DE60224293T2

DE60224293T2 - Feste dispersionen mit kontrollierter freisetzung von carvedilol

Info

Publication number: DE60224293T2
Application number: DE60224293T
Authority: DE
Inventors: Gina Fischer; Daniel Bar-Shalom; Lillian Slot; Anne-Marie Lademann; Christine Andersen
Original assignee: Egalet AS
Current assignee: Egalet AS
Priority date: 2001-09-21
Filing date: 2002-09-23
Publication date: 2008-12-11
Anticipated expiration: 2022-09-24
Also published as: EP1429734B1; ATE381924T1; US20050019399A1; EP1929998A3; DK1429734T3; WO2003024426A1; EP1929998A2; ES2298401T3; EP1429734A1; DE60224293D1; US20080234352A1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neuartige pharmazeutische Zusammensetzung zur gesteuerten Freisetzung von Carvedilol in ein wässriges Medium. Die pharmazeutische Zusammensetzung ist eine beschichtete Matrix-Zusammensetzung, in der die Matrix-Zusammensetzung eine feste Dispersion aus Folgendem umfasst: i) wenigstens eine therapeutisch, prophylaktisch und/oder diagnostisch aktive Substanz, die wenigstens teilweise in einer amorphen Form vorliegt, ii) ein pharmazeutisch annehmbares Polymer, das weichmachende Eigenschaften hat und einen Schmelzpunkt oder ein Schmelzintervall einer Temperatur von höchstens 200°C hat, iii) gegebenenfalls ein Stabilisator, wobei die wenigstens eine therapeutisch, prophylaktisch und/oder diagnostisch aktive Substanz eine Wasserlöslichkeit von höchstens 3 mg/ml bei 25°C hat, wie z. B. höchstens etwa 2 mg/ml, höchstens etwa 1 mg/ml, und die Zusammensetzung so gestaltet ist, dass sie die aktive Substanz mit einer Freisetzung im Wesentlichen nullter Ordnung freisetzt. Die Zusammensetzung ist mit einer Beschichtung versehen. Die Beschichtung bleibt während der Freisetzungsphase intakt und kann danach zerbröckeln und/oder erodieren. Zudem bedeckt die Beschichtung die Matrix-Zusammensetzung in derartiger Weise, dass nur ein spezieller Oberflächenbereich der Matrix-Zusammensetzung einer Erosion in einem wässrigen Medium unterliegt, d. h. die Oberfläche, aus der die aktive Substanz freigesetzt wird, bleibt während dieser Zeitspanne im Wesentlichen konstant.
Das Polymer ist typischerweise ein Polyethylenglycol und/oder ein Polyethylenoxid mit einer Molmasse von wenigstens etwa 20 000 in kristalliner und/oder amorpher Form oder ein Gemisch derartiger Polymere.
Die Gestaltung der pharmazeutischen Zusammensetzung basiert auf dem Befund, dass es möglich ist, die Freisetzung aus einer solchen Zusammensetzung zu steuern, indem gewährleistet wird, dass die Freisetzung überwiegend durch Erosion erfolgt. Zudem basiert die Gestaltung auf dem Befund, dass es möglich ist, eine Zusammensetzung zu erhalten, die die aktive Substanz in einer festen Dispersion umfasst, welche die aktive Substanz wenigstens teilweise in einer amorphen Form umfasst.
Hintergrund der Erfindung
Viele kristalline therapeutisch wirksame Substanzen haben eine sehr geringe Löslichkeit in einem wässrigen Medium wie z. B. Körperflüssigkeiten. Es ist wohlbekannt, dass die Umwandlung einer kristallinen Substanz in ihren amorphen Zustand die Wasserlöslichkeit der Verbindung deutlich erhöht. Der amorphe Zustand einer aktiven Substanz kann durch Schmelzen der aktiven Substanz, Halten derselben im geschmolzenen Zustand während einer bestimmten Zeitspanne und anschließendes Abkühlen derselben zu einem amorphen Feststoff erhalten werden kann. Ein solches Verfahren ist auf bestimmte aktive Substanzen beschränkt, die stabile amorphe Feststoffe bilden können und die nicht durch den Erhitzungsschritt zersetzt werden.
Carvedilol ist eine aktive Substanz, die eine sehr geringe Wasserlöslichkeit hat. Bei pH-Werten im pharmazeutisch relevanten Bereich von 1 bis 8 beträgt die Löslichkeit von Carvedilol in wässrigen Medien etwa 0,01 mg/ml bis etwa 1 mg/ml. Die Löslichkeit hängt von dem pH-Wert ab, und da Carvedilol eine schwache Base ist, ist die Löslichkeit in einem sauren Medium größer als in einem basischen Medium. Weiterhin unterliegt Carvedilol einer Zersetzung unter Bildung verschiedener im Allgemeinen unerwünschter Zersetzungsprodukte. Carvedilol wird normalerweise in einer pharmazeutischen Zusammensetzung in Form eines racemischen Gemischs verwendet. Es ist bekannt, dass sowohl R(+)-Carvedilol als auch S(–)-Carvedilol einen therapeutuschen Effekt haben (siehe unten).
Carvedilol kann in wenigstens zwei unterschiedlichen kristallinen Formen existieren, die normalerweise als Form I und Form II bezeichnet werden. Form II hat einen Schmelzpunkt von etwa 114–115°C, während Form I einen Schmelzpunkt von etwa 123–124°C hat ( EP-A-0-893 440 ). Form I wird als thermodynamisch stabil beschrieben.
Carvedilol ist eine Substanz mit Löslichkeits- und Stabilitätsproblemen, und zudem weisen solche Probleme normalerweise darauf hin, dass die biologische Verfügbarkeit gering ist.
Demgemäß besteht ein Bedarf an neuen Zusammensetzungen, die Carvedilol oder andere aktive Substanzen mit einer geringen Wasserlöslichkeit umfassen, in denen die Löslichkeit, Stabilität und/oder biologische Verfügbarkeit verbessert ist.
Offenbarung der Erfindung
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden Zusammensetzungen der kaum löslichen, kristallinen aktiven Substanz Carvedilol in ihre amorphe Form als feste Dispersion überführt und in derselben stabilisiert. Der amorphe Zustand und/oder die feste Dispersion wird durch einen Stabilisator stabilisiert, der in der Zusammensetzung enthalten ist, was eine geeignete Gebrauchsfähigkeitsdauer der verbesserten Zusammensetzung ergibt. Die stabilisierte Zusammensetzung verleiht der aktiven Substanz auch eine erhöhte Löslichkeit. Der Stabilisator verhindert, hemmt oder verzögert eine Umkristallisation der weniger löslichen, kristallinen Form der aktiven Substanz.
WO 02/092078 (Sun Pharmaceutical Industries Limited) mit dem Titel: "Controlled release pharmaceutical composition for one-a-day therapy for the treatment and prophylaxis of cardiac and circulatory diseases" bezieht sich auf eine orale pharmazeutische Zusammensetzung mit gesteuerter Freisetzung, die Carvedilol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen Ester davon und die Freisetzungsgeschwindigkeit steuernde Hilfsstoffe umfasst. Da dieses Dokument in Bezug auf die Frage der Neuheit gemäß Artikel 54(3) und (4) EPÜ als relevant angesehen wird, sofern die gleichen Vertragsstaaten benannt sind, wird auf spezielle Zusammensetzungen, die in diesem Dokument offenbart sind, bei solchen Vertragsstaaten verzichtet.
Die Erfindung stellt eine Carvedilol-enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Anwendung bereit, die eine Freisetzung nullter Ordnung ergibt und die wenigstens teilweise Carvedilol in amorpher und/oder kristalliner Form enthält.
Die Erfindung stellt auch verschiedene Kombinationen von Carvedilol-Zusammensetzungen mit sofortiger Freisetzung und Carvedilol-Zusammensetzungen mit gesteuerter Freisetzung bereit.
Carvedilol hat sich als einer der wichtigsten und aussichtsreichen Wirkstoffe für kardiovaskuläre Krankheiten herausgestellt, insbesondere aufgrund der deutlichen Verbesserung der Überlebensraten von Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz. Zur Optimierung der Behandlung haben die Erfinder eine neue Carvedi-lol-Zusammensetzung mit gesteuerter Freisetzung entwickelt.
Carvedilol ist ein therapeutischer Wirkstoff, der dafür bekannt ist, dass er zur Behandlung von mildem bis mäßigen Bluthochdruck geeignet ist. Carvedilol ist ein nicht-selektiver Beta-Adrenorezeptor-Antagonist und ein Alphal-Adrenorezeptor-Antagonist und ein Vasodilator. Er hat von sich aus keine sympathomimetische Aktivität. Die vasodilatorischen Wirkungen von Carvedilol resultieren primär aus einer Alphal-Adrenorezeptor-Blockade, während die Alpha/Beta-Adrenorezeptor-Blockierungsaktivität von Carvedilol Reflextachykardie verhindert, wenn es zur Behandlung von Bluthochdruck verwendet wird. Die mehrfachen Wirkungen von Carvedilol sind verantwortlich für die blutdrucksenkende Wirksamkeit des Wirkstoffs. Es hat auch signifikante Antioxidations-Eigenschaften. Als Folge seiner Antioxidationswirkung bei der Dämpfung der durch freie Sauerstoffradikale initiierten Lipidperoxidation wurde es auch für den Organschutz, insbesondere zum Schutz des Herzens als geeignet vorgeschlagen. Carvedilol hemmt die Erzeugung freier Sauerstoffradikale und verhindert die Oxidation von Lipoprotein geringer Dichte (LDL), was wiederum die Aufnahme von LDL in der Koronar-Blutgefäßverteilung reduziert. Diese Antioxidations-Aktivität kann zu den herz schützenden Effekten von Carvedilol beitragen. Verglichen mit Captopril hat Carvedilol tatsächlich ähnlich vorteilhafte Auswirkungen auf die Lipidprofile von Bluthochdruck-Patienten mit Dyslipidämie aufgezeigt.
Wie viele andere Klassen von Medikamenten können Betablocker in drei individuelle Gruppen eingeteilt werden. Die erste Gruppe besteht aus nicht-selektiven Betablockern ohne zusätzliche Eigenschaften und schließt Wirkstoffe ein, wie Propanolol (Inderal) und Timololmaleat (Blocadren). Die zweite Gruppe besteht aus selektiven Blockern von Betarezeptor-Untertypen ohne zusätzliche Eigenschaften. Die Gruppe schließt Metoprolol (Lopressor) und Atenolol (Tenormin) ein. Die dritte Gruppe besteht aus nicht-selektiven Betablockern, die die zusätzliche Eigenschaft der Gefäßerweiterung haben. In dieser Gruppe sind Labetalol (Normodyn), Carvedilol und Bucindolol eingeschlossen. Bucindolol und Carvedilol erzeugen weniger "inversen Agonismus" als die meisten Betablocker. Inverser Agonismus ist die Fähigkeit eines Betablockers Rezeptoren im aktiven Zustand zu inaktivieren.
Die Betablocker mit dem größten inversen Agonismus wie Propanolol erzeugen die größten negativen chronotropischen und inotropischen Effekte. So erzeugen Bucindolol und Carvedilol relativ geringere negative chronotropische und inotropische Effekte, verglichen mit Betablockern wie Propanolol.
Die Betablockierungs-Wirkungen von Carvedilol zeigen sich im Allgemeinen beim Menschen innerhalb einer Stunde nach der Verabreichung, und die alpha-vermittelten gefäßerweiternden Effekte, die sich durch einen reduzierten peripheren Widerstand und einen reduzierten Blutdruck äußern, zeigen sich innerhalb von etwa 30 Minuten nach der Verabreichung einer IR-Zubereitung. Carvedilol wird nach der oralen Verabreichung schnell resorbiert und ereicht Spitzenplasma-Konzentrationen innerhalb von 1 bis zu 2 Stunden. Die scheinbare mittlere terminale Eliminierungshalbwertszeit von Carvedilol reicht im Allgemeinen von 7 bis 10 Stunden. Carvedilol wird durch die Leber metabolisiert und einem First-Pass-Metabolismus unterzogen. Drei aktive Metaboliten von Carvedilol wurden identifiziert, aber keine dieser Verbindungen scheint zur Beta- Blockierungsaktivität von Carvedilol beizutragen. Carvedilol wird primär durch die Leber metabolisiert, wobei weniger als 2% einer gegebenen Dosis unverändert im Urin ausgeschieden werden. Die Plasma-Konzentrationen von Carvedilol sind trotzdem in Patienten mit Nierenversagen erhöht. Carvedilol ist stark an Plasma gebunden.
Carvedilol ist zur Behandlung von kongestiver Herzinsuffizienz wirksam. Carvedilol ist für die folgenden Indikationen registriert: Bluthochdruck, chronische Herzinsuffizienz und Angina Pectoris. Carvedilol wird zur Zeit als Zubereitung zur sofortigen Freisetzung nur in Tabletten von 3,125 mg, 6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg und 50 mg vermarktet.
Es gibt ein klinisches Grundprinzip für die Langzeit-Behandlung von Bluthochdruck mit Carvedilol und demgemäß wäre es vorteilhaft, eine Zusammensetzung mit gesteuerter Freisetzung bereitzustellen, die eine Dosierungsfrequenz von höchstens viermal täglich, wie dreimal täglich, zweimal täglich oder einmal täglich ermöglicht. Zudem bietet eine gesteuerte Zusammensetzung eine reduzierte Standardabweichung der Carvedilol-Konzentration im Plasma nach der Verabreichung und führt somit zu einer besser vorsehbaren Zusammensetzung im Plasma. Weiterhin verbessert eine Dosisvorschrift mit niedrigerer Häufigkeit der Verabreichung möglicherweise die Komplianz des Patienten.
In den zur Zeit auf den Markt gebrachten Zusammensetzungen liegt Carvedilol als Racemat der Formel (RS)-1-(9H-Carbazol-4-yloxy)-3-[2-(2-methoxyphenoxy)-ethylaminopropan-2-ol vor. Es wird jedoch davon ausgegangen, dass eines dieser Enantiomere potenter als das andere ist. Zudem wird angenommen, dass der Metabolit Desmethylcarvedilol zum therapeutischen Effekt beiträgt. Carvedilol ist eine schwache Base, d. h. es kann Salze sowohl mit organischen als auch anorganischen Säuren bilden.
Die Biotransformation von Carvedilol in vivo ist komplex und viele Metaboliten wurden identifiziert. Carvedilol weist einen stereoselektiven First-Pass-Metabolismus auf. Zusätzlich dazu wird S(–)-Carvedilol schneller metabolisiert als das R(+)-Carvedilol, und vier Hauptmetaboliten wurden identifiziert, die 4'-Hydroxycarvedilol (4OHC), 5'-Hydroxycarvedilol (5OHC), 8-Hydroxycarvedilol (8OHC) und O-Desmethylcarvedilol (ODMC/M2) einschließen. Die Enatiomere haben eine ähnliche alpha-1-Blockierungsaktivität, aber nur das S(–)-Isomer besitzt Beta-Blockierungsaktivität.
Was den Effekt von Carvedilol anbetrifft, so reduziert Carvedilol die Arbeitslast des Herzens und verbessert die ventrikuläre Funktion. Im Gegensatz zu Alpha-1-Blockern wird bei der Carvedilol-Behandlung aufgrund der Beta-Blockierungsaktivität keine Reflextachykardie gebildet. Zusätzlich dazu können der gefäßerweiternde Effekt des Wirkstoffs und die resultierende Nachlast-Reduktion dahingehend wirken, dass eine Verschlechterung der Hämadynamik abgeschwächt wird, die von dem negativen inotropen Effekt einer akuten Beta-Blockade erwartet wird.
Demgemäß kann eine Abänderung der Dosierungsform unvorhergesehene Plasmaprofile der Enantiomeren und Metaboliten des Wirkstoffs ergeben, unter anderem als Ergebnis, dass der Wirkstoff von unterschiedlichen Orten des Intestinum resorbiert wird, wo der pH und anderen Bedingungen, die für die Resorptionsrate und das Verhältnis der einzelnen Enantiomere relevant sind, unvorhersehbar sein können.
Im vorliegenden Zusammenhang umfasst der Ausdruck "Carvedilol" Carvedilol in Form des Racemats: (RS)-1-(9H-Carbazol-4-yloxy)-3-[2-(2-methoxyphenoxy)ethylaminopropan-2-ol sowie in Form der beiden individuellen Enantiomere: (S)-1-(9H-Carbazol-4-yloxy)-3-[2-(2-methoxyphenoxy)-ethylaminopropan-2-ol und (R)-1-(9H-Carbazol-4-yloxy)-3-[2-(2-methoxyphenoxy)-ethylaminopropan-2-ol, Metabolite von Carvedilol, die Desmethylcarvedilol einschließen, pharmazeutisch annehmbare Salze, Komplexe, Solvate oder ein Anhydrat davon und Mischungen davon.
Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Salze" von Carvedilol umfasst Alkalimetallsalze, wie z. B. Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie z. B. Calcium- und Magnesiumsalze, und Salze von organischen oder anorganischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure usw.
Der Ausdruck Solvate schließt Hydrate oder Solvate ein, wobei von Wasser verschiedene Solvate inbegriffen sind, wie z. B. organische Lösungsmittel wie Chloroform und dergleichen.
Weiterhin kann Carvedilol (oder andere aktive Substanzen) in kristalliner, polymorpher oder amorpher Form vorliegen.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung mit gesteuerter Freisetzung für orale Anwendung, die eine feste Dispersion aus Folgendem umfasst:

i) wenigstens einer therapeutisch, prophylaktisch und/oder diagnostisch aktiven Substanz, die wenigstens teilweise in einer amorphen Form vorliegt,
ii) einem Polyethylenglycol und/oder Polyethylenoxid mit einer Molmasse von wenigstens etwa 20 000 in kristalliner und/oder amorpher Form oder ein Gemisch solcher Polymere und
iii) gegebenenfalls einem Stabilisator,

In einer bevorzugten Ausführungsform ist die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung mit einer Beschichtung überzogen, die wenigstens eine Öffnung aufweist, die an der Oberfläche der Matrix freigelegt ist. Die Beschichtung umfasst Folgendes:

i) ein erstes Cellulose-Derivat, das thermoplastische Eigenschaften hat und das im wässrigen Medium, in dem die Zusammensetzung verwendet werden soll, im Wesentlichen unlöslich ist,

ii) ein zweites Cellulose-Derivat, das in Wasser löslich oder dispergierbar ist,
iii) einen Weichmacher und
iv) einen Füllstoff.

Für die Vertragsstaaten BG, CZ, EE und SK bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung mit gesteuerter Freisetzung zur oralen Anwendung, die eine feste Dispersion aus Folgendem umfasst:

i) Carvedilol, das wenigstens teilweise in einer amorphen Form vorliegt,
ii) einem pharmazeutisch annehmbaren Polymer, das Weichmacher-Eigenschaften hat und einen Schmelzpunkt oder ein Schmelzintervall einer Temperatur von höchstens 200°C hat, und
iii) einem Stabilisator,

Im Lichte von WO 02/092078 , die als Stand der Technik für die bezeichneten Länder AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE, TR angesehen wird, bezieht sich für diese Staaten die vorliegende Erfindung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung mit gesteuerter Freisetzung zur oralen Anwendung, die eine feste Dispersion aus Folgendem umfasst:

a)	eine Tablette bestehend aus:
	Carvedilol	5,95 Gew.-%
	oxidiertes Polyethylen (Polyox^®-Koagulationsmittel)	38,095 Gew.-%
	Mikrokristalline Cellulose	28,57 Gew.-%
	Stärke	17,62 Gew.-%
	Polyvinylpyrrolidon (PVP K-30)	4,76 Gew.-%
	Talk	2,38 Gew.-%
	Magnesiumstearat	1,43 Gew.-%
	Kolloidales Siliciumdioxid (Aerosil^® 200)	1,19 Gew.-%
b)	Granula bestehend aus
	Carvedilol	81,74 Gew.-%
	Ethylcellulose N 50	14,99 Gew.-%
	Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC E5)	1,09 Gew.-%
	Dibutylphthalat	1,09 Gew.-%
	Talk	1,09 Gew.-%
c)	eine Tablette bestehend aus (Gew.-% des Kerns) Kern:
	Carvedilol	8,0 Gew.-%
	Natriumchlorid	35,83 Gew.-%
	Mannit	35,83 Gew.-%
	Xanthangummi	7,04 Gew.-%
	Croscarmellosenatrium (ac-Di-Sol)	7,04 Gew.-%
	Gelbes Eisenoxid	0,16 Gew.-%
	Polyvinylpyrrolidon (PVP K30)	2,24 Gew.-%
	Talk	1,92 Gew.-%
	Magnesiumstearat	0,96 Gew.-%
	Kolloidales Siliciumdioxid	0,83 Gew.-%
	Beschichtung:
	Celluloseacetat	4,1 Gew.-%
	Polyethylenglycol (PEG 3350)	0,65 Gew.-%
d)	eine Tablette bestehend aus (Gew.-% des Kerns) Kern:
	Carvedilol	8,92 Gew.-%
	Natriumchlorid	28,57 Gew.-%
	Mannit	28,57 Gew.-%
	Xanthangummi	13,57 Gew.-%
	Croscarmellosenatrium (ac-Di-Sol)	13,57 Gew.-%
	Gelbes Eisenoxid	0,35 Gew.-%
	Polyvinylpyrrolidon (PVP K30)	3,21 Gew.-%
	Talk	2,5 Gew.-%
	Beschichtung:
	Celluloseacetat	4,1 Gew.-%
	Polyethylenglycol (PEG 3350)	0,65 Gew.-%.

Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung ist für eine gesteuerte Freisetzung der aktiven Substanz in ein wässriges Medium durch Erosion wenigstens einer Oberfläche der Zusammensetzung ausgelegt.
Wie oben erwähnt wurde, ist eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung besonders für die Abgabe aktiver Substanzen geeignet, die normalerweise kristallin sind und eine schlechte Loslichkeit in Wasser haben. Im Folgenden werden solche aktiven Substanzen durch Carvedilol beispielhaft aufgeführt.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die aktive Substanz in der Zusammensetzung aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus dem Racemat: (RS)-1-(9H-Carbazol-4-yloxy)-3-[2-(2-methoxyphenoxy)-ethylaminopropan-2-ol, den beiden individuellen Enantiomeren: (S)-1-(9H-Carbazol-4-yloxy)-3-[2-(2-methoxyphenoxy)-ethylaminopropan-2-ol und (R)-1-(9H-Carbazol-4-yloxy)-3-[2-(2-methoxyphenoxy)-ethylaminopropan-2-ol, Metaboliten von Carvedilol, die Desmethylcarvedilol einschließen, pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Komplexen, Solvaten oder einem Anhydrat davon und Mischungen davon.
Die aktive Substanz liegt in kristalliner, polymorpher oder amorpher Form oder Mischungen davon vor.
In der pharmazeutischen Technologie (und im vorliegenden Zusammenhang) umfasst der Ausdruck "feste Dispersion" auch halbfeste Dispersionen. Unter dem Ausdruck versteht man die fein dispergierte Verteilung eines oder mehrerer Feststoffe, z. B. einer aktiven Substanz wie Carvedilol, in einem inerten festen oder halbfesten Träger. Die aktive Substanz kann in molekularer dispergierter Form, d. h. als feste Lösung, in fein kristallisierter dispergierter Form, in einer glasartigen amorphen Phase oder dispergiert als feines amorphes Pulver vorliegen. Eutektische Gemische, d. h. kristalline Strukturen von aktiven Substanzen und Trägern, sind auch in der Definition von "festen Dispersionen" enthalten. Normalerweise wird die mittlere Teilchengröße zur Klassifizierung eines dispergierten Systems verwendet. Eine kolloidale Dispersion liegt dann vor, wenn die dispergierte Phase eine Teilchengröße zwischen etwa 1 und 1000 nm hat, und eine grobe Dispersion hat eine mittlere Teilchengröße von wenigstens etwa 1000 nm und eine molekulare Dispersion hat eine Teilchengröße von weniger als etwa 1 nm. Kombinationen zwischen den verschiedenen Zuständen sind sehr wahrscheinlich, und der dominierende Charakter kann durch Röntgenbeugungsmuster oder Differentialthermoanalyse bestimmt werden.
In einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann ein gewisser Teil der aktiven Substanz in einer molekularen Dispersion vorliegen, wie z. B. in Form einer festen oder halbfesten Lösung.
Typischerweise enthält eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung jedoch die aktive Substanz in amorpher Form in einer kolloidalen Dispersion.
Kristalle oder kristalline Formen der aktiven Substanz können höchstens teilweise in einer Zusammensetzung der Erfindung vorliegen. Es wird angenommen, dass durch Lagerung der Zusammensetzung eine gewisse Kristallisation erfolgen kann, was annehmbar ist, solange sie keinen oder nur einen geringen Einfluss auf die pharmazeutischen Eigenschaften der Zusammensetzung hat (Auflösungsdaten und Bioverfügbarkeit der Zusammensetzung).
In einem bevorzugten Aspekt der Erfindung umfasst eine Zusammensetzung Carvedilol, das wenigstens teilweise in amorpher Form vorliegt, mit einer mittleren Teilchengröße von wenigstens etwa 0,01 μm, wie z. B. etwa 0,01 μm bis etwa 500 μm, etwa 0,05 μm bis etwa 500 μm, etwa 0,1 μm bis etwa 500 μm, etwa 0,5 μm bis etwa 500 μm, etwa 1 μm bis etwa 500 μm, typischerweise etwa 0,5 μm bis etwa 300 μm, noch typischer etwa 1 μm bis etwa 200 μm, insbesondere etwa 1 μm bis etwa 100 μm.
Stabilität
Im vorliegenden Zusammenhang werden die Ausdrücke "Stabilität" und "Stabilisator" verwendet, um einen oder mehrere der folgenden Punkte einzuschließen:
Stabilität in Bezug auf die abschließende Zusammensetzung:

i) Stabilität in Bezug auf die physikalische Stabilität der Zusammensetzung (Aussehen, Farbe, Festigkeit usw.)
ii) Stabilität in Bezug auf das in vitro-Auflosungsverhalten der aktiven Substanz aus der Zusammensetzung

Stabilität der einzelnen Komponenten:

iii) Stabilität in Bezug auf die chemische Beständigkeit der aktiven Substanz (Zersetzung der aktiven Substanz in normalerweise unerwünschte Produkte)
iv) Stabilität in Bezug auf die Form, die die aktive Substanz in der Zusammensetzung hat; normalerweise ist die aktive Substanz in dem Polymer als feste Dispersion gelöst (molekular dispergiert). In solchen Fällen ist ein Ausfällen oder eine anderweitige Bildung von Kristallen der aktiven Substanz in der Zusammensetzung ein Hinweis auf ein Stabilitätsproblem.
v) Physikalische und chemische Stabilität des pharmazeutisch annehmbaren Polymers, das als Komponente ii) verwendet wird.

Normalerweise wird Stabilität unter speziellen Lagerungs- und Testbedingungen angenommen. Im vorliegenden Zusammenhang ist eine stabile Zusammensetzung eine Zusammensetzung, die sich um nicht mehr als 20% innerhalb einer Zeitspanne von wenigstens 2 Wochen (wenn physikalische Parameter betrachtet werden) oder einer Zeitspanne von wenigstens 3 Monaten (wenn chemische Parameter betrachtet werden) verändert (in Bezug auf eine spezifische Eigenschaft). Spezielle Bedingungen sind hierin aus den Patentansprüchen ersichtlich.
Ein wichtiges Merkmal der Erfindung besteht darin, dass die aktive Substanz in ihre amorphe Form als feste Dispersion umgewandelt wird und in derselben stabilisiert ist. Der amorphe Zustand und/oder die feste Dispersion wird entweder durch sehr sorgfältige Auswahl der Konzentration der aktiven Substanz in der Zusammensetzung und/oder durch Zugabe geeigneter Stabilisatoren stabilisiert, die dahingehend wirken, dass sie eine oder mehrere der oben unter den Punkten i) bis v) erwähnten Bedingungen stabilisieren.
Stabilisator
Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung enthält einen Stabilisator. Der Stabilisator kann mehr als einem Zweck dienen, er kann den amorphen Zustand der aktiven Substanz in der Zusammensetzung stabilisieren, um jegliche Kristallisation zu vermeiden, zu reduzieren oder zu verzögern, er kann die aktive Substanz oder andere Inhaltsstoffe gegenüber einem proteolytischen oder oxidativen Abbau stabilisieren oder er kann einen anti-weichmachenden Effekt haben.
Ein Stabilisator kann auch zu einer verbesserten Löslichkeit der aktiven Substanz beitragen. Ohne auf irgendeine Theorie festgelegt zu sein, kann angenommen werden, dass der Stabilisator zusammen mit dem Polyethylenglycol und/oder dem Polyethylenoxid das Dispersionsmedium darstellt, in dem die Löslichkeit der aktiven Substanz höher sein kann als in dem Polyethylenglycol und/oder dem Polyethylenoxid. Das gleiche lässt sich in Bezug auf die Stabilität der amorphen Form der aktiven Substanz anwenden.
Demgemäß kann eine Zusammensetzung gemäß der Erfindung als Stabilisator eine Substanz enthalten, die zusammen mit dem Polyethylenglycol und/oder dem Polyethylenoxid ein Dispersionsmedium bildet, in dem die aktive Substanz enthalten ist.
Im Folgenden sind Beispiele für verschiedene Substanzen angegeben, die als Stabilisatoren verwendet werden können. Obwohl sie dahingehend erwähnt werden, dass sie eine spezifische Funktion haben, können sie auch andere stabilisierende Auswirkungen auf die Zusammensetzung aufweisen und daher können sie auch für andere Stabilisierungszwecke verwendet werden. Ein Beispiel ist z. B. die Verwendung einer sauren Substanz, die einen stabilisierenden Einfluss sowohl auf die Stabilität eines amorphen Zustandes der aktiven Substanz sowie einen Einfluss auf das Auflösungsverhalten der Zusammensetzung haben soll. Die folgende Klassifizierung von Stabilisatoren sollte daher die Verwendung der stabilisierenden Substanzen nicht auf die spezifische Funktion beschränken, da sie auch anderen stabilisierenden Funktionen dienen kann.
Carvedilol weist dahingehend Polymorphismus auf, dass es in mehreren unterschiedlichen kristallinen Formen existiert. Da die unterschiedlichen Formen von Kristallen unterschiedliche Stabilitätseigenschaften in Bezug auf die Temperatur, den Druck, die Feuchtigkeit usw. darstellen können und einige Formen metastabil sein können und die stabileren Formen häufig weniger löslich sind, ist es erwünscht, die kristallisierte Carvedilol-Hauptmasse in einen amorphen Zustand in der pharmazeutischen Zusammensetzung umzuwandeln und darin zu bewahren. Es hat sich jedoch gezeigt, dass Carvedilol sich in einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit gesteuerter Freisetzung schwierig zubereiten lässt, die Carvedilol während einer beträchtlichen Zeitspanne freisetzt, um die Notwendigkeit der Dosierung auf nur eine tägliche Dosis zu reduzieren und gleichzeitig eine befriedigende Absorption zu ergeben, die mit der Absorption vergleichbar ist, die mit im Handel erhältlichen Produkten mit sofortiger Freisetzung wie Coreg^® und Dilatrend^® erhalten wird.
Die vorliegende Erfindung demonstriert, dass es zum Erhalten einer Zusammensetzung, die zur Freisetzung der aktiven Substanz mit einem Freisetzungsmuster nullter Ordnung befähigt ist und die gleiche Freisetzungsgeschwindigkeit sowohl in einer sauren als auch basischen Umgebung hat, um eine vorhersehbare Freisetzung im Patienten beizubehalten, trotz möglicher Variationen der Retenti onszeiten im Magen, wichtig ist, dass die in den Zusammensetzungen eingeschlossenen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffe sorgfältig ausgewählt werden, um ein unvorhergesehenes Verhalten der Zusammensetzung zu vermeiden, wenn es zur Erosion der Zusammensetzung und der Freisetzung der aktiven Substanz kommt.
Insbesondere in Bezug auf Carvedilol können die dahingehenden Forderungen, einen amorphen Zustand von Carvedilol in einer Zusammensetzung und gleichzeitig eine Zusammensetzung mit einer geeigneten Stabilität zu haben, auch in Bezug auf die Freisetzung von Carvedilol aus der Zusammensetzung während einer längeren Zeitspanne erfüllt werden, indem man ein oder mehrere der folgenden Prinzipien für die Zusammensetzung kombiniert.

1. Vermeiden von oberflächenaktiven Mitteln (Tensiden), die direkt oder indirekt eine erhöhte Beweglichkeit des Systems ergeben können, was wiederum die Möglichkeit der Kristallbildung erhöhen kann. Zusätzlich dazu wurde beobachtet, das nicht-ionische oberflächenaktive Mittel überraschenderweise die erwünschte Freisetzung nullter Ordnung der Polymermatrix verändern.
2. Einstellen des pH der Polymermatrix, um Bedingungen zu gewährleisten, dass Carvedilol in gelöster Form vorliegt.
3. Zugabe von Puffern zur Polymermatrix, um das Risiko des Ausfällens von Carvedilol (z. B. als Kristalle) zu reduzieren, wenn die Zusammensetzung neutralen/basischen Medien wie Intestinal-Flüssigkeiten ausgesetzt wird.
4. Auswählen eines oder mehrerer Polymere mit einer relativ hohen Molmasse in dem Bereich, der möglich ist, um eine Erosionszeit zu erhalten, die innerhalb des erwünschten Bereichs für die Zusammensetzung liegt.
5. Einschließen wenigstens eines Erwärmungsschritts in dem Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung, wenn Carvedilol und das Polymer in physikalischem Kontakt stehen.
6. Erhöhen von Tg der Zusammensetzung, um eine größere Differenz zwischen Tg und Lagerungstemperatur zu haben. Geeignete Substanzen sind z. B. Mono-, Di-, Oligo- oder Polysaccharide.

Aus den oben erwähnten Anforderungen ist ersichtlicht, dass z. B. die Auswahl spezieller saurer Substanzen und Puffer-Substanzen mehr als einem Zweck dient (z. B. Stabilisierung des amorphen Zustandes von Carvedilol und Stabilisierung der Freisetzungsgeschwindigkeit von Carvedilol aus der Zusammensetzung). Daher dienen – wie vorstehend erwähnt wurde – die nachstehend erwähnten Stabilisatoren mehr als einer Funktion in einer Zusammensetzung der Erfindung.
Ein wichtiger oben erwähnter Punkt ist die Notwendigkeit, bestimmte oberflächenaktive Mittel zu vermeiden. Diesbezüglich haben die Erfinder überraschenderweise gefunden, dass es möglich ist, eine Matrix-Zusammensetzung zu erhalten, die die Freisetzung nullter Ordnung aufweist, mit der Maßgabe, dass die Diffusion von Wasser in die Zusammensetzung das Lösen der Matrix-Zusammensetzung ausgleicht. Dieser Punkt wird nachstehend ausführlich und in dem Absatz mit der Bezeichnung "gesteuerte Freisetzung" diskutiert.
Stabilisatoren – verbessernde Bedingungen für die Löslichkeit von Carvedilol
Wie oben erwähnt wurde, besteht ein wichtiger Punkt darin, Bedingungen in der Zusammensetzung zu erhalten, die das Lösen von Carvedilol in der Zusammensetzung fördern. Dabei wird angenommen, dass das Gleichgewicht zwischen dem kristallinen und amorphen Zustand von Carvedilol in Bezug auf den amorphen Zustand begünstigt wird, d. h. es wird eine verbesserte Stabilität erhalten.
Diesbezüglich haben die Erfinder gefunden, dass das Einfügen einer organischen oder anorganischen Säure das Lösen von Carvedilol in der Zusammensetzung fördert.
Geeignete Säuren können aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus anorganischen Säuren, organischen Säuren und pharmazeutisch annehmbaren Salzen oder Komplexen davon besteht. Mischungen davon sind auch relevant.
Die Säure kann auch eine Mono-, Di-, Oligo-, Polycarbonsäure oder Aminosäuren sein, wie z. B. Essig-, Bernstein-, Citronen-, Wein-, Acryl-, Benzoe-, Äpfel-, Malein-, Sorbinsäure usw., Asparaginsäure, Glutaminsäure usw..
Zu den Beispielen für geeignete organische Säuren gehören Essigsäure/Ethansäure, Adipinsäure, Angelikasäure, Ascorbinsäure/Vitamin C, Carbaminsäure, Zimtsäure, Citramalsäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Gallussäure, Gentisinsäure, Glutaconsäure, Glutarsäure, Glycerinsäure, Glycolsäure, Glyoxalsäure, Milchsäure, Lävulinsäure, Malonsäure, Mandelsäure, Oxalsäure, Oxamsäure, Pimelinsäure und Pyruvinsäure.
Zu den Beispielen für geeignete anorganische Säuren gehören Pyrophosphorsäure, Glycerinphosphorsäure, Phosphorsäure, wie Ortho- und Metaphosphorsäure, Borsäure, Salzsäure und Schwefelsäure.
In einem speziellen Aspekt der Erfindung ist die saure Substanz Meta- und/oder Orthophosphorsäure.
Stabilisierende Maßnahmen – Verbesserung der Löslichkeit von Carvedilol
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden stabile Zusammensetzungen einer gering löslichen kristallinen aktiven Substanz, z. B. Carvedilol, erhalten. In einem Aspekt der Erfindung werden die Inhaltsstoffe und die Beschaffenheit einer Zusammensetzung der Erfindung sorgfältig ausgewählt, um zu gewährleisten, dass die Konzentration der aktiven Substanz in der Zusammensetzung oder alternativ dazu in dem pharmazeutisch annehmbaren Polymer, das weichmachende Eigenschaften hat, nicht größer ist als die Sättigungskonzentration der aktiven Substanz in dem Polymer.
Somit bezieht sich die Erfindung in einem Aspekt auf eine stabile pharmazeutische Zusammensetzung mit gesteuerter Freisetzung zur oralen Anwendung, die eine feste Dispersion aus den Komponenten i) und ii):

i) wenigstens eine therapeutisch, prophylaktisch und/oder diagnostisch aktive Substanz, die wenigstens teilweise in einer amorphen Form vorliegt,
ii) ein pharmazeutisch annehmbares Polymer, das weichmachende Eigenschaften hat und einen Schmelzpunkt oder ein Schmelzintervall einer Temperatur von höchstens 200°C hat,

Die Erfinder haben gefunden, dass es zum Erhalten einer stabilen Zusammensetzung von höchster Wichtigkeit ist, dass die aktive Substanz in der festen Dispersion in einer geeigneten Konzentration vorliegt, die es ermöglicht, die Bildung unerwünschter Ausfällungen während der Lagerung unter normalen Bedingungen zu verhindern. Wie hierin bereits diskutiert wurde, ist von besonderem Interesse, die Bildung von Kristallen der aktiven Substanz zu vermeiden.
Normalerweise sind übersättigte Systeme (d. h. Systeme, in denen die Konzentration einer gegebenen Substanz in einem Medium größer ist als die Löslichkeit in dem Medium) instabile Systeme, die nach einer gewissen Zeitspanne zum Ausfällen der Substanz in dem Medium führen. In einem gesättigten System, das ein stabiles System ist, stellt sich ein Gleichgewicht zwischen fester und gelöster Substanz ein. In Systemen, in denen die aktive Substanz in gelöster Form vorliegt und die Konzentration der Substanz weit unterhalb der Löslichkeit liegt, erfolgt normalerweise keine Änderung in Bezug auf die Bildung von Ausfällungen (außer dass die Substanz sich zu unlöslichen Produkten usw. zersetzt). Ein gelöstes System kann daher als ein stabiles System angesehen werden. In der Praxis ist die Situation jedoch oft sehr viel komplexer, und es ist normalerweise notwendig, selbst gelöste Systeme durch unterschiedliche Verfahren zu stabilisieren. In einer speziellen Ausführungsform ist das pharmazeutisch annehmbare Polymer, das als Komponente ii) verwendet wird, ein Polyethylenoxid mit einer Molmasse von wenigstens etwa 20 000 in kristalliner und/oder amorpher Form oder eine Mischung solcher Polymere. Weitere Einzelheiten über geeignete Polymere werden hierin offenbart. Die Löslichkeit einer bestimmten aktiven Substanz in PEO hängt unter anderem von der Qualität und der Molmasse des verwendeten PEO ab. Zur Bestimmung einer geeigneten Konzentration der aktiven Substanz in einer Zusammensetzung der Erfindung ist es somit notwendig, die Löslichkeit der aktiven Substanz in dem in Frage kommenden PEO (oder anderen verwendeten Polymeren) zu bestimmen. Die Löslichkeit wird normalerweise bei der Temperatur bestimmt, die dem Schmelzpunkt oder Erweichungspunkt des in Frage kommenden PEO entspricht, und die bestimmte Löslichkeit ist die Sättigungslöslichkeit. Ein Fachmann kann die Löslichkeit einer speziellen Substanz in einem speziellen Polymer bestimmen.
Zieht man die Löslichkeit von Carvedilol in einer Polymer-Zusammensetzung in Betracht, so haben die Erfinder gefunden, dass eine Konzentration von höchstens etwa 23 Gew.-%, wie z. B. höchstens etwa 22 Gew.-%, höchstens etwa 21 Gew.-% oder höchstens etwa 20 Gew.-% geeignet ist (Gew.-% bezogen auf das Gewicht der gesamten Zusammensetzung).
In einer speziellen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf eine Zusammensetzung, die Carvedilol als aktive Substanz und PEO 200 000 als Komponente ii) enthält, und wobei die Konzentration von Carvedilol in PEO 200 000 höchstens etwa 22 Gew.-%, höchstens etwa 21 Gew.-% oder höchstens etwa 20 Gew.-% beträgt.
Stabilisatoren – Freisetzung nullter Ordnung
Mittel zum Einstellen der Diffusion und Auflösung
Wie oben bereits diskutiert wurde, ist es wichtig, dass eine Zusammensetzung gemäß der Erfindung wenigstens den größten Teil der aktiven Substanz durch einen Freisetzungsmechanismus nullter Ordnung freisetzt. Ein Aspekt der Forschung über Abgabesysteme mit gesteuerter Freisetzung beinhaltet das Entwerfen eines Systems, dass Plasmawirkstoffpegel im stationären Zustand erzeugt. Die Freisetzung von aktiver Substanz aus solchen Systemen wird auch als eine Kinetik der Wirkstofffreisetzung nullter Ordnung bezeichnet. Um dieses Ziel zu erreichen, wurden zahlreiche Gestaltungsvariationen versucht, und ihre hauptsächlichen Steuerungsmechanismen schließen die Diffusion/das Auflösen ein.
Eine Freisetzungsgeschwindigkeit einer gelösten oder dispergierten aktiven Substanz aus einer Polymermatrix-Zusammensetzung, die in eine spezifische Umgebung eingeführt wurde, hängt stark ab von der Art der Diffusions- und Sorptionsverfahren, in die das Polymer/Umgebungssystem und das System von Polymer/aktiver Substanz verwickelt sind.
Die Freisetzungsdaten der aktiven Substanz können unter Verwendung von Gleichung 1 und Gleichung 2 analysiert werden, wobei M_t/M_∞ die fraktionelle Wirkstofffreisetzung ist, t die Freisetzungszeit ist, k eine kinetische Konstanten-Eigenschaft des Wirkstoff/Polymer-Systems ist, C_d die Tracer-Beladungskonzentration ist und n ein Exponent ist, der den Mechanismus der Freisetzung der Tracer kennzeichnet.

Es ist klar, dass ein erwünschter Mechanismus für viele Anwendungen derjenige ist, welcher zu n = 1 führt. Dies charakterisiert das Verhalten nullter Ordnung. Die nachstehende Tabelle fasst die allgemeine Abhängigkeit von n von dem Diffusionsmechanismus zusammen.

Diffusionsfreisetzung Freisetzungsexponent (n) von gelöstem Stoff	Diffusionsmechanismus des gesamten gelösten Stoffs	Zeitabhängigkeit der Geschwindigkeit (dMt/dt)
0,5	Ficksche Diffusion	t^–0,5
0,5 < n < 1,0	anomale (Nicht-Ficksche) Diffusion	t^n-1
1,0	Fall-II-Transport	nullter Ordnung (zeitunabhängige Freisetzung)
n > 1,0	Super-Fall-II-Transport	t^n-1

Im Falle von PEO-Matrizes kann die Löslichkeit des Polymers die Eigenschaften der penetrierten Schicht ändern, was zu unterschiedlichen Verhaltenformen in Systemen führt, die unterschiedliche Auflösungsmerkmale aufweisen. Zur Steuerung der Freisetzung des Wirkstoffs sollte ein Gleichgewicht zwischen Diffusion des Wirkstoffs und der Solubilisierung der Polymermatrix vorliegen.
Das Diffusionsvermögen des Wirkstoffs durch die Matrix, das Quellen des Polymers und seine Solubilisierungsgeschwindigkeit können durch Änderung der Molmasse des Polymers oder Mischen von Polymerfraktionen mit unterschiedlichen Molmassen beeinflusst werden.
Im Folgenden werden Beispiele für geeignete Hilfsstoffe angegeben, die zugegeben werden können, um das Gleichgewicht zwischen Diffusion und Auflösen einzustellen, um so eine Freisetzungsgeschwindigkeit nullter Ordnung zu erhalten. Die pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffe, die zum Erhalten des oben erwähnten erwünschten Gleichgewichts geeignet sind, werden im vorliegenden Zusammenhang auch als DDAs (Diffusion and Dissolution Adjusters) bezeichnet.
Somit kann die Matrix-Zusammensetzung auch einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe (DDAs) umfassen. Die Funktion des wenigstens einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffs besteht darin, das erwünschte Gleichgewicht zwischen einerseits der Diffusionsgeschwindigkeit von Wasser in die Matrix-Zusammensetzung und andererseits die Auflösungsgeschwindigkeit der Matrix-Zusammensetzung in einem wässrigen Medium wie Wasser zu etablieren. Wie oben erklärt wurde, wird eine Freisetzungsgeschwindigkeit nullter Ordnung erhalten, wenn die Diffusionsgeschwindigkeit des wässrigen Mediums in die Matrix-Zusammensetzung etwa 100% ± 30% wie z. B. etwa 100% ± 25%, etwa 100% ± 20%, etwa 100% ± 15% oder etwa 100% ± 10% oder etwa 100% der Auflösungsgeschwindigkeit der Matrix-Zusammensetzung entspricht. Unter dem Ausdruck "Freisetzung nullter Ordnung" versteht man, dass die Freisetzung so stattfindet, dass eine Freisetzung nullter Ordnung zu wenigstens etwa 60 Gew.-%, wie z. B. wenigstens etwa 65 Gew.-%, wenigstens etwa 70 Gew.-%, wenigstens etwa 75 Gew.-%, wenigstens etwa 80 Gew.-%, wenigstens etwa 85 Gew.-%, wenigstens etwa 90 Gew.-%, wenigstens etwa 95 Gew.-% oder wenigstens etwas 97 oder 98 Gew.-% der aktiven Substanz aus der pharmazeutischen Zusammensetzung erhalten wird, wenn sie einem hierin beschriebenen in vitro-Auflösungstest unterzogen wird.
Im Allgemeinen werden ein Test für die Diffusion von Wasser in die Matrix-Zusammensetzung und ein Test für das Lösen der Matrix-Zusammensetzung in einem wässrigen Medium unter Verwendung einer Matrix-Zusammensetzung durchgeführt, die die erwünschte Form hat und analog zur Matrix-Zusammensetzung in der endgültigen Zusammensetzung hergestellt wird. Dies bedeutet, dass, wenn die endgültige Zusammensetzung z. B. durch Spritzgießen hergestellt wird, dann die in Bezug auf das Diffusions- und Auflösungsverhalten zu testende Matrix-Zusammensetzung auch durch Spritzgießen hergestellt wird.
Es können Fälle auftreten, in denen es nicht notwendig ist, die Matrix-Zusammensetzung durch Zugabe eines pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffs einzustellen. Solche Fälle treten z. B. dann auf, wenn das verwendete Polymer von sich aus die erwünschten Eigenschaften in Bezug auf die Diffusion von Wasser und das Lösen von Polymer hat.
Im experimentellen Teil werden hierin Beispiele angegeben, die zeigen, dass es möglich ist, die Freisetzung nullter Ordnung zu erhalten, wenn pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe in die Matrix-Zusammensetzung eingefügt sind.
Ohne auf eine bestimmte Theorie festgelegt zu sein, wird angenommen, dass in solchen Fällen, in denen eine gering lösliche oder unlösliche aktive Substanz verwendet wird, es dann möglicherweise notwendig ist, den Effekt von der aktiven Substanz (in Bezug auf die Diffusion und/oder Auflösung der Matrix-Zusammensetzung) durch Zugabe eines sehr löslichen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffs abzuwenden. Demgemäß wird angenommen, dass, wenn die wenigstens eine therapeutisch, prophylaktisch und/oder diagnostisch aktive Substanz eine Löslichkeit von höchstens etwa 3 mg/ml, wie z. B. höchstens etwa 1 mg/ml, höchstens etwa 0,1 mg/ml, höchstens etwa 0,05 mg/ml, wie z. B. höchstens etwa 0,001 mg/ml in Wasser bei Raumtemperatur hat, dann der pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoff – falls vorliegend – typischerweise eine Löslichkeit von wenigstens 1 mg/ml, wie z. B. wie etwa 3 mg/ml, wenigstens etwa 5 mg/ml, wenigstens etwa 10 mg/ml, wenigstens etwa 25 mg/ml oder wenigstens etwa 50 mg/ml in Wasser bei Umgebungstemperatur hat.
Es kann jedoch Situationen geben, wo es möglicherweise zweckmäßig ist, wasserlösliche Substanzen (und/oder wasserunlösliche Substanzen) als DDAs einzufügen, ungeachtet der Löslichkeit der aktiven Substanz.
Wenn in dem vorliegenden Fall die verwendete aktive Substanz eine geringe Löslichkeit in alkalischem Medium hat, wird angenommen, dass eine anorganische oder organische Säure oder eine Substanz mit saurer Reaktion in wässriger Umgebung als DDA verwendet werden kann.
Andere Faktoren als die Löslichkeit in Wasser spielen jedoch eine Rolle im Erosionsverfahren und daher können Situationen eintreten, wo solche Faktoren den Löslichkeitsfaktor dominieren, und dann die oben angegebenen Kombinationen möglicherweise von geringerer Bedeutung sind.
Solche pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffe (DDAs) können aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus anorganischen Säuren, anorganischen Basen, anorganischen Salzen, organischen Säuren oder Basen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben, Sacchariden, Oligosacchariden, Polysacchariden und Cellulose und Cellulose-Derivaten bestehen.
Alternativ oder zusätzlich dazu ist ein geeigneter pharmazeutisch annehmbarer Hilfsstoff eine Mono-, Di-, Oligo-, Polycarbonsäure oder Aminosäuren, wie z. B. Essig-, Bernstein-, Citronen-, Wein-, Acryl-, Benzoe-, Äpfel-, Malein-, Sorbinsäure usw., Asparaginsäure, Glutaminsäure usw.
Zu den Beispielen für geeignete organische Säuren gehören Essigsäure/Ethansäure, Adipinsäure, Angelikasäure, Ascorbinsäure/Vitamin C, Carbaminsäure, Zimtsäure, Citramalsäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Gallussäure, Gentisinsäure, Glutaconsäure, Glutarsäure, Glycerinsäure, Glycolsäure, Glyoxalsäure, Milchsäure, Lävulinsäure, Malonsäure, Mandelsäure, Oxalsäure, Oxamsäure, Pimelinsäure und Pyruvinsäure.
Zu den Beispielen für geeignete anorganische Säuren gehören Pyrophosphorsäure, Glycerinphosphorsäure, Phosphorsäure, wie Ortho- und Metaphosphorsäure, Borsäure, Salzsäure und Schwefelsäure.
Zu den Beispielen für geeignete anorganische Verbindungen gehört Aluminium.
Beispiele für organische Basen sind p-Nitrophenol, Succinimid, Benzolsulfonamid, 2-Hydroxy-2-cyclohexenon, Imidazol, Pyrrol, Diethanolamin, Ethylenamin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Hydroxylamin und Derivate von Aminen, Natriumcitrat, Aniline, Hydrazin.
Zu den Beispielen für anorganische Basen gehören Aluminiumoxid, wie z. B. Aluminiumoxid-Trihydrat, Aluminiumoxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumcarbonat, Ammoniumcarbonat, Ammoniumhydroxid, KOH und dergleichen.
Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze einer organischen oder anorganischen Säure sind z. B. ein Alkalimetallsalz oder Erdalkalimetallsalz, wie z. B. Natriumphosphat, Natriumdihydrogenphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat usw., Kaliumphosphat, Kaliumdihydrogenphosphat, Kaliumhydrogenphosphat usw., Calciumphosphat, Dicalciumphosphat usw., Natriumsulfat, Kaliumsulfat, Calciumsulfat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat usw., Natriumacetat, Kaliumacetat, Calciumacetat, Natriumsuccinat, Kaliumsuccinat, Calciumsuccinat, Natriumcitrat, Kaliumcitrat, Calciumcitrat, Natriumtartrat, Kaliumtartrat, Calciumtartrat usw.
Ein geeignetes anorganisches Salz zur Verwendung in einer Matrix-Zusammensetzung der Erfindung ist Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Calciumchlorid, Magnesiumchlorid usw.
Beispiele für solche Hilfsstoffe sind Glucose und andere Monosaccharide, Ribose, Arabinose, Xylose, Lyxose, Allose, Altrose, Inosit, Glucose, Sorbit, Mannose, Gulose, Idose, Galactose, Talose, Mannit, Fructose, Lactose, Saccharose und andere Disaccharide, Dextrin, Dextran oder andere Polysaccharide, Amylose, Xylan, Cellulose und Cellulose-Derivate, wie z. B. mikrokristalline Cellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose, Ethylhydroxyethylcellulose, Ethylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxyethylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxymethylpropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Amylopectin, Pectin, Stärke, Natriumstärke usw., Kaolin, Bentonit, Acacia, Alginsäure, Natriumalginat, Calciumalginat, Gelatine, Dextrose, Molassen, Extrakt von Karragheen, Panwargummi, Ghattigummi, Isapolschotenschleim, Veegum, Glycolat, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure, Talk, Titandioxid, Siliciumdioxid, Tone, Croscarmellose, Gummis, Agar usw.
Puffer
Wie unter dem obigen Punkt 3 erwähnt wurde, kann die Zugabe eines Puffers zur Zusammensetzung das Risiko des Ausfällens von Carvedilol-Kristallen in der Zusammensetzung reduzieren, wenn die Zusammensetzung z. B. Intestinal- Flüssigkeiten ausgesetzt wird. Eine solche Ausfällung ergibt eine Reduktion der Freisetzung von Carvedilol aus der Zusammensetzung.
Der Zweck der Zugabe eines Puffers zur Zusammensetzung besteht darin, den pH in der Mikroumgebung um das Carvedilol-Teilchen herum bei einem erwünschten Wert zu halten, um das Lösen von Carvedilol zu begünstigen.

Im Allgemeinen sollte ein Puffer einen pKa-Wert in der Nähe des mittleren erforderlichen pH-Bereichs haben, und die Menge an Puffer, die in die Zusammensetzung eingefügt wird, sollte ausreichend sein, um den pH bei einem bestimmten Niveau zu halten, wenn die Zusammensetzung Intestinal-Flüssigkeiten ausgesetzt wird. Insbesondere sollte der pH der Diffusionsschicht konstant gehalten werden. In solchen Fällen, in denen es nicht möglich ist, eine ausreichende Menge an Puffer in die Zusammensetzung einzufügen, wird ein Puffer mit einem pKa, der geringfügig höher ist als der Arbeits-pH (d. h. der pH der Diffusionsschicht) bevorzugt, und umgekehrt, wenn der Arbeits-pH der Zusammensetzung höher ist als der pH-Wert des Teils oder der Teile des Intestinal-Trakts, wo das Auflösen stattfindet. Demgemäß ist für Carvedilol der bevorzugte Puffer ein solcher, der einen pKa-Wert im sauren Bereich (d. h. von etwa 0,5 bis etwa 5) hat, insbesondere, wenn die Konzentration des Puffers ausreichend ist, um den pH der Diffusionsschicht beizubehalten, ungeachtet des pH-Werts des Magen-Darm-Trakts. In solchen Fällen, in denen dies nicht möglich ist, sollte der pKa-Wert jedoch in einem Bereich von etwa 0,5 bis etwa 7 liegen, wie z. B. von 2 bis 7, von etwa 3 bis etwa 7, von etwa 4 bis etwa 6, wie etwa 5 bei 37°C, da eine saure Mikroumgebung das Lösen von Carvedilol im Intestinal-Trakt begünstigt, wenn die Intestinal-Flüssigkeiten in die äußere freigelegte Schicht der Zubereitung mit gesteuerter Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung diffundieren. Beispiele für Puffer

Puffer	KHC₄H₄O₆	KHC₈H₄O₄	KH₂PO₄ + Na₂HPO₄	KH₂PO₄ + Na₂HPO₄	Na₂B₄O₇ 10H₂O
Dichte (g/ml)	1,0036	1,0017	1,0028	1,0020	0,9996
pH bei 25°C	3,557	4,008	6,865	7,413	9,180
Calciumcitrat
Tris(hydroxymethylaminomethan)

Geeignete Puffer sind auch Phosphat, Citrat, Salicylat, Glycin, Acetat usw.
In dem obigen Absatz mit dem Titel "Mittel zum Einstellen der Diffusion und Auflösung" wird eine Anzahl von Substanzen erwähnt, die zur Verwendung als Puffer geeignet sind. Nachstehend liegt eine Tabelle mit geeigneten Puffersubstanzen vor, die zusammen mit ihren pKa-Werten aufgeführt sind.

Liste möglicher DDA-Komponenten, die mit zunehmenden pKa-Werten aufgeführt sind.

Pyrophosphorsäure	177,98	0,85 (pK_a1)
Oxalsäure	95,07	1,19 (pK_a1)
Glycerinphosphorsäure	172,08	1,47 (pK_a1)
Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA)	292,24	1,70 (pK_a1)
Histidin	155,16	1,82 (pK_a1)
Pyrophosphorsäure	177,98	1,96 (pK_a2)
Maleinsäure	116,07	2,00 (pK_a1)
Benzolhexacarbonsäure (Mellithsäure)	342,17	2,08 (pK_a1)
Phosphorsäure	98,00	2,12 (pK_a1)
Brucintetrahydrat	466,53	2,30 (pK_a1)
Benzolpentacarbonsäure	296,18	2,34 (pK_a1)
Glycin	75,07	2,34 (pK_a1)
Benzol-1,2,4,5-tetracarbonsäure (Pyromellithsäure)	254,15	2,43 (pK_a1)
Benzolhexacarbonsäure (Mellithsäure)	342,17	2,46 (pK_a2)
EDTA	292,24	2,60 (pK_a2)
Malonsäure	146,02	2,85 (pK_a1)
Phthalsäure	116,13	2,90
Benzolpentacarbonsäure	298,16	2,95 (pK_a2)
Salicylsäure	138,12	2,98
Benzol-1,2,3-tricarbonsäure (Hemimellithsäure)	246,18	2,98 (pK_a1)
1,4-Piperazinbis(ethansulfonsäure) "PIPES"	302,37	3,00 (pK_a3)
Weinsäure	150,09	3,02 (pK_a1)
Fumarsäure	116,07	3,03 (pK_a1)
Glycylglycin	132,12	3,06
Citronensäure	192,12	3,06 (pK_a1)
Cyclopentantetra-1,2,3,4-carbonsäure	246,17	3,07 (pK_a1)
o-Phthalsäure	166,13	3,10 (pK_a1)
Benzol-1,2,4,5-tetracarbonsäure (Pyromellithsäure)	254,15	3,13 (pK_a2)
Benzol-1,3,5-tricarbonsäure (Trimesinsäure)	210,14	3,16 (pK_a1)
Benzolhexacarbonsäure (Mellithsäure)	342,17	3,24 (pK_a3)
Dimethylmalonsäure	132,12	3,29 (pK_a1)
Mandelsäure	152,15	3,36
Butan-1,2,3,4-tetracarbonsäure	234,12	3,36 (pK_a1)
Äpfelsäure	134,09	3,40 (pK_a1)
1,1-Cyclohexandiessigsäure	200,18	3,52 (pK_a1)
2-Methylpropan-1,2,3-triscarbonsäure	190,15	3,53 (pK_a1)
Hippursäure	179,18	3,64
Propan-1,2,3-tricarbonsäure (Tricarballylsäure)	176,12	3,67 (pK_a1)
Ameisensäure	46,02	3,75
3,3-Dimethylglutarsäure	160,17	3,79 (pK_a1)
1,1-Cyclopentandiessigsäure	186,21	3,82 (pK_a1)
Itaconsäure	130,1	3,84 (pK_a1)
Milchsäure	90,08	3,86
Benzolpentacarbonsäure	298,16	3,94 (pK_a3)
Benzol-1,3,5-tricarbonsäure (Trimesinsäure)	210,14	3,98 (pK_a2)
Barbitursäure	128,09	3,98
Ascorbinsäure	176,12	4,10 (pK_a1)
2,2-Dimethylbernsteinsäure	146,14	4,11 (pK_a1)
Bernsteinsäure	118,09	4,19 (pK_a1)
Benzolsäure	122,12	4,20
Oxalsäure	95,07	4,21 (pK_a2)
Benzol-1,2,3-tricarbonsäure (Hemimellithsäure)	246,18	4,25 (pK_a2)
3,6-Endomethylen-1,2,3,6-tetrahydrophthalsäure "EMTA"	183,62	4,30 (pK_a1)
2,2-Dimethylglutarsäure	160,17	4,31 (pK_a1)
Butan-1,2,3,4-tetracarbonsäure	234,12	4,38 (pK_a2)
Benzolhexacarbonsäure (Mellithsäure)	342,17	4,44 (pK_a4)
Benzol-1,2,4,5-tetracarbonsäure (Pyromellithsäure)	254,15	4,44 (pK_a3)
Fumarsäure	116,07	4,47 (pK_a2)
Cyclopentantetra-1,2,3,4-carbonsäure	246,17	4,48 (pK_a2)
Weinsäure	150,09	4,54 (pK_a2)
Citronensäure	210,14	4,74 (pK_a2)
Essigsäure	60,05	4,76
n-Buttersäure	88,10	4,82
Propan-1,2,3-tricarbonsäure (Tricarballylsäure)	176,12	4,84 (pK_a2)
Benzol-1,3,5-tricarbonsäure (Trimesinsäure)	210,14	4,85 (pK_a3)
Propionsäure	74,08	4,87
2-Methylpropan-1,2,3-triscarbonsäure	190,15	5,02 (pK_a2)
Äpfelsäure	134,09	5,05 (pK_a2)
Benzolpentacarbonsäure	298,16	5,07 (pK_a4)
Pyridin	79,1	5,23
o-Phthalsäure	116,13	5,27 (pK_a2)
Citronensäure	192,12	5,40 (pK_a3)
Butan-1,2,3,4-tetracarbonsäure	234,12	5,45 (pK_a3)
Benzolhexacarbonsäure (Mellithsäure)	342,17	5,50 (pK_a5)
2,2-Dimethylglutarsäure	160,17	5,51 (pK_a2)
Itaconsäure	130,1	5,55 (pK_a2)
Cyclopentantetra-1,2,3,4-carbonsäure	246,17	5,57 (pK_a3)
Bernsteinsäure	118,09	5,57 (pK_a2)
Benzol-1,2,4,5-tetracarbonsäure (Pyromellithsäure)	254,15	5,61 (pK_a4)
Benzol-1,2,3-tricarbonsäure (Hemimellithsäure)	246,18	5,87 (pK_a3)
Dimethylmalonsäure	132,12	5,98 (pK_a2)
Histidin	156,16	6,00 (pK_a2)
Hydroxylamin	34,0	6,03
Kohlensäure (H₂CO₃ + CO₂)	62 (CO₂)	6,10 (pK_a1)
Malonsäure	104,06	6,10 (pK_a2)
2-(N-Morpholino)ethansulfonsäure "MES"	195,2	6,15 (pK_a2)
Glycerinphosphorsäure	172,08	6,19 (pK_a2)
Propan-1,2,3-tricarbonsäure (Tricarballylsäure)	176,12	6,20 (pK_a3)
Benzolpentacarbonsäure	298,16	6,25 (pK_a5)
Maleinsäure	116,07	6,26 (pK_a2)
2,2-Dimethylbernsteinsäure	146,14	6,29 (pK_a2)
EDTA	292,24	6,30 (pK_a3)
3,3-Dimethylglutarsäure	160,17	6,31 (pK_a2)
Bis(2-hydroxyethyl)imino-tris(hydroxymethyl)methan "BIS-TRIS"	209,24	6,46
Benzolhexacarbonsäure (Mellithsäure)	342,17	6,59 (pK_a6)
N-(2-Acetamido)iminodiessigsäure "ADA"	190,17	6,60 (pK_a3)
Butan-1,2,3,4-tetracarbonsäure	234,12	6,63 (pK_a4)
Pyrophosphorsäure	177,98	6,68 (pK_a3)
1,1-Cyclopentandiessigsäure (3,3-Tetramethylenglutarsäure)	186,21	6,70 (pK_a2)
1,4-Piperazinbis(ethansulfonsäure) "PIPES"	302,37	6,8 (pK_a4)
N-(2-Acetamido)-2-aminoethansulfonsäure "ACES"	182,20	6,9 (pK_a2)
1,1-Cyclohexandiessigsäure	200,18	6,94 (pK_a2)
3,6-Endomethylen-1,2,3,6-tetrahydrophthalsäure "EMTA"	183,62	7,00 (pK_a2)
Imidazol	68,08	7,00
2-(Aminoethyl)trimethylammoniumchlorid "CHOLAMINE"	156,69	7,10
N,N-Bis(2-hydroxyethyl)-2-aminoethansulfonsäure "BES"	213,25	7,15 (pK_a2)
2-Methylpropan-1,2,3-triscarbonsäure	190,15	7,20 (pK_a3)
2-(N-Morpholino)propansulfonsäure "MOPS"	209,27	7,20 (pK_a2)
Phosphorsäue	98,0	7,21 (pK_a2)
N-Tris(hydroxymethyl)methyl-2-aminoethansulfonsäure "TES"	229,28	7,50 (pK_a2)
N-2-Hydroxyethylpiperazin-N'-2-ethan-sulfonsäure "HEPES"	238,31	7,55 (pK_a2)
2-Hydroxyethylimino-tris(hydroxymethyl)methan "MONO-TRIS"	165,18	7,83
Brucintetrahydrat	466,53	7,95 (pK_a2)
4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinpropan-sulfonsäure "EPPS"	252,23	8,00
Tris(hydroxymethyl)aminomethan "TRIS"	121,14	8,10
N-Tris(hydroxymethyl)methylglycin "TRICINE"	180,18	8,15
Glycinamid	74,04	8,20
N,N-Bis(2-hydroxyethyl)glycin "BICINE"	163,18	8,35
N-Tris(hydroxymethyl)methyl-2-aminopropan-sulfonsäure "TAPS"	243,3	8,40 (pK_a2)
N-Glycyl-glycin	132,12	8,40
Histidin	155,16	9,17 (pK_a3)
Borsäure	43,82	9,24
Pyrophosphorsäure	177,98	9,39 (pK_a4)
Ethanolamin	61,08	9,44
Glycin	75,07	9,60 (pK_a2)
Trimethylamin	59,11	9,74
Cyclopentantetra-1,2,3,4-carbonsäure	246,17	10,06 (pK_a4)
Kohlensäure (H₂CO₃ + CO₂)	62 (CO₂)	10,25 (pK_a2)
3-Cyclohexylamino-1-propansulfonsäure "CAPS"	221,32	10,40 (pK_a2)
EDTA	292,24	10,60 (pK_a4)
Methylamin	31,06	10,64
Dimethylamin	45,09	10,72
Ethylamin	45,09	10,75
Triethylamin	101,19	10,76
Diethylamin	73,14	10,98
Ascorbinsäure	176,12	11,79 (pK_a2)
Phosphorsäure	98,00	12,32 (pK_a3)

Stabilisierende Maßnahmen – physikalischer Kontakt zwischen dem Polymer und der aktiven Substanz
Es sollte auch erwähnt werden, dass eine Zusammensetzung der Erfindung besonders geeignet ist, wenn es erwünscht ist, eine amorphe Form der aktiven Substanz in der Zusammensetzung zu haben, weil das zweckmäßigste Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung der Erfindung das Erwärmen des Polymers zusammen mit der aktiven Substanz umfasst und die Umwandlung vom kristallinen Zustand in den amorphen Zustand Zufuhr von Energie (Erwärmen) erfordert.
Wenn eine Zusammensetzung gemäß der Erfindung hergestellt wird, wird normalerweise ein Erwärmen für das Spritzgussverfahren verwendet. Während des Erwärmens wurde beobachtet, dass PEO in verschiedenen Qualitäten freie Radikale bildet, was unter anderem die Bildung von Formaldehyd und Ameisensäure ergibt. Diese Produkte führen oft zu einem weiteren Abbau z. B. der in der in der Zusammensetzung vorliegenden aktiven Substanz, und daher ist es notwendig, diesbezüglich die notwendigen Vorsichtsmaßnahmen zu ergreifen. Ein oxidativer radikalsicher Abbau durch Hydroperoxide kann durch bestimmte Übergangsmetallionen katalytisiert werden, insbesondere solche des Kupfers, Cobalts und Mangans. Somit kann die Verwendung von PEO-Qualitäten, die keine solchen Übergangsmetallionen oder nur eine geringe Menge derselben enthalten, die Stabilität verbessern. Eine andere Möglichkeit ist die Verwendung von Komponente ii) in einer Qualität, die gewährleistet, dass gebildete freie Radikale – falls vorliegend – den Abbau der aktiven Substanz in der Zusammensetzung nicht signifikant erhöhen. Eine solche Qualität könnte z. B. eine Qualität sein, die ein Antioxidationsmittel enthält, das dahingehend funktioniert, dass es die Bildung von freiem Radikal während des Erwärmens verhindert oder jedes freie Radikal einfängt. Eine andere Möglichkeit besteht darin, ein solches Antioxidationsmittel zur Zubereitung zu geben, bevor ein Erwärmen stattfindet.
Geeignete Qualitäten schließen PEO 200 000 NF oder LF von Dow Chemicals ein.
Eine Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann daher weiterhin ein oder mehrere Antioxidationsmittel umfassen, die die Bildung von Peroxiden hemmen und/oder jegliche vorliegenden Peroxide deaktivieren.
Geeignete Antioxidationsmittel zur Verwendung umfassen Betacarotin (eine Vitamin-A-Vorstufe), Ascorbinsäure, Ascorbylpalmitat, butyliertes Hydroxyanisol, butyliertes Hydroxytoluol, unterphosphorige Säure, Monothioglycerin, Kaliummetahydrogensulfit, Natriummetahydrogensulfit, Propylgallat, Natriumformaldehydsulfoxylat, Natriumthiosulfat, Schwefeldioxid, Tocopherol, Tocopherolacetat, Tocopherolhemisuccinat, TPGS oder andere Tocopherol-Derivate, Sulfide, Phosphin usw. Andere geeignete Antioxidationsmittel werden hierin beschrieben.
Es wird angenommen, dass der amorphe Zustand des Carvedilols weiterhin durch die Verarbeitungsweisen zur Herstellung des Produkts gemäß der vorliegenden Erfindung begünstigt wird, die in einer bevorzugten Ausführungsform das Spritzgießen der pharmazeutischen Einheiten umfasst.
Die Spritzgusstechnik hat den Vorteil des gleichzeitigen Mischens und Erwär mens der Komponenten während eines erhöhten Drucks in einer Einstufen-Arbeitsweise, ohne Einwirkung von Luft und Feuchtigkeit, weil das Spritzgießen in einem einzigen geschlossenen Kompartiment durchgeführt wird, und zwar von dem Zeitpunkt an, an dem das Blend in die Maschine eintrat, bis zum Verpacken fertige endgültige pharmazeutische Einheiten ausgestoßen werden. Die bevorzugte Verpackung für das fertige pharmazeutische Produkt gemäß der vorliegenden Erfindung ist eine leichte und feuchtigkeitsbeständige Verpackung.
Stabilisierende Maßnahmen – andere Aspekte
Es wird zur Zeit angenommen, dass ein relativ geringer Wassergehalt in der Zusammensetzung erwünscht ist, um eine Kristallisation oder ein Kristallwachstum der aktiven Substanz zu vermeiden. Demgemäß ist ein geringer Wassergehalt irgendeines der Inhaltsstoffe in der Zusammensetzung wichtig. Folglich beträgt der Wassergehalt des DDA wie z. B. Citronensäure höchstens etwa 15 Gew.-%, wie z. B. höchstens etwa 12 Gew.-%, wie z. B. höchstens etwa 10 Gew.-%, wie z. B. höchstens etwa 8 Gew.-%, wie z. B. höchstens etwa 5 Gew.-%, wie z. B. höchstens etwa 3 Gew.-%, wie z. B. höchstens etwa 2 Gew.-%, wie z. B. höchstens etwa 1 Gew.-% oder höchstens etwa 0,5 Gew.-%.
Gesteuerte Freisetzung
Während der letzten Jahrzehnte wurden viele unterschiedliche Systeme zur Modifizierung der Freisetzung einer aktiven Substanz aus einer pharmazeutischen Zusammensetzung entwickelt. Die meisten derselben zielen darauf ab, eine Freisetzungsgeschwindigkeit nullter oder erster Ordnung der aktiven Substanz aus der Zusammensetzung zu erhalten. Eine Freisetzungsgeschwindigkeit nullter Ordnung (d. h. konstante Freisetzung der aktiven Substanz mit der Zeit) scheint sehr schwer aus einer pharmazeutischen Zusammensetzung erhältlich zu sein. Die vorliegende Erfindung basiert auf einer Polymermatrix-Zusammensetzung, die die aktive Substanz in einer Freisetzungsweise nullter Ordnung abgeben soll. Die vorliegende Erfindung ist zudem eine Entwicklung, die auf den von der Anmelderin zuvor beschriebenen Wirkstoffabgabesystemen basiert, siehe z. B. EP-B-0 406 315 , EP-B-0 493 513 , EP-B-0 740 310 und WO 99/51208 , auf die hierin ausdrücklich Bezug genommen wird.
Insbesondere wurde überraschenderweise gefunden, dass es möglich ist, eine Freisetzung nullter Ordnung aus einer Polymermatrix-Zusammensetzung ohne irgendeinen Gehalt eines wasserdispergierbaren oder wasserlöslichen Tensids oder einer Mischung solcher Tenside zu erhalten, das wenigstens einen Bereich hat, der mit dem Polymer in der Polymermatrix-Zusammensetzung kompatibel ist, und wenigstens einen anderen Bereich hat, der im Wesentlichen lipophil ist und einen Schmelzpunkt aufweist, der niedriger ist als der des in der Polymermatrix-Zusammensetzung verwendeten Polymers. Es wird angenommen, dass das Vorliegen einer solchen Substanz (z. B. wie PEG-400-monostearat oder PEG-2000-monostearat) als so genantes Reparaturmedium fungiert. Ein solches Reparaturmedium hat einen im Wesentlichen hydrophilen Bereich, der seine Affinität der (kristallinen) polymeren Phase verleiht, wodurch Bereiche zwischen Körnern und Risse in der Polymermarix gefüllt werden und die Wasseraffinität dieser Bereiche und in der Polymermatrix selbst reduziert wird. Die Wasserdiffusion in die Grenzfläche zwischen den Polymerkristallen wird dadurch im Wesentlichen eliminiert, so dass die Diffusion von Wasser in die Zusammensetzung zur Oberflächenschicht der Matrix wesentlich beschränkt wird und eine Erosion der Zusammensetzung überwiegend durch die Lösewirkung der wässrigen Phase auf einer Oberfläche oder Oberflächen der Zusammensetzung, die dem wässrigen Medium ausgesetzt sind, bewirkt wird. Mit anderen Worten: ein Reparaturmedium scheint die Diffusion von Wasser in die Polymermatrix-Zusammensetzung zu verhindern.
In bestimmten Fällen haben die Erfinder jedoch beobachtet, dass der Einschluss eines wasserlöslichen Tensids eine negative Auswirkung auf die Beweglichkeit und/oder Stabilität einer Zusammensetzung hat.
Die Erfinder haben gefunden, dass es möglich ist, eine Freisetzung nullter Ordnung aus einer Polymermatrix-Zusammensetzung zu erhalten, obwohl Wasser in die Matrix diffundieren kann. Wenn Wasser in die Polymermatrix-Zusammensetzung diffundiert, kann eine resultierende Grenzschicht (oder Quellschicht) an der Oberfläche der Matrix-Zusammensetzung gebildet werden, die dem wässrigen Medium ausgesetzt ist. Im Allgemeinen ist die Diffusion einer solchen Substanz durch eine Grenzschicht für die Freisetzung einer aktiven Substanz wichtig, und folglich ist die Dicke der Grenzschicht für die Freisetzungsgeschwindigkeit wichtig. Die Erfinder haben jedoch gefunden, dass es möglich ist, den Einfluss der Grenzschicht auf die Freisetzungsgeschwindigkeit der aktiven Substanz aus einer Polymermatrix-Zusammensetzung zu eliminieren oder im Wesentlichen zu eliminieren, indem gewährleistet wird, dass die Dicke der Grenzschicht relativ gering ist und/oder die Freisetzung der aktiven Substanz aus einer Polymermatrix-Zusammensetzung durch Erosion der Zusammensetzung bestimmt ist, und die Diffusion der aktiven Substanz durch die Grenzschicht – falls vorliegend – keinen oder nur einen geringen Einfluss auf die gesamte Freisetzungsgeschwindigkeit hat.
Die Erfinder haben gefunden, dass, wenn die Diffusion von Wasser in eine Polymermatrix-Zusammensetzung ermöglicht wird, eine Freisetzung nullter Ordnung erhalten wird, wenn die Freisetzungsgeschwindigkeit durch Erosion eines konstanten Oberflächenbereichs pro Zeiteinheit bestimmt oder gesteuert wird. Zur Sicherstellung, dass die Erosion der Polymermatrix-Zusammensetzung der vorherrschende Freisetzungsmechanismus ist, haben die Erfinder gefunden, dass es notwendig ist, eine Polymermatrix-Zusammensetzung mit Eigenschaften bereitzustellen, die gewährleisten, dass die Diffusionsgeschwindigkeit von Wasser in die Polymermatrix-Zusammensetzung im Wesentlichen der Auflösungsgeschwindigkeit der Polymermatrix-Zusammensetzung in dem wässrigen Medium entspricht. Durch derartiges Einstellen der Art und der Menge der Bestandteile, die in der Polymermatrix-Zusammensetzung enthalten sind, haben die Erfinder Polymermatrix-Zusammensetzungen erhalten, die die aktive Substanz durch einen Freisetzungsmechanismus nullter Ordnung freisetzen. Die verwendeten Zusammensetzungen werden auf derartige Weise beschichtet, dass wenigstens eine Oberfläche dem wässrigen Medium ausgesetzt ist, und diese Oberfläche während der Erosion einen im Wesentlichen konstanten oder gesteuerten Oberflächenbereich hat. Im vorliegenden Zusammenhang bezieht sich gesteuerter Oberflächenbereich auf einen vorbestimmten Oberflächenbereich, der typischerweise aus der Form der Beschichtung des Dosierungseinheitssystems prognostiziert wird. Er kann eine einfache gleichmäßige zylindrische Form haben, oder die zylindrische Form kann ein oder mehrere verjüngte Enden haben, um die anfängliche Freisetzungszeitspanne zu verringern (oder zu erhöhen).
Ein geeignetes Verfahren zur Steuerung der Freisetzung wenigstens einer therapeutisch, prophylaktisch und/oder diagnostisch aktiven Substanz in ein wässriges Medium durch Erosion wenigstens einer Oberfläche einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend

i) eine Matrix-Zusammensetzung, die a) ein Polymer oder eine Mischung von Polymeren, b) eine aktive Substanz und gegebenenfalls c) ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe umfasst, und
ii) eine Beschichtung, die wenigstens eine Öffnung hat, die an der einen Oberfläche der Matrix freiliegt, wobei die Beschichtung Folgendes umfasst: a) ein erstes Cellulose-Derivat, das thermoplastische Eigenschaften hat und im Wesentlichen in dem wässrigen Medium unlöslich ist, in dem die Zusammensetzung verwendet werden soll, und wenigstens eine der folgenden Substanzen b) ein zweites Cellulose-Derivat, das in Wasser löslich oder dispergierbar ist, c) einen Weichmacher oder d) einen Füllstoff,

In einer speziellen Ausführungsform der Erfindung ist das Polymer a) ein im Wesentlichen wasserlösliches oder kristallines Polymer oder ein Gemisch von im Wesentlichen wasserlöslichen und/oder kristallinen Polymeren.
Durch die Verwendung eines solchen Verfahrens ist es bereits während der Entwicklungsarbeit möglich, verschiedene Polymermatrix-Zusammensetzungen in Bezug auf die Diffusionsgeschwindigkeit von Wasser in die Zusammensetzung und die Auflösungsgeschwindigkeit der Polymermatrix-Zusammensetzung in einem wässrigen Medium zu testen. Basierend auf solchen Ergebnissen kann die Einstellung von z. B. der Konzentration und/oder der Art der einzelnen Inhaltsstoffe der Zusammensetzung durchgeführt werden, bis die Diffusionsgeschwindigkeit und die Aufösungsgeschwindigkeit im Gleichgewicht stehen. Auf derartige Weise wurde ein relativ einfaches Instrument bereitgestellt, um eine Freisetzungsgeschwindigkeit nullter Ordnung aus der endgültigen Zusammensetzung zu gewährleisten.
In einem anderen Aspekt bezieht sich die Erfindung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung für die gesteuerte Freisetzung wenigstens einer therapeutisch, prophylaktisch und/oder diagnostisch aktiven Substanz in ein wässriges Medium durch Erosion wenigstens einer Oberfläche der Zusammensetzung, wobei die Zusammensetzung Folgendes umfasst:

i) eine Matrix-Zusammensetzung, umfassend a) ein Polymer oder Polymere, b) eine aktive Substanz, die in dem Polymer (den Polymeren) wenigstens teilweise in amorpher Form vorliegt, und gegebenenfalls c) einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe und
ii) eine Beschichtung, die wenigstens eine Öffnung aufweist, die an einer Oberfläche der Matrix freiliegt, wobei die Beschichtung Folgendes umfasst: a) ein erstes Cellulosederivat, das thermoplastische Eigenschaften hat und das im wässrigen Medium, in dem die Zusammensetzung zu verwenden ist, im Wesentlichen unlöslich ist, und wenigstens eine der folgenden Substanzen b) ein zweites Cellulosederivat, das in Wasser löslich oder dispergierbar ist, c) einen Weichmacher und d) einen Füllstoff,

Wie vorhergehend erwähnt wurde ist in einer speziellen Ausführungsform das Polymer a) ein im Wesentlichen wasserlösliches oder kristallines Polymer oder ein Gemisch von wasserlöslichen und/oder kristallinen Polymeren.
Matrix-Zusammensetzung
Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung umfasst eine Matrix-Zusammensetzung in Form einer festen Dispersion, umfassend

a) ein Polymer oder ein Gemisch von Polymeren,
b) eine aktive Substanz und gegebenenfalls
c) einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe.

In einer speziellen Ausführungsform ist das Polymer ein im Wesentlichen wasserlösliches oder kristallines Polymer oder ein Gemisch von im Wesentlichen wasserlöslichen und/oder kristallinen Polymeren.
Polymere
Geeignete Polymere zur Verwendung gemäß der Erfindung umfassen typischerweise ein Polyglycol, z. B. in Form eines Homopolymers und/oder Copolymers. In einer speziellen Ausführungsform ist das Polymer ein im Wesentlichen wasserlösliches oder kristallines Polymer oder ein Gemisch von im Wesentlichen wasserlöslichen und/oder kristallinen Polymeren. Geeignete Polymere zur Verwendung in einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung sind Polyethylenoxide und/oder Blockcopolymere von Ethylenoxid und Propylenoxid. Polyethylenoxide, die zur Verwendung in der Matrix-Zusammensetzung geeignet sind, sind solche, die eine Molmasse von etwa 20 000 Dalton haben, wie z. B. etwa 20 000 bis etwa 700 000 Dalton, etwa 20 000 bis etwa 600 000 Dalton, etwa 35 000 bis etwa 500 000 Dalton, etwa 35 000 bis etwa 400 000 Dalton, etwa 35 000 bis etwa 300 000 Dalton, etwa 50 000 bis etwa 300 000 Dalton, wie etwa 35 000, etwa 50 000 Dalton, etwa 75 000, etwa 100 000 Dalton, etwa 150 000, etwa 200 000 Dalton, etwa 250 000 Dalton, etwa 300 000 Dalton oder etwa 400 000 Dalton.
Ein besonders geeignetes Polyethylenoxid ist ein solches, das von sich aus ein geeignetes Gleichgewicht zwischen der Diffusionsgeschwindigkeit von Wasser in das Polymer und der Auflösungsgeschwindigkeit des Polymers hat. Geeignete Produkte sind Polyethylenoxide mit einer Molmasse von etwa 35 000 Dalton, etwa 50 000 Dalton, etwa 100 000 Dalton, etwa 200 000 Dalton, etwa 300 000 Dalton und etwa 400 000 Dalton.
Typische Blockcopolymere von Ethylenoxid und Propylenoxid können bis zu etwa 30 Gew.-% des auf Propylenoxid basierenden Blocks umfassen und haben eine Molmasse von etwa 5000 Dalton, typischerweise von etwa 5000 bis etwa 30 000 Dalton, wie z. B. von etwa 8000 bis etwa 15 000 Dalton.
Polyethylenglycole (die, wenn die Molmasse höher als etwa 20 000 ist, als Polyethylenoxide bezeichnet werden) sind Mischungen von Kondensationspolymeren von Ethylenglycol.
Die mittlere Molmasse (MW) kann aus der folgenden Gleichung berechnet werden: MW = (56 110 × 2)/Hydroxylzahl
Wobei die Hydroxylzahl als die Zahl bezeichnet wird, die die Menge in mg an Kaliumhydroxid angibt, die der Essigsäure äquivalent ist, die durch Acetylierung an 1 g einer Substanz gebunden ist.
Mischungen von PEO mit unterschiedlichen mittleren Molmassen können zum Erhalten eines PEO mit der erwünschten mittleren Molmasse verwendet werden. Es ist wichtig, darauf hinzuweisen, dass es in solchen Fällen notwendig ist, das PEO mit der MW zu verwenden, die am nächsten bei der erwünschten Molmasse liegt. Die einzelnen Mengen der beiden PEO, die zum Erhalten eines PEO mit einer erwünschten MW notwendig sind, können aus der Hydroxylzahl und der oben angegeben Gleichung berechnet werden.
Das Polymer kann einen Schmelzpunkt haben, der oberhalb der Körpertemperatur des Menschen oder Tieres liegt, in dem die Zusammensetzung verwendet werden soll. Somit hat das in der Matrix-Zusammensetzung verwendete Polymer (haben die in der Matrix-Zusammensetzung verwendeten Polymere) zweckmäßigerweise einen Schmelzpunkt von etwa 20–120°C, wie z. B. etwa 30°C bis etwa 100°C oder etwa 40°C bis etwa 80°C.
Alternativ zu einem Polymer vom Polyglycoltyp – wie oben beschrieben wurde – können andere Polymere zur Verwendung in der Matrix-Zusammensetzung a) geeignet sein. So ist in anderen Ausführungsformen der Erfindung das Polymer aus einem oder mehreren der folgenden Polymere ausgewählt: wasserlöslichen natürlichen Polymeren, wie Glucomannan, Galactan, Glucan, Polygalacturonsäure, Polyxylan, Polygalactomannane, Rhanogalacturonan, Polyxyloglycan, Arabinogalactan und Stärke; wasserlöslichen Polymeren, wie PVA, PVB, Methocel, Eudragit-L-methylester und PHPV; biologisch abbaubaren Polymeren, wie PHA, und PLA; Hydrogelen wie Olyacrylsäureamid und Dextran; Copolymeren wie Polymilchsäure mit Polyglycolsäure, und anderen, wie Alginat und Pectinen, einschließlich gering methylierter oder methoxylierter Pectine.
Aktive Substanzen
Eine Zusammensetzung gemäß der Erfindung und das Konzept zum Erhalten einer stabilen Zusammensetzung, die eine feste Dispersion der aktiven Substanz umfasst, können auch auf andere aktive Substanzen als z. B. Carvedilol angewandt werden. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung umfasst eine oder mehrere aktive Substanzen, d. h. Substanzen, die therapeutisch, prophylaktisch, diagnostisch und/oder biologisch aktive Substanzen sind. Der Ausdruck "aktive Substanz", wie er hierin verwendet wird, umfasst weitgehend jede Verbindung oder Mischung derselben, die aus der Zusammensetzung abgegeben werden kann, um ein vorteilhaftes Ergebnis zu erzeugen.
Wie oben diskutiert wurde, ist eine Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung besonders zum Einfügen kristalliner aktiver Substanzen geeignet, die durch mildes Erwärmen in eine amorphe Form überführbar sind und gleichzeitig eine beschränkte Wasserlöslichkeit haben. Es können jedoch Situationen eintreten, in denen es wünschenswert ist, eine andere aktive Substanz zu verwenden, wie z. B. eine stärker wasserlösliche aktive Substanz. Die folgenden Listen umfassen sowohl wasserlösliche als auch weniger wasserlösliche aktive Substanzen.
Zu den aktiven und vorteilhaften Mitteln gehören Pestizide, Herbizide, Germizide, Biozide, Algizide, Rodentizide, Fungizide, Insektizide, Antioxidationsmittel, Pflanzenhormon-Promotoren, Pflanzenwachstumsinhibitoren, Konservierungsmittel, Desinfektionsmittel, Sterilisationsmittel, Katalysatoren, chemische Reagenzien, Fermentierungsmittel, Nahrungsergänzungsmittel, Nährstoffe, Kosmetika, therapeutisch aktive Substanzen (Wirkstoffe), Vitamine, Geschlechtssterilisierungsmittel, Fruchtbarkeitsinhibitoren, Fruchtbarkeitsförderer, Luftreiniger, Abschwächungsmittel für Mikroorganismen, ökologische Mittel und andere Mittel, die für die Umgebung vorteilhaft sind, in der sie verwendet werden.
Im vorliegenden Zusammenhang umfasst der Begriff "Wirkstoffsubstanz" jede physiologisch oder pharmakologisch aktive Substanz, die einen lokalisierten oder systemischen Effekt in Tieren, insbesondere Säugern, einschließlich Menschen und Primaten, erzeugt. Andere Tiere umfassen Haushaltstiere, Sport- oder Landtiere, wie Schaf, Ziegen, Rinder, Pferde und Schweine, Labortiere, wie Mäuse, Ratten und Meerschweinchen, Fische, Geflügel, Reptilien und Zootiere. Der Ausdruck "therapeutisch, prophylaktisch und/oder diagnostisch aktive Substanz" schließt den Begriff Wirkstoffsubstanz in seiner Bedeutung ein.
Im vorliegenden Zusammenhang bezeichnet der Begriff "ökologisches Mittel" eine nicht-therapeutische Substanz, die einen biologischen Effekt auf Pflanzen oder Tiere in der Umgebung hat. Ein ökologisches Mittel kann ein Pestizid wie Insektizide oder ein Herbizid, ein Düngemittel, ein Pheromon, ein Pflanzenwachstumshormon oder dergleichen sein.
Die aktive Substanz oder die aktiven Substanzen, die in einer pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung eingeschlossen sind, können aus vielen therapeutischen Kategorien ausgewählt werden, insbesondere aus Substanzen, die vorteilhafterhafterweise oral, rektal, vaginal verabreicht werden können oder einem Körperhohlraum (z. B. der Harnblase, dem Nierenbecken, der Gallenblase, dem Uterus, einem Hohlraum des zentralen Nervensystems, infektiösen/bös artigen/nachoperativen Hohlräumen usw.) verabreicht werden können.
Beispiele für solche Substanzen sind Hypnotika, Sedativa, Beruhigungsmittel, Antikonvulsiva, Muskelentspannungsmittel, Schmerzmittel, entzündungshemmende Mittel, Anästhetika, Antispasmodika, Antikrebsmittel, Mittel gegen Parasiten, Mittel gegen Mikroben, Fungizide, kardiovaskuläre Mittel, Diuretika, Zytostatika, antineoplastische Mittel, Antivirusmittel, Antiglaukommittel, Antidepressiva, Sympathomimetika, Hypoglykämika, diagnostische Mittel, Antihustenmittel, physische Anreger, Mittel gegen Parkinsonkrankheit, lokale Anästhetika, Muskelkontraktionsmittel, Mittel gegen Malaria, hormonale Mittel, Kontrazeptiva, Anorexiemittel, Antiarthritikum, Mittel gegen Diabetes, Bluthochdruckmittel, antipyretisches Mittel, anticholingergisches Mittel, Bronchodilator, Mittel für das zentrale Nervensystem, inotropisches Mittel, Vasodilator, Vasokonstriktor, Mittel gegen Kongestion, Hämatin, Eisensalze und Komplexe, Elektrolyt-Ergänzungsmittel, germizides Mittel, parasympathetolytisches Mittel, parasympathethomimetisches Mittel, antiemetisches Mittel, Psychostimulans, Vitamin, Betablocker, H-2-Blocker, Beta-2-Agonist, Mittel gegen Reizbarkeit, die Koagulation verändernde Mittel, Stimulantien, Antihormon-Mittel, Wirkstoffantagonisten, lipidregulierende Mittel, Uricosurika, Herzglycoside, Mutterkornarten und Derivate derselben, Expektorantien, Muskelentspannungsmittel, Antihistamine, Purgative, Kontrastmaterialien, Radiopharmazeutika, Abbildungsmittel, antiallergische Mittel.
Beispiele für spezielle aktive Substanzen, die zur Verwendung in einer Zusammensetzung der Erfindung geeignet sind, sind die Folgenden:
Carvedilol, Morphin, Diclofenac, Nifedipin, Calcitonin, Rivastigmin, Methylphenidat, Fluoroxetin, Rosiglitazon, Prednison, Prednisolon, Codein, Ethylmorphin, Dextromethorphan, Noscapin, Pentoxiverin, Acetylcystein, Bromhexin, Epinephrin, Isoprenalin, Orciprenalin, Ephedrin, Fenoterol, Rimiterol, Ipratropium, Cholintheophyllinat, Proxiphyllin, Bechlomethason, Budesonid, Deslanosid, Digoxin, Digitoxin, Disopyramid, Proscillaridin, Chinidin, Procainamid, Mexiletin, Flecainid, Alprenolol, Proproanolol, Nadolol, Pindolol, Oxprenolol, Labetalol, Timolol, Atenolol, Pentaeritrityltetranitrat, Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Niphedipin, Phenylamin, Verapamil, Diltiazem, Cyclandelar, Nicotinylalkolhol, Inositolnicotinat, Alprostatdil, Etilephrin, Prenalterol, Dobutamin, Dopamin, Dihydroergotamin, Guanetidin, Betanidin, Methyldopa, Reserpin, Guanfacin, Trimethaphan, Hydralazin, Dihydralazin, Prazosin, Diazoxid, Captopril, Nifedipin, Enalapril, Nitroprussid, Bendroflumethiazid, Hydrochlorthiazid, Metychlothiazid, Polythiazid, Chlorthalidon, Cinetazon, Clopamid, Mefrusid, Metholazon, Bumetanid, Ethacrynacid, Spironolacton, Amilorid, Chlofibrat, Nicotinsäure, Nicheritrol, Brompheniramin, Cinnarizin, Dexchlorpheniramin, Clemastin, Antazolin, Cyproheptadin, Proethazin, Cimetidin, Ranitidin, Sucralfat, Papaverin, Moxaverin, Atropin, Butylscopolamin, Emepron, Glucopyrron, Hyoscyamin, Mepensolar, Methylscopolamin, Oxiphencyclimin, Probantelin, Terodilin, Sennaglycoside, Sagradaextrakt, Dantron, Bisachodyl, Natriumpicosulfat, Etulos, Diphenolxylat, Loperamid, Salazosulfapyridin, Pyrvin, Mebendazol, Dimeticon, Ferrofumarat, Ferrosuccinat, Ferrittraseminatrium, Cyanochobalamin, Folsäure, Heparin, Heparin-Cofaktor, Diculmarol, Warfarin, Streptokinase, Urokinase, Faktor VIII, Faktor IX, Vitamin K, Thiopeta, Busulfan, Chlorambucil, Cyclophosphamid, Melfalan, Carmustin, Mercatopurin, Thioguanin, Azathioprin, Cytarabin, Vinblastin, Vinchristin, Vindesin, Procarbazin, Dacarbazin, Lomustin, Estramustin, Teniposid, Etoposid, Cis-Platin, Amsachrin, Aminogluthetimid, Phosphestrol, Medroxiprogesteron, Hydroxiprogesteron, Megesterol, Noretisteron, Tamoxiphen, Ciclosporin, Sulfosomidin, Bensylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Dicloxacillin, Cloxacillin, Flucoxacillin, Ampicillin, Amoxicillin, Pivampicillin, Bacampicillin, Piperacillin, Mezlocillin, Mecillinam, Pivmecillinam, Cephalotin, Cephalexin, Cephradin, Cephadroxil, Cephaclor, Cefuroxim, Cefotaxim, Ceftazidim, Cefoxitin, Aztreonam, Imipenem, Cilastatin, Tetracyclin, Lymecyclin, Demeclocyclin, Metacyclin, Oxitetracyclin, Doxycyclin, Chloramphenicol, Spiramycin, Fusidinsäure, Lincomycin, Clindamycin, Spectinomycin, Rifampicin, Amphotericin B, Griseofulvin, Nystatin, Vancomycin, Metronidazol, Tinidazol, Trimethoprim, Norfloxacin, Salazosulfapyridin, Aminosalyl, Isoniazid, Etambutol, Nitrofurantoin, Nalidixinsäure, Metanamin, Chlorochin, Hydroxichlorochin, Tinidazol, Ketokonazol, Acyclovir, Interferon, Idoxuridin, Retinal, Tiamin, Dexpantenol, Pyridoxin, Folsäure, Ascorbinsäure, Tocoferol, Phytominadion, Phenfluramin, Corticotropin, Tetracosactid, Tyrotropin, Somatotoprin, Somatrem, Vasopressin, Lypressin, Desmopressin, Oxytocin, Chloriongonadotropin, Cortison, Hydrocortison, Fluodrocortison, Prednison, Prednisolon, Fluoximesteron, Mesterolon, Nandrolon, Stanozolol, Oximetolon, Cyproteron, Levotyroxin, Liotyronin, Propylthiouracil, Carbimazol, Tiamazol, Dihydrotachysterol, Alfacalcidol, Calcitirol, Insulin, Tolbutamid, Chlorpropamid, Tolazamid, Glipizid, Glibenclamid, Phenobarbital, Methyprylon, Pyrityldion, Meprobamat, Chlordiazepoxid, Diazepam, Nitrazepam, Oxazepam, Dikaliumclorazepat, Lorazepam, Flunitrazepam, Alprazolam, Midazolam, Hydroxizin, Chlometiazol, Propionmazin, Alimemazin, Chlorpromazin, Levomepromazin, Acetophenazin, Fluphenazin, Perphenazin, Prochlorperazin, Trifluoperazin, Dixyrazin, Thiodirazin, Periciazin, Chloprothixen, Zuclopentizol, Flupentizol, Thithixen, Haloperidol, Trimipramin, Opipramol, Chlomipramin, Desipramin, Lofepramin, Amitriptylin, Nortriptylin, Protriptylin, Maptrotilin, Caffein, Cinnarizin, Cyclizin, Dimenhydinat, Meclozin, Prometazin, Thiethylperazin, Metoclopramid, Scopolamin, Phenobarbital, Phenytoin, Ethosuximid, Primidon, Carbamazepin, Chlonazepam, Orphenadrin, Atropin, Bensatropin, Biperiden, Metixen, Procylidin, Levodopa, Bromocriptin, Amantadin, Ambenon, Pyridostigmin, Synstigmin, Disulfiram, Morphin, Codein, Pentazocin, Buprenorphin, Pethidin, Phenoperidin, Phentanyl, Methadon, Piritramid, Dextropropoxyphen, Ketobemidon, Acetylsalicylsäure, Phenazon, Phenylbutazon, Azapropazon, Piroxicam, Ergotamin, Dihydroergotamin, Cyproheptadin, Pizitifen, Flumedroxon, Allopurinol, Probenecid, Natriummaurothiomalat, Auronofin, Penicillamin, Estradiol, Estradiolvalerianat, Estriol, Ethinylestradiol, Dihydrogesteron, Lynestrenol, Medroxiprogresteron, Noretisteron, Cyclophenil, Clomiphen, Levonorgestrel, Mestranol, Ornidazol, Tinidazol, Ekonazol, Chlotrimazol, Natamycin, Miconazol, Sulbentin, Methylergotamin, Dinoprost, Dinoproston, Gemeprost, Bromocriptin, Phenylpropanolamin, Natriumchromoglicat, Azetasolamid, Dichlophenamid, Betacarotin, Naloxon, Calciumfolinat, insbesondere Clonidin, Thephyllin, Dipyradamol, Hydrochlothiazad, Scopolamin, Indomethacin, Furosemid, Kaliumchlorid, Morphin, Ibuprofen, Salbutamol, Terbutalin, Sulfonylharnstoff, Metformin, Insulin, Calcitonin, Glucagon-ähnliches Peptid-1.
Die aktive Substanz kann in verschiedenen Formen vorliegen, wie als ungeladene Moleküle, molekulare Komplexe, kristalline Formen, amorphe Formen, polymorphe Formen, Solvate, Anhydrate und pharmazeutisch annehmbare Salze, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Laurylat, Palmitat, Phosphat, Nitrit, Nitrat, Borat, Acetat, Malest, Tartrat, Oleat und Salicylat. Für saure aktive Substanzen können Salze von Metallen, Aminen, Aminosäuren oder organische Kationen, quartäre Ammoniumionen verwendet werden. Derivate von aktiven Substanzen, wie Ester, Ether und Amide, die Löslichkeitseigenschaften haben, welche zur Verwendung hierin geeignet sind, können allein oder im Gemisch mit anderen Wirkstoffen verwendet werden. Nach der Freisetzung des Derivats aus der Zusammensetzung kann es mit Hilfe von Enzymen überführt, durch den Körper-pH oder andere Stoffwechselverfahren zum Ursprungswirkstoff oder in eine andere biologisch aktive Form hydrolysiert werden.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung kann zusätzlich dazu zur Abgabe von Polypeptiden, z. B. Hormonen, Enzymen, wie Lipasen, Proteasen, Kohlehydraten, Amylasen, Lactoferrin, Lactoperoxidasen, Lysozymen, Nanoteilchen usw. und Antikörpern geeignet sein. Die Zusammensetzung kann auch zur Lieferung von Mikroorganismen entweder lebend, geschwächt oder tot verwendet werden, z. B. Bakterien, z. B. Gastrointestinal-Bakterien, wie Streptococci, z. B. S. faecium, Bacillus spp., wie B. subtilis und B. licheniformis, Lactobakterien, Aspergillus spp., bifidogenische Faktoren, oder Viren, wie indigene Viren, Enteroviren, Bakteriophagen, z. B. Impfstoffe, und Pilze, wie Bäckerhefe, Saccharomyces cerevisiae und Fungi imperfecti. Eine pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung kann auch zur Abgabe von Wirkstoffen in spezialisierten Trägern, wie Liposomen, Cyclodextrinen, Nanoteilchen, Mizellen und Fetten, verwendet werden.
Eine weitere Verwendung, für die eine Zusammensetzung der Erfindung geeignet ist, stellt die Abgabe von aktiven Substanzen an Tiere dar. Beispiele für aktive Substanzen der Tiermedizin sind Antiparasitika, Corticosteroide, Antibiotika, entzündungshemmende Mittel, Wachstumsförderer und -ermöglicher, Fungizide und Antihelmintika.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung ist so gestaltet, dass die aktive Substanz auf gesteuerte Weise wie z. B. durch einen Freisetzungsmechanismus nullter Ordnung freigesetzt wird. Folglich ist die Zusammensetzung für eine gesteuerte Freisetzung einer aktiven Substanz besonders geeignet. Im vorliegenden Zusammenhang wird der Ausdruck "gesteuerte Freisetzung" verwendet, um eine Freisetzungsgeschwindigkeit während einer vorbestimmten Freisetzungszeitspanne zu bezeichnen. Ausdrücke wie "modifizierte", "verzögerte", "anhaltende", "verlängerte", "ausgedehnte" Freisetzung usw. sind im vorliegenden Zusammenhang Synonyme für den Ausdruck "gesteuerte Freisetzung".
In einer Ausführungsform der Erfindung ist die aktive Substanz ein pharmazeutisch aktives Pulver. Das Pulver hat typischerweise eine Teilchengröße von etwa 0,01 μm bis etwa 500 μm, 0,1 μm bis etwa 500 μm, typischerweise von etwa 0,5 μm bis etwa 300 μm, noch typischer von etwa 1 μm bis etwa 200 μm, insbesondere von etwa 5 μm bis etwa 100 μm.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung ist aufgrund der Möglichkeit des Entwerfens der Zusammensetzung in derartiger Weise, dass i) eine Freisetzung nullter Ordnung erhalten wird und ii) eine gesteuerte Freisetzung während einer vorbestimmten Zeitspanne erhalten wird, zur Verwendung für wasserlösliche sowie gering wasserlösliche oder unlösliche aktive Substanzen geeignet. Es wird jedoch davon ausgegangen, dass eine Zusammensetzung für eine Verwendung besonders geeignet ist, wenn die wenigstens eine therapeutisch, prophylaktisch und/oder diagnostisch aktive Substanz eine Löslichkeit von höchstens etwa 3 mg/ml wie z. B. höchstens etwa 1 mg/ml, höchstens etwa 0,1 mg/ml, höchstens etwa 0,05 mg/ml, wie höchstens etwa 0,001 mg/ml in Wasser bei Umgebungstemperatur hat und/oder eine verlängerte Freisetzung der aktiven Substanz erwünscht ist, um Folgendes zu erhalten: i) einer längere Verweilzeit im Körper nach der Verabreichung, ii) eine reduzierte Plasmasspitzenkonzentration, um spitzenbezogene Nebenwirkungen zu vermeiden, iii) eine reduzierte Häufigkeit der Verabreichung, um z. B. eine bessere Komplianz des Patienten zu erhalten, usw.
Diesbezüglich scheint es so zu sein, dass im Wesentlichen hydrophobe aktive Substanzen häufig eine Abnahme der Erosionsgeschwindigkeit der Matrix-Zusammensetzung ergeben. Im Wesentlichen hydrophile oder wasserlösliche aktive Substanzen scheinen den entgegengesetzten Effekt zu haben, d. h. sie ergeben häufig eine schnellere Erosion der Matrix.
Die wenigstens eine therapeutisch, prophylaktisch und/oder diagnostisch aktive Substanz liegt zweckmäßigerweise in einer Menge von bis zu etwa 60 Gew.-%, typischerweise bis zu etwa 50 Gew.-% der Matrix-Zusammensetzung vor. Ein Gehalt an aktiver Substanz von etwa 60% wird als maximaler Gehalt angesehen, was noch einen ausreichenden Gehalt des Polymers und – falls relevant – des pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffs in der Zusammensetzung erlaubt. Die aktive Substanz kann andererseits in der Zusammensetzung in sehr viel geringeren Mengen vorliegen, und zwar in Abhängigkeit von der Natur und Potenz der in Frage kommenden aktiven Substanz.
Pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe
Im Allgemeinen können die zuvor erwähnten Stabilisatoren auch als pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe verwendet werden.
Andere Inhaltsstoffe in der Matrix-Zusammensetzung
Die Matrix-Zusammensetzung kann auch andere Hilfsstoffe enthalten, um z. B. die technischen Eigenschaften der Matrix-Zusammensetzung zu verbessern, so dass möglicherweise die Produktion erleichtert wird oder die Stabilität der Zusammensetzung verbessert wird.
Ein geeigneter pharmazeutisch annehmbarer Hilfsstoff zur Verwendung in der Matrix-Zusammensetzung der Erfindung kann aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Füllstoffen, Verdünnungsmitteln, Sprengmitteln, Gleitmitteln, pH-Reglern, Viskositätsreglern, Mitteln zum Erhöhen oder Verringern der Löslichkeit, osmotisch aktiven Mitteln und Lösungsmitteln besteht.
Geeignete Hilfsstoffe schließen konventionelle Tabletten- oder Kapsel-Hilfsstoffe ein. Diese Hilfsstoffe können z. B. Folgendes sein: Verdünnungsmittel, wie Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Lactose oder Saccharose oder andere Disaccharide, Cellulose, Cellulose-Derivate, Kaolin, Mannit, trockene Stärke, Glucose oder andere Monosaccharide, Dextrin oder andere Polysaccharide, Sorbit, Inosit oder Mischungen derselben; Bindemittel, wie Acacia, Natriumalginat, Stärke, Gelatine, Saccharide (einschließlich Glucose, Saccharose, Dextrose und Lactose), Molassen, Karragheen-Extrakt, Panwargummi, Ghattigummi, Isapolschotenschleim, Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Veegum, Lärchenarabolactan, Polyethylenglycole, Ethylcellulose, Wasser, Alkohole, Wachse, Polyvinylpyrrolidon, wie z. B. PVP K90 (kann zur Verbesserung des Mischens des Polymers mit den anderen Inhaltsstoffen verwendet werden) oder Mischungen derselben; Gleitmittel, wie Talk, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure, hydrierte Pflanzenöle, Natriumbenzoat, Natriumchlorid, Leucin, Carbowax 4000, Magnesiumlaurylsulfat, kolloidales Siliciumdioxid und Mischungen derselben, Sprengmittel, wie Stärken, Tone, Cellulosederivate, einschließlich Crosscarmellose, Gummis, Algine, verschiedene Kombinationen von Hydrogencarbonaten mit schwachen Säuren (z. B. Natriumhydrogencarbonat/Weinsäure oder Citronensäure), Crosprovidon, Natriumstärkeglycolat, Agar, Kationenaustauscherharze, Citrusfruchtmark, Veegum HV, natürlicher Schwamm, Bentonit oder Mischungen davon; flüchtige Lösungsmittel, wie Alkohole, einschließlich wässriger Alkohole, Petrolether, Aceton, Ether oder Mischungen davon; Weichmacher, wie Sorbit und Glycerin; und andere, wie Kakaobutter, Polyethylenglycole oder Polyethylenoxide, z. B. mit einer Molmasse von etwa 1000–500 000 Dalton, typischerweise von etwa 1000–100 000 Dalton, noch typischer von 1000–50 000 Dalton, insbesondere von etwa 1000–10 000 Dalton, ganz besonders bevorzugt von etwa 1500–5000 Dalton und Mischungen davon, hydrierte Pflanzenöle, glycerinierte Gelatine oder Mischungen davon.
Die Matrix-Zusammensetzung kann zusätzlich dazu ein Cellulosederivat einschließen, z. B. ein Cellulosederivat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Methylcellulose, Carboxymethylcellulose und deren Salzen, mikrokristalliner Cellulose, Ethylhydroxyethylcellulose, Ethylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxyethylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethyl cellulose, Hydroxymethylcellulose und Hydroxymethylpropylcellulose besteht. Von diesen Cellulosederivaten sind Hydroxypropylmethylcellulose und Methylcellulose zum Einfügen in die Matrix-Zusammensetzung bevorzugt.
Zudem kann die Matrix-Zusammensetzung ein oder mehrere Mittel umfassen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Süßstoffen, Aromastoffen und Färbemitteln, um ein elegantes und schmackhaftes Präparat bereitzustellen. Beispiele für Färbemittel sind wasserlösliche FD&C-Farbstoffe und Mischungen davon mit entsprechenden Farblacken und Direktkompressionszuckern wie Di-Pac von Amstar. Zusätzlich dazu können Inhibitoren der Farbstoffwanderung, wie Traganth, Acacia oder Attapulgit-Talk zugegeben werden. Spezielle Beispiele dafür umfassen Calciumcarbonat, Chrom-Cobalt-Aluminiumoxid, Eisen(II)ferrocyanid, Eisen(II)oxid, Eisenammoniumcitrat, hydratisiertes Eisen(III)oxid, Eisenoxide, Magnesiumcarbonat, Titandioxid.
Beispiele für geeignete Füllstoffe sind auch Dextrin, Sucralfat, Calciumhydroxylapatit, Calciumphosphate und Fettsäuresalze, wie Magnesiumstearat.
Der Füllstoff kann in einer derartigen Menge zugegeben werden, dass die Kombination des Füllstoffs und der aktiven Substanz bis zu etwa 60 Gew.-%, typischerweise bis zu etwa 50 Gew.-% der ersten Zusammensetzung ausmacht.
Zum Weichmachen des Trägersystems kann ein Weichmacher in die Zusammensetzung eingefügt werden. Ein geeigneter Weichmacher ist aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Phosphatestern, Phthalatestern, Amiden, Mineralölen, Fettsäuren und Fettsäureestern, Fettalkoholen, Pflanzenölen und hydrierten Pflanzenölen, die acetyliertes hydriertes Baumwollsamenglycerid und acetylierte hydrierte Sojaölglyceride einschließen; Acetyltributylcitrat, Acetyltriethylcitrat, Ricinusöl, diacetylierte Monoglyceride, Dipropylenglycolsalicylat, Glycerin, Glycerylcocoat, mono- und diacetylierte Monoglyceride, Nitrobenzol, Schwefelkohlenstoff, β-Naphtylsalicylat, Phthalylglycolat, Diocylphthalat; Sorbit, Sorbitglyceryltricitrat; Saccharoseoctaacetat; α-Tocopherylpolyethylenglycolsuccinat, Phosphatester, Phthalatester, Amide, Mineralöle, Fettsäuren und Fettsäure ester, Fettalkohole und Pflanzenöle, Fettalkohole, einschließlich Cetylstearylalkohol, Cetylalkohol, Stearylalkohol, Oleylalkohol und Myristylalkohol; Methylabietat, Acetyltributylcitrat, Acetyltriethylcitrat, Diisooctyladipat, Amyloleat, Butylricinoleat, Benzylbenzoat, Butyl- und Glycolester von Fettsäuren, Butyldiglycolcarbonat, Butyloleat, Butylstearat, Di(β-methoxyethyl)adipat, Dibutylsebacat, Dibutyltartrat, Diisobutyladipat, Dihexyladipat, Triethylenglycol-di(β-ethylbutyrat), Polyethylenglycol-di(2-ethylhexoat), Diethylenglycolmonolaurat, monomere Polyethylenester, hydrierter Kolophonium-Methylester, Methoxyethyloleat, Butoxyethylstearat, Butylphthalylbutylglycolat, Glycerintributyrat, Triethylenglycoldipelargonat, β-(p-tert-Amylphenoxy)ethanol, β(p-tert-Butylphenoxy)ethanol, β-(p-tert-Butylphenoxyethylacetat, Bis(β-p-tert-butylphenoxydiethyl)ether, Kampher, Cumar W-1, Cumar MH-1, Cumar V-1, Diamylphthalat, (Diamylphenoxy)ethanol, Diphenyloxid, technischer Hydroabietylalkohol, Beckolin, Benzolhexahydrochlorid, Clorafin 40, Piccolastic A-5, Piccalastic A-25, Flexol B-400, Glycerin-α-methyl-α-phenylether, chloriertes Naphthalin, HB-40, Monoamylphthalat, Nevillac 10, o-Nitrodiphenyl und Paracril 26.
Bevorzugte antioxidative Mittel umfassen TPGS aufgrund der Tensid-Eigenschaften, BHA, BHT, t-Butylhydrochinon, Calciumascorbat, Gallussäure, Hydrochinon, Maltol, Octylgallat, Natriumhydrogensulfit, Natriummetabisulfit, Tocopherol und Derivate davon, Citronensäure, Weinsäure und Ascorbinsäure. Andere Antioxidationsmittel umfassen dreiwertige Phosphor-Verbindungen, wie z. B. Phosphit, phenolische Antioxidationsmittel, Hydroxylamine, Lactone, wie substituierte Benzofuranone. Gehinderte Phenole, Thiosynergisten und/oder gehinderte Amine sind für die Langzeitstabilität von Polymeren brauchbar, während die folgenden Antioxidationsmittel zur Verwendung auch in Situationen geeignet sind, in denen die aktive Substanz einer Oxidation unterliegt: Säuren (Ascorbinsäure, Erythorbinsäure, Etidronsäure, Gallussäure, unterphosphorige Säure, Nordihydroguairetinsäure, Propionsäure usw.), Phenole (z. B. BHA, BHT, t-Butylhydrochinon, Dodecylgallat, Octylgallat, 1,3,5-Trihydroxybenzol), organische und anorganische Salze (Calciumascorbat, Natriumascorbat, Natriumhydrogensulfit, Natriummetabisulfit, Natriumsulfit, Kaliumhydrogensulfit, Kaliummetabisulfit), Ester (Calciumascorbat, Dilaurylthiodipropionat, Dimyristylthiodipropio nat, Distearylthiodipropionat), Pyranon (Maltol) und Vitamin E (Tocopherol, D-α-Tocopherol, DL-α-Tocopherol, Tocopherylacetat, D-α-Tocopherylacetat, DL-α-Tocopherylacetat). Jedoch können andere in der Technik bekannte Antioxidationsmittel gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
pH-abhängige Freisetzung
In einigen Situationen kann es zweckmäßig sein, dass die Zusammensetzung die aktive Substanz auf pH-abhängige Weise freisetzt. Wie z. B. in WO 99/51208 beschrieben ist, kann eine pH-abhängige Freisetzung durch Einschluss eines so genannten Modifizierungsmittels der Freisetzungsgeschwindigkeit erhalten werden. Das Modifizierungsmittel der Freisetzungsgeschwindigkeit ist vorzugsweise aus Materialien ausgewählt, die herkömmlicherweise in der pharmazeutischen Industrie zur Herstellung enterischer Beschichtungen verwendet werden. Eine Anzahl unterschiedlicher Typen von Verbindungen, die zur Verwendung als enterische Beschichtungen geeignet sind, sind in der Technik bekannt, siehe z. B. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Auflage, 1990. Freisetzungsmodifizierungsmittel können insbesondere aus einer der drei allgemeinen Klassen ausgewählt werden, d. h. Cellulosederivaten, Methacrylsäure-Polymeren und modifizierten Gelatine-Verbindungen. Bevorzugte Freisetzungsmodifizierungsmittel umfassen Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosphthalat und Hydroxypropylmethylcellulosacetatsuccinat sowie Methacrylsäure-Copolymere. Modifizierte Gelatine-Verbindungen schließen z. B. mit Formaldehyd oder Glutaraldehyd behandelte Gelatine ein.
Beispiele für kommerziell erhältlich Polymere, die als Freisetzungsmodifizierungsmittel geeignet sind, sind EUDRAGIT^® L und EUDRAGIT^® S, die von Rohm GmbH, Deutschland erhältlich sind, und enterische Beschichtungsmittel, die von Shin-Etsu Chemical Co., Japan erhältlich sind. Diese Freisetzungsmodifizierungsmittel liegen typischerweise in der Zusammensetzung in einer Menge von etwa 0,1–10% vor, bezogen auf das Gewicht der Matrix, vorzugsweise von etwa 0,5–4%, z. B. etwa 1–3%, wie etwa 1,5–2%. Falls es erwünscht ist, kann eine geeignete Mischung von mehr als einem Freisetzungsmodifizierungsmittel verwendet werden, um ein erwünschtes Freisetzungsprofil in einer gegebenen Zusammensetzung zu erhalten.
Das Freisetzungsmodifizierungsmittel ermöglicht einen Unterschied in der Freisetzung der aktiven Substanz/Erosion der Matrix in Abhängigkeit vom pH.
Form
Die geometrische Form der Zusammensetzung ist für das Erhalten der oben erwähnten gesteuerten Freisetzung nullter Ordnung wichtig. Somit hat die pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung in einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung eine geometrische Form, die es ermöglicht, dass ein im Wesentlichen konstanter Oberflächenbereich während der Erosion der Matrix freigelegt ist.
Spezielle Beispiele für Zusammensetzungen mit unterschiedlichen Formen und Größen sind die Folgenden:

Charge Länge (mm) Durchmesser (mm) Volumen (mm³)

01-0034-042 7,5 5,05 150

01-0035-042 6,0 5,64 150

01-0043-042 9,0 4,6 150
Die folgende Tabelle beschreibt Zubereitungen mit einer zylindrischen Form und ovalen Öffnungen an beiden Enden.

Charge Länge (mm) Volumen (mm³) längster/kürzester Durchmesser (mm)

01-0075-042 6,0 150 8,74 3,64

01-0076-042 7,5 150 7,82 3,21
Die erhaltenen beschichteten Zusammensetzungen wurden an zwei entgegengesetzten Enden geöffnet.
Der Bereich für ein offenes Ende wird aus Volumen/Länge der zylindrischen Zubereitungen berechnet.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist es möglich, unterschiedliche Stärken auf der Basis nur einer spezifischen Matrix-Zusammensetzung herzustellen.
Die unterschiedlichen Stärken der pharmazeutischen Zusammensetzung werden dann auf der Basis einer erwünschten speziellen Zubereitung hergestellt, die die erwünschte Freisetzungsdauer aufgezeigt hat. Die Freisetzungszeit wird dann sichergestellt, indem man die gleiche Länge in jeder Stärkenzubereitung beibehält, und zwar einfach durch Verringern oder Vergrößern der freigelegten Fläche um das Vielfache wie der erwünschten Zunahme bzw. Abnahme der erwünschten Stärke, verglichen mit der Stärke der unterschiedlichen Basiszubereitung. Mit anderen Worten: das Verhältnis zwischen der Menge der aktiven Substanz und des Oberflächenbereichs der ursprünglichen Basis-Zubereitung ist in jeder individuellen Stärkenzubereitung konstant.
Kleine Korrekturen des berechneten Bereichs für die zusätzlichen Stärkenzubereitungen können jedoch in dem Fall notwendig sein, dass die Erosionsgeschwindigkeit (Länge der erodierten Matrix/Zeiteinheit) von der Größe der Fläche abhängt, die eine Nichtlinearität anzeigt. Eine solche Nichtlinearität kann jedoch durch individuelles Messen der Erosionsgeschwindigkeit mit zwei unterschiedlichen freigelegten Flächen der gleichen Matrix-Zusammensetzung getestet werden. In dem Falle, dass die Zubereitungen unterschiedliche Auflösungsgeschwindigkeiten aufweisen, kann das Verhältnis zwischen den Flächen und den Geschwindigkeiten berechnet werden.

Z. B. zeigen gemäß der vorliegenden Erfindung die Ergebnisse aus den Beispielen 1 bis 4 Folgendes:

rund	7,5 mm	5,05 mm Durchmesser	8 Stunden	0,94 mm/h
rund	9 mm	4,6 mm Durchmesser	9 Stunden	1,00 mm/h
oval	6 mm	8,74/3,64 mm Durchmesser	5,33 Stunden	1,12 mm/h
oval	7,5 mm	7,82/3,21 mm Durchmesser	6,49 Stunden	1,15 mm/h

Demgemäß nimmt die Freisetzungsgeschwindigkeit der vorliegenden Matrix-Zubereitung bei reduzierter Fläche zu. Das Verhältnis zwischen den beiden Geschwindigkeiten ist 0,94:1 und nicht 1:1.
Das Verhältnis zwischen den beiden Flächen ist 1,1:1 für runde Zubereitungen.
Diese Faktoren können zum Einstellen der Fläche und/oder der Länge der spezifischen erwünschten neuen Stärke verwendet werden, wenn exakt die gleiche Matrix in unterschiedlichen pharmazeutischen Stärken bevorzugt ist.
Ein solches Erhöhen der Auflösungsgeschwindigkeit bei abnehmender freigelegter Fläche kann ein Vorteil sein, da erwartet wird, dass kleinere Flächen in vivo eine relativ langsamere Freisetzung ergeben können.
In vitro wird angenommen, dass, wenn die Fläche abnimmt, die physikalischen Faktoren der Auflösungsparameter (Schaufel-Rotationsgeschwindigkeit) möglicherweise einen reduzierten Erosioneffekt auf den Oberflächenbereich haben, wenn man sich vor Augen führt, dass die vorliegende Form der Zubereitung ein Rohr ist, wobei die Beschichtung oder Wand des Rohrs während des Erosionsprozesses intakt bleibt.
Die Beobachtung aus den oben erwähnten Ergebnissen kann sich auf die geringe Löslichkeit von Carvedilol bei hohen pH-Werten beziehen. Bei kleineren Durchmessern liegt mehr Hüllenwand pro mm² Oberfläche vor, so dass die Zubereitung vor einer Diffusion der Pufferlösung geschützt wird.
In einer weiteren Ausführungsform kann eine Zubereitung, wie sie in Charge 084 (12% Beladung, 6 mm oval, 150 mm³, entsprechend 25 mg) offenbart ist und eine Erosionszeit von 5,6 Stunden und eine Länge von 6 mm hat, was eine Auflösungsgeschwindigkeit von etwa 1 mm/h (berechnet: 1,06 mm/h) ergibt, zur Herstellung von Dosen von 12,5 mg und 6,25 mg durch einfaches Verringern der Fläche der Charge 084 um den Faktor 2 bzw. 4 verwendet werden. Weiterhin kann eine Dosis von 50 mg hergestellt werden, indem man die Fläche um einen Faktor 2 erhöht, und in dem Falle, dass die Zubereitung größer als erwünscht ist, kann die Beladung erhöht werden. Wenn demgemäß die Beladung von 12% auf 18% erhöht wird, wird die Fläche um das 1,5-Fache erhöht, um eine 50-mg-Zubereitung bereitzustellen.
In einer anderen Ausführungsform der Erfindung kann die Ausgestaltung einer Zubereitung basierend auf dem Lösen einer unterschiedlichen Zubereitung gebildet werden. Wenn die erwünschte Geschwindigkeit der einer ovalen Zubereitung von 6 mm entspricht, wie sie in der hierin offenbarten klinischen Studie verwendet wird, hat diese eine Auflösungsgeschwindigkeit von 1 mm/h, und die Basiszubereitung hat eine Auflösungsgeschwindigkeit von 1,08. Die berechnete Länge wäre 5,55 mm, und die freigelegte Fläche kann demgemäß so eingestellt werden, dass sie den erwünschten Gehalt hat.
Demgemäß stellen bevorzugte Ausgestaltungen einer Zubereitung, in der in einer ovalen 6 mm Form mit einem Oberflächenbereich von 25 mm² und einer Beladung mit Carvedilol die Auflösungsgeschwindigkeit 1,08 ist und wobei die erwünschte Auflösungsdauer 5,5 Stunden ist, eine Zubereitung mit einer Länge von 5,5 mm dar.
Die Oberflächenbereiche können auf den erwünschten Gehalt der aktiven Substanz eingestellt werden, wie oben erläutert wurde.
Andere Ausgestaltungen gemäß der vorliegenden Erfindung für 25 mg Carvedilol mit einem Volumen von 150 mm³ schließen die Folgenden ein:
Oberflächenbereich (ein Ende) von 27,17 mm² und 5,85 mm Länge
Oberflächenbereich (ein Ende) von 25,00 mm² und 6,40 mm Länge Ausgestaltungen für 50 mg Carvedilol mit einem Volumen von 318 mm³ schließen die Folgenden ein:
Oberflächenbereich (ein Ende) von 45 mm² und 7 mm Länge
Oberflächenbereich (ein Ende) von 50 mm² und 6,4 mm Länge
Oberflächenbereich (ein Ende) von 55 mm² und 5,6 mm Länge.
Ausgestaltungen für 12,5 mg Carvedilol mit einem Volumen von 79,5 mm³ schließen Folgendes ein:
Oberflächenbereich (ein Ende) von 13,6 mm² und 5,85 mm Länge.
Ausgestaltungen für 6,25 mg Carvedilol mit einem Volumen von 39,75 mm³ schließen Folgendes ein:
Oberflächenbereich (ein Ende) von 6,8 mm² und 5,85 mm Länge
Solche kleinen Zubereitungen können aus Gründen der Patientenkomplianz mit einer dickeren Hülle hergestellt werden. Die endgültige Größe aller Zubereitungen kann einfach durch Einstellen der Dicke der Hülle eingestellt werden, indem man z. B. die Gesamtgröße der 12,5-mg-Zubereitung auswählt.
Beschichtung
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann somit die Form eines zylindrischen Stabs haben, der mit einer Beschichtung versehen ist, die im Wesentlichen unlöslich ist und für Flüssigkeiten wie Körperflüssigkeiten während der beabsichtigten Freisetzungszeitspanne undurchlässig ist, wobei die Beschichtung eine Öffnung an einem oder beiden Enden aufweist. Polymere, die als Beschichtungen brauchbar sind, sind vorzugsweise solche, die durch Extrusion, Lösung oder in Form einer Dispersion verarbeitet werden können. Am meisten bevorzugt sind solche, die in einer Nahrungsmittelqualität oder einer pharmazeutischen Qualität verfügbar sind. Beispiele für solche Polymere sind Celluloseacetat, Polyamid, Polyethylen, Polyethylenterephthalat, Polypropylen, Polyurethan, Polyvinylacetat, Polyvinylchlorid, Siliconkautschuk, Latex, Polyhydroxybutyrat, Polyhydroxyvalerat, Teflon, Polymilchsäure oder Polyglycolsäure und Copolymere derselben, Copolymere wie Ethylen-Vinylacetat (EVA), Styrol-Butadien-Styrol (SBS) und Styrol-Isopren-Styrol (SIS).
Die Beschichtung kann auch eine Beschichtung sein, die während der beabsich tigten Freisetzungszeitspanne im Wesentlichen in Flüssigkeiten wie Körperflüssigkeiten löslich und für dieselben durchlässig ist, mit der Maßgabe, dass die Beschichtung sich so viel langsamer als die Matrix-Zusammensetzung löst, dass die Beschichtung intakt bleibt, bis die Matrix erodiert ist und die aktive Substanz freigesetzt hat. Beispiele für geeignete Polymere schließen Polyole ein, wie hierin beschrieben ist.
Die Beschichtung kann ferner irgendeines der oben erwähnten Matrixmaterialien in einer Form umfassen, die mit einer wesentlich geringeren Geschwindigkeit erodiert als der Rest der Matrix. Die Beschichtung kann somit eine Matrix aus einem oder mehreren im Wesentlichen wasserlöslichen kristallinen Polymeren und gegebenenfalls einen nichtionischen Emulgator umfassen, wobei die Beschichtung eine solche ist, die in der wässrigen Phase mit einer wesentlich geringeren Geschwindigkeit erodiert als die Matrix-Zusammensetzung, die die aktive Substanz umfasst, wodurch eine im Wesentlichen konstante Fläche der Matrix-Zusammensetzung, die die aktive Substanz umfasst, während der Erosion der Matrix-Zusammensetzung freigelegt ist und wodurch die Beschichtung im Wesentlichen bei der Erosion der die aktive Substanz umfassenden Matrix-Zusammensetzung erodiert. Eine solche Beschichtung ist so entworfen, dass ihre Erosionsgeschwindigkeit in der Längsrichtung im Wesentlichen gleich ist der Erosionsgeschwindigkeit der Matrix in der Längsrichtung, wodurch die Matrix und die Beschichtung mit im Wesentlichen der gleichen Geschwindigkeit in der Längsrichtung zum Mittelpunkt der Zusammensetzung erodieren. Wenn die Matrix-Zusammensetzung durch das wässrige Medium vollständig erodiert ist, ist somit die Beschichtung auch im Wesentlichen vollständig erodiert. Eine Matrix-Zusammensetzung mit einer solchen Beschichtung hat den offensichtlichen Vorteil, dass sie nach der Freisetzung der aktiven Substanz vollständig biologisch abgebaut ist. Eine solche Beschichtung ist typischerweise eine Kombination eines Polyethylenglycols und einer Mischung von z. B. Polyethylenglycol-400-monostearat und eines anderen nichtionischen Emulgators und kann auch einen Füllstoff einschließen. Der Gehalt der Mischung von nichtionischen Emulgatoren und dem Füllstoff in der Beschichtung ist in jedem besonderen Fall gemäß den Eigenschaften, z. B. Erosionsgeschwindigkeit und Größe der Matrix, die die aktive Substanz umfasst, bestimmt.
In einer Ausführungsform der Erfindung ist die Beschichtung eine solche, die nach der Erosion der Matrix zerfällt oder zerbröckelt. Eine Beschichtung dieses Typs würde intakt bleiben, solange sie durch die die aktive Substanz enthaltende Matrix gestützt wird, ihr würde aber die Fähigkeit fehlen, nach der Erosion der Matrix intakt zu bleiben, wodurch sie dann zerfallen oder zerbröckeln würde, so dass sie nach der vollständigen Erosion der Matrix und der Freisetzung der aktiven Substanz nicht während einer signifikanten Zeitspanne z. B. in einem Menschen oder Tier verbleiben würde.
Die Beschichtung kann auch eine enterische Beschichtung sein, bei der Methacrylate, ein Copolymer von Methacrylat-Glactomannan usw. verwendet wird.
In einer interessierenden Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung mit gesteuerte Freisetzung der Erfindung zudem eine Beschichtung mit wenigstens einer Öffnung, die wenigstens eine Fläche der Matrix freilegt, wobei die Beschichtung eine solche ist, die bei der Einwirkung eines wässrigen Mediums mit einer Geschwindigkeit zerbröckelt und/oder erodiert, die gleich oder geringer als die Geschwindigkeit ist, mit der die Matrix in dem wässrigen Medium erodiert, wodurch es ermöglicht wird, diese Fläche der Matrix dem wässrige Medium gesteuert auszusetzen. Beschichtungen dieses Typs werden in WO 95/22962 beschrieben, auf die hierin ausdrücklich Bezug genommen wird. Diese Beschichtungen umfassen Folgendes:

(a) ein erstes Cellulosederivat, das thermoplastische Eigenschaften hat und in dem wässrigen Medium, in dem die Zusammensetzung verwendet werden soll, im Wesentlichen unlöslich ist, z. B. eine Cellulose, wie Ethylcellulose mit einem Ethoxyl-Gehalt im Bereich von 44,5–52,5%, oder Celluloseacetat, Cellulosepropionat oder Cellulosenitrat; und wenigstens eines der Folgenden:
(b) ein zweites Cellulosederivat, das in Wasser löslich oder dispergierbar ist, z. B. ein Cellulosederivat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Methylcellulose, Carboxymethylcellulose und Salzen davon, Celluloseacetatphthalat, mikrokristalliner Cellulose, Ethylhydroxyethylcellulose, Ethylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxyethylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxymethylcellulose und Hydroxymethylpropylcellulose;
(c) einen Weichmacher, der aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Phosphatestern; Phthalatestern; Amiden; Mineralölen; Fettsäuren und Estern derselben mit Polyethylenglycol, Glycerin oder Zuckern; Fettalkoholen und Ethern derselben mit Polyethylenglycol, Glycerin oder Zuckern; und Pflanzenöle oder einem nichtionischen Tensid und
(d) einen Füllstoff, der z. B. aus konventionellen Hilfsstoffen für eine Tablette oder Kapsel ausgewählt ist, wie Verdünnungsmitteln, Bindemitteln, Gleitmitteln und Sprengmitteln.

Die Verwendung eines Weichmachers ist oft zur Verbesserung der Verarbeitbarkeit der Ethylcellulose oder des ersten Cellulosederivats erwünscht. Der Weichmacher kann auch ein nichtionisches Tensid sein, z. B. ein nichtionisches Tensid, das aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus diacetylierten Monoglyceriden, Diethylenglycolmonostearat, Ethylenglycolmonostearat, Glycerylmonooleat, Glycerylmonostearat, Propylenglycolmonostearat, Makrogolestern, Makrogolstearat 400, Makrogolstearat 2000, Polyoxyethylen-50-stearat, Makrogolethern, Cetomakrogol 1000, Lauromakrogolen, Nonoxinolen, Octocinolen, Tyloxapol, Poloxameren, Polyvinylalkoholen, Polysorbat 20, Polysorbat 40, Polysorbat 60, Polysorbat 65, Polysorbat 80, Polysorbat 85, Sorbitanmonolaurat, Sorbitanmonooleat, Sorbitanmonopalmitat, Sorbitanmonostearat, Sorbitansesquioleat, Sorbitantrioleat, Sorbitantristearat und Saccharoseestern; Nitrobenzole, Schwefelkohlenstoff, β-Naphtylsalicylat, Phthalylglycolat, Dioctylphthalat.
Andere geeignete Weichmacher sind aus EP-B-0 746 310 ersichtlich, auf die Bezug genommen wird.
Eine Beschichtung dieses Typs kann zusätzlich zudem ein Freisetzungsmodifizierungsmittel des oben beschriebenen Typs umfassen, so dass die Beschichtung mit einem Erosionsprofil versehen ist, das demjenigen der Matrix-Zusammensetzung in Form der relativen Erosionsgeschwindigkeit im Magen bzw. im Darm ähnlich ist. In diesem Fall kann es vorteilhaft sein, eine etwas höhere Konzentration des Freisetzungsmodifizierungsmittels als die Konzentration des Freisetzungsmodifizierungsmittels in der Matrix in die Beschichtung einzufügen, um zu gewährleisten, dass die Beschichtung im Magen nicht mit einer größeren Geschwindigkeit als die Matrix erodiert.
Pharmazeutische Zusammensetzung
Wie oben erwähnt wurde, ist eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung eine beschichtete Matrix-Zusammensetzung, aus der die aktive Substanz durch einen Freisetzungsmechanismus nullter Ordnung freigesetzt wird.
Eine Zusammensetzung gemäß der Erfindung, die eine Wirkstoffsubstanz enthält, ist typischerweise für orale Verabreichung konzipiert und kann in Form einer Tablette oder Kapsel oder in Form einer Mehrfacheinheit-Dosierungsform vorliegen. Aufgrund der Möglichkeit der Steuerung der Freisetzungsgeschwindigkeit der aktiven Substanz kann die Zusammensetzung für eine orale Verabreichung einmal bis sechsmal pro Tag, normalerweise einmal bis viermal täglich, wie einmal bis dreimal täglich, geeignet sein. Die Technologie kann auch Zusammensetzungen für eine täglich nur einmalige oder zweimalige Verabreichung bereitstellen. Im vorliegenden Zusammenhang soll der Ausdruck "einmal täglich" bedeuten, dass die pharmazeutische Zusammensetzung nur einmal pro Tag verabreicht werden muss, um eine geeignete therapeutische und/oder prophylaktische Reaktion zu erhalten, jede Verabreichung kann jedoch eine Co-Verabreichung von mehr als einer Dosierungseinheit wie z. B. 2 bis 4 Dosierungseinheiten umfassen, wenn die notwendige Menge der aktiven Substanz nicht in nur einer Zusammensetzung formuliert werden kann oder wenn eine Zusammensetzung einer geringeren Größe bevorzugt ist.
Eine Zusammensetzung der Erfindung ist zur Zeit des Zubettgehens besonders geeignet, so dass sie während der Nacht und in den frühen Morgenstunden wirksam ist.
Die Dosierung der aktiven Substanz hängt ab von der bestimmten Substanz, dem Alter, Gewicht, Zustand usw. des Menschen oder Tieres, der (das) mit der Zusammensetzung behandelt wird, usw. Alle derartigen Faktoren sind dem Fachmann wohlbekannt.
Die gesteuerte Freisetzung der aktiven Substanz wird durch Erosion mit einer im Wesentlichen konstanten Geschwindigkeit einer Oberfläche oder Oberflächen der ersten Zusammensetzung verursacht.
Die Geschwindigkeit, mit der die aktive Substanz aus der Matrix freigesetzt wird, ist eine vorbestimmte Geschwindigkeit, d. h. eine Geschwindigkeit, die während einer bestimmten Zeitspanne steuerbar ist. Die Freisetzungsgeschwindigkeit, die in jedem bestimmten Fall notwendig ist, kann unter anderem von der Menge der aktiven Substanz, die freigesetzt werden soll, damit sie den erwünschten Effekt ausübt, sowie von der Gesamtdosierung der aktiven Substanz, die in der Matrix enthalten ist, abhängen. Die Substanz, aus der die Matrix besteht, und die Verteilung der aktiven Substanz in der Matrix können daher gemäß einem oder mehreren dieser Kriterien ausgewählt werden, um den erwünschten Freisetzungsgrad der aktiven Substanz zu gewährleisten.
Aufgrund der gesteuerten Freisetzung der aktiven Substanz, die aus der pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung erhältlich ist, ist es möglich, eine im Wesentlichen konstante Geschwindigkeit der Freisetzung der aktiven Substanz während einer speziellen Zeitspanne zu erhalten, entsprechend der Dosierung, die für die in Frage kommende Behandlung notwendig ist, so dass das Kleben an einer strikten Dosierungsvorschrift, z. B. die erforderliche Verabreichung eines Wirkstoffs in gegebenen Intervallen bis zu mehrmals täglich entbehrlich ist.
Zudem ist es möglich, zwei oder mehr unterschiedliche aktive Substanzen in der pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung einzuschließen, und die zwei oder mehr unterschiedlichen aktiven Substanzen können für eine Freisetzung in unterschiedlichen Konzentrationen und/oder Intervallen geeignet sein, wodurch es für die Patienten leichter wird, ein vorgeschriebenes Programm zu befolgen.
Ein zusätzlicher Vorteil einer pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung, verglichen mit anderen bekannten Zusammensetzungen mit gesteuerter Freisetzung, besteht darin, dass sie durch relativ einfache und preisgünstige Verfahren hergestellt werden kann.
Zudem ermöglicht eine pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung das Einfügen hoher Konzentrationen der aktiven Substanz relativ zur Größe des Abgabesystems. Dies ist offensichtlich ein großer Vorteil, insbesondere wenn die Zusammensetzung zur Abgabe einer therapeutisch, prophylaktisch und/oder diagnostisch aktiven Substanz verwendet werden soll, da sie die Abgabe der erforderlichen Menge der aktiven Substanz ermöglicht, ohne dass die Größe der Zusammensetzung unnötigerweise groß ist. Zusätzlich dazu können schwer lösliche oder unlösliche aktive Substanzen leicht in eine Zusammensetzung der Erfindung eingefügt werden. Eine Zusammensetzung der Erfindung kann so zur Abgabe von z. B. schwer löslichen oder unlöslichen pharmazeutischen Pulvern verwendet werden, die sich ansonsten schwer verabreichen lassen.
Wie oben erwähnt wurde, entspricht die Freisetzung der aktiven Substanz aus der pharmazeutischen Zusammensetzung im Wesentlichen einer Freisetzung nullter Ordnung, die durch den in vitro-Auflösungstest gemäß USP bestimmt wurde. Die Freisetzung von im Wesentlichen nullter Ordnung wird in einer Zeitspanne von wenigstens 1 Stunde, wie z. B. wenigstens 2 Stunden, wenigstens 3 Stunden, wenigstens 4 Stunden oder wenigstens 5 Stunden, oder in einer Zeitspanne von wenigstens 5 Stunden, wie z. B. wenigstens 6 Stunden, wenigstens 7 Stunden, wenigstens 8 Stunden, wenigstens 9 Stunden oder wenigstens 10 Stunden erhalten.
Carvedilol-Zusammensetzungen
Im experimentellen Teil sind hierin Beispiele für geeignete Carvedilol-enthaltende Zusammensetzungen angegeben, die auf dem hierin beschriebenen Konzept basieren.
Besonders geeignete Polymere sind solche des hierin beschriebenen Polyoltyps, wie z. B. Polyethylenglycol, ein Polyethylenoxid und/oder ein Blockcopolymer von Ethylenoxid und Propylenoxid. Die Polymere haben eine Molmasse von etwa 20 000 Dalton, wie z. B. etwa 20 000 bis etwa 700 000 Dalton, etwa 20 000 bis etwa 600 000 Dalton, etwa 35 000 bis etwa 500 000 Dalton, etwa 35 000 bis etwa 400 000 Dalton, etwa 35 000 bis etwa 300 000 Dalton, etwa 50 000 bis etwa 300 000 Dalton, wie z. B. etwa 35 000 Dalton, etwa 50 000 Dalton, etwa 75 000 Dalton, etwa 100 000 Dalton, etwa 150 000 Dalton, etwa 200 000 Dalton, etwa 250 000 Dalton, etwa 300 000 Dalton oder etwa 400 000 Dalton.
Aus den Beispielen ist ersichtlich, dass die Verwendung von PEO 200 000 zu einer geeigneten Zusammensetzung führt.
Geeignete pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe werden auch hierin beschrieben, wie z. B. anorganische Säuren, anorganische Basen, anorganische Salze, organische Säuren oder Basen und pharmazeutisch annehmbare Salze derselben, Saccharide, Oligosaccharide, Polysaccharide und Cellulose und Cellulosederivate. Die organische Säure kann eine Mono-, Di-, Oligo- oder Polycarbonsäure sein, wie z. B. Essigsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Weinsäure, Acrylsäure, Benzoesäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Sorbinsäure usw.
Aus den Beispielen ist ersichtlich, dass die Verwendung einer organischen Säure wie Citronensäure zu einer geeigneten Zusammensetzung führt.
Demgemäß bezieht sich die Erfindung in einer speziellen Ausführungsform auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, in der die Matrix-Zusammensetzung Carvedilol, PEO 200 000 und Citronensäure umfasst.
Zusammensetzung aus mehreren Einheiten
Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann zudem zur Herstellung einer Zusammensetzung aus mehreren Einheiten verwendet werden, z. B. in Form einer Kapsel oder Tablette. Eine Zusammensetzung aus mehreren Einheiten ist eine Zusammensetzung, die eine Mehrzahl individueller Einheiten in einer solchen Form umfasst, dass die individuelle Einheit beim Zerfall der Zusammensetzung, typischerweise eine Kapsel oder Tablette, im Magen von Menschen oder Tieren, die diese Zusammensetzung aufnehmen, verfügbar gemacht wird. Somit bestehen in diesem Fall wenigstens einige der individuellen Einheiten in der pharmazeutische Zusammensetzung aus mehreren Einheiten aus der Zusammensetzung der Erfindung, wobei die individuellen Einheiten eine Größe aufweisen, die ein Einfügen derselben in eine solche Zusammensetzung erlaubt.
Herstellung
Das Abgabesystem sowie die erste Zusammensetzung der Erfindung können durch verschiedene Verfahren hergestellt werden, die entweder an sich in der pharmazeutischen Industrie bekannt sind oder die z. B. zur Herstellung von Materialien auf Polymerbasis verwendet werden, und zwar in Abhängigkeit von der erwünschten Ausführungsform und den Materialien, die in der in Frage kommenden Zusammensetzung verwendet werden. Wie oben erwähnt wurde, besteht ein Vorteil der Zusammensetzung gemäß der Erfindung darin, dass sie durch Verfahren hergestellt werden kann, die relativ einfach und preisgünstig sind.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung kann z. B. durch Co-Extrusion der Beschichtung mit der Matrix-Zusammensetzung und der aktiven Substanz, Extrusion und Tauchbeschichtung, Spritzgießen und Tauchbeschichtung oder durch Extrusion oder Spritzgießen und Lösungsmittelbeschichtung durch Sprühen oder Tauchen hergestellt werden.
Bezüglich weiterer Einzelheiten wird hierin auf den experimentellen Teil verwiesen.
Andere Aspekte der Erfindung
Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass eine Zubereitungsmatrix als Basis für unterschiedliche Stärken der pharmazeutischen Zubereitung verwendet werden kann, weil das Freisetzungsmuster sowie die Erosionszeit trotz unterschiedlicher Beladung mit Carvedilol umgekehrt zur Menge an Polymer beibehalten werden kann, wie hierin gezeigt wurde (siehe Chargen EC-042-047, EC-042-77 und EC-042-78 in den vorliegenden Beispielen). Dies ist wegen der aufwendigen Überprüfung und laufenden Kontrolle von Verfahren und Analysen in der behördlichen Genehmigungsprozedur sehr erwünscht und auf dem Gebiet der gesteuerten Abgabetechnologie sehr unüblich, wo sehr oft komplizierte Techniken verwendet werden.
Weiterhin werden dadurch Zubereitungen mit unterschiedlicher Stärke zusammen mit gleicher Größe leicht erhalten und unterschiedliche Produktionsgerätschaften für jede Stärke vermieden.
In dem Fall, dass es sogar unerwünscht ist, die Beladung einer bevorzugten speziellen Zubereitung einzustellen, kann dennoch eine unterschiedliche Stärke leicht erhalten werden, indem man einfach die Dicke der Hülle verändert. In der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung, in der das Produkt spritzgegossen wird, kann die geringere Stärke einfach mit solchen dickeren Wänden hergestellt werden, indem man nur den Durchmesser des Stifts, der Raum für die Matrix lässt, reduziert, wenn das Hüllenmaterial in den Formteil des Werkzeugs gespritzt wird. Eine Verdickung der Hülle ändert nicht wesentlich das Freisetzungsprofil, so lange die freigelegte Fläche oberhalb einer bestimmten Größe liegt, und zwar in Abhängigkeit von den Erosionseigenschaften der Matrix und des Designs.
Es sollte darauf hingewiesen werden, dass für Wirkstoffe wie Carvedilol, die eine lineare Pharmakokinetik haben, eine Freisetzung nullter Ordnung aus unterschiedlichen Zubereitungen eine Linearität der Dosis ergibt, solange die Freisetzungsdauer zwischen den Zubereitungen identisch ist. Demgemäß können unterschiedliche Stärken, die eine Linearität der Dosis haben, selbst bei vollständig verschiedenen Zubereitungen leicht erhalten werden, solange jede der Zubereitungen mit einem Muster nullter Ordnung und mit der gleichen Freisetzungsdauer freigesetzt wird.
Der Wirkstoff Carvedilol wird zur Zeit für unterschiedliche Indikationen vermarktet: Bluthochdruck, Angina und kongestive Herzinsuffuzienz, wobei die letztere Indikation eine sehr viel geringere Stärke erfordert als die vorhergehenden. Demgemäß wird Carvedilol in Dosierungen in einem Bereich von 3,125 mg bis zu 100 mg pro Tag verabreicht. Die anfängliche Dosierung für kongestive Herzinsuffuzienz ist 3,25 mg b. i. d., und Patienten mit Bluthochdruck werden mit bis zu 50 mg pro Tag, die in einer oder zwei Dosierungen verabreicht werden, behandelt. Höhere tägliche Dosierungen von 100 mg werden in mehreren aufgeteilten Dosierungen während des Tages für die Behandlung von Angina verabreicht.
Eine geeignete Auswahl von einmal täglich verabreichten Zubereitungsstärken, um den Bedarf abzudecken, wie oben ausgeführt wurde, würde wenigstens eine Spanne der achtfachen Stärke beinhalten (z. B. eine Zubereitung von 6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg und 50 mg umfassen). Aufgrund des Vermeidens von Spitzenplasma-Konzentrationen wird jedoch angenommen, dass tägliche Dosierungen von 100 mg bei der Zubereitung gemäß der vorliegenden Erfindung möglicherweise nicht notwendig sind. Zusätzlich dazu kann eine einmal täglich verabreichte Zubereitung von 37,5 mg anstelle der Verabreichung von 50 mg pro Tag verwendet werden, die in einer oder zwei Dosierungen des sofort freigesetzten Produkts verabreicht wird.
Demgemäß bezieht sich eine weitere Ausführungsform der Erfindung auf eine Reihe von pharmazeutischen Zubereitungsprodukten für die gleiche oder unterschiedliche medizinische Indikation, wobei die individuellen Zubereitungsstärken aus den gleichen pharmazeutischen Hilfsstoffen hergestellt werden.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist nur die Beladung des Wirkstoffs umgekehrt zu einem anderen Hilfsstoff wie dem Polymer zwischen der unterschiedlichen Stärke der pharmazeutischen Reihen verschieden.
In einer alternativen Ausführungsform wird das Verhältnis zwischen einem oder mehreren der Hilfsstoffe, dem Polymer oder dem Wirkstoff in der unterschiedlichen Stärke der pharmazeutischen Reihe konstant gehalten.
In einer weiteren Ausführungsform beträgt die Spanne der Stärke von der niedrigsten zur höchsten Dosierung der Reihen wenigstens das 2-Fache, wie wenigstens das 4-Fache, wie das 6-Fache, besonders bevorzugt das 8-Fache und ganz besonders bevorzugt das 16-Fache.
Es sollte darauf hingewiesen werden, das unterschiedliche Farbstoffe zur Komplianz des Patienten oder aus Marketinggründen zu den unterschiedlichen Stärken der pharmazeutischen Reihe gegeben werden können. In solchen Fällen muss die Farbstoff-Komponente nicht notwendigerweise als pharmazeutischer Hilfsstoff angesehen werden.
Verfahren zur Steuerung der Freisetzung
Wie oben erwähnt wurde, bezieht sich die Erfindung auch auf ein Verfahren zur Steuerung der Freisetzung einer therapeutisch, prophylaktisch und/oder diagnostisch aktiven Substanz aus einer pharmazeutischen Zusammensetzung. Zu diesem Zweck gelten alle Details und Einzelheiten, die oben unter Zusammensetzungsaspekt beschrieben wurden, mutatis mutandi auch für den Verfahrensaspekt und andere Aspekte der Erfindung.
Die Erfindung wird weiterhin durch die folgenden Figuren und nicht-einschränkenden Beispiele erläutert.
1 ist ein Stöpselhalter, der zur Verwendung geeignet ist, wenn die Diffusions- und Auflösungsgeschwindigkeiten bestimmt werden. Ein Stopfen rechts verschließt den Stöpselhalter, und die Quellschicht wird auf der linken Seite auf dem Stöpsel gebildet.
2 sind in-vivo-Daten von Beispiel 6.
3 zeigt das DSC von Carvedilol als Ausgangsmaterial, und es wird ein Peak beobachtet, der dem von Carvedilol entspricht, das in kristalliner Form verwendet wird.
Die 4–5 sind DSCs von PEO 200 000 bzw. Citronensäure und zeigen, dass die Substanzen als Kristalle verwendet werden.
6 zeigt, dass PEO + Citronensäure nur einen Peak haben, der darauf hinweist, dass Citronensäure in amorpher oder gelöster Form oder möglicherweise in einer unterschiedlichen kristallinen Form vorliegt. Carvedilol behält, wenn es mit PEO und Citronensäure vermischt ist, wenigstens einen gewissen Teil seiner Kristallinität bei (es erfolgte kein Erwärmen).
7 zeigt DSCs von Zusammensetzungen gemäß der Erfindung. Es liegt kein Peak für Carvedilol vor, was darauf hinweist, dass Carvedilol in amorpher Form vorliegt. Eine Lagerung der Zusammensetzungen – wie oben erwähnt wurde – während etwa eines Monats zeigte keinen wesentlichen Unterschied im DSC-Muster.
8 zeigt das Auflösungsprofil, das sich auf eine Zusammensetzung von Beispiel 7 bezieht, die als 0069 bezeichnet wird; die Auflösung wurde in FaSSIF-Medium (siehe Dressmann et al. Pharm. Sci. 11, Suppl. 2 (2000), Seite S73-S80) bestimmt.
9 zeigt das Auflösungsprofil, das sich. auf eine Zusammensetzung. von Beispiel 7 bezieht, die als 0069 bezeichnet wird; die Auflösung wurde in FeSSIF-Medium (siehe Dressmann et al. Pharm. Sci. 11, Suppl. 2 (2000), Seite S73-S80) bestimmt.
10 zeigt das Auflösungsprofil, das sich auf eine Zusammensetzung von Beispiel 7 bezieht, die als 0069 bezeichnet wird; die Auflösung wurde nach einer Lagerung von 26 Tagen bei 30°C und 60% RH bestimmt.
Diffusions-Auflösungsuntersuchungen
Verfahren zur Bestimmung der Auflösungsgeschwindigkeit der Matrix
Eine Zusammensetzung gemäß der Erfindung hat Eigenschaften, die gewährleis ten, dass die Diffusionsgeschwindigkeit von Wasser in die Polymermatrix im wesentlichen der Auflösungsgeschwindigkeit der Polymermatrix-Zusammensetzung in dem wässrige Medium entspricht. Im Folgenden wird ein einfaches Verfahren zum Testen dieser Bedingungen angegeben.
Die Polymere, die zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung geeignet sind und die ausreichend hydrophil sind, sind wasserlöslich. Wenn sie mit Wasser in Kontakt kommen, teilt eine scharf fortschreitende Wasserfront die intakte und nicht penetrierte Matrix von einer gequollenen Front ab. Unter stationären Bedingungen wird eine Oberflächenschicht mit konstanter Dicke durch das gequollene Polymer und durch eine hohe Konzentration an Polymer in Lösung gebildet.
Sobald die äußeren hydrodynamischen Bedingungen definiert sind, wird tatsächlich eine stationäre Phase erreicht, in der die Penetrationsgeschwindigkeit der sich bewegenden Grenze gleich der Geschwindigkeit des Entfernens von Polymer an der äußeren Oberfläche ist.
Die Zeitspanne bis der quasi-stationäre Zustand erreicht wird, wird die Quellzeit genannt. Im stationären Zustand ist die Auflösungsgeschwindigkeit konstant und kann gleichermaßen entweder durch die Geschwindigkeit der sich zurückziehenden Front des Polymers oder die Geschwindigkeit der Front, die das reine Penetrat und die flüssige lösende Unterschicht trennt, definiert werden. So sind beide Fronten synchronisiert.
Wenn die Auflösungsgeschwindigkeit gleich der Penetrationsgeschwindigkeit (d. h. Diffusionsgeschwindigkeit) ist, sollte eine Oberflächenschicht mit konstanter Dicke beobachtet werden. Die Entwicklung der lösenden Schicht während der Wasserkonditionierung sollte die unterschiedlichen Auflösungseigenschaften der verwendeten Materialien widerspiegeln. Die Dicke der Oberflächenschicht wird als Funktion der Zeit gemessen.
Zum Messen der Diffusionsgeschwindigkeiten von Wasser können Proben in Form von Stöpseln hergestellt werden, die in den Probenhalter passen (z. B. 2 mm, 4 mm, 6 mm, 7,5 mm und 12 mm lang und vorzugsweise mit der gleichen Form und dem gleichen Volumen wie bei der erwünschten Dosierungseinheit). Der Probenhalter wird aus lichtdurchlässigem Glas in Rohrform und mit deutlichen Markierungen, die in einem spezifischen Abstand angegeben sind, hergestellt.
Der Test verläuft wie folgt: 1 Stöpsel, der in das Glasrohr eingebaut ist, wird in einem Gefäß angeordnet – gegebenenfalls mit einem wasserlöslichen Farbstoff (z. B. Cu²⁺) –, und der Stöpsel/das Glasrohr werden in einer Auflösungsapparatur angeordnet, z. B. gemäß der Monographie USP 24, Seite 1941-1950, auf das hierin ausdrücklich Bezug genommen wird (siehe 1). Unter Verwendung des USP-Verfahrens ist es möglich, die Diffusionsgeschwindigkeit sowie die Auflösungsgeschwindigkeit im gleichen Experiment zu bestimmen. Die Kupferionen sind blau, so dass sie visuell nachweisbar sind, und aufgrund der metrischen Skala auf dem Rohr kann die Diffusionsgeschwindigkeit berechnet werden (die Einheit ist Länge/Zeit). Die Auflösungsgeschwindigkeit wird bestimmt, indem man die Menge an freigesetzter Substanz (z. B. aktive Substanz) bestimmt und gleichzeitig die Länge der Matrix-Zusammensetzung, die erodiert wurde, bestimmt. Somit liegt die Auflösungsgeschwindigkeit auch in Länge/Zeit-Einheiten vor. Da das Auflösungsprofil leicht aus den gemessenen Daten erhalten werden kann, besteht ein einfaches Mittel zur Bestimmung, ob die Freisetzung nullter Ordnung folgt, darin, das Auflösungsprofil zu untersuchen und zu sehen, ob Linearität vorliegt.
Ein Schütteln ist vorgesehen, und die Länge der Front der Matrix wird zu erwünschten Zeitintervallen als Funktion der Zeit gemessen. Die Messung kann eine einfache visuelle Identifizierung der Markierungen auf dem Glasrohr sein.
Wenn die Auflösungsgeschwindigkeit gleich der Penetrationsgeschwindigkeit ist, wird eine Oberflächenschicht konstanter Dicke beobachtet. Die unterschiedlichen auflösenden Schichten in unterschiedlichen Matrizes, die während des Wasserkontakts erhalten werden, spiegeln die unterschiedlichen Auflösungseigenschaften der Matrix wider. Die Dicke der Oberflächenschicht als Funktion der Zeit wird dann verglichen. Das spezielle wässrige Medium kann individuell ausgewählt werden.
Auflösungstest
Auflösungstests wurden gemäß USP 24, NF 19 (711) Auflösung, Apparatur 2, die mit einer Schaufel versehen ist, durchgeführt. Das Auflösungsmedium war 0,1 N Salzsäure während der ersten 120 Minuten, die dann durch eine Pufferlösung vom pH 6,8 ersetzt wurde. Das Volumen des Auflösungsmediums betrug 1000 ml, und die Rotationsgeschwindigkeit der Schaufel war 120 U/min während der ersten 120 Minuten und dann 50 U/min. Proben wurden in geeigneten Zeitintervallen entnommen und auf den Gehalt an Carvedilol durch UV-Spektrometrie bei einer Wellenlänge von 284 nm analysiert.
Beispiele
Ein allgemeines Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung mit gesteuerter Freisetzung wird nachstehend beschrieben.
Herstellung der Matrix-Zusammensetzung
Eine exakte Menge des Polymers (d. h. in den nachstehenden Beispielen: Polyethylenoxid) wird in einen MTI-Mischer gegeben, gefolgt von einer exakten Menge der aktiven Substanz und des pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffs (der pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffe), falls vorliegend. Das Mischen wird mit 2050/1450 U/min und während einer Zeitspanne von 10 min + 4 min + kurzes abschließendes Rotieren durchgeführt. Zu Beginn des Mischens beträgt die Temperatur etwa 19°C (die erste Zeitspanne) und die Endtemperatur der Mischung beträgt etwa 52°C (die zweite und dritte Zeitspanne). Dann wird die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und ist zum Eingeben in eine Spritzgussmaschine bereit.
Herstellung der Beschichtungszusammensetzung
Die Beschichtungszusammensetzung wurde hergestellt, indem man zuerst die Hydroxymethylcellulose, dann Cetylstearylalkohol und schließlich Titandioxid in einen MTI-Mischer bei einer Temperatur von etwa 21°C gab. Nach einem Mischen während nahezu 9 min bei 1000 U/min (I: 0,9 A) wurde der Mischer gestoppt (Temperatur etwa 46°C) und das anhaftende Material wurde manuell in die Mischung eingefügt. Die Mischung wurde etwa 10 Minuten lang kühlen gelassen. Das Mischen wird dann mit einem kurzen Hochgeschwindigkeitsmischvorgang beendet, um die Klumpenbildung zu minimieren. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, wonach sie eine geeignete Konsistenz zum Eingeben in die Spritzgussmaschine hatte. Beispiel für eine Beschichtungszusammensetzung Charge: 58-014-01-013

% Charge Material Menge (g) Gewicht (g) Schritt

79 991207-A Ethocel 632 632 1

20 990426-B Cetylstearylalkohol 160 160,1 2

1 97051301 TiO₂ 8 8,0 3

100 Insgesamt 800 800,1
Die endgültigen Dosierungseinheiten können gemäß zwei unterschiedlichen Verfahren hergestellt werden. In einem Verfahren werden die Beschichtung und die Matrix einzeln geformt, gefolgt von einem manuellen Einfügen des geformten Matrixstöpsels in die geformte Beschichtung. Die verwendete Formmaschine ist ein Arburg Allrounder 220 S 250/60.
In dem zweiten Verfahren werden die Beschichtung und die Matrix in einem Verfahren geformt, wobei die Beschichtung in einem ersten Schritt geformt wird und die Matrix in einem zweiten Schritt direkt in die Beschichtung geformt wird. Die verwendete Formmaschine ist ein Arburg Allrounder 420 V 800-60/35.
Die folgende Tabelle beschreibt Zubereitungen mit einer zylindrischen Form und kreisförmigen Öffnungen in beiden Enden.

Charge Länge (mm) Durchmesser (mm) Volumen (mm³)

01-0034-042 7,5 5,05 150

01-0035-042 6,0 5,64 150

01-0043-042 9,0 4,6 150
Die folgende Tabelle beschreibt Zubereitungen einer zylindrischen Form und ovalen Öffnungen in beiden Enden.

Charge Länge (mm) Volumen (mm) längster/kürzester Durchmesser (mm)

01-0075-042 6,0 150 8,74 3,64

01-0076-042 7,5 150 7,82 3,21
Die erhaltenen beschichteten Zusammensetzungen wurden an zwei entgegengesetzten Enden offen.
Die Fläche für ein offenes Ende wird als Volumen/Länge der zylindrischen Zubereitungen berechnet.
Beispiel 1
Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die Carvedilol als aktive Substanz umfasst
Eine Zusammensetzung (Stöpsel-Chargen Nr. 01-0045-042), Zubereitungs-Chargen-Nr. 01-0034 042 gemäß der Erfindung wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt

Nr. Rohmaterialien Referenz:

1 PEO 200 000 S-Ega40200; USP 24-NF19 2000 S. 24972

2 Carvedilol Ph. Eur. 3. Ed. 2000 S. 359

3 Citronensäure Ph. Eur. 3. Ed. 1997 S. 645

Matrix Gew.-%

Polyethylenoxid 64,6

Carvedilol (Cipla) 30

Citronensäure 5,4
Die Beschichtung und die Matrix wurden hergestellt, wie oben beschrieben ist. Eine Dosierungsform enthält 50 mg Carvedilol. Die Zusammensetzung hatte eine Länge von 7,5 mm.
Die Zusammensetzung wurde dem oben beschriebenen Auflösungstest unterzogen. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten.

Zeit (h) gelöstes Carvedilol (Gew.-% der beschichteten Zusammensetzung)

0 0

1 14,1

2 27,1

3 39,3

4 49,9

5 60,7

6 72,5

7 85,0

8 99,7
Das Auflösungsprofil entspricht einer Freisetzung nullter Ordnung von Carvedilol aus der Zusammensetzung.
Beispiel 2
Herstellung einer oval geformten pharmazeutischen Zusammensetzung, die Carvedilol als aktive Substanz umfasst
Eine Zusammensetzung (Chargen-Nr. 01-0076-042) gemäß der Erfindung wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt.

Matrix Gew.-%

Polyethylenoxid 64,6

Carvedilol (Cipla) 30

Citronensäure 5,4
Die Beschichtung und die Matrix wurden hergestellt, wie oben beschrieben ist. Eine Dosierungsform enthält 50 mg Carvedilol. Die Zusammensetzung hatte eine Länge von 7,5 mm und eine ovale Querschnittsform.
Die Zusammensetzung wurde dem oben beschriebenen Auflösungstest unterzogen. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten.

Zeit (h) gelöstes Carvedilol (Gew.-% der beschichteten Zusammensetzung)

0 0

1 15,9

2 30,1

3 46,2

4 62,2

5 77,61

6 92,4
Das Auflösungsprofil entspricht einer Freisetzung nullter Ordnung von Carvedilol aus der Zusammensetzung.
Beispiel 3
Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die Carvedilol als aktive Substanz umfasst
Eine Zusammensetzung (Stöpsel-Chargen-Nr. 01-0044-042, Dosierungseinheits-Chargen-Nr. 01-0043 042) gemäß der Erfindung wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt.

Matrix Gew.-%

Polyethylenoxid 64,6

Carvedilol (Cipla) 30

Citronensäure 5,4
Die Beschichtung und die Matrix wurden hergestellt, wie oben beschrieben ist. Eine Dosierungsform enthält 50 mg Carvedilol. Die Zusammensetzung hatte eine Länge von 9 mm.
Die Zusammensetzung wurde dem oben beschriebenen Auflösungstest unterzogen. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten.

Zeit (h) gelöstes Carvedilol (Gew.-% der beschichteten Zusammensetzung)

0 0

1 13,2

2 22,5

3 33,2

4 44,7

5 56,2

6 67,0

7 77,2

8 88,1

9 98,6
Das Auflösungsprofil entspricht einer Freisetzung nullter Ordnung von Carvedilol aus der Zusammensetzung.
Beispiel 4
Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die Carvedilol als aktive Substanz umfasst
Eine Zusammensetzung (Chargen-Nr. 01-0075-042) gemäß der Erfindung wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt.

Matrix Gew.-%

Polyethylenoxid 64,6

Carvedilol (Cipla) 30

Citronensäure 5,4
Die Beschichtung und die Matrix wurden hergestellt, wie oben beschrieben ist. Eine Dosierungsform enthält 50 mg Carvedilol. Die Zusammensetzung hatte eine Länge von 6 mm und hatte eine ovale Form.
Die Zusammensetzung wurde dem oben beschriebenen Auflösungstest unterzogen. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten.

Zeit (h) gelöstes Carvedilol (Gew.-% der beschichteten Zusammensetzung)

0 0

1 17,0

2 35,1

3 55,1

4 74,7

5 93,8
Das Auflösungsprofil entspricht einer Freisetzung nullter Ordnung von Carvedilol aus der Zusammensetzung.
Beispiel 4A
Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die Carvedilol als aktive Substanz umfasst
Eine Zusammensetzung (Chargen-Nr. EC-042-211) gemäß der Erfindung wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt.

Matrix Gew.-%

Polyethylenoxid 86

Carvedilol (Cipla) 14
Die Beschichtung und die Matrix wurden hergestellt, wie oben beschrieben ist. Eine Dosierungsform enthält 25 mg Carvedilol. Die Zusammensetzung hatte eine Länge von 12 mm und hatte kreisförmige Endflächen.
Die Zusammensetzung wurde dem oben beschriebenen Auflösungstest unterzogen. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten.

Gelöstes Carvedilol (Gew.-% der beschichteten Zusammensetzung) von 1 Stunde bis 15 Stunden

Zeit (h)	gelöstes Carvedilol (Gew.-% der beschichteten Zusammensetzung)
1	12,4
2	21,6
3	29,2
4	35,4
5	40,0
6	44,5
7	49,4
8	54,3
9	59,4
10	64,6
11	70,6
12	75,5
13	79,8
14	84,1
15	88,7
16	92,6
17	94,6

Das Auflösungsprofil entspricht einer Freisetzung nullter Ordnung von Carvedilol aus der Zusammensetzung.
Beispiel 5
Pilotphase-I-Studien mit gesunden Freiwilligen unter Verwendung von Carvedilol-Zusammensetzungen gemäß der Erfindung
Carvedilol hat sich als einer der wichtigen und aussichtsreichen Wirkstoffe für kardiovaskuläre Krankheiten, einschließlich Bluthochdruck und kongestiver Herzinsuffizienz, erwiesen und ergibt eine deutliche Verbesserung der Überlebensraten bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz. Um die Behandlung weiterhin zu optimieren, wurde Egalet^® Carvedilol als eine einmal täglich zu verabreichende Zusammensetzung entwickelt.
Carvedilol wird zur Zeit als Zubereitung mit sofortiger Freisetzung nur in Tabletten von 3,125 mg, 6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg und 50 mg vermarktet. Nur die Applikationsformen 6,25 mg und 25 mg sind in der EU erhältlich, während von den anderen Stärken einige in bestimmten Mitgliedsstaaten fehlen. Eine Applikationsform zur sofortigen Freisetzung von 25 mg kann als Referenz verwendet werden.
Carvedilol ist für die folgenden Indikationen registiert:
Bluthochdruck
chronische Herzinsuffizienz
Angina pectoris
Egalet^® Carvedilol ist für eine Langzeitbehandlung von Bluthochdruck entwickelt worden und daher für eine Beibehaltungsdosierung entwickelt worden. Die vorliegende Erfindung umfasst jedoch anderen Dosierungen, wenn eine gesteuerte Freisetzung erwünscht ist.
Die erwarteten Vorteile, die von Egalet^® Carvedilol geboten werden, verglichen mit der Zubereitung mit sofortiger Freisetzung, schließen die Folgenden ein:

i) Reduzierte Standardabweichung und somit eine besser vorhersehbare Konzentration im Plasma,
ii) Eine Dosisvorschrift mit geringerer Verabreichungshäufigkeit und dadurch einer möglichen Verbesserung der Komplianz des Patienten

Für Patienten mit Herzinsuffizienz wird empfohlen, Carvedilol mit einer Mahlzeit einzunehmen, um die Resorption zu verzögern und dadurch negative Reaktionen zu verhindern. Egalet^® Carvedilol bietet den Vorteil einer reduzierten C_max, selbst beim Fasten. (Letzte Untersuchungen CL-EG-Pilot-1 und CL-EG-Pilot-2 zeigen, dass C_max nur geringfügig so hoch ist wie für 25 mg Carvedilol IR).
Patienten mit Bluthochdruck haben eine gut beschriebene niedrige Komplianz, wahrscheinlich weil es keine erkennbaren Symptome gibt, die mit diesem Zustand verbunden sind. Die Komplianz bei einer einmaligen täglichen Einnahme ist höher und bietet daher einen therapeutischen Vorteil. Empfehlungen für die Verwendung von Carvedilol variieren unter den Ländern.
Eine Bewertung von Carvedilol in "Drugs" von 1997 führt in der Zusammenfassung unter Dosage and Administration Folgendes auf: "Eine Dosierung von Carvedilol von 12,5 mg einmal täglich 2 Tage lang, erhöht auf 25 mg am Tag danach und eine Zunahme auf nötigenfalls 50 mg einmal täglich nach 2 Wochen wird für Patienten mit mildem bis mäßigem Bluthochdruck empfohlen".
Gemäß American Physician's Desk Reference (PDR) 2000 sollte Carvedilol zweimal täglich für alle Indikationen verschrieben werden.
Gemäß dem German Drug Listing (Rote Liste 2001 für Dilatrend^®) sollte Carvedilol zweimal täglich für Herzinsuffizienz und Angina pectoris und einmal bis zweimal täglich für Bluthochdruck mit einer maximalen Dosis von 2 × 25 mg verschrieben werden.
Gemäß "Drugs, Fact and Comparison" wird Carvedilol zweimal täglich für Bluthochdruck verschrieben. In allen Ländern beträgt die maximale tägliche Dosis 25 mg b. i. d, und auf diese Dosis und Häufigkeit hin wird Carvedilol Egalet hierin getestet.
Zusammensetzung von Egalet^® Carvedilol
Bei der Entwicklungsarbeit von Egalet^® Carvedilol wurden unterschiedliche Matrix-Zusammensetzungen gestestet, d. h. die Wirkstoff-Beladung wurde variiert.

In der Tabelle 1 ist die endgültige Konzentration der aufgetragenen Zusammensetzung, die in Pilotstudien verwendet wird, angegeben. Die individuelle Zusammensetzung, die in den Pilottests III, IV und V verwendet wird, entspricht den Zusammensetzungen der Beispiele 1 bis 4. Tabelle 1: Zusammensetzung von Egalet^® Carvedilol

Inhaltsstoffe	Prozentgehalt	Funktion	Bezug auf Standards
Aktive Substanz
Carvedilol	32%	aktive Verbindung	Cipla
Hilfsstoffe
Citronensäure	5%	Matrix	Ph. Eur.
Polyethylenoxid (PEO 200 000	63%	Matrix	USP
Ethylcellulose	79%	Hülle	Ph. Eur.
Cetylstearylalkohol	19,8%	Hülle	Ph. Eur.
Titandioxid	1%	Hülle	Ph. Eur.
Eisenoxid	0,2%	Färbemittel	USP

Phamakodynamik
Es gibt verschiedene pharmakodynamische Punkte, die für Egalet^® Carvedilol beschrieben werden müssen. Das Folgende ist eine Liste von Punkten und Erwägungen in Bezug auf ihr Testen.
01. Biologische Verfügbarkeit

a) Resorptionsgeschwindigkeit und Resorptionsgrad
b) Fluktuationen der Wirkstoff-Konzentration
c) Variabilität, die sich aus der Zubereitung ergibt
d) Dosisverhältnismäßigkeit
e) Risiko unerwarteter Freisetzungseigenschaften

2. Faktoren, die die Leistungsfähigkeit einer modifizierten Wirkstoff-Zubereitung beeinflussen

f) GI-Funktion
g) täglicher Rhythmus

3. Steroisomere
Zu a–c Resorption, Fluktuationen und Variabilität
Diese Eigenschaften werden durch pharmakokinetische Studien beschrieben, die bereits durchgeführt wurden und in geplanten Studien weiterhin bestätigt werden.
a. Resorption
Es gibt keine Literatur über Zubereitungen mit langsamer Freisetzung von Carvedilol. Eine Studie wurde über die in-vivo-Resorption von Carvedilol identifiziert, das in Kapseln mit zeitlich festgelegter Freisetzung zubereitet wurde. In dieser Studie von Nolte et al. wurde eine Resorption im gesamten GI-Trakt gefunden, die mit den absoluten Resorptionsbereichen der unterschiedlichen Teile des Intestinaltrakts korreliert. Sie fanden eine relativ hohe Resorption von Carvedilol im Darm, die etwa 10% der gesamten Resorption ausmachte.
Dies stützt die Befunde aus den Pilot-Studien, die über Egalet^® Carvedilol durchgeführt wurden, in denen die Plasmakurven zeigen, dass Carvedilol im gesamten GI-Trakt, einschließlich des Dickdarms, resorbiert wird und dass eine Resorption im Dickdarm, aber in deutlich reduziertem Maße verglichen mit zuvor im GI-Trakt vorliegt.
b) Fluktuationen
Zur Bewertung der Fluktuationen der Plasma-Konzentration sollte ein Vergleich zwischen Plasmaprofilen aus der gleichen gegebenen Konzentration durchgeführt werden. Daten aus den Pilot-Studien IV und V über Carvedilol IR 25 mg, verglichen mit Egalet^® Carvedilol 50 mg, zeigen, dass C_max für Egalet^® Carvedilol um etwa 50% reduziert ist, während C 24 h, die C_min in einer einzigen täglichen Dosis entspricht, 2,5-mal so hoch ist.
In den Studien wurde Carvedilol IR in einer einzigen Dosis verabreicht. Patienten nehmen Carvedilol IR b. i. d. ein, wozu das Spitzen/Tiefpunkt-Verhältnis für diese Dosiseinnahme gemessen werden sollte. Dies erfolgt in Studien im stationären Zustand.
c. Variabilität
In der veröffentlichten Literatur ist die Variabilität von Carvedilol sehr hoch mit Standardabweichungen von > 50%. Die Untersuchung mit der höchsten Anzahl von Personen, d. h. 44, zeigt eine SD von 70%.
Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Variabilität höher ist als bei der Zubereitung mit sofortiger Freisetzung.
d. Dosisverhältnismäßigkeit
Zu diesem Zeitpunkt ist nur geplant, eine Dosis von Egalet^® Carvedilol zu vermarkten und es sind keine Ermittlungen über die Dosisverhältnismäßigkeit geplant. Die Literatur beschreibt eine Dosislinearität für Carvedilol in einem Bereich von 6,25 mg bis 50 mg.
e. Dosisunterbietung
Carvedilol wird aus der Egalet^®-Tablette nur durch die Erosion der Matrix aus den freigelegten Oberflächen freigesetzt, wenn die Beschichtung einen Kontakt zum wässrigen Medium des Intestinum verhindert. Demgemäß ist eine Freisetzung des gesamten Carvedilols auf einmal nicht möglich.
Ein weiterer Vorteil des Spritzgießens von Hülle und Matrix in einem Verfahrensschritt besteht darin, dass die Hülle und die Matrix einen hohen Haftungsgrad erreichen.
Eine nicht beschichtete und somit ungeschützte Matrix wurde durch Auflösungstests untersucht, die zeigen, dass die in-vitro-Freisetzungszeit für eine frei freigelegte Carvedilol-Matrix aus einem 9-mm-Egalet^® etwa 2 Stunden beträgt.
Demgemäß verhindert die Beschichtung auf aktive Weise eine Freisetzung aufgrund der begrenzten freigelegten Fläche.
Zusätzlich dazu wurde die in-vivo-in-vitro-Korrelation von Egalet^® in gewissem Maße durch Szintographie beschrieben. Eine in-vitro-Freisetzung von 2 Stunden im Magen entspricht wenigstens 3 Stunden in vivo und ist nicht kürzer als 2 Stunden. Somit wäre jede Dosisunterbietung von geringerer Tragweite als diejenige, die nach einer Einnahme von 50 mg einer konventionellen Tablette mit sofortiger Freisetzung beobachtet werden würde.
Die Tablette mit sofortiger Freisetzung wurde als 50 mg o. d. in mehreren klinischen Studien getestet, sie ist aber, verglichen mit niedrigeren Dosen, aufgrund des erhöhten Tiefpunkt/Spitzen-Verhältnisses mit einer erhöhten Anzahl von nachteiligen Ereignissen verbunden.
f. GI-Funktion
Die GI-Übergangszeit kann die Freisetzungsgeschwindigkeit beeinflussen. Eine sehr schnelle Übergangszeit – wenn die Tablette ausgeschieden ist, bevor der Inhalt vollständig freigesetzt ist – ergibt ein verringertes AUC. Dies ist ein ausführlich beschriebenes Ergebnis für Produkte mit langsamer Freisetzung.
Für Egalet^® Carvedilol kann der Effekt der GI-Übergangszeit klar aufgezeigt werden, weil die nicht abbaubare Hülle gewonnen werden kann. Wenn das gesamte Carvedilol mit normalen Übergangszeiten freigesetzt wird, kann verbleibendes Carvedilol in den Hüllen mit verringerter Übergangszeit gefunden werden. Dies wurde in den Ergebnissen der Pilot-Studie III dokumentiert.
Da die Freisetzungsgeschwindigkeit für eine beliebige gegebene Zubereitung konstant ist, hängt die Freisetzungszeit von der Länge der Egalet^®-Tablette ab. Bei der in der Tabelle 1 beschriebenen Matrix-Zusammensetzung, die mit einer Geschwindigkeit von 1 mm/h bei in-vitro-Auflösung freisetzt, haben Tabletten von 9 mm eine vollständige Freisetzung bei normaler Übergangszeit ergeben.
Die Resorption von Egalet^® Carvedilol bei Patienten mit Morbus Crohn und Collitis ulcerosa wurde nicht untersucht. Bis zur Durchführung dieser Untersuchung stellt die Verwendung des Produkts in der Patientenpopulation eine Kontrainidikation dar.
Die Auswirkung von Nahrungsmitteln wird in einer herkömmlichen PK-Studie bewertet. Vorläufige Informationen über den Nahrungsmitteleffekt werden in einer Pilot-Studie mit 10 Freiwilligen erhalten.
g. Tagesrhythmus
Es wurde gezeigt, dass Carvedilol den Tagesrhythmus des Blutdrucks beibehält; es gibt keine Gründe für die Annahme, dass eine Zubereitung mit langsamer Freisetzung diesen Rhythmus in einer anderen Weise beeinflusst als die IR-Zubereitung. Dies wird in der Phase-II-Studie erforscht, in der die ambulante Messung des Blutdrucks 24 Stunden lang durchgeführt wird.
3. Stereoisomere
Carvedilol ist ein Racemat-Gemisch von R(+)- und (S)-Enantiomeren: (S–), das ein potenter β1- und β2-Antogonist und ein α-Adrenozeptor-Antagonist ist, und (R+), das 1/100 des β-Effekts hat und den gleichen α-Effekt wie S(–) hat. Die Pharmakokinetik derselben wird sowohl bei gesunden Freiwilligen als auch bei Patienten mit Herzinssuffizienz beschrieben.
Theoretisch könnten die Plasmaprofile der Enantiomeren, die nach der Einnahme von Egalet^® Carvedilol beobachtet werden, von denen verschieden sein, die nach der unmittelbaren Freisetzung von Carvedilol beobachtet werden, vorausgesetzt, das t½ der beiden unterschiedlich ist (9,6 h für R(+) und 22,1 h für S(–)). Im stationären Zustand sind die Plasmaprofile jedoch denen von Carvedilol ähnlich, und es wird nicht erwartet, dass der blutdrucksenkende Effekt für Egalet^® Carvedilol anders sein wird als der für Carvedilol IR.
Pharmakokinetik
Die Entwicklung von Egalet^® Carvedilol umfasste überprüfende Pilotstudien mit gesunden Freiwilligen. Bis jetzt wurden keine Studien im Großversuch durchgeführt.
Unterschiedliche Zubereitungen von Egalet^® Carvedilol wurden getestet, und durch diese Arbeit wurde die endgültige Zubereitung bestimmt, und es wurde eine Strategie für das klinische Testprogramm geplant.
Pilotphase-I-Studien
Vervollständigte pharmakokinetische Studien

Die in der Tabelle 2 aufgeführten pharmakokinetischen Studien über Egalet^® Carvedilol sind Teil der Entwicklungsarbeit zum Erhalten vorläufiger Informationen über die Pharmakokinetik. Tabelle 2: Chronologisch aufgeführte, vervollständigte pharmakokinetische Pilot-Studien

Studie-Nr.	Design	Behandlung	Dosen (mg)^a	Anzahl der Personen
Pilottest I	Einzeldosis-PK: parallele Open-label-Gruppe in zwei Armen (Egalet^® Carvedilol vs Carvedilol IR)	Einzeldosis	C Egalet: 25 mg C IR: 25 mg	6
Pilottest II	Einzeldosis-PK: parallele Open-label-Gruppe in zwei Armen (Egalet^® Carvedilol vs Carvedilol IR)	Einzeldosis	C Egalet: 50 mg C IR: 50 mg	6
Pre-Pilot I	Einzeldosis-PK: Open-label, Egalet^® Carvedilol	Einzeldosis	C Egalet: 50 mg	2
Pre-Pilot II	Einzeldosis-PK: Open-label, Egalet^® Carvedilol	Einzeldosis	C Egalet: 50 mg	2
Pre-Pilot III	Einzeldosis-PK: Open-label, Egalet^® Carvedilol	Einzeldosis	C Egalet: 37,5 mg	2
Pre-Pilot IV	Einzeldosis: Sammeln von ausgeschiedenen Hüllen	Einzeldosis	C Egalet: 50 mg	2
Pilottest III	Einzeldosis-PK: Open-label, 4-Weg-Überkreuz-Studie (3 Dosen C Egalet^® Carvedilol vs. Carvedilol IR)	Einzeldosis	C Egalet: 25 mg/37,5 mg/50 mg o. d. C IR: 37,5 mg b. i. d.	6
Pilottest IV	Einzeldosis-PK: Open-label, 4-Weg-Überkreuz-Studie (3 unterschiedliche Formen von Egalet^® Carvedilol vs. Carvedilol IR)	Einzeldosis	C Egalet: 50 mg o. d. C IR: 50 mg o. d.	10
Pilottest V	Einzeldosis-PK: Open-label, 4-Weg-Überkreuz-Studie (2 unterschiedliche Formen von Egalet^® Carvedilol vs. Carvedilol IR) Als anschließender fixierter Sequenzarm; die ausgewählte Form von Egalet^® Carvedilol bei Personen, denen Nahrung verabreicht wurde	Einzeldosis	C Egalet: 50 mg o. d. C IR: 50 mg o. d.	10

In allen Studien wurden die zu prüfenden Produkte oral in Form von Tabletten verabreicht.
Die in diesen Studien getesteten Zubereitungen zeigten eine verlängerte Freisetzung von Carvedilol bei reduzierter C_max und messbare Plasma-Konzentrationen während 36 Stunden.
Ergebnisse und Diskussion – pharmakokinetische Piolotstudien
Die bisher vervollständigten Pilotphase-I-Studien zeigen klar, dass es möglich ist, Egalet^® Carvedilol mit langsamer Freisetzung mit einem PK-Profil herzustellen, das für eine Zubereitung mit täglich einmaliger Einnahme erforderlich ist.
Im Pilottest III wurde der Einfluss der Länge der Egalet^®-Tablette auf die Freisetzungseigenschaften beschrieben. Im Pilottest IV wurden Egalet^®-Tabletten mit 3 unterschiedlichen Durchmessern und Längen getestet. In-vitro-Auflösungstests zeigten an, dass ein vergrößerter Durchmesser nicht die Erosionsgeschwindigkeit beeinflussen würde, und die Pilottests IV und V haben dies bestätigt. C_max nimmt proportional zu dem zunehmenden Oberflächenbereich, dem Egalet ausgesetzt ist, zu. T_max ist bei beiden Zubereitungen nicht verschieden. Der Mittelwert der Plasmakonzentrationen, die für 50-mg-Egalet^® Carvedilol von 6 mm gemessen wurden, ist wegen der unerwartet hohen Anzahl von Personen, die eine schnelle Übergangszeit in dieser Behandlungsgruppe haben, reduziert; 6 von 10 Personen schieden Egalet vor der 24. Stunde aus.
In der Pilotstudie V wurden zwei Carvedilol Egalet^® mit gleichen Längen wie im Pilottest IV, aber in einer anderen ovalen Form getestet und mit Carvedilol mit sofortiger Freisetzung verglichen. Eine vorläufige Datenbewertung stützt die Schlussfolgerung aus Pilotstudie IV, dass C_max mit zunehmendem Durchmesser von Egalet^® zunimmt. Wenn man die Daten für rundes Egalet im Pilottest IV mit dem "leicht zu schluckenden" oval geformten Egalet im Pilottest V für die 6 mm bzw. die 7½ mm Längen vergleicht und die freigelegte Matrixfläche konstant ist, gibt es keinen beobachteten Unterschied durch die Änderung der Form. Zum Erhalten vorläufiger Informationen über den Nahrungsmitteleffekt auf Egalet^® Carvedilol wurde die 6-mm-Egalet-Zubereitung nach einer Standardmahlzeit mit hohem Fettgehalt gemäß Richtlinien getestet. Die ersten 3 Arme der Studie wurden randomisiert und der letzte – mit Nahrung versehene – Arm war ein fixierter Sequenzarm. Die Datenergebnisse aus der letzten Sequenz wurden noch nicht erhalten und somit ist die vollständige Datenanalyse für die Pilotstudie V noch nicht beendet.

Die Zusammensetzung – Egalet^® Carvedilol 6 mm – ist eine Zusammensetzung, für die wir beabsichtigen, ein AUC aufzuzeigen, das der auf den Markt gebrachten Zubereitung mit täglicher zweimaliger Einnahme äquivalent ist. Eine vorläufige Datenbewertung aus der Pilotstudie V zeigt für das ovale 6-mm-Egalet ein AUC von 97,7% gegenüber Carvedilol IR bei fastenden Personen.

Zubereitung	n	AUC (0–36 h) h·ng/ml	rel. AUC %	C_max ng/ml	C (12 h) ng/ml	C (24 h) ng/ml	t_max Stunden
CL-EG-01 (rundes Egalet)
9 mm	10	285	70	26,7	7,1	4,2	3
7½ mm	10	355	88	37,8	10,3	3,8	4
6 mm	10	336	76	37,4	9,1	2,9	4
IR	10	433	100	105,5	5,8	1,9	1
CL-EG-02 (ovales Egalet)
IR	10	444	100	95,8	6,6	2,4	1
7½ mm	10	344	76	33,2	9,0	5,0	4
6 mm	10	421	97	41,7	11,8	4,8	4
6 mm + Nahrungsmittel	10	362	80	39,0	10,9	3,9	3

In der Tabelle sind relevante pharmakokinetische Parameter aus den Pilotstudien angegeben (siehe 2).
Beispiel 6
Herstellung einer Zusammensetzung von Carvedilol – DSC-Messungen
Eine Zusammensetzung gemäß der Erfindung wurde aus Folgendem hergestellt:

PEO 200 000 67 Gew.-%

Carvedilol 28 Gew.-%

Citronensäure 5 Gew.-%
Die Zusammensetzung wurde gemäß dem allgemeinen hierin beschriebenen Verfahren hergestellt.
Alle Ausgangsmaterialien sowie eine Mischung von PEO 200 000 und Citronensäure wurden Differantialscanning-Kalorimetrie-Messungen (thermische Messung) unterzogen. Die endgültige Zusammensetzung wurde auch zum Zeitpunkt Null und 1 Monat nach einer Lagerung bei 25°C/60% RH und 40°C/70% RH untersucht. Die Ergebnisse sind in den 3–7 aufgeführt.
Beispiel 7
Zusammensetzungen gemäß der Erfindung
Dieses Beispiel erläutert die Erfindung und gibt eine Anzahl von unterschiedlichen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung an. In der rechten Spalte sind Kommentare über die einzelnen Zusammensetzungen bezüglich des Einflusses auf die Zusammensetzung der verwendeten Inhaltsstoffe und bezüglich des erhaltenen Auflösungsprofils angegeben.
Abkürzungen:

PEG:

Polyethylenglycol

PEG ms:

Polyethylenglycolmonostearat

HPMCP HP 50:

Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HP 50 ist eine Qualität)

TPGS:

α-Tocopherylpolyethylenglycolsuccinat

Polymersystem

	Matrix		erwünschte Freisetzungszeit 12 Stunden in einer 12 mm langen rohrförmigen Tabelle. Ergebnis
	Inhaltsstoff	Gew.-%
EC-042-011 25 mg Carvedilol	PEO 200 000 Carvedilol	86 14	keine Freisetzung nullter Ordnung in saurem Medium, Freisetzungszeit nach 17 h
EC-042-013 25 mg Carvedilol	PEO 200 000 Carvedilol Lactose Klucel PEG 2000 ms	50 14 24 5 7	keine Freisetzung nullter Ordnung, Freisetzungszeit nach 14 h
EC-042-014 25 mg Carvedilol	PEO 200 000 Carvedilol PEG 2000 ms	81 14 5	freigesetzt nach 14 h. Nach 1 Monat (18–22°C) keine Freisetzung in Puffer
EC-042-015 25 mg Carvedilol	PEO 200 000 Carvedilol HPMCP HP50	81 14 5	Freisetzungszeit nach mehr als 20 h. Matrix verblieb in der Hülle
EC-042-016 25 mg Carvedilol	PEO 200 000 Carvedilol PEG 2000 ms HPMCP HP50	76 14 5 5	Freisetzungszeit nach 16 h. Matrix verblieb in der Hülle
EC-042-020 25 mg Carvedilol	PEO 200 000 Carvedilol PEG 2000 ms	81 14 5	freigesetzt nach 12 h. Fast nullter Ordnung
EC-042-024 25 mg Carvedilol	PEO 200 000 Carvedilol PEG 2000 ms	70 14 16	freigesetzt nach 11 h. Nach 2–3 Monaten Lagerung (18–22°C), keine Freisetzung in Puffer
EC-042-025 25 mg Carvedilol	PEO 200 000 Carvedilol PEG 2000 ms Hydroxyethylcellulose (Natrosol) HPMCP HP 50	65 14 14 4 3	Freisetzungszeit nahm zu, HPMCP reduzierte aber nicht die Freisetzungsgeschwindigkeit in saurem Medium-Freisetzungszeit nach 15 h. Keine Freisetzung nullter Ordnung
EC-042-030 50 mg Carvedilol	PEO 200 000 Carvedilol PEG 2000 ms	52 32 16	Keine Freisetzung nullter Ordnung.
EC-042-031 50 mg Carvedilol	PEO 600 000 Carvedilol PEG 2000 ms	52 32 16	Keine Freisetzung nullter Ordnung.
EC-042-034 25 mg Carvedilol	PEO 45 000 PEG 2000 ms Carvedilol	70 14 16	Keine Freisetzung nullter Ordnung, die Matrix quoll auf.
EC-042-037 50 mg Carvedilol	PEO 200 000 Carvedilol PEG 2000 ms	52 32 16	Keine Freisetzung nullter Ordnung. Freisetzungszeit 14–16 h. Carvedilol fiel im Puffermedium aus
EC-042-039 50 mg Carvedilol	PEO 200 000 Carvedilol PEG 2000 ms Stärke	52 32 6 10	Keine Freisetzung nullter Ordnung. Freisetzungszeit > 25 h. Stärke erhöhte die Freisetzungszeit
EC-042-042 50 mg Carvedilol	PEO 200 000 Carvedilol PEG 2000 ms Carbomer 974	43 32 10 15	Zu niedrige Freisetzungsgeschwindigkeit. Carbomer 974 verringerte die Freisetzungszeit.
EC-042-043 50 mg Carvedilol	PEO 200 000 Carvedilol PEG 2000 ms Carbomer 974	47 32 16 5	Zu niedrige Freisetzungsgeschwindigkeit. Carbomer 974 verringerte die Freisetzungszeit.
EC-042-044 50 mg Carvedilol	PEO 200 000 Carvedilol PEG 2000 ms Carbomer 974	55 32 10 3	Zu niedrige Freisetzungsgeschwindigkeit. Carbomer verringerte die Freisetzungszeit.
EC-042-048 50 mg Carvedilol	PEO 200 000 Carvedilol	68 32	Keine Freisetzung in Puffermedium. Ausfällung von Carvedilol.
EC-042-051 50 mg Carvedilol	PEO 200 000 Carvedilol	68 32	Keine Freisetzung in Puffermedium. Ausfällung von Carvedilol.
EC-042-052 25 mg Carvedilol	PEO 200 000 Carvedilol	84 16	Freisetzung von fast nullter Ordnung. Freisetzungszeit 15 h. Zubereitung war instabil

Saure Stabilisatoren

Chargen-Nr.	Matrix		erwünschte Freisetzungszeit 12 Stunden in einer 12 mm langen rohrförmigen Tablette
	Inhaltsstoff	Gew.-%	Ergebnis
EC-042-045 50 mg Carvedilol	PEO 200 000 PEG 2000 ms Carvedilol Citronensäure	47 16 32 5	Die Freisetzungszeit war zu kurz, Freisetzung nullter Ordnung, Freisetzungszeit 11 h. Schnellere Freisetzung in Säure als in Puffer
EC-042-050 50 mg Carvedilol	PEO 200 000 PEG 2000 ms Carvedilol Bernsteinsäure	47 16 32 5	Freisetzung nullter Ordnung, die Freisetzungszeit war zu kurz. Schnellere Freisetzung in Säure als in Puffer.
EC-042-066 50 mg Carvedilol	PEO 200 000 PEG 2000 ms Carvedilol Citronensäure	58 5 32 5	nullter Ordnung, Freisetzungszeit 12 h. Schnellere Freisetzung in Säure als in Puffer.
EC-042-069 50 mg Carvedilol	PEO 200 000 Carvedilol PEG 2000 ms Pectin Citronensäure	40 32 3 20 5	Keine Freisetzung nullter Ordnung. Schnellere Freisetzung in saurem Medium als in Puffer. Etwas Matrix verblieb in der Hülle. Pectin verzögerte die Freisetzung
EC-042-070 50 mg Carvedilol	PEO 200 000 Carvedilol PEG 2000 ms Stärke (Mais) Citronensäure	40 32 3 20 5	Keine Freisetzung in Puffermedium
EC-042-081 50 mg Carvedilol	PEG 35 000 PEO 600 000 Carvedilol Citronensäure	42 21 32 5	Freisetzung nullter Ordnung, Freisetzungszeit 16 h. Matrix verblieb in der Hülle. PEO 600 000 verzögerte die Freisetzung
EC-042-082 50 mg Carvedilol	PEG 35 000 PEO 600 000 Carvedilol PEG 2000 ms Citronensäure	39 19 32 5 5	Keine Freisetzung nullter Ordnung. Freisetzungszeit > 18 h.
EC-042-083 50 mg Carvedilol	PEO 600 000 PEO 200 000 Carvedilol Citronensäure	10 69 16 5	Freisetzung nullter Ordnung, Freisetzungszeit > 18 h. Matrix verblieb in der Hülle. PEO 600 000 verzögerte die Freisetzung

Chargen-Nr.	Matrix		Schlussfolgerung
	Inhaltsstoff	Gew.-%
EC-042-047 50 mg Carvedilol	PEO 200 000 Carvedilol Citronensäure	63 32 5	Nullter Ordnung, Freisetzungszeit 14 h
EC-042-049 50 mg Carvedilol	PEO 200 000 Carvedilol Bernsteinsäure	63 32 5	Bernsteinsäure könnte anstelle von Citronensäure verwendet werden, da die Freisetzungszeit und das Freisetzungsmuster identisch sind
EC-042-053 50 mg Carvedilol	PEO 200 000 Carvedilol Citronensäure	65,5 32 2,5	Die Menge an Citronensäure ist zu gering. Der gleiche Anstieg in Säure und Puffer wurde nicht beobachtet.
EC-042-054 50 mg Carvedilol	PEO 200 000 Carvedilol Citronensäure	58 32 10	Die Menge an Citronensäure ist zu hoch. Der gleiche Anstieg in Säure und Puffer wurde nicht beobachtet
EC-042-073 50 mg Carvedilol	PEO 200 000 Carvedilol Citronensäure Tristearin	61 32 5 2	Fast nullter Ordnung, Freisetzung in Säure schneller als in Puffer. Matrix blieb in der Hülle
EC-042-077 25 mg Carvedilol	PEO 200 000 Carvedilol Citronensäure	81,5 16 2,5	Freisetzung nullter Ordnung, Freisetzungszeit 14 h. Vergleichbar mit 50 mg Carvedilol EC-042-047
EC-042-078 12,5 mg Carvedilol	PEO 200 000 Carvedilol Citronensäure	90,75 8 1,25	Freisetzung nullter Ordnung, Freisetzungszeit 14 h. Vergleichbar mit 50 mg und 25 mg EC-042-047 und EC-042-077.
EC-042-079 25 mg Carvedilol	PEO 200 000 Carvedilol Citronensäure	79 16 5	Freisetzungsprofil in saurem Medium war erhöht, wenn Citronensäure/Carvedilol zunahm.
EC-042-080 50 mg Carvedilol	PEG 35 000 Carvedilol Citronensäure	63 32 5	PEG 35 000 erhöhte die Freisetzung in saurem Medium, unerwünscht.
EC-042-084 50 mg Carvedilol	PEO 200 000 Carvedilol Citronensäure Aluminiumlactat	74 16 5 5	Fast nullter Ordnung, Freisetzungszeit 13 h. Aluminiumlactat reduzierte die Freisetzung in saurem Medium.

Zugabe von Zinksulfat

Chargen-Nr.	Matrix		Schlussfolgerung
	Inhaltsstoff	Gew.-%
EC-042-085 25 mg Carvedilol	PEO 200 000 Carvedilol Citronensäure Zinksulfat	77,5 16 5 1,5	Freisetzung nullter Ordnung, Freisetzungszeit 14 h. Zinksulfat reduzierte die Freisetzung in Säure, verglichen mit Puffer.
EC-042-086 25 mg Carvedilol	PEO 200 000 Carvedilol Citronensäure Zinksulfat	74,5 16 5 4,5	Freisetzung nullter Ordnung, Freisetzungszeit 14 h. Zinksulfat reduzierte die Freisetzung in Säure, verglichen mit Puffer.
EC-042-087 25 mg Carvedilol	PEO 200 000 Carvedilol Citronensäure Zinksulfat	79,5 16 2,5 2	Freisetzung nullter Ordnung, Freisetzungszeit 13 h. Zinksulfat reduzierte die Freisetzung in Säure.

Polymer mit anorganischen Inhaltsstoffen

Chargen-Nr.	Matrix		Schlussfolgerung
	Inhaltsstoff	Gew.-%
EC-042-040 50 mg Carvedilol	PEO 200 000 PEG 2000 ms Carvedilol SiO₂	52 6 32 10	Keine Freisetzung in Puffermedium. Siehe auch EC-042-037, das kein SiO₂ umfasst.

Polymer

Chargen-Nr.		Matrix		Schlussfolgerung
	Zubereitung	Inhaltsstoff	Gew.-%
042-130	50 mg Carvedilol	PEO 100 000 Carvedilol Kaliumsulfit Saccharose BHT	74,8 24 0,2 0,5 0,5	Das Auflösungsprofil zeigt eine Freisetzung nullter Ordnung.
042-149	50 mg Carvedilol	PEO 200 000 LF Carvedilol	76 24	Das Auflösungsprofil zeigt eine Freisetzung nullter Ordnung, jedoch unterschiedlicher Anstieg zwischen Säure und Puffer.

Organische Antioxidationsmittel

Chargen-Nr.		Matrix		Schlussfolgerung
	Zubereitung	Inhaltsstoff	Gew.-%
042-115	50 mg Carvedilol	PEO 200 000 Carvedilol Ascorbinsäure	75,9 24 0,1	Verringert den Abbau von PEO 200 000 und Carvedilol. Das Auflösungsprofil zeigt eine Freisetzung nullter Ordnung
042-116	50 mg Carvedilol	PEO 100 000 Carvedilol Ascorbinsäure	75,9 24 0,1	Verringert den Abbau von PEO 100 000 und Carvedilol. Das Auflösungsprofil zeigt eine Freisetzung nullter Ordnung
042-133	50 mg Carvedilol	PEO 200 000 Carvedilol Kaliumsulfit Salicylsäure BHT	72,3 24 0,2 3 0,5	Verringert den Abbau von PEO 200 000 und Carvedilol. Das Auflösungsprofil zeigt eine Freisetzung nullter Ordnung
042-135	50 mg Carvedilol	PEO 200 000 Carvedilol Kaliummetahydrogensulfit BHT Gentisinsäure	74,7 24 0,2 1 0,1	Die erhöhte Dosierung von BHT erzeugte keine signifikante Änderung der Menge an Verunreinigungen, die durch PEO 200 000 verursacht wurden, verglichen mit 0,5% BHT. Das Auflösungsprofil zeigte keine Freisetzung nullter Ordnung.
042-136	50 mg Carvedilol	PEO 200 000 Carvedilol Kaliummetahydrogensulfit BHT Gentisinsäure	74,6 24 0,2 1 0,2	Die erhöhte Dosierung von BHT erzeugte keine signifikante Änderung der Menge an Verunreinigungen, die durch PEO 200 000 verursacht wurden, verglichen mit 0,5% BHT. Das Auflösungsprofil zeigte keine Freisetzung nullter Ordnung.
042-141	50 mg Carvedilol	PEO 200 000 Carvedilol Kaliummetahydrogensulfit BHT Sorbit HCl	64,765 24 0,2 1 10 0,035	Die erhöhte Dosierung von BHT erzeugte keine signifikante Änderung der Menge an Verunreinigungen, die durch PEO 200 000 verursacht wurden, verglichen mit 0,5% BHT. Das Auflösungsprofil zeigte keine Freisetzung nullter Ordnung.

2.3 Anorganische Antioxidationsmittel

Chargen-Nr.		Matrix		Schlussfolgerung
	Zubereitung	Inhaltsstoff	Gew.-%
042-117	50 mg Carvedilol	PEO 200 000 Carvedilol Kaliummetahydrogensulfit	75,9 24 0,1	Verringert den Abbau von PEO 200 000 und Carvedilol. Das Auflösungsprofil zeigt eine Freisetzung nullter Ordnung
042-133	50 mg Carvedilol	PEO 200 000 Carvedilol Kaliummetahydrogensulfit Salicylsäure BHT	72,3 24 0,2 3 0,5	Verringert den Abbau von PEO 200 000 und Carvedilol. Das Auflösungsprofil zeigt eine Freisetzung nullter Ordnung
042-134	50 mg Carvedilol	PEO 200 000 Carvedilol Kaliummetahydrogensulfit BHT	74,8 24 0,2 1	Verringert den Abbau von PEO 200 000 und Carvedilol. Das Auflösungsprofil zeigt eine Freisetzung nullter Ordnung

6. Zucker

Chargen-Nr.		Matrix		Schlussfolgerung
	Zubereitung	Inhaltsstoff	Gew.-%
042-118	50 mg Carvedilol	PEO 200 000 Carvedilol Kaliumsulfit Saccharose	75,8 24 0,1 0,1	Das Auflösungsprofil zeigt eine Freisetzung nullter Ordnung.
042-120	50 mg Carvedilol	PEO 200 000 Carvedilol Kaliumsulfit Saccharose	70,9 24 0,1 5,0	Produktion abgebrochen, die Konzentration der Saccharose war zu hoch für die ausgewählten Verfahrensparameter, kann bei erhöhter Temperatur hergestellt werden.
042-121	50 mg Carvedilol	PEO 200 000 Carvedilol Kaliumsulfit Mannit	65,9 24 0,1 10	Carvedilol fiel beim Stehenlassen aus.
042-122	50 mg Carvedilol	PEO 200 000 Carvedilol Kaliumsulfit Saccharose BHT	73,3 24 0,2 2 0,5	Die Konzentration der Saccharose war zu hoch für die ausgewählten Verfahrensparameter, kann bei erhöhter Temperatur hergestellt werden.
042-123	50 mg Carvedilol	PEO 200 000 Carvedilol Kaliumsulfit Saccharose BHT	71,8 24 0,2 3,5 0,5	Die Konzentration war zu hoch und ergab Verfahrensprobleme. Produktion abgebrochen.

Chargen-Nr.		Matrix		Schlussfolgerung
	Zubereitung	Inhaltsstoff	Gew.-%
042-129	50 mg Carvedilol	PEO 200 000 Carvedilol Kaliumsulfit Saccharose BHT	74,8 24 0,2 0,5 0,5	Das Auflösungsprofil zeigt eine Freisetzung nullter Ordnung.
042-130	50 mg Carvedilol	PEO 200 000 Carvedilol Kaliumsulfit Saccharose BHT	74,8 24 0,2 0,5 0,5	Das Auflösungsprofil zeigt eine Freisetzung nullter Ordnung.
042-137	50 mg Carvedilol	PEO 200 000 Carvedilol Kaliummetahydrogensulfit BHT Mannit	59,8 24 0,2 1 15	Mannit erzeugte nicht das erwartete Ergebnis, weil Carvedilol beim Stehenlassen ausfiel.
042-141	50 mg Carvedilol	PEO 200 000 Carvedilol Kaliummetahydrogensulfit BHT Sorbit HCl	64,765 24 0,2 1 10 0,035	Carvedilol fiel nach etwa einwöchigem Stehenlassen aus.

Zunahme der Wasserstoffbindungen

Chargen-Nr.		Matrix		Schlussfolgerung
	Zubereitung	Inhaltsstoff	Gew.-%
042-128	50 mg Carvedilol	PEO 200 000 Carvedilol Kaliummetahydrogensulfit 2-Amino-2(hydroxymethyl)-1,3-propandiol BHT	74,8 24 0,2 0,5 0,5	Carvedilol fiel nach dem etwa einwöchigen Stehenlassen aus. Das Auflösungsprofil zeigte eine Freisetzung nullter Ordnung.
042-131	50 mg Carvedilol	PEO 200 000 Carvedilol Kaliummetahydrogensulfit Klucel BHT	74,3 24 0,2 1 0,5	Das Auflösungsprofil zeigte eine Freisetzung nullter Ordnung.

Chargen-Nr.		Matrix		Schlussfolgerung
	Zubereitung	Inhaltsstoff	Gew.-%
042-142	50 mg Carvedilol	PEO 200 000 Carvedilol PVP K90	74 24 2	Das Auflösungsprofil ist nullter Ordnung.
042-143 02-001	50 mg Carvedilol	PEO 200 000 Carvedilol Sorbit	71 24 5	Die Auflösung ist nicht nullter Ordnung.
042-144	50 mg Carvedilol	PEO 200 000 Carvedilol Cyclodextrin	73 24 3	Die Auflösung ist nicht nullter Ordnung.
042-145	50 mg Carvedilol	PEO 200 000 Carvedilol Cyclodextrin	69 24 7	Die Auflösung ist nicht nullter Ordnung.

Chargen-Nr.		Matrix		Schlussfolgerung
	Zubereitung	Inhaltsstoff	Gew.-%
042-141	50 mg Carvedilol	PEO 200 000 Carvedilol Kaliummetahydrogensulfit BHT Sorbit HCl	64,765 24 0,2 1 10 0,035	Das Auflösungsprofil zeigt keine Freisetzung nullter Ordnung, möglicherweise wegen der BHT-Menge.
042-148	50 mg Carvedilol	PEO 200 000 Carvedilol Kaliummetahydrogensulfit BHT KH₂PO₄ HCl PVP K90	72 24,1 0,2 1 0,32 0,61 1,7	Das Auflösungsprofil zeigt keine Freisetzung nullter Ordnung, möglicherweise wegen der BHT-Menge
042-153	50 mg Carvedilol	PEO 200 000 Carvedilol Kaliummetahydrogensulfit BHT KH₂PO₄ H₃PO₄ PVP K90	68,5 24 0,2 0,5 0,20 4,6 2,0	Test des Granulierungsverfahrens

Beispiele, die die Zubereitungen Nr. 68 bis 84, 6 mm oval geformte Zubereitungen von 150 mm², offenbaren.

* Die Metaphosphorsäure umfasst 42,1% HPO₃ und 54,4% (NaPO₃)₆
** Orthophosphorsäure umfasst 86% H₃PO₄

0068 PEO 200 000 Carvedilol (24,0%) PM (0,2%) BHT (0,5%) Metaphosphorsäure* (5,2%) PVP K90 (2,0%)	Trockenvermischen mit fester Phosphorsäure pH 7,27 Grundlinien-Auflösung nullter Ordnung, Erosionszeit 7 Stunden, keine vollständige Auflösung nach 8 Stunden am Boden des Gefäßes Carvedilol/Säure*: 4,6 Carvedilol/HPO₃: 10,9
069 PEO 200 000 81,7% Carvedilol (12,0%) PM (0,2%) BHT (0,5%) Metaphosphorsäure* (3,6%) PVP K90 (2,0%)	Trockenvermischen: Säure(n) und PEO werden im Mörser vermischt. Vermischt und zerkleinert. Vollständig vermischt. Gemisch wird trocken gehalten. pH 7,27 Aussehen der Tableten nach der Produktion: transparent-gelblich. Basislinien-Auflösung nullter Ordnung, Erosionszeit 6,5 h, vollständiges Auflösen zur Stunde 7. Auflösen in simuliertem nüchternen oder nicht-nüchternen Zustand: nullter Ordnung (Fig. 8 und 9) Carvedilol/Säure*: 3,3 Carvedilol/HPO₃: 7,9 Aussehen/Auflösung nach einer Lagerung von 26 Tagen bei 30°C/60% RH: transparent-gelblich/nullter Ordnung, Erosionszeit 6 Stunden, vollständige Auflösung nach 6,5 Stunden (Figur 10)
nicht hergestellt PEO 200 000 LF 83,7% Carvedilol (12,0%) PM (0,2%) BHT (0,5%) Metaphosphorsäure* (3,6%) (42,1% HPO₃)	Carvedilol/Säure-Verhältnis 3,3* (7,9 bezogen auf HPO₃) erwartete Werte: pH etwa 6 Aussehen der Tabletten: transparent-gelblich Auflösung, nullter Ordnung
0070 PEO 200 000 Carvedilol (24,0%) PM (0,2%) BHT 0,5%) Orthophosphorsäure (4,4%) PVP K90 (2,0%)	Trockenvermischen: H₃PO₄(s) in PEO. Dann Vermischen mit dem Rest. Gemisch wird trocken gehalten pH 5,93 Aussehen nach der Produktion: weiß Grundlinien-Auflösung: Carvedilol wurde aufgrund von Kristallisation nicht im Puffer freigesetzt. Carvedilol/Säure**: 5,45
Zusammensetzung 0073 PEO 200 000 (LF) Carvedilol (18,0%) PM (0,2%) BHT (0,5%) Orthophosphorsäure (4,5%) PVP K90 (2,0%)	Trockenvermischen: H₃PO₄(s) in PEO. Dann Vermischen mit dem Rest. Gemisch wird trocken gehalten pH 3,23 Aussehen nach der Produktion: transparent-gelblich Auflösung: Auflösung, nullter Ordnung, Erosionszeit 6 Stunden, vollständige Auflösung nach 6,5 Stunden Carvedilol/Säure**: 4 Aussehen: nach einer Lagerung von 1–2 Wochen: weiß
0075 PEO 200 000 (LF) Carvedilol (18,0%) PM (0,2%) BHT (0,5%) Orthophosphorsäure (3,6%) PVP K90 (2,0%)	Trockenvermischen: H₃PO₄(s) in 40 g PEO. Rest von PEO wird mit Carvedilol + Antioxidationsmitteln vermischt. Gemisch wird trocken gehalten pH 5,71 Aussehen nach der Produktion: weiß Auflösung: aufgrund von Kristallisation abgebrochen Carvedilol/Säure**: 5

Zusammensetzung 0083 PEO 200 000 (LF) Carvedilol (12,0%) PM (0,2%) BHT (0,5%) Orthophosphorsäure (2,4%) PVP K90 (2,0%)	Trockenvermischen: Pulver werden vermischt und H₃PO₄(I) wird in einem gewissen Anteil der Pulver vermischt. Vollständig vermischt. Gemisch wird trocken gehalten. pH im Gemisch 3,84 Aussehen nach der Produktion: weiß Auflösung: aufgrund von Kristallisation abgebrochen Carvedilol/Säure**: 5
0084 PEO 200 000 (LF) Carvedilol (12,0%) PM (0,2%) BHT (0,5%) Metaphosphorsäure* (3,6%) PVP K90 (2,0%)	pH 3,23 (Gemisch) Aussehen nach der Produktion: transparent-gelblich Auflösung: nullter Ordnung, Erosionszeit 6 Stunden, vollständige Auflösung nach 6,5 Stunden Carvedilol/Säure*: 3,3 Carvedilol/HPO₃: 7,9

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung mit geregelter Freisetzung zur oralen Verwendung, umfassend eine feste Dispersion aus i) Carvedilol, das wenigstens teilweise in einer amorphen Form vorliegt, ii) einem pharmazeutisch annehmbaren Polymer, das weichmachende Eigenschaften hat und einen Schmelzpunkt oder ein Schmelzintervall mit einer Temperatur von höchstens 200°C hat, und iii) einem Stabilisierungsmittel und wobei die Zusammensetzung so ausgeführt ist, dass sie Carvedilol mit einer Freisetzung im Wesentlichen nullter Ordnung freisetzt, mit der Maßgabe, dass die Zusammensetzung nicht eine der folgenden ist: a) eine Tablette bestehend aus: Carvedilol 5,95 Gew.-% oxidiertes Polyethylen (Polvox^®-Koagulationsmittel) 38,095 Gew.-% Mikrokristalline Cellulose 28,57 Gew.-% Stärke 17,62 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon (PVP K-30) 4,76 Gew.-% Talk 2,38 Gew.-% Magnesiumstearat 1,43 Gew.-% Kolloidales Siliciumdioxid (Aerosil^® 200) 1,19 Gew.-% b) Granula bestehend aus Carvedilol 81,74 Gew.-% Ethylcellulose N 50 14,99 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC E5) 1,09 Gew.-% Dibutylphthalat 1,09 Gew.-% Talk 1,09 Gew.-% c) eine Tablette bestehend aus (Gew.-% des Kerns) Kern: Carvedilol 8,0 Gew.-% Natriumchlorid 35,83 Gew.-% Mannit 35,83 Gew.-% Xanthangummi 7,04 Gew.-% Croscarmellosenatrium (ac-Di-Sol) 7,09 Gew.-% Gelbes Eisenoxid 0,16 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon (PVP K30) 2,24 Gew.-% Talk 1,92 Gew.-% Magnesiumstearat 0,96 Gew.-% Kolloidales Siliciumdioxid 0,83 Gew.-% Beschichtung: Celluloseacetat 4,1 Gew.-% Polyethylenglycol (PEG 3350) 0,65 Gew.-% d) eine Tablette bestehend aus (Gew.-% des Kerns) Kern: Carvedilol 8,92 Gew.-% Natriumchlorid 28,57 Gew.-% Mannit 28,57 Gew.-% Xanthangummi 13,57 Gew.-% Croscarmellosenatrium (ac-Di-Sol) 13,57 Gew.-% Gelbes Eisenoxid 0,35 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon (PVP K30) 3,21 Gew.-% Talk 2,5 Gew.-% Beschichtung: Celluloseacetat 4,1 Gew.-% Polyethylenglycol (PEG 3350) 0,65 Gew.-%.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung hinsichtlich der chemischen Beständigkeit von Carvedilol stabil ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Konzentration von Carvedilol in der Zusammensetzung um höchstens 20 Gew.-% wie z. B. höchstens 15 Gew.-%, höchstens 10 Gew.-%, höchstens 7,5 Gew.-% oder höchstens 5 Gew.-% abnimmt, wenn sie bei Raumtemperatur für einen Zeitraum von wenigstens 3 Monaten wie z. B. 6 Monaten, 12 Monaten, 18 Monaten oder 24 Monaten und einer relativen Feuchtigkeit von höchstens 75% wie z. B. höchstens 70%, höchstens 65%, höchstens 60%, höchstens 55%, höchstens 50% oder höchstens 45% gelagert wird.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung hinsichtlich der physikalischen Beständigkeit stabil ist.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung hinsichtlich einer in-vitro-Auflösung von Carvedilol aus der Zusammensetzung stabil ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei die Zusammensetzung hinsichtlich eines in-vitro-Auflösungsverhaltens stabil ist, so dass t_50%, d. h. die Zeit, in der 50 Gew.-% Carvedilol sich in einem Auflösungsmedium auflösen, sich um höchstens ±20 Gew.-% wie z. B. höchstens ±15 Gew.-%, höchstens ±10 Gew.-%, höchstens ±7,5 Gew.-%, höchstens ±5 Gew.-%, höchstens ±2,5 Gew.-%, höchstens ±1,5 Gew.-% oder höchstens 1 Gew.-% unterscheidet, wenn zwei Zusammensetzungen aus derselben Charge mit einer Zeitdifferenz von 2 Wochen unter ähnlichen Lagerungs- und Testbedingungen verglichen werden.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Stabilisierungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus diffusions- und auflösungseinstellenden Mitteln, pH-Stellmitteln, Puffermitteln, Mitteln, die die Beweglichkeit der Bestandteile in der Zusammensetzung nicht erhöhen, Mitteln, die eine Kristallbildung verhindern, und Mitteln, die antioxidative Eigenschaften haben.
Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei das Stabilisierungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus anorganischen Säuren, anorganischen Basen, anorganischen Salzen, organischen Säuren oder Basen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, Sacchariden, Oligosacchariden, Polysacchariden und Cellulose und Cellulosederivaten oder Mischungen davon.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei die organische Säure eine Mono-, Di-, Oligo-, Polycarbonsäure oder Aminosäuren wie z. B. Essigsäure, Ethansäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Weinsäure, Acrylsäure, Benzoesäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Adipinsäure, Angelikasäure, Ascorbinsäure/Vitamin C, Carbamidsäure, Zimtsäure, Citramalsäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Gallussäure, Gentisinsäure, Glutaconsäure, Glutarsäure, Glycerinsäure, Glycolsäure, Glyoxylsäure, Milchsäure, Lävulinsäure, Malonsäure, Mandelsäure, Oxasäure, Oxaminsäure, Pimelinsäure, Brenztraubensäure, Asparaginsäure und Glutaminsäure, Sorbinsäure oder Mischungen davon ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei die anorganische Säure Pyrophosphorsäure, Glycerophosphorsäure, Phosphorsäure wie ortho- oder meta-Phosphorsäure, Borsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder Mischungen davon ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei die geeigneten anorganischen Verbindungen Aluminium einschließen.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei die geeigneten organischen Basen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus p-Nitrophenol, Succinimid, Benzolsulfonamid, 2-Hydroxy-2-cyclohexenon, Imidazol, Pyrrol, Diethanolamin, Ethylenamin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Hydroxylamin und Derivaten von Aminen, Natriumcitrat, Anilin und Hydrazin oder Mischungen davon.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei die geeigneten anorganischen Basen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einem Aluminiumoxid wie z. B. Aluminiumoxidtrihydrat, Aluminiumoxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumcarbonat, Ammoniumcarbonat, Ammoniumhydroxid, KOH und dergleichen oder Mischungen davon.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei das pharmazeutisch annehmbare Salz einer organischen Säure z. B. ein Alkalimetallsalz oder ein Erdalkalimetallsalz wie z. B. Natriumphosphat, Natriumdihydrogenphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat etc., Kaliumphosphat, Kaliumdihydrogenphosphat, Kaliumhydrogenphosphat etc., Calciumphosphat, Dicalciumphosphat etc., Natriumsulfat, Kaliumsulfat, Calciumsulfat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat etc., Natriumacetat, Kaliumacetat, Calciumacetat, Natriumsuccinat, Kaliumsuccinat, Calciumsuccinat, Natriumcitrat, Kaliumcitrat, Calciumcitrat, Natriumtartrat, Kaliumtartrat, Calciumtartrat, Zinkgluconat, Zinksulfat etc. oder Mischungen davon ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei das anorganische Salz Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Calciumchlorid, Magnesiumchlorid etc. oder Mischungen davon ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei das Stabilisierungsmittel Citronensäure einschließlich Solvaten und Anhydriden davon ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 16, wobei Citronensäure in racemischer Form oder als beliebiges ihrer Enantiomere oder als Mischungen davon vorliegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 16 oder 17, wobei die Citronensäure in einer beliebigen ihrer kristallinen, polymorphen und/oder amorphen Formen vorliegt.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 16–18, wobei die Citronensäure einen Wassergehalt von höchstens etwa 15 Gew.-% wie z. B. höchstens etwa 12 Gew.-%, wie z. B. höchstens etwa 10 Gew.-%, wie z. B. höchstens etwa 8 Gew.-%, wie z. B. höchstens etwa 5 Gew.-%, wie z. B. höchstens etwa 3 Gew.-%, wie z. B. höchstens etwa 2 Gew.-%, wie höchstens etwa 1 Gew.-% oder höchstens etwa 0,5 Gew.-% aufweist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 16–19, wobei die Citronensäure wenigstens teilweise in Form einer molekularen Dispersion vorliegt.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 16–20, wobei die Citronensäure wenigstens teilweise in Form einer kolloidalen Dispersion vorliegt.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 16–21, wobei die Citronensäure wenigstens teilweise in kristalliner Form vorliegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei das Stabilisierungsmittel eine Phosphorsäure oder eine Phosphonsäure oder ein Salz davon ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 23, wobei die Phosphorsäure ortho- oder meta-Phosphorsäure oder eine Mischung davon ist.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Polymer ein Polyethylenglycol und/oder ein Polyethylenoxid mit einer Molmasse von wenigstens etwa 20 000 in kristalliner und/oder amorpher Form oder eine Mischung solcher Polymere ist.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die Carvedilol in einer Konzentration von höchstens etwa 23 Gew.-% wie höchstens etwa 22 Gew.-%, höchstens etwa 21 Gew.-% oder höchstens etwa 20 Gew.-% enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 26, die PEO 200 000 als Komponente ii) enthält und wobei die Konzentration von Carvedilol in PEO 200 000 höchstens etwa 22 Gew.-%, höchstens etwa 21 Gew.-% oder höchstens etwa 20 Gew.-% beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung mit einer Beschichtung beschichtet ist, die wenigstens eine Öffnung aufweist, die an einer Fläche der Matrix freiliegt, wobei die Beschichtung Folgendes umfasst: i) ein erstes Cellulosederivat, das thermoplastische Eigenschaften hat und das im wässrigen Medium, in dem die Zusammensetzung zu verwenden ist, im Wesentlichen unlöslich ist, und wenigstens eines der folgenden: ii) ein zweites Cellulosederivat, das in Wasser löslich oder dispergierbar ist, iii) einen Weichmacher und iv) einen Füllstoff.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur geregelten Freisetzung von Carvedilol in ein wässriges Medium durch die Erosion wenigstens einer Fläche der Zusammensetzung.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Carvedilol ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus dem Racemat (RS)-1-(9H-Carbazol-4-yloxy)-3-[2-[2-methoxyphenoxy)-ethylaminopropan-2-ol, den beiden einzelnen Enantiomeren (S)-1-(9H-Carbazol-4-yloxy)-3-[2-(2-methoxyphenoxy)-ethylaminopropan-2-ol und (R)-1-(9H-Carbazol-4-yloxy)-3-[2-(2-methoxyphenoxy)-ethylaminopropan-2-ol, Metaboliten von Carvedilol einschließlich Desmethylcarvedilol, pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Komplexen, Solvaten und Anhydriden davon und Mischungen davon.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei Carvedilol in einer beliebigen seiner kristallinen, polymorphen oder amorphen Formen oder Mischungen davon vorhanden ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei Carvedilol in der Dispersion wenigstens teilweise in fester Form vorhanden ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei Carvedilol wenigstens teilweise in einer molekularen Dispersion wie z. B. in Form einer festen oder halbfesten Lösung vorhanden ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 32, wobei Carvedilol wenigstens teilweise in einer kolloidalen Dispersion vorhanden ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 32, wobei Carvedilol wenigstens teilweise in einer kristallinen Form vorhanden ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1–31, wobei Carvedilol wenigstens teilweise in amorpher Form mit einer mittleren Teilchengröße von etwa 0,01 μm bis etwa 500 μm wie z. B. von etwa 0,05 μm bis etwa 500 μm, von etwa 0,1 μm bis etwa 500 μm, typischerweise von etwa 0,5 μm bis etwa 300 μm, noch typischer von etwa 1 μm bis etwa 200 μm, insbesondere von etwa 1 μm bis etwa 100 μm vorhanden ist.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Stabilisierungsmittel eine Substanz ist, die zusammen mit dem Polyethylenglycol und/oder Polyethylenoxid ein Dispersionsmedium bildet, in dem der Wirkstoff enthalten ist.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Konzentration und/oder Beschaffenheit der Bestandteile, aus denen die Matrixzusammensetzung besteht, so eingestellt ist, dass die Rate der Diffusion des wässrigen Mediums in die Matrixzusammensetzung etwa 100% ± 30% wie z. B. etwa 100% ± 25%, etwa 100% ± 20%, etwa 100% ± 15% oder etwa 100% ± 10% oder etwa 100% der Auflösungsrate der Matrixzusammensetzung entspricht, so dass eine Freisetzung nullter Ordnung von wenigstens etwa 60 Gew.-% wie z. B. wenigstens etwa 65 Gew.-%, wenigstens etwa 70 Gew.-%, wenigstens etwa 75 Gew.-%, wenigstens etwa 80 Gew.-%, wenigstens etwa 85 Gew.-%, wenigstens etwa 90 Gew.-%, wenigstens etwa 95 Gew.-% oder wenigstens etwa 97 oder 98 Gew.-% Carvedilol aus der pharmazeutischen Zusammensetzung erhalten wird, wenn diese einem hier beschriebenen in-vitro-Auflösungstest unterzogen wird.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Polymer ein im Wesentlichen wasserlösliches oder kristallines Polymer oder eine Mischung aus im Wesentlichen wasserlöslichen und/oder kristallinen Polymeren ist.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, weiterhin umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Füllstoffen, Verdünnungsmitteln, zerfallsfördernden Mitteln, Gleitmitteln, pH-Stellmitteln, viskositätseinstellenden Mitteln, löslichkeitserhöhenden oder vermindernden Mitteln, osmotisch aktiven Mitteln und Lösungsmitteln.
Zusammensetzung nach Anspruch 40, wobei der pharmazeutisch annehmbare Trägerstoff ausgewählt ist aus Glucose und anderen Monosacchariden, Ribose, Arabinose, Xylose, Lyxose, Allose, Altrose, Inosit, Glucose, Sorbit, Mannose, Gulose, Idose, Galactose, Talose, Mannit, Fructose, Lactose, Saccharose und anderen Disacchariden, Dextrin, Dextran oder anderen Polysacchariden, Amylose, Xylan, Cellulose und Cellulosederivaten wie z. B. mikrokristalliner Cellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose, Ethylhydroxyethylcellulose, Ethylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxyethylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxymethylpropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Amylopectin, Pectin, Stärke, Natriumstärke etc., Kaolin, Bentonit, Akazie, Alginsäure, Natriumalginat, Calciumalginat, Gelatine, Dextrose, Melasse, Carragheenmoos-Extrakt, Panwar-Gummi, Ghatti-Gummi, Schleim von Isapol-Schalen, Veegum, Glycollat, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure, Talk, Titandioxid, Siliciumdioxid, Tone, Croscarmellose, Gummen, Agar etc. oder Mischungen davon.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 25–41, wobei das Polyethylenglycol und/oder das Polyethylenoxid ein Polyethylenglycol, ein Polyethylenoxid und/oder ein Block-Copolymer von Ethylenoxid und Propylenoxid einschließlich Polyethylenglycol-b-(DL-Milchsäure-co-glycolsäure)b-Ethylenglycol (PEG-PLGA PEG), Poly((DL-Milchsäure-co-glycolsäure)-g-Ethylenglycol) (PLGA-g-PEG) und Polyethylenoxid-Polypropylenoxid (PEO-PPO) sind.
Zusammensetzung nach Anspruch 42, wobei das Polyethylenglycol, das Polyethylenoxid und/oder das Block-Copolymer von Ethylenoxid und Propylenoxid eine Molmasse von etwa 20 000 Dalton wie z. B. von etwa 20 000 bis etwa 700 000 Dalton, von etwa 20 000 bis etwa 600 000 Dalton, von etwa 35 000 bis etwa 500 000 Dalton, von etwa 35 000 bis etwa 400 000 Dalton, von etwa 35 000 bis etwa 300 000 Dalton, von etwa 50 000 bis etwa 300 000 Dalton wie z. B. etwa 35 000 Dalton, etwa 50 000 Dalton, etwa 75 000 Dalton, etwa 100 000 Dalton, etwa 150 000 Dalton, etwa 200 000 Dalton, etwa 250 000 Dalton, etwa 300 000 Dalton oder etwa 400 000 Dalton hat.
Zusammensetzung nach Anspruch 42, wobei das Block-Copolymer von Ethylenoxid und Propylenoxid bis zu etwa 30 Gew.-% des Blocks auf der Grundlage von Propylenoxid umfasst und eine Molmasse von etwa 5000 Dalton, typischerweise etwa 5000 bis etwa 30 000 Dalton wie z. B. von etwa 8000 bis etwa 15 000 Dalton hat.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 25–44, wobei das Polyethylenglycol und/oder Polyethylenoxid einen Schmelzpunkt von etwa 20–120°C wie z. B. von etwa 30 bis etwa 100°C oder von etwa 40 bis etwa 80°C hat.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Konzentration von Carvedilol in der Zusammensetzung einer Konzentration von höchstens der Sättigungskonzentration in Komponente ii) bei einer Temperatur entspricht, die dem Schmelzpunkt oder dem niedrigsten Endpunkt des Schmelzintervalls von Komponente ii) gegebenenfalls zusammen mit Komponente iii) entspricht.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei Komponente ii) ein Polyethylenglycol und/oder ein Polyethylenoxid mit einer Molmasse von wenigstens etwa 20 000 in kristalliner und/oder amorpher Form oder eine Mischung solcher Polymere ist.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei Komponente ii) von einer Qualität ist, die gewährleistet, dass gebildete Radikale, falls vorhanden, die Zersetzung von Carvedilol in der Zusammensetzung nicht signifikant verstärken.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, weiterhin umfassend ein oder mehrere Antioxidantien, die die Bildung von Peroxiden verhindern und/oder vorhandene Peroxide inaktivieren.
Zusammensetzung nach Anspruch 49, wobei das Antioxidans Betacarotin, butyliertes Hydroxyanisol, butyliertes Hydroxytoluol, Kaliummetahydrogensulfit, Natriummetahydrogensulfit, Tocopherol, Tocopherolhalbsuccinat, TPGS oder andere Tocopherolderivate ist.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, umfassend Carvedilol und einen oder mehrere Wirkstoffe zur Verwendung beim Menschen oder in der Veterinärheilkunde, ein Vitamin oder einen anderen Nahrungsmittelzusatz, ein Desinfektionsmittel, ein Desodorans oder eine andere Substanz, die kontinuierlich in einer wässrigen Umgebung zu verabreichen ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1–25, 28–45, 47–51, wobei Carvedilol in der Zusammensetzung in einer Konzentration von etwa 0,1 bis etwa 98 Gew.-% wie z. B. höchstens etwa 90 Gew.-%, höchstens etwa 85 Gew.-%, höchstens etwa 80 Gew.-%, höchstens etwa 75 Gew.-%, höchstens etwa 70 Gew.-%, höchstens etwa 65 Gew.-% oder höchstens etwa 60 Gew.-% vorhanden ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 7 oder 40, wobei wenigstens ein pharmazeutisch annehmbarer Trägerstoff und/oder das Stabilisierungsmittel eine Löslichkeit von wenigstens 1 mg/ml wie z. B. wenigstens etwa 3 mg/ml, wenigstens etwa 5 mg/ml, wenigstens etwa 10 mg/ml, wenigstens etwa 25 mg/ml oder wenigstens etwa 50 mg/ml bei Raumtemperatur in Wasser aufweisen.
Zusammensetzung nach Anspruch 7 oder 40, wobei wenigstens ein pharmazeutisch annehmbarer Trägerstoff und/oder das Stabilisierungsmittel eine Löslichkeit von höchstens etwa 3 mg/ml wie z. B. höchstens etwa 1 mg/ml, höchstens etwa 0,1 mg/ml, höchstens etwa 0,05 mg/ml wie z. B. höchstens etwa 0,001 mg/ml bei Raumtemperatur in Wasser aufweisen.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche in Form einer Matrixzusammensetzung.
Zusammensetzung nach Anspruch 55, wobei freiliegende Matrixflächen mit einer im Wesentlichen konstanten Rate erodieren.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 28–56, wobei im wässrigen Medium, in dem die Zusammensetzung zu verwenden ist, die Be schichtung nicht vollständig zerbröckelt oder erodiert, bevor die Matrix vollständig erodiert ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 28–57, wobei das erste Cellulosederivat ein Celluloseether ist, der, wenn er erwärmt wird, durch Formen oder Extrudieren einschließlich eines Spritzgießens, Glasformens und Formpressens formbar ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 58, wobei der Celluloseether wenigstens eine Ethylcellulose umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 59, wobei die Ethylcellulose einen Ethoxylgehalt im Bereich von 44,5–52,5% hat.
Zusammensetzung nach Anspruch 60, wobei die Ethylcellulose einen Ethoxylgehalt im Bereich von 45–49,5% hat.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 28–58, wobei das erste Cellulosederivat aus der aus Celluloseacetat, Cellulosepropionat und Cellulosenitrat bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 28–57, wobei das zweite Cellulosederivat aus der aus Methylcellulose, Carboxymethylcellulose und Salzen davon, Celluloseacetatphthalat, mikrokristalliner Cellulose, Ethylhydroxyethylcellulose, Ethylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxyethylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxymethylcellulose und Hydroxymethylpropylcellulose bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 63, wobei das Salz von Carboxymethylcellulose aus der aus Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalzen bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 28–64, wobei der Weichmacher aus der aus Phosphatestern, Phthalatestern, Amiden, Mineralölen, Fettsäuren und Estern davon mit Polyethylenglycol, Glycerin oder Zuckern, Fettalkoholen und Ethern davon mit Polyethylenglycol, Glycerin oder Zuckern, pflanzlichen Ölen und hydrierten pflanzlichen Ölen, Nitrobenzol, Kohlenstoffdisulfid, β-Naphthylsalicylat, Phthalylglycolat, Dioctylphthalat etc. bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 65, wobei der Fettalkohol aus der aus Cetostearylalkohol, Cetylalkohol, Stearylalkohol, Oleylalkohol und Myristylalkohol bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 28–66, wobei der Weichmacher ein nichtionisches Tensid ist.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die feste Dispersion nicht Polyethylenglycol-2000-Monostearat oder Polyethylenglycol-400-Monostearat enthält.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 28–68, wobei die Zusammensetzung mit einer Beschichtung beschichtet ist, die Folgendes umfasst: a) ein drittes Cellulosederivat, das thermoplastische Eigenschaften hat und das im wässrigen Medium, in dem die Zusammensetzung zu verwenden ist, im Wesentlichen unlöslich ist, und wenigstens eines der folgenden: b) ein viertes Cellulosederivat, das in Wasser löslich oder dispergierbar ist, c) einen zweiten Weichmacher und d) einen zweiten Füllstoff.
Zusammensetzung nach Anspruch 69, wobei das dritte Derivat von einem Typ ist, der in einem der Ansprüche 58–62 definiert ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 69, wobei das vierte Cellulosederivat von einem Typ ist, der in einem der Ansprüche 63 oder 64 definiert ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 69, wobei der zweite Weichmacher von einem Typ ist, der in einem der Ansprüche 65–67 definiert ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 69, wobei der Füllstoff ein Füllstoff, ein Verdünnungsmittel, ein Bindemittel, ein Gleitmittel, ein zerfallsförderndes Mittel oder ein wasserlösliches Antioxidans, ein lipidlösliches Antioxidans und/oder ein Konservierungsmittel ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 43, 45–73, wobei das Polyethylenglycol und/oder Polyethylenoxid eine Molmasse von wenigstens 100 000 Dalton und höchstens 400 000 Dalton hat.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, umfassend PEO 200 000 und eine Phosphorsäure und/oder Citronensäure und/oder Bernsteinsäure als Stabilisierungsmittel.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Freisetzung von Carvedilol aus der Zusammensetzung nullter Ordnung ist und etwa 50 Gew.-% Carvedilol innerhalb von 5–6 h nach dem Beginn der Freisetzung, gemessen mittels des hier beschriebenen Auflösungstests, aus der Zusammensetzung freigesetzt werden.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1–75, wobei die Freisetzung von Carvedilol aus der Zusammensetzung nullter Ordnung ist und etwa 50 Gew.-% Carvedilol innerhalb von 4–5 h nach dem Beginn der Freisetzung, gemessen mittels des hier beschriebenen Auflösungstests, aus der Zusammensetzung freigesetzt werden.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1–75, wobei die Freisetzung von Carvedilol aus der Zusammensetzung nullter Ordnung ist und etwa 50 Gew.-% Carvedilol innerhalb von 3–4 h nach dem Beginn der Freisetzung, gemessen mittels des hier beschriebenen Auflösungstests, aus der Zusammensetzung freigesetzt werden.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1–75, wobei die Freisetzung von Carvedilol aus der Zusammensetzung nullter Ordnung ist und etwa 50 Gew.-% Carvedilol innerhalb von 2–3 h nach dem Beginn der Freisetzung, gemessen mittels des hier beschriebenen Auflösungstests, aus der Zusammensetzung freigesetzt werden.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Freisetzung von Carvedilol aus der Zusammensetzung 0,25 bis 4 h lang, z. B. 0,5 bis 3 h lang, wie 1 bis 2 h, bevor die Freisetzung nullter Ordnung beginnt, gemessen mittels des hier beschriebenen Auflösungstests, wesentlich verzögert wird.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die bei der Verabreichung an einen Menschen wenigstens eines der folgenden Kriterien erfüllt: i) sie hat eine AUC (0–36 h) zwischen 285 und 421 h·ng/ml, ii) sie hat im Vergleich zu einer Zusammensetzung mit sofortiger Freisetzung eine relative AUC zwischen 70 und 97%, iii) sie hat eine C_max zwischen 26,7 und 41,4 ng/ml, iv) sie hat eine C (12 h) zwischen 7,1 und 11,8 ng/ml, v) sie hat eine C (24 h) zwischen 2,9 und 5,0 ng/ml und vi) sie hat eine t_max zwischen 3 und 4 h.
Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1–81, wobei das Verfahren das Spritzgießen einer geschmolzenen oder halbfesten Mischung der einzelnen Komponenten, aus denen die Zusammensetzung besteht, zu einer geeigneten Form, das Auftragen einer Beschichtung mittels Spritzgießen und das Abkühlen der so hergestellten beschichteten Zusammensetzung zum Verfestigen der Zusammensetzung umfasst.
Verfahren nach Anspruch 82, wobei das Verfahren ein im Wesentlichen einziges kontinuierliches Verfahren ist.
Verfahren nach Anspruch 82, wobei das Abkühlen unter gesteuerten Bedingungen auf eine Temperatur von etwa 0°C bis etwa 20°C wie z. B. von etwa 5°C bis etwa 18°C, von etwa 10°C bis etwa 16°C, wie z. B. etwa 10°C, etwa 12°C, etwa 14°C, etwa 15°C oder etwa 16°C, erfolgt.
Verfahren nach Anspruch 82, umfassend einen Schritt des Erwärmens, während das Polymer und der Wirkstoff sich im physikalischen Kontakt miteinander befinden.
Packung, umfassend eine Auswahl der pharmazeutischen Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1–81, wobei die Auswahl Zusammensetzungen mit einem unterschiedlichen Gehalt an Carvedilol umfasst.
Packung nach Anspruch 86, wobei die Auswahl Zusammensetzungen umfasst, bei denen der Unterschied des Carvedilol-Gehalts das 2-fache oder mehr wie das 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, 14-, 15- oder 16-fache beträgt.
Packung nach Anspruch 86, wobei die Auswahl Zusammensetzungen mit Gehalten umfasst, die aus 3,125, 6,25, 12,5, 25, 37,5 und 50 mg Carvedilol ausgewählt sind.
Packung nach Anspruch 86, wobei die Auswahl wenigstens zwei Zusammensetzungen wie 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 Zusammensetzungen umfasst.