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Die Erfindung betrifft lösliche Verabreichungssysteme,
einschließlich
Dosierungsformen und anderer Formulierungen, insbesondere, aber
nicht ausschließlich
von Wirkstoffen wie Pharmazeutika, Veterinärerzeugnissen und Agrochemikalien.
Verabreichungssysteme entsprechend dieser Erfindung können Tabletten, Kapseln,
Pastillen, Granulat, Matrices, Mikrokugeln usw. umfassen. Diese
Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung dieser Verabreichungssysteme.
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Arzneimittel und andere Wirkstoffe
werden am häufigsten
mit Hilfe von festen Dosierungsformen oral verabreicht. Großtechnische
Herstellungsverfahren, die für
ihre Herstellung verwendet werden, erfordern gewöhnlich, dass diese Dosierungsformen
neben den wirksamen Bestandteilen andere Additive enthalten Diese Additive,
die im allgemeinen als Exzipienten bekannt sind, können in
den Formulierungen enthalten sein, um die Handhabung zu erleichtern,
das physikalische Erscheinungsbild zu verbessern, die Stabilität zu verbessern und
die Freigabe oder Verfügbarkeit
zur Absorption des Wirkstoffs oder der Wirkstoffe zu verstärken. Die
Additive, d. h. die Exzipienten, können Verdünnungsmittel, Zerfallsmittel,
Bindemittel und Gleitmittel enthalten.
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Tabletten sind feste Dosierungsformen,
die Arzneimittel oder andere Wirksubstanzen mit oder ohne geeignete
Verdünnungsmittel
enthalten. Lösliche
Tabletten, die sich rasch auflösen
oder dispergieren, sind bevorzugt.
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Tabletten werden gewöhnlich hergestellt
durch Kompaktieren, Extrusion, Gefriertrocknen oder Formpressen.
Tabletten bieten Vorteile, sowohl für den Hersteller (z. B. einfache
und wirtschaftliche Herstellung, Stabilität und Bequemlichkeit beim Verpacken,
Versenden und bei der Abgabe) als auch für den Patienten (z. B. Genauigkeit
der Dosierung, Kompaktheit, Transportierbarkeit, milder Geschmack
und einfache Verabreichung). Tabletten sind eine der häufigsten
Formen von festen Arzneidosenabgaben. Für einen Überblick siehe Pogany et al.
(1988) Acta Pharm. Hung. 58: 49–58:
49–55,
Doelker et al. (1988) Boll. Chim. Farm. 127: 37–49, Hiestand et al. (1977)
J. Pharm. Sci. 66: 510–519
und Cooper et al. (1972), J. Pharm. Sci. 61: 1511–1555 und FR-A-2199973.
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Gepresste Tabletten werden gewöhnlich durch
großtechnische
Verfahren hergestellt, während
formgepresste Tabletten im allgemeinen Arbeitsweisen in kleinerem
Maßstab
beinhalten. Gepresste Tabletten enthalten gewöhnlich keine besondere Beschichtung
und werden gewöhnlich
aus einer geringen Menge an pulvrigen, kristallinen Stoffen oder
Exzipienten, hergestellt durch ein Granulierungsverfahren, allein
oder in Kombination mit Zerfallsmitteln, Polymeren mit regulierter
Freigabe, Wachsen, Gleitmitteln, Verdünnungsmitteln und in vielen
Fällen
farbgebenden Mitteln hergestellt.
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Gepresste Tabletten können mit
einer Vielzahl von Substanzen für
eine Vielzahl von Zwecken beschichtet werden, einschließlich der Änderung
der physikalischen Eigenschaften und der Modifikation der Geschwindigkeit
und des Grades der Freisetzung der Wirkstoffe. Es kann ein Zuckerüberzug verwendet
werden. Einige Beschichtungen sind vorteilhaft für die Maskierung von Arzneimitteln,
die einen unangenehmen Geschmack oder Geruch aufweisen, und für den Schutz
von Materialien, die gegenüber
Feuchtigkeit, Licht oder Oxidation empfindlich sind. Tabletten können auch
mit einer Dünnschicht
oder einem Film von wasserlöslichem
oder -unlöslichem
Material bedeckt sein. Dünndarmlösliche Tabletten
sind mit Substanzen beschichtet, die der Auflösung in Magenflüssigkeit
widerstehen, sich aber im Darm zersetzen. Polymermaterialien und
andere Beschichtungsmaterialien können zur Modifizierung der
Freisetzung verwendet werden. Mehrfach gepresste Tabletten werden
durch mehr als einen Kompaktierzyklus hergestellt. Diese beinhalten
Inlay-Tabletten, Schichttabletten und Manteltabletten. Gepresste
Tabletten können
zu Tabletten mit geregelter Freisetzung formuliert werden, die das
Arzneimittel über
einen verlängerten
Zeitraum freisetzen. Typischerweise stellen diese Tabletten eine
stoßweise
oder verzögerte
Freigabe bereit.
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Gepresste Tabletten können auch
zu Dosierungsformen geformt werden, die einen anderen Zweck als eine
direkte orale Verabreichung haben. Diese beinhalten eine Zersetzung
in eine Lösung,
Brausetabletten, Kautabletten oder dispergierbare Tabletten, Presszäpfchen,
Pessare oder Einlagen und Buccal- und Sublingual tabletten, sind
aber nicht darauf beschränkt.
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Eine Reihe von Verdünnungsmittel
werden bei der Tablettierung verwendet, um den Umfang der Tablette
auf eine zweckmäßige Größe für die Kompaktierung
zu erhöhen.
Gewöhnlich
eingesetzte Verdünnungsmittel
beinhalten Dicalciumphosphatdihydrat, Tricalciumphosphat, Calciumsulfat,
Lactose, sprühgetrocknete Lactose,
vorgelatinisierte Stärke,
mikrokristalline Cellulose, Cellulose, Kaolin, Mannit, Natriumchlorid,
trockene Stärke
und Pulverzucker. Bestimmte Verdünnungsmittel,
insbesondere Mannit, Trehalose, Lactose, Sorbit, Sucrose und Inosit,
werden zur Herstellung von Kautabletten verwendet. Mikrokristalline
Cellulose ist eine nicht faserartige Form von Cellulose, die durch
Sprühtrocknen
von gewaschener, mit Säure
behandelter Cellulose erhalten wird und in verschiedenen Qualitätssorten
erhältlich
ist, die bezüglich
der mittleren Teilchengröße im Bereich
von 20 bis 100 μm
liegen.
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Bestimmte Nachteile sind bei der
Benutzung jedes Verdünnungsmittels
inhärent
und sie müssen
auf Basis des beabsichtigten Gebrauchs und der Reaktivität mit dem
Arzneimittel ausgewählt
werden. Lactose wird in weitem Umfang verwendet. Die Kombination
von Aminbasen oder Aminsalzen mit Lactose in Anwesenheit eines alkalischen
Gleitmittels führt
aber zu einem Verlust in der Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes und
zu Tabletten, die sich bei Alterung verfärben.
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Wasserhaltige Lactose besitzt nicht
die Eigenschaften, die ein Fließen
ermöglichen,
und die Verwendung ist auf Tablettenformulierungen beschränkt, die
durch das Nassgranulierungsverfahren hergestellt werden. Sowohl
wasserfreie Lactose als auch sprühgetrocknete
Lactose haben ein gutes Fließverhalten,
z. B. Fließvermögen, und
eine gute Komprimierbarkeit und können bei der direkten Kompaktierung
verwendet werden, mit der Maßgabe,
dass ein geeignetes Zerfallsmittel und ein geeignetes Gleitmittel
in der Tablette vorhanden sind. Auf ähnliche Weise ist Trehalose
in amorphen und kristallinen Formen sowohl im Dihydratzustand als
auch im wasserfreien Zustand verfügbar, was eine große Flexibilität ergibt,
um Formulierungen für
verschiedene Verwendungen maßzuschneidern.
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Bindemittel und Granulatoren werden
verwendet, um dem pulverförmigen
Material kohäsive
Eigenschaften zu verleihen. Bindemittel und Granulatoren verleihen
der Formulierung ein Kohäsionsvermögen, das gewährleistet,
dass die Tablette nach Kompaktierung intakt bleibt, und verbessern
auch die Rieselfähigkeit,
indem Granulat einer gewünschten
Härte und
Größe geliefert
wird.
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Die Auswahl einer bestimmten Formulierung
von Komponenten wird durch eine Vielzahl von Parametern bestimmt,
einschließlich
der physikalischen Eigen schaften, die für ein fertiges Verabreichungssystem
erforderlich sind. Die genaue Formulierung enthält eine Reihe von Komponenten,
die jeweils ausgewählt
werden, um eine spezielle Funktion zu ergeben und zusammen die gewünschten
speziellen Eigenschaften hervorzubringen. Diese werden gewöhnlich empirisch
bestimmt.
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Die physikalischen Eigenschaften
von Tabletten werden im Hinblick auf Festigkeit, Bröckligkeit, Gleichmäßigkeit
der Abmessungen, Gewicht und Zerfallsund Auflösungszeiten bestimmt.
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Die Tablettenfestigkeit, auch als
Härte oder
Zugfestigkeit bezeichnet, ist ein Maß für das Kohäsionsvermögen einer Tablette.
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Die Härte ist definiert als die Beständigkeit
der Tablette gegenüber
Abbröckeln,
Abrieb oder Bruch unter den Bedingungen der Lagerung, des Transports
und der Handhabung. Es gibt eine Reihe von Maschinen, die zur Bestimmung
der Härte
hergestellt sind, wie z. B. das Hebelein-Gerät, das von Vector vertrieben
wird. Wenn eine Tablette zu fest ist, zertällt sie vielleicht nicht in
der erforderlichen Zeit oder erfüllt
nicht die Anforderungen an die Auflösung; wenn sie zu weich ist,
wird sie der Handhabung während
der aufeinanderfolgenden Verarbeitung, Verpackung, Filmbeschichtung,
Transport usw. keinen Widerstand leisten.
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Die Bröckligkeit ist die Fähigkeit
einer Tablette, dem Abbröckeln
und dem Abrieb zu widerstehen. Die Bröckligkeit wird bestimmt durch
Umherschleudern von Tabletten und Bestimmen des Gewichtsverlusts.
Das Umherschleudern kann manuell oder mechanisch, z. B. durch ein
Roche-Zerbröcklungsgerät, durchgeführt werden.
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Die Dicke, das Gewicht, die Zerfallszeit
und die Gleichförmigkeit
des Inhalts einer Tablette müssen
von Fertigungslos zu Fertigungslos relativ konstant sein. Tabletten
können
vor der Verpackung einer weiteren Verarbeitung unterworfen werden,
wie z. B. einer Beschichtung. Eine große Vielfalt an Beschichtungen
ist in der Technik bekannt.
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Die Nachfrage nach rasch löslichen
Tabletten ergab die Entwicklung von Brausetabletten und die Verwendung
von intragranulären
und extragranulären
Zerfallsmitteln in Tabletten, aber diese führten aufgrund der schwierigen
Herstellung und Verwendung zu Beschränkungen.
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Nach einem ersten Aspekt der vorliegenden
Erfindung umfasst ein Verfahren zur Herstellung eines löslichen
Verabreichungsformsystems die Schritte:
- a)
Kombinieren, im wesentlichen in trockener Form, von Komponenten
umfassend ein Verdünnungsmittel ausgewählt aus
amorpher, wasserfreier Trehalose, amorpher, kristalliner Trehalose
und Mischungen davon, eine Menge an Bindemittel, die ausreicht,
um die Härte
der Verbindungen und/oder der Dosierungsform auf ein annehmbares
Niveau zu steigern, eine Menge eines Wirkstoffes, so dass jede Dosierungsform eine
wirksame Menge an Wirkstoft enthält,
und eine Menge eines flüchtigen
Salzes, die bei Entfernung wirksam ist zur Verringerung des Gewichts
und zur Erhöhung
der Oberfläche
der Dosierungsform.
- b) Verarbeiten des Produkts von Schritt a), um eine im wesentlichen
homogene Mischung zu bilden,
- c) Bilden eines Verabreichungssystems aus dem Pulver von Schritt
b) und
- d) Verflüchtigen
des flüchtigen
Salzes oder einer Komponente davon aus dem Verabreichungssystem.
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Das flüchtige Salz kann angepasst
werden, um vollständig
aus der Formulierung zu verdampfen. Alternativ kann das flüchtige Salz
angepasst werden, um sich unter Bildung einer flüchtigen Komponente zu zersetzen,
z. B. zu einem Gas und einem nicht flüchtigen Rückstand.
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Bevorzugte flüchtige Salze können ausgewählt werden
aus Ammoniumcarbonat, Ammoniumbicarbonat, Ammoniumacetat und Mischungen
davon.
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Bevorzugte Salze, die sich unter
Bildung einer flüchtigen
Komponente zersetzen, sind pharmazeutisch verträgliche Bicarbonate, vorzugsweise
Natriumbicarbonat.
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Die Formen der Trehalose beinhalten
wasserfreie, amorphe Trehalose (AAT) und wasserfreie, kristalline
Trehalose (ACT). Die wasserfreien Trehalosepulver (AAT und ACT)
können
amorphe, wasserfreie Trehalose und/oder kristalline, wasserfreie
Trehalose enthalten.
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Der Einsatz von Trehalose in festen
Dosierungsformen ist in unserer parallel eingereichten PCT/GB97/00367
offenbart, die die Priorität
von US 08/599277 und US 08/599273 beansprucht, deren Gegenstand
durch Bezugnahme in diese Beschreibung aufgenommen wird.
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"Wasserfreie
Trehalose" bezieht
sich auf jede physikalische Form von Trehalose, die weniger als
etwa 2% Wasser enthält.
Die wasserfreien Formen von Trehalose können etwa 0 bis 2% Wasser enthalten
und weiterhin ihre günstigen
Eigenschaften bei der Tablettierung beibehalten. Amorphe Trehalose
(AT) enthält
etwa 2 bis 9% Wasser und TD enthält
etwa 9 bis 10% Wasser.
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Die Erfindung schließt Dosierungsformen
oder andere Verabreichungssysteme ein, die mit oder ohne ein Zerfallsmittel
gebildet sind. Verabreichungssysteme, die Zerfallsmittel beinhalten,
können
sich rasch auflösen
und den Wirkstoff in das wässrige
Medium freigeben.
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Bevorzugte Ausführungsformen dieser Erfindung
beinhalten Dosierungsformen, wie Tabletten aus AAT und/oder ACT
mit oder ohne TD und/oder AT, die gegebenenfalls andere Exzipienten
enthalten. Formulierungen mit unterschiedlichen Anteilen oder Mengen
dieser Komponenten führen
zu Dosierungsformen mit einer großen Vielfalt an Eigenschaften,
die sich zur Verwendung mit einer Reihe von Wirkstoffen mit unterschiedlichen
physikochemischen und physiologischen Eigenschaften eignen. Der
Einsatz von Trehalose, insbesondere deren wasserfreien Formen, kann
die Füllung
von Kapseln gegen Wanderung von Wasser aus der Schale stabilisieren.
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In bevorzugten Ausführungsformen
der Erfindung werden die Dosierungsformen, die das flüchtige Salz
beinhalten, für
einen Zeitraum und unter Bedingungen einem Vakuum oder Wärme ausgesetzt,
die ausreichen, um das flüchtige
Salz oder einen Bestandteil davon zu entfernen. Die so erhaltenen
Dosierungsformen haben eine erhöhte
verfügbare
Oberfläche,
ein verringertes Gewicht und eine erhöhte Auflösungsgeschwindigkeit im Vergleich
zu festen Tabletten gleicher Abmessungen. Die so gebildeten Dosierungsformen sind
ebenfalls von der Erfindung umfasst.
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Bevorzugte Dosierungsformen oder
andere Verabreichungssysteme entsprechend der Erfindung können Tabletten,
Kapseln oder Mikrokapseln umfassen. Alternative Ausführungsformen
können
Pastillen, Granulat, Matrices und Mikrokugeln umfassen. Der Einsatz
von Kapseln, Mikrokapseln und Mikrokugeln ist besonders bevorzugt,
da diese keine Kompaktierung ertordern, was die Entfernung des flüchtigen
Salzes erleichtert und eine optimale Oberfläche für den Kontakt mit einem wässrigen
Medium einschließlich
der Auflösung
liefert.
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Kapseln sind eine feste Zubereitung
mit einer harten oder weichen Schale, die viele Gestalten annehmen
kann. Sie können
als orale Dosierungsform mit dem Vorteil eines eleganten Aussehens,
der leichten Schluckbarkeit und der Fähigkeit, einen unangenehmen
Geschmack zu maskieren, verwendet werden. Hartschalenkapseln haben
eine Schale und Inhalt. Die Schale weist einen Wassergehalt von
etwa 12 bis 16% auf und ist häufig
aus Gelatine zusammengesetzt. Die Schale wird gewöhnlich als
zwei Hälften
dargestellt. Der Körper
(oder eine Hälfte)
ist mit den Formulierungsteilchen gefüllt und die Kapsel wird dann
durch Befestigen der Kappe auf den Körper verschlossen. Eine Abdichtung
kann vennrendet werden oder nicht. Farbstoffe und Beruhigungsmittel
können
in der Schale verwendet werden.
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Die Kapselfüllungen können in kleinem Maßstab vorliegen,
bei dem besonders gute Pulverfließfähigkeiten erforderlich sind,
um eine konstante Gleichmäßigkeit
zu gewährleisten.
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Großtechnisch wird das Pulver/die
Formulierung mit einer Dosiervorrichtung (Dosator) oder einer Stampfvorrichtung
in den Körper überführt.
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Das eingesetzte Pulver braucht nicht
rieselfähig
zu sein, wenn das Dosatorverfahren vennrendet wird, da sich ein
kohäsiver
Pfropfen nicht bilden würde.
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Kapselfüllmaschinen sind z. B. von
Zanasi usw. erhältlich
(siehe Ridgeway K. (Herausgeber), Hand Capsules: Development and
Technology, London, Pharmaceutical Press 1987).
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Materialien, die gewöhnlich als
Bindemittel verwendet werden, beinhalten Stärke, Gelatine und Zucker, wie
z. B. Sucrose, Glucose, Dextrose, Melasse und Lactose. Natürliche und
synthetische Gummen, die auch verwendet werden, können Akazin,
Natriumalginat, Extrakte von inländischem
Moos, Panwar Gummi, Ghatti Gummi, Mucilago von Isapolschalen, Carboxymethylcellulose
usw. beinhalten. Jedes andere geeignete Bindemittel, das in der
Technik bekannt ist, kann zugegeben werden, einschließlich Polyvinylpyrrolidon
(PVP), z. B. Ludipress, Kollidon (Marken), und HES, aber nicht darauf
beschränkt.
Kollidon VA64 (BASF) ist ein bevorzugtes Bindemittel auf Polyvinylpyrrolidon-Basis.
Ludipress (BASF) ist eine handelsübliche Tablettiermischung von
Lactose und PVP. Byco A (Croda) ist abgebaute Gelatine mit einem
Molekulargewichtsbereich von 2.500 bis 4.000. HES (NPBI) ist Hydroxyethylstärke. Wie
nachstehend erläutert
sind unter bestimmten Bedingungen zusätz liche Bindemittel notwendig,
um einen geeigneten Härtegrad
in den Dosierungsformen zu erreichen.
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Gleitmittel werden für eine Reihe
von Zwecken verwendet, einschließlich der Verhinderung der
Haftung der gemischten Materialien an der Obertläche des Werkzeugs und des Stempels,
der Verringerung der Reibung zwischen den Teilchen, des erleichterten
Ausstoßens
der Tabletten aus dem Werkzeughohlraum und der Verbesserung des
Flusses der Tablettengranulierung.
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In den hier vorgestellten Beispielen
wurde Magnesiumstearat routinemäßig als
Gleitmittel verwendet und es ist das bevorzugte Gleitmittel. Jedes
andere geeignete Gleitmittel, das in der Technik bekannt ist, kann verwendet
werden, einschließlich
Talkum, Calciumstearat, Natriumstearylfumarat, Stearinsäure, hydrierte pflanzliche Öle, Lutrol
und Polyethylenglycol (PEG), aber nicht darauf beschränkt. Zerfallsmittel
werden hinzugegeben, um das Aufbrechen oder Zerfallen der Tablette
vor oder nach Verabreichung zu erleichtern. Farbgebende Mittel geben
der Dosierungsform ein besseres Aussehen und können zur Identifizierung dienen.
Geschmacksstoffe werden gewöhnlich
hinzugegeben, um kaubare oder auflösbare Tabletten zu süßen. Die
Erfindung umfasst Tabletten, die aus Trehalose mit oder ohne irgendeinen
Exzipienten oder irgendeiner geeigneten Kombination von Exzipienten
gebildet werden.
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Der Wirkstoff ist typischerweise
ein Pharmazeutikum, ein biologisches Modifizierungsmittel oder eine diagnostische
Komponente. Pharmazeutika beinhalten fiebersenkende und entzündungshemmende
Arzneimittel, Analgetika, Antiarthritika, Spasmolytika, Antidepressiva,
Antipsychotika, Beruhigungsmittel, Anxiolytika, Narkotikaentwöhnungsmittel,
Antiparkinsonmittel, cholinerge Agonisten, chemotherapeutische Arzneimittel, Immunsuppressiva,
antivirale Mittel, Antibiotika, Parasitenmittel, Appetithemmer,
Antiemetika, Anticholinergika, Antihistamine, Antimigränemittel,
Koronargefäßdilatatoren,
zerebral oder peripher wirkende Vasodilatatoren, Hormonmittel, Verhütungsmittel,
Antithrombotika, Diuretika, Antihypertonika, Kreislaufmittel, opioide
Mittel und Vitamine, sind aber nicht darauf beschränkt. Detaillierte
Parameter und Erläuterungen
von derartigen Wirkstoffen können
z. B. in Physician"s
Desk Reference (1995), 49. Auflage, Medical Economics Data Production
Co. New Jersey, gefunden werden. Die Menge an Wirkstoff wird so verwendet,
dass eine "wirksame
Menge" in jeder
gebildeten Tablette vorhanden ist. Eine wirksame Menge ist somit
eine Einzeldosierungseinheit, die in Abhängigkeit davon, ob die Tabletten
rezeptfrei oder über
ein Rezept erhalten werden, variieren kann. Z. B. enthält die Schutzmarke
Sudafed®,
ein Nasenschleim-Lösemittel,
30 mg Pseudoephedrinhydrochlorid pro Dosiseinheit, wenn es rezeptfrei
erhalten wird, und 60 mg pro Dosiseinheit, wenn es über Rezept
erhalten wird.
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Die chemischen Strukturen von derartigen
Wirkstoffen beinhalten Lipide, organische Substanzen, Proteine,
synthetische Peptide, natürliche
Peptide, Peptidmimetika, Peptidhormone, Steroidhormone, D-Aminosäure-Polymere,
L-Aminosäure-Polymere, Oligosaccharide,
Polysaccharide, Nucleotide, Oligonucleotide, Nucleinsäuren, Protein-Nukleinsäure-Hybride,
Antigene und kleine Moleküle,
sind aber nicht darauf beschränkt. Geeignete
Proteine beinhalten Enzyme, biopharmazeutische Mittel, Wachstumshormone,
Wachstumsfaktoren, Insulin, monoklonale Antikörper, Interferone, Interleukine,
Kollagen und Cytokine, sind aber nicht darauf beschränkt. Geeignete
organische Substanzen beinhalten Vitamine, Neurotransmitter, mikrobizide
Mittel, Antihistamine, Analgetika und Immunsuppressiva, sind aber
nicht darauf beschränkt.
Geeignete Steroidhormone beinhalten Corticosteroide, Östrogen,
Progesteron, Testosteron und physiologisch wirksame Analoga davon, sind
aber nicht darauf beschränkt.
Geeignete Nucleinsäuren
beinhalten DNA, RNA und physiologisch aktive Analoga davon, sind
aber nicht darauf beschränkt.
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Wirkstoffe, die gewöhnlich in
Diagnostika verwendet werden, beinhalten Farbstoffe, Antikörper, Enzyme,
Hormone und Antibiotika, sind aber nicht darauf beschränkt.
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Die Verfahren zur Herstellung der
Verabreichungssysteme beinhalten die Schritte des gründlichen
Mischens in Pulverform von einem Bindemittel, vorzugsweise Trehalose,
einem Wirkstoff, einem flüchtigen
Salz, irgendwelchen anderen Exzipienten und einer ausreichenden
Menge eines zusätzlichen
Bindemittels, um eine Dosierungsform von geeigneter Härte herzustellen.
Nach der Bildung der Formulierung wird das Salz verdampft, indem
es einem verminderten Atmosphärendruck über einen
Zeitraum unter Bedingungen ausgesetzt wird, die ausreichen, das
Salz oder die flüchtige
Komponente davon im wesentlichen vollständig zu entfernen. Im Fall
von Ammoniumbicarbonat reichte z. B. ein Vakuumtrocknen bei 1,5
Torr bei 60°C
für 2 h
aus, um das Salz aus einer 3 mm dicken Tabletten zu entfernen (siehe
Beispiel 1). Obwohl die optimalen Bedingungen empirisch bestimmt
werden müssen,
gehört
es deutlich zum Fachwissen eines Fachmanns mit den hier gegebenen
Instruktionen diese Bestimmung durchzuführen. Die sich ergebende RS-Tablette
hat ein verringertes Gewicht (bis zu 50%) im Vergleich zu anderen
Tabletten gleicher Größe.
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Anders als Brausetabletten können die
beanspruchten Verabreichungssysteme Feuchtigkeit ausgesetzt werden,
ohne dass sie sich auflösen.
Auf diese Weise können
die Herstellung, die Handhabung und die Verpackung unter Umgebungsbedingungen
durchgeführt
werden, was mit Brausetabletten nicht möglich ist, während das
geringe Gewicht und die rasche Löslichkeit
beibehalten werden, die Brausetabletten eigen sind. Ebenfalls im
Unterschied zu Brausetabletten brauchen diese porösen Dosierungsformen
kein Kohlendioxid in Anwesenheit von Wasser freizusetzen und sie
sind daher für
Kautabletten oder Pastillen geeignet. Aufgrund der erhöhten Oberfläche der
porösen
Dosierungsformen sind sie nicht so hart wie die festen Tabletten.
Zur Verringerung der Bröckligkeit
dieser Tabletten wird eine wirksame Menge eines zusätzlichen
Bindemittels während
der Verarbeitung zugegeben. Jedes geeignete Bindemittel kann verwendet
werden, mit der Maßgabe, dass
es mit dem Wirkstoff verträglich
ist. Die wirksame Menge des Bindemittels kann empirisch mit den
hier angegebenen Instruktionen bestimmt werden. Es wurde z. B. festgestellt,
dass 2 bis 5% Ludipress oder Kollidon (Marken) wirksam sind.
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Der Einsatz von Trehalose erzeugt
Dosierungsformen, z. B. Tabletten, mit vorteilhaften Eigenschaften. Anders
als amorphe Lactose leiden Tabletten aus amorpher Trehalose (AT)
nicht an übermäßiger Härte und sie
lösen sich
unter den geeigneten Bedingungen ohne weiteres auf. Außerdem reagiert
Trehalose als nicht reduzierender Zucker nicht mit Aminogruppen
und die überraschende
Beständigkeit
gegen Hydrolyse unter Bildung von reduzierenden Zuckern ermöglicht den
Einsatz, wenn der Wirkstoff oder irgendein Exzipient labile Aminogruppen
enthält.
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Formulierungen können ferner AT als Verdünnungsmittel
enthalten. Wie hier verwendet, ist AT nicht kristalline oder "glasartige" Trehalose, die Wasser
in einer Menge von mehr als 2% (wasserfrei), aber weniger als 10%
(vollständig
hydratisiert) enthält.
AT verleiht darin getrockneten Wirkstoffen Stabilität und daher
können trockene,
feste Trehaloseformulierungen, die Wirkstoffe enthalten, ohne weiteres
mit irgendeiner anderen Form von Trehalose als vollständig kompatibler
Tablettierexzipient tablettiert werden. Wenn die hergestellte AT-Formulierung
ausreichend getrocknet ist, um mindestens eine Mischung von wasserfreier
Trehalose und AT zu ergeben, kann die trockene, feste Formulierung,
die den Wirkstoff enthält,
direkt zum Tablettieren ohne Einsatz von zusätzlicher wasserfreier Trehalose
als Tablettierexzipient verwendet werden. Obwohl dies einen höheren Energieverbrauch
bedeuten würde,
ergäbe
dies den Vorteil eines auf molekularem Niveau homogen verteilten
Wirkstoffs in der Tablette, was unter bestimmten Umständen zweckmäßig sein
kann.
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Jeder Exzipient, der in der Technik
bekannt ist, kann in den Formulierungen enthalten sein. Exzipienten,
die von den Verdünnungsmitteln
verschieden sind, beinhalten Bindemittel, Gleitmittel, Zerfallsmittel,
farbgebende Mittel und Geschmacksstoffe, sind aber nicht darauf
beschränkt.
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Es kann auch jede andere Dosierungsform
oder Formulierung ,und jedes andere Herstellungsverfahren, die in
der Technik bekannt sind, verwendet werden. Z. B. umfasst die Erfindung
Dragees, Kautabletten, Brausetabletten, formgepresste Tabletten
oder Tablettentriturate, eingekapselte Tabletten, mikroeingekapselte Tabletten,
Tabletten mit verzögerter
Freigabe, Kapseln und Mikrokapseln. Die hergestellten Dosierungsformen eignen
sich für
die Verwendung in jedem Tier, einschließlich des Menschen. Obwohl
die hier beschriebenen Tabletten für den Humangebrauch sind, ergeben
sich geeignete Veterinärverabreichungssysteme
und agrochemische Verabreichungssysteme mit dem Fachwissen des Fachmanns
und den hier vorgestellten Beispielen und der hier vorgestellten
Beschreibung ohne weiteres.
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Die folgenden Beispiele werden zur
Erläuterung,
aber nicht zur Beschränkung
der beanspruchten Erfindung bereitgestellt. Pulver, die in festen
Dosierungsformzubereitungen verwendet werden, müssen ein ausgezeichnetes Fließverhalten
und eine im Einklang stehende Teilchengröße aufweisen. Für die Zwecke
dieser Versuche wurde die Teilchengröße nicht streng kontrolliert,
aber die Pulver wurden formuliert, damit sie für die Tablettenherstellung
geeignete Fließeigenschaften
aufweisen. Es wurde festgestellt, dass die erhaltenen Fließeigenschaften
die Befüllung
des Tablettierwerkzeugs ohne Schwierigkeiten ermöglichen. Ein Siebverfahren
kann vorgesehen werden, um eine gleichmäßigere Teilchengröße zu gewährleisten.
Das ist bei größeren Chargen
wichtig, um eine gründliche
Mischung der Komponenten zu garantieren, und es gehört zum Fachwissen
des Fachmanns, ein geeignetes Siebverfahren zu ersinnen.
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Beispiel 1
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RS-Tablettenformulierungen
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Aliquote von 300 μl einer Lösung von 43,4 mg/ml Trehalose
mit 66 mg/ml eines mikrobiziden Peptids wurden in 10 ml Polypropylenröhrchen (Durchmesser
10 mm) in einem FTS-Trockner getrocknet. Die Proben wurden bei 25°C im Trockner,
der auf 35°C
vorgewärmt
worden war, auf ein Gestell gestellt. Der Vakuumdruck in der Kammer
wurde über
10 min fortschreitend auf 20 Torr verringert. Dieser Druck wurde
weitere 30 min gehalten, bevor der Druck weiter auf 30 mTorr verringert
wurde. Nach 17 h wurde die Gestelltemperatur auf 50°C erhöht. Diese
Gestelltemperatur wurde 3 h gehalten, wonach der Zyklus angehalten
wurde. Die hergestellte Matrix aus amorpher Trehalose (AT) enthielt
den Wirkstoff in fester Lösung
in einem Trehalose-Schaumglas (FTG) und wies eine "Open-Plug"-artige Struktur ähnlich wie
gefriergetrocknete Materialien auf. Der Feuchtigkeitsgehalt betrug
typischerweise 1,1 bis 2% (Gew./Gew.). Die DSC-Kurve einer typischen
Probe mit einem Wassergehalt von 1,59% zeigt einen Glasübergang
bei 83 bis 84°C,
der für
die amorphe Form von Trehalose charakteristisch ist (1).
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Die gebildeten FTG wurden in einem
Waning-Mischer in einer kontrollierten Umgebung von 15% relativer
Feuchtigkeit (r. F.) zu einem feinen Pulver zerkleinert, bevor sie
in den Tabletierformulierungen verwendet wurden.
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Alle Tablettierkomponenten wurden
dann in einem 20 ml Glasfläschchen
gründlich
gemischt und Aliquote von 0,5 g Pulver wurden in ein 0,5 Zoll Manesty-Werkzeug eingewogen.
Die Tablette wurde gebildet, indem der Stempel mit einem leichten
Positionierschlag und einem anschließenden stärkeren Schlag auf den oberen
Stempel gehämmert
wurde. Die Tabletten wiesen eine konvexe ovale Form auf und hatten
eine Dicke von mindestens 3 mm. Bei Herausnahme aus dem Werkzeug
wurden die Tabletten in verschlossenen Fläschchen gelagert oder im Fall von
Formulierungen, die Ammoniumbicarbonat enthielten, einem Vakuumtrocknen bei
1,5 Torr und 60°C
für 2 h
zur Entfernung des flüchtigen
Salzes ausgesetzt. Es wurden doppelte Sätze der Tabletten mit Ammoniumbicarbonat
hergestellt, ein Satz wurde einem Vakuum zur Entfernung des flüchtigen Salzes
unterworfen und der andere Satz wurde nicht weiter behandelt. Der
Zerfall und die Auflösung
der Tabletten wurden in wässriger
Lösung
bei sanfter Bewegung und ohne Rühren
untersucht. Die Zusammensetzungen und Ergebnisse, die für die Tablettierung
erhalten wurden, sind in Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 2 stellt
die Wirkung der Entfernung von flüchtigem Salz auf verschiedene
physikalische Eigenschaften der Tabletten dar. Diese Ergebnisse
werden als Zerfallszeit in Minuten (Zerf.) und Auflösungszeit
in Minuten (Aufl.) der Tabletten mit flüchtigen Salzen aufgeführt. Der
Zerfall wird definiert als Gesamtauflösung und "kein Zerf." weist auf keinen Zerfall hin. In Tabelle
1 ist Probe 1 ein Beispiel für
Tabletten, die mit durch Sprühtrocknen
hergestellte AAT hergestellt werden. Alle anderen Beispiele verwenden
als FTG hergestellte AAT. In Tabelle 1 steht ABC für Ammoniumbicarbonat,
L steht für
Ludipress und Mg-stearat ist als Bindemittel vorhanden. Ludipress
ist eine Mischung von 93% Lactosemonohydrat und 6% Kollidon. Auf
diese Weise war in einigen Formulierungen, wie z. B. bei der Mischung
1, Lactose der Haupttablettierexzipient in den hergestellten RS-Tabletten
und es wurde kein Unterschied in der Qualität oder den Eigenschaften der
Tabletten bei Verwendung von unterschiedlichen Exzipienten für die Formulierungen
von RS-Tabletten beobachtet.
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Die in den Tabellen 1 und 2 zusammengefaßten Ergebnisse
weisen darauf hin, dass AAT, die entweder von FTG oder von sprühgetrockneten
Formulierungen hergestellt wird, gute Tabletten bildet. Tabletten,
die unter Verwendung von Formulierungen gebildet wurden, die flüchtiges
Salz enthielten, zeigten verstärkte
Auflösungsgeschwindigkeiten
nach Entfernung des flüchtigen
Salzes aus den Tabletten im Vakuum. Bis zu 50% (Gew./Gew.) des flüchtigen
Salzes können
bei Verwendung von geeigneten Bindemitteln in die Tabletten eingebaut
werden. Im allgemeinen gaben FTG bessere Tabletten als die sprühgetrockneten
Formulierungen, aber dies hing von der verwendeten genauen Tablettiermischung
ab. Diese Ergebnisse weisen auch darauf hin, dass verschiedene Bindemittel
sich für
die Verwendung in den RS-Tabletten eignen. Obwohl nur die Ergebnisse
für Magnesiumstearat
aufgenommen sind, wurde auch gezeigt, dass andere Gleitmittel, wie
z. B. Natriumbenzoat und Natriumstearylfumarat, sich für den Einsatz
eignen. Somit ist jedwedes Gleitmittel ebenfalls für den Einsatz
in den Tabletten geeignet, die unter Verwendung von AAT gebildet
werden.
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Beispiel 2
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Verwendung von AAT und
ACT bei der Tablettenherstellung
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Das folgende Beispiel verwendet die
amorphen und kristallinen Formen von wasserfreier Trehalose zur
Herstellung von Tabletten. Die wasserfreie Trehalose wurde durch
Erwärmen
von kristallinem TD bei 60°C bei
Atmosphärendruck
für ACT
oder im Vakuum unter Erwärmen
für AAT
hergestellt. Kristallines TD wurde in offenen Schalen bei Temperaturen
von 55°C,
70°C und
80°C in
einem herkömmlichen
Laborofen für
24 bis 72 h inkubiert. Die Proben wurden durch eine Karl-Fischer-Analyse auf
den Wassergehalt untersucht und ausgewählte Proben wurden auch durch
DSC analysiert. Überraschenderweise
zeigten alle Proben Wassergehalte im Bereich von 0,1 bis 2%, selbst
jene, die mit gerade 55°C
erwärmt
wurden. Die EDSC-Kurve einer für
48 h bei 70°C
erwärmten
Probe zeigte eine kristalline Schmelze bei etwa 210 bis 216°C, was für die Schmelztemperatur
von ACT charakteristisch ist. Der Wassergehalt der Probe betrug
0,33%. Diese Endotherme unterscheidet sich von der Schmelzendotherme
bei der niedrigeren Temperatur von 96 bis 101°C, die für TD charakteristisch ist,
die bei der DSC-Analyse
von kristallinem Dihydrat ersichtlich wird.
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Kristallines TD wurde in offenen
Schalen für
16 bis 24 h entweder in einem Heraus-Vakuumofen bei einem verminderten
Druck von 1,5 Torr oder in einem FTS-Gefriertrockner bei einem verminderten
Druck von 30 mTorr und einer Gestelltemperatureinstellung bei 60°C inkubiert.
Die Proben wurden wiederum durch die Karl-Fischer-Analyse auf den
Wassergehalt untersucht und ausgewählte Proben wurden auch mittels
DSC analysiert. Die Proben zeigten typischerweise Wassergehalte,
die kleiner waren als die vorstehend beschriebenen und im Bereich
von 0,1 bis 1,5% lagen. Die DSC-Kurve einer Probe, die auf 60°C für 24 h in
einem Vakuumofen bei 1,5 Torr erwärmt war, zeigte nicht länger eine
kristalline Schmelze bei etwa 215°C,
sondern statt dessen einen Glasübergang
bei 116 bis 117°C,
der für
die amorphe Form von Trehalose charakteristisch ist, was die Bildung
von AAT zeigt. Der Wassergehalt der Probe lag unter 0,1%.
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Die Mischungen, die bei der Tablettierung
von wasserfreier Trehalose verwendet wurden, enthielten entweder
einzelne Formen von wasserfreier Trehalose oder Mischungen davon
und enthielten auch gegebenenfalls eine Reihe von technisch eingesetzten
Bindemitteln, wie Kollidon VA64, Ludipress, BycoA und HES, und Gleitmitteln,
wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Lutrol.
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Die Herstellung von sich rasch auflösenden Tabletten
wurde wiederum erreicht durch Zugabe eines flüchtigen Salzes zur Tablettiermischung
und anschließender
Entfernung des Salzes im Vakuum, um eine poröse Tablette zu erhalten, die
erhöhte
Auflösungsgeschwindigkeiten
im Vergleich zu Tabletten der gleichen Mischungen ohne zugesetztes
flüchtiges
Salz zeigte. Aliquote von 0,5 g Pulver wurden in ein 0,5 Zoll Manesty-Werkzeug
eingewogen. Die Tablette wurde gebildet, indem auf den oberen Stempel
gehämmert
wurde (ein leichter Positionierschlag, gefolgt von einem stärkeren Schlag).
Die Tabletten wiesen eine konvexe, ovale Gestalt auf und hatten
eine Dicke von mindestens 3 mm. Nach Herausnahme aus dem Werkzeug
wurden die Tabletten in verschlossenen Fläschchen aufbewahrt. In Tabletten,
die aus Mischungen gebildet wurden, die Ammoniumbicarbonat enthielten,
wurde das flüchtige
Salz in einem Vakuum von 1,5 Torr bei 60°C für 6 h entfernt, um poröse, sich
rasch auflösende
Tabletten zu ergeben, die erneut vor der Analyse in verschlossenen
Fläschchen
aufbewahrt wurden. Der Zerfall und die Auflösung der Tabletten wurden in
destilliertem Wasser bei 28°C unter
sanfter Bewegung untersucht.
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Die Ergebnisse, die beim Tablettieren,
der verschiedenen Mischungen der wasserfreien Trehalose und beim
Zerfall und bei der Auflösung
erhalten wurden, sind in den Tabellen 3 bzw. 4 dargestellt. In Tabelle
3 steht * für
wasserfreie Trehalose, K steht für
Kollidon und B für
BycoA. Tabelle 4 zeigt die Wirkung einer erhöhten Porosität auf die
Geschwindigkeit von Zerfall/Auflösung
von ausgewählten
Tabletten. Ähnliche
Ergebnisse wurden für
die Bildung von Tabletten aus diesen Formulierungen unter Verwendungen
des Manesty F3-Tablettierpressautomaten erhalten.
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Die in Tabelle 4 dargestellten Ergebnisse
zeigen, dass die Entfernung des flüchtigen Salzes poröse Tabletten
ergibt, wobei die Zerfalls- und Auflösungsgeschwindigkeiten der
hergestellten Tabletten deutlich erhöht werden. Die voll ständige Entfernung
des flüchtigen
Salzes wurde durch den Unterschied im Tablettengewicht vor und nach
Vakuumbehandlung abgeschätzt.
AT kompaktiert besser als FTG und flüchtiges Salz kann mit bis zu
mindestens 50 Gew.-% aufgenommen werden. Dies führt zu einer hochporösen Matrix,
nachdem das flüchtige
Salz entfernt worden ist. AT allein bleibt ein gutes Bindemittel,
obwohl ein teilweiser Verlust in der inneren Festigkeit bei Tabletten
von Mischungen beobachtet wird, die Ammoniumbicarbonat enthalten,
insbesondere sobald das flüchtige
Salz entfernt worden ist. Ohne ein Bindemittel irgendeiner Art sind
die porösen Tabletten
sehr brüchig
und daher ist ein Ausgleich zwischen einem hohen Anteil an flüchtigem
Material, und der Aufnahme einer geringen Menge an Bindemittel wichtig.
Jedes in der Technik bekannte Bindemittel kann eingesetzt werden.
Diese porösen
Tabletten lösen
sich im Vergleich zu Tabletten, die aus Trehalose allein gebildet
werden, rasch; die Zeit für
die vollständige
Auflösung
wird im allgemeinen von 10 bis 15 min hinunter auf weniger als 1
min verringert.
