne 12,5 mm, Fliessgeschwindigkeit: 1 ml/Min, λ=254 mm
Die folgenden Resultate wurden erhalten: Tabelle 3 (Stunden) Ende Total
Die Resutate zeigen, dass nur eine kleine Menge Morphinhydrochlorid während der ersten 7 Stunden abgegeben wird. Nach ungefähr 7 bis 8 Stunden findet die explosionsartige Freisetzung statt und Morphinhydrochlorid wird abgegeben.

BEISPIEL 5

Matrixschichten wurden hergestellt, indem man zuerst 5,4 g Polyethylenglykol 35 000 und 1,8 g Polyethylenglykol-400-monostearat in einem Ofen bei 90ºC schmelzen liess. 4,79 g Dextrin wurden dann zugefügt, worauf man die geschmolzene Masse kräftig rührte. Die geschmolzene Masse wurde dann in ein Teflonrohr (Durchmesser 6 mm) extrudiert und gekühlt. Nach Abkühlung wurden Matrixschichten hergestellt, indem man das erhaltene Stäbchen in Segmente der gewünschten Länge von 3,0 mm schnitt.
Explosionsartig berstbare Schichten wurden hergestellt, indem man zuerst 3,5 g Polyethylenglykol 1500 schmelzen liess, worauf man 1,5 g Morphinhydrochlorid zugab. Dieses Gemisch wurde kräftig gerührt, worauf man die Masse in ein Teflonrohr von 6 mm Durchmesser extrudierte, bevor gekühlt wurde. Nach Abkühlung wurden die explosionsartig berstbaren Schichten mit einem Durchmesser von 6 mm dadurch hergestellt, dass man die so erhaltenen Stäbchen in der gewünschten Länge von 1,0 mm zuschnitt. Jede explosionsartig berstbare Schicht enthielt 10,5 mg Morphinchlorid.
Eine "Sandwich"-Zusammensetzung wurde mit den oben erhaltenen Schichten hergestellt, indem man eine Matrixschicht auf jedem Ende der berstbaren Schicht aufklebte, indem man geschmolzenes Polyethylenglykol 1000 verwendete. Ein Hilfsstäbchen von Polyethylenglykol 1500 (Länge 20 mm, Durchmesser 6 mm) wurde darauf auf jedes Ende der Sandwich-Zusammensetzung aufgeklebt.
Die Zusammensetzung wurde dreifach mit 20% Estane F30 in Tatrahydrofuran beschichtet. Nach Trocknung der Beschichtung wurden die Hilfsstäbchen, wie oben in Beispiel 4 beschrieben, entfernt.
Die Abgabe von Morphinhydrochlorid aus den Zusammensetzungen wurde in vitro in Revolyt bei 37ºC unter Rühren getestet, wobei mit HPLC gemessen wurde.
Elutionsmittel: 80/10/15 (Teile pro Volumen) 1% Ammoniumacetat/Acetronitril/Dioxan.
Loop: 20 ul, C18 Kolonne 12,5 mm, Fliessgeschwindigkeit: 1 ml/Min, λ=254 mm
Die folgenden Resultate wurden erhalten: Tabelle 4 Zeit (Stunden) Egalette 1 (mg)
Aus der Tabelle 4 ist ersichtlich, dass das explosionsartige Bersten nach ungefähr 6 bis 7 Stunden stattfindet, und dass während mindestens den ersten 5 Stunden keine Morphinabgabe stattfindet.
Die Zusammensetzungen wurden zudem in vivo getestet, wobei man die Serumkonzentration von Morphinhydrochlorid mittels einer radioimmunologischen Prüfmethode gemessen hat. Das Verfahren beruht auf der Konkurrenz zwischen ¹²&sup5;I markiertem Morphin und unmarkiertem Morphin für die Bindung an einen Morphinantikörper. Der Morphinantikörper wird in Ziegen produziert. Ein Standard wird hergestellt, indem man Serum prüft, zu welchem Morphin zu einer Konzentration von ungefähr 2 bis 78 ng/ml zugegeben wurde. Indem man sich auf die Standards bezieht, kann die Morphinkonzentration deshalb in einer Serumprobe bestimmt werden.
Die folgenden in vivo Resultate wurde erhalten: Tabelle 5 Zeit (Stunden) Person 1a) (ng/ml) a) Die angegebenen Werte sind die Morphinserumkonzentrationen.
Aus Tabelle 5 ist ersichtlich, dass die Serumkonznetration von Morphinhydrochlorid während der ersten 4,5 Stunden nach Verabreichung der Zusammensetzung sehr niedrig ist. Ungefähr 5 bis 7 Stunden nach Verabreichung wird ein plötzlicher Anstieg der Serumkonzentration von Morphinhydrochlorid beobachtet. Dies zeigt, dass die erwünschte Verzögerung der Abgabe von Morphinhydrochlorid aus der Zusammensetzung erreicht wird. Zudem entspricht das in vivo Abgabemuster im wesentlichen den Beobachtungen, die man in vitro gemacht hat (Tabelle 4).

BEISPIEL 6

Drei verschiedene Typen von Matrixschichten wurden hergestellt, welche aus 1) Polyethylenglykol 10 000; 2) Polyethylenglykol 35 000; und 3) 45% Polyethylenglykol 35 000, 15% Polyethylenglykol-400-monostearat und 40% Dextrin bestehen. Die Matrizes 1) und 2) wurden hergestellt, indem man das entsprechende Polyethylenglykol bei 90ºC schmelzen liess und die geschmolzenen Massen in 6 mm Durchmesser aufweisende Teflonrohre extrudierte.
Nach Abkühlung wurden die Schichten durch Abschneiden der erhaltenen Stäbchen in Segmente der Länge 8 mm für die Matrix 1) und 7,5 mm für die Matrix 2) hergestellt.
Matrix 3) wurde hergestellt, indem man zuerst 4,5 g Polyethylenglykol 35 000 und 1,5 g Polyethylenglykol-400- monostearat schmelzen liess und 4,0 g Dextrin zufügte, worauf man die geschmolzene Masse kräftig rührte. Die geschmolzene Masse wurde dann in Teflonrohre (Durchmesser 6 mm) extrudiert und gekühlt. Nach Abkühlung wurden die Matrixschichten durch Zuschneiden der erhaltenen Stäbchen in Segmente der gewünschten Länge von 3,75 mm hergestellt.
Explosionsartig berstbare Schichten wurden hergestellt, indem man zuerst 4,5 g Polyethylenglykol 1500 schmelzen liess, worauf man 0,5 g Tartrazin zufügte. Dieses Gemisch wurde vor dem Abkühlen in ein Teflonrohr von 6 mm Durchmesser gefüllt. Nach Abkühlung wurden explosionsartig berstbare Schichten mit einem Durchmesser von 6 mm hergestellt, indem man das erhaltene Stäbchen in die gewünschte Länge von 2,0 mm zuschnitt.
Eine "Sandwich"-Zusammensetzung wurde mit den oben erhaltenen Schichten hergestellt, indem man eine Matrixschicht auf jedem Ende einer explosionsartig berstbaren Schicht mittels geschmolzenem Polyethylenglykol 1000 aufklebte. Ein Hilfsstäbchen von Polyethylenglykol 1500 wurde darauf auf jedes Ende der Sandwich-Zusammensetzung aufgeklebt.
Die Zusammensetzungen wurden dann dreifach mit Polyurethan (20% Estane F30) in Aceton überzogen. Nach Trocknen der Beschichtung wurden die Hilfsstäbchen wie oben beschrieben entfernt.
Die Erosion der Matrixschichten der Zusammensetzungen wurden in vitro in Revolyt bei 37ºC unter Rühren getestet (vergleiche Beispiel 1).
Matrix 1 ) erodierte mit einer Geschwindigkeit von 4 mm/Stunde, wobei Tartrazin nach 2 Stunden abgegeben wurde.
Matrix 2) erodierte mit einer Geschwindigkeit von 1,9 mm/Stunde, wobei Tartrazin nach 4 Stunden abgegeben wurde.
Matrix 3) erodierte mit einer Geschwindigkeit von 3,4 mm/Stunde, wobei Tartrazin nach 11 Stunden abgegeben wurde.
Somit kann die Abgabegeschwindigkeit von Tartrazin abhängig von der spezifischen Kombination der Bestandteile in der Matrix und dem Molekulargewicht des verwendeten Polyethylenglykols verändert werden. Falls Tartrazin durch ein Arzneimittel substituiert wird, kann man davon ausgehen, dass ähnliche Aenderungen in der Abgabegeschwindigkeit beobachtet werden können.

BEISPIEL 7

Zweite explosionsartig berstbare Schichten wurden hergestellt, indem man zuerst 0,6 g Polyethylenglykol 1500 bei 90ºC schmelzen liess, worauf man 0,065 g Avicel und 1 g Koffein zufügte. Dieses Gemisch wurde kräftig gerührt und die Masse wurde vor der Abkühlung in ein 5 mm Durchmesser aufweisendes Teflonrohr extrudiert. Nach der Abkühlung wurden explosionsartig berstbare Schichten mit einem Durchmesser von 5 mm hergestellt, indem man das erhaltene Stäbchen in Segmente mit einer Länge von 3,5 mm zuschnitt. Jede 3,5 mm lange berstbare Schicht enthielt 75 mg Koffein.
Erste explosionsartig berstbare Schichten wurden wie für die zweiten berstbaren Schichten beschrieben hergestellt, mit der Ausnahme, dass die geschmolzene Masse in Teflonrohre mit einem Durchmesser von 6 mm extrudiert wurde, wobei die Stäbchen zu 2,5 mm Länge zugeschnitten wurden.
Matrixschichten wurden hergestellt, indem man zuerst 6,96 g Polyethylenglykol 35 000 und 1,44 g Polyethylenglykol-400-monostearat bei 90ºC schmelzen liess. 3,6 g Dextrin wurden dann zugefügt, worauf man die geschmolzene Masse kräftig rührte. Die geschmolzene Masse wurde dann in Teflonrohre (Durchmesser 6 mm) extrudiert und gekühlt. Nach der Kühlung wurden Matrixschichten hergestellt, indem man die erhaltenen Stäbchen in Segmente mit der gewünschten Länge von 3,5 mm zuschnitt.
Eine "Sandwich"-Zusammensetzung wurde mit den oben erhaltenen Schichten hergestellt, indem man eine zweite explosionsartig berstbare Schicht auf ein Ende einer Matrixschicht und ein Hilfsstäbchen auf das andere Ende unter Verwendung von Polyethylenglykol 1000 aufklebte.
Die Zusammensetzung wurde dreifach mit 20% Estane F30 in Tetrahydrofuran überzogen. Nach Trocknen der Beschichtung wurden die Hilfsstäbchen ungefähr 0,5 mm über der Matrixschicht entfernt. Die Zusammensetzung wurde bei 40ºC während 5 Minuten in einen Ofen gegeben, worauf man eine erste explosionsartig berstbare Schicht auf dasjenige Ende der Matrixschicht aufklebte, das der zweiten explosionsartig berstbaren Schicht gegenüberlag. Die so hergestellte Zusammensetzung war an einem Ende offen und bestand aus einer ersten 50 mg enthaltenden explosionsartig berstbaren Schicht, einer 3,5 mm Matrixschicht und einer zweiten 75 mg explosionsartig berstbaren Schicht.
Die Erosionsgeschwindigkeit der Matrixschicht wurde in vitro in Revolyt bei 37ºC unter Rühren getestet. Es wurde eine Erosionsgeschwindigkeit von 0,55 mm/Stunde gefunden, was einer Periode von ungefähr 6 1/2 Stunden entspricht, bis die zweite explosionsartige Abgabe stattfindet.
Die Zusammensetzungen wurden zudem im folgenden Auflösungstest getestet.

Reagentien und Apparat

Auflösungssystem: Sotax AT6 Auflösungsapparat in Uebereinstimmung mit USP XXI < 711> Apparat 2 (Paddelrührelement), automatisch arbeitender Apparat mit Filteraufsätzen, die mit einem ISCO Probenehmer mit Kunststoffröhrchen verbunden sind. Das Fluid wird mittels einer 6- kanaligen peristaltischen Pumpe eingesammelt.
Rührwerkgeschwindigkeit: 100 Umdrehungen pro Minute.
Auflösungsmedium: 900 ml pH 6,8 Phosphatpuffer.
Spektrophotometer: Lamda 5, Perkin-Elmer oder äquivalente Vorrichtung.
Standardlösung: 5-10 ug/ml Koffein im Auflösungsmedium.

Verfahren

Der Auflösungstest wurde gemäss USP XXI < 711> durchgeführt. Proben von 9 ml wurden nach 1/4, 1/2, 1, 3, 6, 6 1/2, 7, 7 1/2, 8 und 8 1/2 Stunden entnommen. Die entnommenen Media wurden nicht ergänzt.

Analytisches Verfahren

Die entnommenen Proben wurden auf 1/10 der ursprünglichen Stärke mit einem Auflösungsmedium verdünnt, und die dekadische Extinktion der Verdünnungen wurden bei λ = 272 nm gegen eine Blindprobe gemessen. Ebenso wurde die Extinktion einer Standardlösung gegen eine Blindprobe gemessen, und von diesen Werten konnte die Menge an freigesetztem Koffein unter Berücksichtigung des Verdünnungsgrades und des Volumens des Auflösungsmediums berechnet werden. Tabelle 6 Auflösung durch USP-Paddelmischer, 100 J/min, pH 6,8, n = 6 in % der angegebenen Menge Beispiel Tabelle 6 (Fortsetzung) Beispiel
Aus Tabelle 6 ist ersichtlich, dass anfänglich ungefähr 40 bis 50% der angegebenen Menge freigegeben wird, was einer anfänglichen Dosis von 50 mg Koffein entspricht (ungefähr 40% der angegebenen Menge). Nach einem Zeitintervall von 6 bis 6 1/2 Stunden findet die zweite explosionsartige Freisetzung der Dosis statt, und die gesamte Menge ist nach ungefähr 8 bis 8 1/2 abgegeben.

BEISPIEL 8

Eine Insulinzusammensetzung (A) wurde hergestellt, indem man 6,96% menschliches Insulin (Humaninsulin Novo Nordisk, Batch Nr. 111223), 80,68% PEG 2000, 6,87% Avicel , 5,49% Amylopektin-SO&sub4; mischte und schmolz.
Eine andere Insulinzusammensetzung (B) wurde hergestellt, indem man 7,37% Humaninsulin, 85,37% PEG 2000, 7,26% Avicel herstellte.
Die geschmolzene Masse wurde kräftig gerührt und dann in ein Teflonrohr (Durchmesser 6 mm) extrudiert und abgekühlt. Aktive Matrixschichten wurden hergestellt, indem man das so erhaltene Stäbchen in Segmente von 3,10 mm schnitt. Eine "Sandwich"-Zusammensetzung wurde dann hergestellt, indem man inaktive "verzögernde Schichten" mittel PEG 1000 als Leim auf beide Enden der aktiven Schicht aufklebte, wobei die verzögernden Schichten denselben Durchmesser von 6 mm und eine Länge von 1,5 mm aufwiesen.
Die Zusammensetzung der Matrix der verzögernden Schicht bestand aus 40% Dextrin, 45% PEG 35 000, 15% PEG- 400-monostearat, und die verzögernde Schicht wurde, wie es für die aktive Schicht beschrieben ist, hergestellt.
Nach dem Zusammenkleben der drei Schichten wurden Hilfsstäbchen von PEG 1500, Durchmesser 6 mm auf beide Enden des "Sandwiches" aufgeklebt und die ganze Einheit wurde beschichtet, indem man sie dreimal in 20% Estane F30 in Tetrahydrofuran eintauchte. Nach Trocknung des Ueberzugs wurden die Hilfsstäbchen ungefähr 0,5 mm über den verzögernden Schichten entfernt und die Zusammensetzung in einen Ofen bei 40ºC gegeben. Die so hergestellte Zusammensetzung wies Oeffnungen an beiden Enden auf, und bestand aus einer aktiveri mittleren Schicht, welche 200 IE Insulin enthielt, und verzögernde Schichten von 1,5 mm an den Enden, die so eingestellt waren, dass sie über eine Periode von 3 Stunden in vitro erodierten.
Die Zusammensetzung wurde oral an Minischweinchen mit 25 kg Körpergewicht auf nüchternen Magen zusammen mit 200 ml einfachem Wasser verabreicht. Venöse Blutproben wurden nach 1, 2, 3, 3 1/2, 4, 5, 6, 7 und 9 Stunden entnommen, die Serumkonzentration von Blutglukose mittels des Verfahrens von Bannauch et al. (Z.Klin.Chem. u. Klin.Biochem. 1975, 13, 101-107) gemessen. Folgende Resultate wurden so erhalten: Tabelle 7 Zusammensetzung Post-orale Dosis / Serumglukose mMol/l Zeit (Std.) Schwein
Auf diese Weise bewirkte die orale Verabreichung der Insulin zeitlich verzögert freisetzenden Zusammensetzung, welche ungefähr 175 IE Insulin enthielt, an Minischweinchen (8-10 IE/kg Körpergewicht), mit einer eingestellten verzögerten Freisetzung in vitro von ungefähr drei Stunden, eine gewisse Erniedrigung an Serumglukose, welche 3 bis 4 Stunden nach oraler Einnahme begann und mehr als 5 Stunden anhielt. Die Abnahme im Blut zeigt, dass ein geringer Anteil der oral verabreichten Insulindosis intestinal absorbiert wird.

Claims

1. Zusammensetzung zur kontrollierten Abgabe von mindestens einem Wirkstoff in eine wässrige Phase durch, mit im wesentlichen konstanter Geschwindigkeit ablaufende Erosion einer Oberfläche oder Oberflächen der Zusammensetzung, wobei die Zusammensetzung mindestens eine Schicht aus

A) mindestens einem Wirkstoff und gegebenenfalls mindestens einem Füllstoff, wobei der/die Wirkstoff(e) im wesentlichen homogen darin dispergiert ist/sind,

und mindestens eine Schicht aus einer der folgenden Zusammensetzungen:

B) eine Matrix aus einem im wesentlichen wasserlöslichen kristallinen Polymeren oder einem Gemisch aus im wesentlichen wasserlöslichen kristallinen Polymeren, einem wasserdispergierbaren oder wasserlöslichen grenzflächenaktiven Mittel oder einem Gemisch aus solchen grenzflächenaktiven Mitteln, die in der kristallinen Polymerphase in einer Menge von 0 bis 50 Gew.-% des kristallinen Polymeren und des grenzflächenaktiven Mittels dispergiert sind, wobei das grenzflächenaktive Mittel eine Verbindung oder Verbindungen mit mindestens einer Domäne, die mit der kristallinen Polymerphase kompatibel ist, und mit mindestens einer anderen Domäne, die im wesentlichen lipophil ist, umfaßt und einen Schmelzpunkt der niedriger als der des kristallinen Polymeren ist, besitzt, gegebenenfalls einen Füllstoff, und

C) mindestens einen Wirkstoff, der im wesentlichen homogen in einer Matrix dispergiert ist, umfassend ein im wesentlichen wasserlösliches kristallines Polymeres oder ein Gemisch aus im wesentlichen wasserlöslichen, kristallinen Polymeren, ein wasserdispergierbares oder wasserlösliches grenzflächenaktives Mittel oder ein Gemisch aus solchen grenzflächenaktiven Mitteln, die in der kristallinen Polymerphase in einer Menge von 0 bis 50 Gew.-% des kristallinen Polymeren und grenzflächenaktiven Mittels dispergiert sind, wobei das grenzflächenaktive Mittel eine Verbindung oder Verbindungen mit mindestens einer Domäne, die mit der kristallinen Polymerphase kompatibel ist, und mit mindestens einer anderen Domäne, die im wesentlichen lipophil ist, umfaßt, und einen Schmelzpunkt, der niedriger als der des kristallinen Polymeren ist, besitzt, und gegebenenfalls einen Füllstoff umfaßt, wobei die Zusammensetzung mit einer Beschichtung mit mindestens einer Öffnung, die mindestens eine der Schichten A), B) oder C) gegenüber der wässrigen Phase freilegt, versehen ist, wobei das grenzflächenaktive Mittel in der Matrix der Schichten B) und C) die Funktion eines Reparaturmediums besitzt das die Wasseraffinität der Domänen zwischen den Körnern und Einrissen in der kristallinen Polymermatrix und in der kristallinen Polymermatrix selbst verringert, wobei im wesentlichen die Wasserdiffusion an der Grenzfläche zwischen den Polymerkristallen beseitigt wird, und somit die Diffusion von Wasser in die Zusammensetzung an die Oberflächenschicht der Matrix begrenzt wird, so daß die Erosion der Matrizes der Schichten B) und C) vorwiegend durch die auflösende Wirkung der wässrigen Phase auf eine Oberfläche oder Oberflächen des Präparats, das gegenüber der wässrigen Phase freigelegt ist, bewirkt wird und im wesentlichen mit konstanter und von dem pH-Wert unabhängiger Geschwindigkeit stattfindet, wobei die Zusammensetzung so angepaßt ist, daß mindestens eine Schicht B) oder C) gegenüber der wässrigen Phase nach Verabreichung der Zusammensetzung freigelegt wird, wobei die Schicht eine Dicke besitzt, die erlaubt, daß mindestens eine ferngelegene Schicht A) , die einen Wirkstoff umfaßt, gegenüber der wässrigen Phase nach einer vorbestimmten Zeitspanne von mindestens etwa 15 Minuten nach Verabreichung der Zusammensetzung freigelegt wird.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die kristalline Polymermatrix ein Polyglykol umfaßt.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin die Matrix ein Homopolymeres und/oder ein Copolymeres umfaßt.

4. Zusammensetzung nach einem der vorausgehenden Ansprüche, worin die Matrix ein Polyethylenglykol und/oder ein Blockcopolymeres aus Ethylenoxid und Propylenoxid umfaßt, wie ein Blockcopolymeres umfassend bis zu etwa 30 Gew.-% der auf Propylenoxid beruhenden Blöcke und mit einem Molekulargewicht über etwa 5.000 Dalton, typischerweise etwa 5.000 bis etwa 30.000 Dalton, noch typischer etwa 8.000 bis etwa 15.000 Dalton.

5. Zusammensetzung nach einem der vorausgehenden Ansprüche, worin die kristalline Polymermatrix Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von etwa 10.000 bis etwa 500.000 Dalton, typischerweise von etwa 15.000 bis etwa 300.000 Dalton, noch typischerweise von etwa 20.000 bis etwa 300.000 Dalton, insbesondere von etwa 25.000 bis 200.000 Dalton, insbesondere von etwa 30.000 bis etwa 150.000 Dalton, wie etwa 35.000 Dalton umfaßt.

6. Zusammensetzung nach einem der vorausgehenden Ansprüche, worin die kristalline Polymermatrix einen Schmelzpunkt von etwa 20 bis 120ºC, typischerweise etwa 30 bis 100ºC, noch typischerweise etwa 40 bis 80ºC besitzt.

7. Zusammensetzung nach einem der vorausgehenden Ansprüche, umfassend mindestens ein herkömmliches pharmazeutisches Excipiens als Füllstoff, wie ein Verdünnungsmittel, z.B. ausgewählt aus der Gruppe umfassend Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Lactose, Saccharose und andere Disaccharide, Cellulose und Cellulosederivate, Kaolin, Mannit, Trockenstärke, Glucose und andere Monosaccharide, Dextrin oder andere polysaccharide, Sorbit und Inosit oder ein Bindemittel, ausgewählt aus der Gruppe umfassend Akazia, Natriumalginat, Stärke, Gelatine, Glucose, Saccharose, Dextrose, Lactose und anderen Sacchariden, Melassen, Irish Moosextrakt, Panwargummi, Ghattigummi, Schleimstoffe aus Isapolschale, Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose, Veegummi, Stärke-Arabolactan, Polyethylenglykol, Wasser, Alkohole, Wachse und Polyvinylpyrrolidon, umfaßt.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, worin der Füllstoff ein Gleitmittel oder Schmiermittel, z.B. ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Talk, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure, hydrierten pflanzlichen Ölen, Natriumbenzoat, Natriumchlorid, Leucin, Carbowax 4000, Magnesiumlaurylsulfat und colloidalem Siliciumdioxid, ein Trennmittel, z.B. ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stärke, Tonen, Croscarmellose und anderen Cellulosederivaten, Gummis, Alginen, Natriumbicarbonat, zusammen mit Wein- oder Zitronensäure oder eine andere Kombination aus Bicarbonat mit einer schwachen Säure, Crospovidon, Natriumstärkeglycolat, Agar, Kationenaustauscherharzen, Zitruspulpe, Veegum HV, natürlichem Schwamm und Bentonit oder ein Färbemittel, z.B. ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus wasserlöslichen FD&C Farbstoffen, Gemischen aus solchen Farbstoffen und entsprechenden Pigmenten und gefärbten Zuckern mit direkter Verpressung und gegebenenfalls ein Hemmstoff für die Wanderung des Farbstoffs, z.B. ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Tragacanth, Akazia, Attapulgit und Talk, ist.

9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 7 bis 8, worin mindestens eine Schicht A) ein Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von etwa 1.000 bis 500.000 Dalton, typischerweise etwa 1.000 bis 100.000 Dalton, noch typischerweise etwa 1.000 bis 50.000 Dalton, insbesondere etwa 1.000 bis 10.000, insbesondere etwa 1.500 bis 5.000 Dalton umfaßt und/oder mindestens eine Schicht B) oder C), einen Füllstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cellulosesulfat, Dextrin, Sucralfat, Calciumhydroxylapatit, Calciumphosphat und Fettsäuresalzen, wie Magnesiumstearat, umfaßt.

10. Zusammensetzung nach einem der vorausgehenden Ansprüche, worin der Wirkstoff ein Pulver, wie ein Pulver mit einer Teilchengröße von etwa 0,1 um bis etwa 500 um, typischerweise von etwa 0,5 um bis etwa 300 um, noch typischerweise von etwa 1 um bis etwa 200 um, insbesondere von etwa 2 um bis etwa 100 um, ist.

11. Zusammensetzung nach einem der vorausgehenden Ansprüche, worin das grenzflächenaktive Mittel ein nicht-ionisches grenzflächenaktives Mittel, umfassend einen oder mehrere Fettsäureester und/oder Fettalkoholether wie einen Fettsäureester und/oder einen Fettalkoholether mit Kohlenstoffketten von 12 bis 24 Kohlenstoffatomen, typischerweise von 12 bis 20 Kohlenstoffatomen, einen Ester aus Palmitinsäure oder Stearinsäure oder einen Ether aus Palmitinalkohol, Stearinalkohol, Cetylalkohol, Cetostearylakohol oder Wollalkoholen, einen Polyglykolester oder Ether, wie Polyethylenglykolester oder -ether und/oder einen Zuckerester oder -ether, wie ein Sorbitanester oder -ether oder ein Polyethylenglykolmonostearat, insbesondere Polyethylenglykol 400-monostearat ist.

12. Zusammensetzung nach einem der vorausgehenden Ansprüche, worin das grenzflächenaktive Mittel einen HLB-Wert von etwa 5 bis 16, typischerweise etwa B bis 15, insbesondere etwa 9 bis 13 besitzt.

13. Zusammensetzung nach einem der vorausgehenden Ansprüche, worin das grenzflächenaktive Mittel in den Schichten B) und/oder C) in einer Menge von etwa 2 bis 50%, z.B. etwa 5 bis 50%, typischerweise etwa 10 bis 40%, bezogen auf das Gesamtgewicht des kristallinen Polymeren und des grenzflächenaktiven Mittels, vorhanden ist.

14. Zusammensetzung nach einem der vorausgehenden Ansprüche, worin die Schichten im wesentlichen transversal angeordnet sind, wobei die Zusammensetzung mit einer Beschichtung versehen ist und außer der Beschichtung im wesentlichen die Form eines zylindrischen Stabs besitzt wobei die Beschichtung eine Öffnung an einem Ende oder an beiden Enden besitzt.

15. Zusammensetzung nach einem der vorausgehenden Ansprüche, worin die Beschichtung eine Matrix aus einem oder mehreren im wesentlichen wasserlöslichen kristallinen Polymeren und einem grenzflächenaktiven Mittel umfaßt wobei die Beschichtung derart ist, daß sie in der wässrigen Phase mit im wesentlichen geringerer Geschwindigkeit als die transversalen Schichten der Zusammensetzung erodiert wird, wobei eine im wesentlichen konstante Fläche aus den Schichten B) und/oder C) während der Erosion der Zusammensetzung freigelegt wird, und wobei die Beschichtung im wesentlichen nach der Erosion aller Schichten A) , B) und/oder C) erodiert wird, wie eine erodierbare Beschichtung, umfassend ein Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von etwa 10.000 bis 500.000 Dalton, typischerweise von etwa 15.000 bis etwa 500.000 Dalton, noch typischerweise von etwa 20.000 bis etwa 400.000 Dalton und insbesondere von etwa 25.000 bis etwa 300.000 Dalton.

16. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, worin die Beschichtung sich selbst trägt und während der beabsichtigten Freigabeperiode unlöslich in der wässrigen Phase und für diese undurchlässig ist und/oder worin die Beschichtung derart ist, daß sie nach der Erosion der Schichten A), B) und/oder C) sich trennt oder zerkrümmelt.

17. Zusammensetzung nach einem der vorausgehenden Ansprüche, umfassend mindestens einen Wirkstoff.

18. Zusammensetzung nach Anspruch 17, umfassend von dem offenen Ende bzw. Enden her die Schichten B) und A), wie eine Zusammensetzung umfassend von dem offenen Ende bzw. Enden her die Schichten B), A) und C), worin die Schichten A) und C) den gleichen Wirkstoff umfassen.

19. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 13 bis 17, umfassend von dem offenen Ende bzw. den offenen Enden her die Schichten C) und A), wie ein Präparat, worin die Schichten C) und A) den gleichen Wirkstoff umfassen.

20. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 13 bis 17, umfassend von dem offenen Ende bzw. den Enden her die Schichten A&sub1;), C) und A&sub2;), worin der Wirkstoff in den Schichten A&sub1;) und A&sub2;) gleich oder verschieden sein kann.

21. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 13 bis 17, umfassend von dem offenen Ende bzw. den Enden die Schichten C&sub1;), A) und C&sub2;), worin C&sub1;) und C&sub2;) den gleichen Wirkstoff umfassen, der sich von dem Wirkstoff in A) unterscheidet.

22. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 in Form einer Tablette oder Pille, umfassend eine Außenschicht B) oder C) und eine Innenschicht A), wie eine Zusammensetzung umfassend eine Außenschicht B) und eine Innenschicht A) oder eine Zusammensetzung umfassend eine Außenschicht C) und eine Innenschicht A), worin die beiden Schichten den gleichen Wirkstoff umfassen, oder eine Zusammensetzung, umfassend eine Außenschicht C) und eine Innenschicht A), worin die beiden Schichten mindestens zwei verschiedene Wirkstoffe umfassen.

23. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 in Form einer Tablette oder Pille, umfassend eine Außenschicht A) und eine Innenschicht A) und eine Schicht B) oder C) zwischen den beiden Schichten A), wie eine Zusammensetzung, umfassend eine Schicht C) zwischen den beiden Schichten A), worin die drei Schichten den gleichen Wirkstoff umfassen.

24. Zusammensetzung nach einem der vorausgehenden Ansprüche, die mit einem darmlöslichen Überzug versehen ist, wie einem darmlöslichen Überzug umfassend ein oder mehrere Materialien, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Celluloseacetatphathalat Hydroxypropylmethylcellulosephathalat und Methacrylsäure-Methacrylsäureester-Copolymeren.

25. Zusammensetzung nach einem der vorausgehenden Ansprüche, worin die Beschichtung einen oder mehrere Wirkstoff(e) umfaßt.

26. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung zur kontrollierten Abgabe mindestens eines Wirkstoffs in eine wässrige Phase durch im wesentlichen mit konstanter Geschwindigkeit ablaufende Erosion einer Oberfläche oder Oberflächen der Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Schicht aus

und mindestens eine Schicht aus einer der folgenden Zusammensetzungen:

B) eine Matrix aus einem im wesentlichen wasserlöslichen kristallinen Polymeren oder einem Gemisch aus im wesentlichen wasserlöslichen kristallinen Polymeren, einem wasserdispergierbaren oder wasserlöslichen grenzflächenaktiven Mittel oder einem Gemisch aus solchen grenzflächenaktiven Mitteln, die in der kristallinen Polymerphase in einer Menge von 0 bis 50 Gew.-% des kristallinen Polymeren und des grenzflächenaktiven Mittels dispergiert sind, wobei das grenzflächenaktive Mittel eine Verbindung oder Verbindungen mit mindestens einer Domäne, die mit der kristallinen Polymerphase kompatibel ist, und mit mindestens einer anderen Domäne, die im wesentlich lipophil ist, umfaßt und einen Schmelzpunkt der niedriger als der des kristallinen Polymeren ist, besitzt, gegebenenfalls einen Füllstoff, und

C) mindestens einen Wirkstoff, der im wesentlichen homogen in einer Matrix dispergiert ist, umfassend ein im wesentlichen wasserlösliches kristallines Polymeres oder ein Gemisch aus im wesentlichen wasserlöslichen, kristallinen Polymeren, ein wasserdispergierbares oder wasserlösliches grenzflächenaktives Mittel oder ein Gemisch aus solchen grenzflächenaktiven Mitteln, die in der kristallinen Polymerphase in einer Menge von 0 bis 50 Gew.-% des kristallinen Polymeren und grenzflächenaktiven Mittels dispergiert sind, wobei das grenzflächenaktive Mittel eine Verbindung oder Verbindungen mit mindestens einer Domäne, die mit der kristallinen Polymerphase kompatibel ist, und mit mindestens einer anderen Domäne, die im wesentlichen lipophil ist, umfaßt, und einen Schmelzpunkt, der niedriger als der des kristallinen Polymeren ist, besitzt und gegebenenfalls einen Füllstoff bildet, wodurch eine schichtförmige Zusammensetzung gebildet wird, und die Zusammensetzung mit einer Beschichtung versieht, die mindestens eine Öffnung besitzt, die mindestens eine der Schichten B), A) oder C) gegenüber der wässrigen Phase freilegt, wobei das grenzflächenaktive Mittel in der Matrix der Schichten B) und C) die Funktion eines Reparaturmediums besitzt, das die Wasseraffinität der Domänen zwischen den Körnern und Einrissen in der kristallinen Polymermatrix und in der kristallinen Polymermatrix selbst verringert, wobei im wesentlichen die Wasserdiffusion an der Grenzfläche zwischen den Polymerkristallen beseitigt wird und somit die Diffusion von Wasser in die Zusammensetzung an die Oberflächenschicht der Matrix begrenzt wird, so daß die Erosion der Matrizes der Schichten B) und C) in einer wässrigen Phase vorwiegend durch die auflösende Wirkung der wässrigen Phase auf eine Oberfläche oder Oberflächen des Präparats, das gegenüber der wässrigen Phase freigelegt ist, bewirkt wird und im wesentlichen mit konstanter und von dem pH-Wert unabhängiger Geschwindigkeit stattfindet, wobei die Zusammensetzung so angepaßt ist, daß mindestens eine Schicht B) oder C) gegenüber der wässrigen Phase nach Verabreichung der Zusammensetzung freigelegt wird, wobei die Schicht eine Dicke besitzt, die erlaubt, daß mindestens eine ferngelegene Schicht A), die einen Wirkstoff umfaßt, gegenüber der wässrigen Phase nach einer vorbestimmten Zeitspanne von mindestens etwa 15 Minuten nach Verabreichung der Zusammensetzung freigelegt wird.

27. Verfahren nach Anspruch 26, worin die Schichten im wesentlichen transversal angeordnet sind und die Zusammensetzung mit einer Beschichtung versehen ist und außer der Beschichtung im wesentlichen in Form eines Zylinderstabes gebildet ist, wobei die Beschichtung mit einer Öffnung an einem oder beiden Enden versehen ist.

28. Verfahren nach Anspruch 26, worin die Zusammensetzung als Tablette oder Pille, umfassend eine Außenschicht B) oder C) und eine Innenschicht A) gebildet ist, oder als eine Tablette oder Pille, umfassend eine Außenschicht A), eine Schicht B) oder C) zwischen den beiden Schichten A) gebildet ist.

29. Verfahren nach Anspruch 27, worin die Zusammensetzung durch Injektionsverformen der transversalen Schichten, anschließende Injektionsverformung der Beschichtung gebildet wird, wobei die Zusammensetzung durch Herstellen einzelner transversaler Schichten, Verknüpfen der erhaltenen Schichten unter Bildung eines Verbundstabs und Versehen des Verbundstabs mit einer Beschichtung gebildet wird, beispielsweise durch Eintauchbeschichtung oder Lösungsmittelbeschichtung durch Sprühen oder Eintauchen, oder wobei die Zusammensetzung durch Injektionsverformen, Kompressionsverformen oder Extrudieren der transversalen Schichten in eine vorgeformte Beschichtung gebildet wird.