MXPA03007081A - Medicamento de accion rapida para el tratamiento de disfuncion sexual. - Google Patents

Abstract

Se provee una composicion farmaceutica de accion rapida, util para el tratamiento de disfuncion sexual, estimulacion de la actividad sexual y aumento del deseo, interes y rendimiento sexual en hombres y mujeres; la composicion es una forma dosificada que comprende (a) una cantidad terapeuticamente efectiva o estimuladora sexual efectiva de un agente terapeutico que tiene un peso molecular no mayor de 250, excluyendo los contraiones, y (b) por lo menos un excipiente farmaceuticamente aceptable; y esta adaptada para su suministro por una via de administracion que comprende interaccion con los organos del gusto y tiene propiedades organolepticas aceptables; los compuestos de formula I son agentes terapeuticos ilustrativos utiles en las formas dosificadas de la invencion, en donde X es O o S , y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.

Description

MEDICAMENTO DE ACCION RAPIDA PARA EL TRATAMIENTO DE DISFUNCION SEXUAL CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas de acción rápida que contienen un fármaco soluble en agua útil para el tratamiento de disfunción sexual masculina y femenina, a procedimientos para la preparación de tales composiciones, y a métodos de tratamiento que comprenden administrar dichas composiciones a un sujeto por una vía de administración apropiada. El término "acción rápida", aplicado a una composición o forma dosificada de la presente, significa que es obtenible un efecto terapéutico dentro de un corto período después de la administración, por ejemplo menos de 1 hora aproximadamente.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las terapias administradas oralmente para disfunción sexual son bien conocidas, en particular para trastorno eréctil masculino. Véase por ejemplo Gingell y Lockyer (1999), "Emerging pharmacological therapies for erectile dysfunction", Expert Opinión on Therapeutic Patents 9, 1689-1696. Los fármacos en uso o desarrollo incluyen inhibidores de fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE5), por ejemplo citrato de sildenafil, disponible bajo la marca Viagra® de Pfizer, activadores de AMP cíclico, antagonistas a-adrenérgicos, por ejemplo yohimbina, y agonistas dopaminérgicos, por ejemplo apomorfina. La publicación de patente internacional No. WO 00/40226 describe compuestos útiles en el tratamiento de disfunción sexual en hombres y mujeres; estos compuestos son de la fórmula (1): R1 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R1, R2 y R3 son los mismos o diferentes y son H, alquilo de Ci-6 (sustituido opcionalmente con fenilo), alquenilo o alquinilo de C3-5 o cicloalquilo de C3- 0, o en donde R3 es como arriba y R1 y R2 están ciclizados con el átomo de N unido para formar grupos pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, 4-metilpiperazinilo o imidazolilo; X es H, F, Cl, Br, I, OH, alquilo o alcoxi de Ci-6, CN, carboxamida, carboxilo o (alquilo de Ci-6)carbonilo; A es CH, CH2, CHF, CHCI, CHBr, CHI, CHCH3, C=0, C=S, CSCH3, C=NH, CNH2, CNHCH3, CNHCOOCH3, CNHCN, S02 o N; B es CH, CH2, CHF, CHCI, CHBr, CHI, C=0, N, NH o NCH3, y n es 0 o 1 ; y D es CH, CH2, CHF, CHCI, CHBr, CHI, C=0, O, N, NH o NCH3; con varias condiciones indicadas ahí mismo. WO 00/40226 contempla además la prescripción del fármaco (Z)-2-butenodioato de (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-im¡dazo[4,5- /]-qu¡nol¡n-2(1 H)-ona (1 :1 ) a sujetos masculinos y femeninos a una dosis de 1-3 mg, para ser tomada 0.5-1 hora antes de participar en actividad sexual, e indica que a tal dosis y horario de administración el fármaco es terapéuticamente efectivo. No se da información en cuanto a la vía de administración ni a la naturaleza específica de la forma dosificada. La clase de compuestos propuestos para el tratamiento de disfunción sexual en WO 00/40226 se reveló antes en la patente de E.U.A. No. 5,273,975 de Moon y otros, por tener actividad terapéuticamente útil en el sistema nervioso central. La publicación de patente internacional No. WO 00/40226 y la patente de E.U.A. No. 5,273,975 antes citadas se incorporan aquí como referencia. Algunos compuestos de esta clase son el sujeto de un documento de Heier y otros (1997), "Synthesis and biological activities of (R)-5,6-dihydro-N,N-dimethyl-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-5-amine and its metabolites", J. Med. Chem. 40, 639-646. La publicación de patente internacional WO 99/16442, incorporada aquí como referencia, describe una formulación de tableta de liberación sostenida de (Z)-2-butenodioato de (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-/)]-quinolin-2(1 H)-ona (1 :1 ) para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

A pesar de la disponibilidad de citrato de sildenafil, apomorfina y otros fármacos en forma suministrable oralmente, persiste la necesidad de formas dosificadas de un agente terapéutico para tratar la disfunción sexual en hombres y mujeres, que tengan uno o más de los siguientes beneficios: (a) escala de dosificación efectiva baja; (b) absorción inmediata que produzca un rápido inicio del efecto terapéutico; (c) efectos secundarios adversos mínimos o nulos; (d) sin necesidad de ser tomadas con agua; (e) reducción de sabor desagradable; (f) mayor conveniencia de administración oral dentro de un intervalo corto antes de la actividad sexual; y (g) vía de administración o método de uso discreto. También persisten otras necesidades en la técnica. En un aspecto, la disfunción sexual que se maneja en la presente comprende trastornos sexuales que incluyen, sin limitación, trastorno de deseo sexual hipoactivo, trastorno de excitación sexual femenina, trastorno eréctil masculino, trastorno orgásmico femenino y trastorno orgásmico masculino, según se definen en el "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders", 4a edición (DSM-IV) (1994), y en "DSM-IV Guidebook" (1995), ambos publicados por la American Psychiatric Press, Inc., Washington, D.C. En otro aspecto, la disfunción sexual que se maneja en la presente comprende disminución del deseo, interés o función sexual que se origina de enfermedades o condiciones primarias que no son trastornos sexuales en un sentido estricto. Estas enfermedades y condiciones incluyen, sin limitación, epilepsia, craneofaringioma, hipogonadismo y trastornos siquiátricos generales como depresión. La disfunción sexual que se maneja aquí comprende además deficiencias sexuales posteriores a histerectomía u ooforectomía, así como también las que se originan como efectos secundarios de medicamentos. La solicitud de patente europea No. 0 960 621 , incorporada en la presente como referencia, describe que el citrato de sildenafil tiene un sabor desagradable que no puede ser completamente enmascarado por agentes saborizantes, y propone formas dosificadas orales rápidamente desintegrares de sildenafil en forma de su base libre, que es muy poco soluble en agua y es virtualmente insípida. La publicación de patente internacional No. WO 99/66933, incorporada aquí como referencia, propone la administración intranasal de sildenafil, ilustrativamente en la forma de sales como la sal clorhidrato, para el tratamiento de disfunción eréctil. Las formas dosificadas propuestas incluyen una aspersión nasal y un gel acuoso nasal. Se dice que las soluciones acuosas son preferidas. Se contempla un inicio rápido del efecto terapéutico; sin embargo, no se sugiere solución al problema del sabor desagradable que se origina del escurrimiento del fármaco en la boca. Las escalas de dosificación que se contemplan en WO 99/66933 son menores que las requeridas cuando el fármaco se administra oralmente; se ejemplifica una dosis de 30 mg de clorhidrato de sildenafil en forma de una aspersión nasal. También se ejemplifica una formulación de aspersión nasal que suministra 30 mg de clorhidrato de sildenafil y 1 mg de clorhidrato de apomorfina. La publicación de patente internacional No. WO 00/76509, incorporada aquí como referencia, también propone la administración nasal de apomorfina, ilustrativamente como su sal clorhidrato. Heaton (1996), "Buccal apomorfine", Journal of Urology 155, 49, reporta la eficacia de una formulación sublingual de apomorfina en el tratamiento de disfunción eréctil masculina no orgánica. La patente de E.U.A. No. 5,985,889 de El-Rashidy y otros, incorporada aquí como referencia, propone la administración sublingual de apomorfina para el tratamiento de disfunción eréctil masculina psicogénica. Se describen ahí varias formulaciones de tableta sublingual de clorhidrato de apomorfina. La publicación de patente internacional No. WO 00/35457, incorporada aquí como referencia, propone el uso de apomorfina para el tratamiento de disfunción eréctil masculina orgánica, por ejemplo vasculogénica, y ejemplifica el uso de una formulación de tableta sublingual de clorhidrato de apomorfina. La publicación WO 00/35457 también sugiere que la náusea, un efecto secundario común de la apomorfina, puede ser controlada incluyendo en la formulación un agente antiemético como nicotina. La patente de E.U.A. No. 6,121 ,276 de El-Rashidy y Ronsen, incorporada aquí como referencia, describe tabletas sublinguales saborizadas que contienen clorhidrato de apomorfina y nicotina. La patente de E.UA No. 5,994,363 de El-Rashidy y Ronsen, incorporada aquí como referencia, describe un régimen de tratamiento con apomorfina que se dice que reduce los efectos secundarios como náusea, vómito, bostezos y efectos cardiovasculares. Las patentes de E.U.A. Nos. 5,624,677 y 5,888,534, ambas para El-Rashidy y otros, e incorporadas aquí como referencia, describen una formulación sublingual de apomorfina de liberación prolongada. La publicación de patente internacional No. WO 01/49292, incorporada aquí como referencia, describe tabletas sublinguales de apomorfina que proveen liberación prolongada del fármaco, que se dice que son útiles en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. La publicación de patente internacional No. WO 00/42992, incorporada aquí como referencia, describe una dosis unitaria que comprende un hidrocoloide soluble en agua y citrato de sildenafil en una película mucoadhesiva, que se afirma es adecuada para su aplicación a la mucosa oral. Los datos farmacocinéticos presentados en WO 00/42992 no indican que haya una absorción más rápida hacia la corriente sanguínea con la aplicación sublingual de dicha película, que con una formulación de tableta comercial de citrato de sildenafil (Viagra®) a la misma dosificación.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención provee una composición farmacéutica de acción rápida útil para el tratamiento de disfunción sexual, estimulación de la actividad sexual y aumento del deseo, interés y rendimiento sexual, en hombres y mujeres. La composición es una forma dosificada que comprende (a) una cantidad terapéuticamente efectiva o estimuladora sexual efectiva de un agente terapéutico que tiene un peso molecular no mayor de 250, excluyendo los contraiones, y (b) por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; y está adaptada para ser suministrada por una vía de administración que ocasiona interacción con los órganos del gusto y tiene propiedades organolépticas aceptables. En composiciones ilustrativas el agente terapéutico está presente en una cantidad aproximadamente de 0.05 mg a 10 mg por dosis, y comprende por lo menos un compuesto de fórmula (I): o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: R1, R2 y R3 son los mismos o diferentes y son H, alquilo de Ci-5 (sustituido opcionaimente con fenilo), alquenilo o alquinilo de C3-5, o cicloalquilo de C3-10. o en donde R3 es como arriba y R y R2 están ciclizados con el átomo de N unido para formar grupos pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, 4-metilpiperazinilo o imidazolilo; X es H, F, Cl, Br, ), OH, alquilo o alcoxi de C1-6, CN, carboxamida, carboxilo o (alquilo de Ci_6)carbonilo; A es CH, CH2, CHF, CHCl, CHBr, CH!, CHCH3, C=0, C=S, CSCH3, C=NH, CNH2, CNHCH3, CNHCOOCH3, CNHCN, S02 o N; B es CH, CH2, CHF, CHCl, CHBr, CHI, C=0, N, NH o NCH3, y n es 0 o 1 ; y D es CH, CH2, CHF, CHCl, CHBr, CHI, C=0, O, N, NH o NCH3; dicho compuesto de fórmula (I) o su sal siendo soluble en agua. Una forma dosificada que ¡nteracciona con los órganos del gusto de acuerdo con la presente invención se describe aquí por conveniencia como "que interacciona intraoral mente" o "intraoralmente suministrable". La vía de administración de dicha forma dosificada puede ser ilustrativamente oral, bucal, sublingual, nasal o traqueal. Las formas dosificadas que "interaccionan intraoralmente" no abarcan las formas dosificadas sólidas tales como tabletas y cápsulas convencionales, adaptadas para ser deglutidas con agua inmediatamente al ponerlas en la boca. De preferencia se selecciona un compuesto de fórmula (I) o su sal que tenga una solubilidad en agua a 20-25°C de por lo menos aproximadamente 10 g/l.

Los compuestos preferidos útiles en las composiciones de la invención son los que se describen genéricamente o específicamente en la patente de E.U.A. No. 5,273,975 arriba citada. Los compuestos especialmente preferidos son los de la fórmula (II): H en donde X es O o S, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Aquí, una "cantidad terapéuticamente efectiva" es una cantidad suficiente para aumentar el deseo, interés o rendimiento sexual en un sujeto que tiene una condición de disfunción sexual. Una "cantidad estimuladora sexual efectiva" es una cantidad suficiente para aumentar el deseo, interés o rendimiento sexual en un sujeto, tenga o no el sujeto una condición de disfunción sexual. Se prefiere que la cantidad del compuesto de fórmula (I) o su sal sea menor que la cantidad que ocasiona efectos secundarios significativos; en general, se encontrará que las cantidades de dosis menores de 5 mg aproximadamente, en especial menores de 3 mg aproximadamente, son relativamente libres de tales efectos secundarios. Las formas dosificadas adecuadas para suministro intraoral de acuerdo con la presente invención incluyen, sin restricción: (a) tabletas bucales y sublinguales que incluyen las que permiten la absorción del agente terapéutico a través de la mucosa oral; (b) películas mucoadhesivas; (c) tiras orales; (d) tabletas masticables; (e) formas dosificadas orales rápidamente desintegrables tales como tabletas de fusión rápida; (f) tabletas y pastillas que incluyen la que permiten la absorción orofaríngea del agente terapéutico; (g) refrescantes del aliento tales como mentas para el aliento; (h) gomas de mascar y dulces de mascar; (i) paletas y polos; (j) auxiliares de alimentos, por ejemplo caldos, cubos y granulos de consomé, pudines, jaleas, productos untables, etc. (k) dulces y chocolates; (I) geles periodontales; (m) lavados bucales; (n) gotas y aspersiones orales y nasales; (o) formas dosificadas adaptadas para inhalación como un aerosol o vapor; (p) elíxires, soluciones, suspensiones y otras formas líquidas administradas oralmente; (q) polvos, gránulos y tabletas para disolución o dispersión en agua antes de administración oral; y (r) tabletas y granulos efervescentes. Todas las formas dosificadas anteriores interaccionan en uso normal con los órganos del gusto, a diferencia de las tabletas y cápsulas convencionales que normalmente son deglutidas con agua y no son retenidas en la boca el tiempo suficiente para interaccionar. Una forma dosificada suministrable intraoralmente particularmente útil de la presente invención, es una formulación oral rápidamente desintegrable que se disuelve en la boca sin la necesidad de tomar agua ni otro fluido. Dicha formulación se describe aquí como una formulación de "fusión rápida". Otras formas dosificadas suministrables intraoralmente particularmente útiles de la presente invención, son una menta para el aliento, una tableta sublingual, una goma de mascar, una película mucoadhesiva y una tira oral. Una forma dosificada que tiene "propiedades organolépticas aceptables", es aquí una que por interacción intraoral en una cantidad que provee una sola dosis del agente terapéutico, no tiene un sabor o sensación en la boca muy desagradable, por ejemplo un sabor pronunciadamente amargo, percibido por una mayoría de sujetos. Las propiedades organolépticas aceptables pueden producirse, por ejemplo, cuando se selecciona un agente terapéutico que tiene un sabor aceptable; cuando la dosis es tan baja que cualquier sabor desagradable del agente terapéutico está muy disminuido; cuando un sabor desagradable del agente terapéutico es enmascarado o balanceado con uno o más agentes saborizantes, edulcorantes u otros excipientes; o cuando un agente terapéutico de sabor desagradable es encapsulado para reducir el contacto directo entre el agente terapéutico y los órganos del gusto. Los agentes terapéuticos contemplados, en particular los compuestos de fórmula (II) y sus sales, cuando se formulan en formas dosificadas como las que aquí se describen, pueden ser efectivos a dosis sorprendentemente bajas. A estas dosis bajas, a pesar de la alta solubilidad acuosa de los compuestos de fórmula (II) y en particular de sus sales, generalmente no hay sabor pronunciado asociado con el agente terapéutico. Incluso si un sabor es detectable, es relativamente fácil enmascararlo o balancearlo con excipientes, y normalmente no se requiere encapsulación. Las formas dosificadas especialmente preferidas de la invención están adaptadas para una autoadministración discreta. Por "autoadministración discreta" se entiende aquí la autoadministración brevemente antes de la actividad sexual, de una manera que no llame la atención del compañero sexual, ni enfatice la existencia de una disfunción sexual, una necesidad de terapia o una necesidad o deseo de mejorar el rendimiento sexual. La combinación de discreción y acción rápida permitida por la presente invención provee un beneficio de espontaneidad; en contraste, la efectividad de las composiciones de la técnica anterior para tratar la disfunción sexual puede estar seriamente comprometida si su autoadministración requiere premeditación o no puede hacerse discretamente, siendo así dicha autoadministración no propicia para la espontaneidad. En particular, la presente invención no incluye autoinyeccion y generalmente no requiere agua ni otra bebida como ayuda para deglutir. La presente invención también provee métodos de uso de composiciones de la presente invención para tratar disfunción sexual y para aumentar el deseo, interés o rendimiento sexual, y un método de uso de una composición de la invención para preparar un medicamento. Otras características de esta invención serán en parte evidentes y en parte serán señaladas aquí más adelante.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La figura 1 es una representación gráfica de la relación entre el peso molecular de un fármaco en su forma "libre" como se define aquí (PM|¡bre) y max, después de administración sublingual.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Como se indicó arriba, la presente invención provee en una modalidad una forma de dosis farmacéutica adecuada para su administración oral a un sujeto humano; la forma dosificada comprende excipientes farmacéuticamente aceptables que tienen mezclado con los mismos por lo menos un agente efectivo en el tratamiento de disfunción sexual que tiene un peso molecular no mayor de 250, excluyendo contraiones, en una cantidad terapéuticamente efectiva o en una cantidad estimuladora sexual efectiva; en donde la forma dosificada está adaptada para suministro intraoral como se define aquí, y tiene propiedades organolépticas aceptables. La invención se origina en parte de un resultado sorprendente alcanzado mediante un análisis nuevo de datos publicados sobre farmacocinética en sujetos humanos de doce fármacos diferentes administrados sublingualmente. Se observó que con la administración oral convencional (seguida inmediatamente por deglución de la forma dosificada), la absorción de un fármaco ocurre predominantemente o completamente en el tracto gastrointestinal, mientras que con la administración sublingual hay oportunidad de que el fármaco sea absorbido predominantemente o completamente a través de la mucosa oral. El nuevo análisis se enfoca sobre Tmax, que es un parámetro farmacocinético, calculado convencionalmente de datos farmacocinéticos de humano que expresan el tiempo requerido después de la administración para que la concentración en suero de un fármaco administrado alcance un valor máximo. El análisis relaciona el Tmax sublingual (Tmax después de administración sublingual) con el peso molecular del fármaco en su forma "libre", esto es, excluyendo los contraiones en caso de que el fármaco fuera sal, un parámetro abreviado aquí como "PM|¡bre" o "peso molecular libre". Este análisis revela una correlación estrecha y hasta ahora no descubierta entre Mübre y max sublingual. Más específicamente, los tres fármacos en este análisis que tienen peso molecular libre menor de 250 forman un grupo que tiene en promedio un Tmax mucho más corto (13 minutos) que los nueve fármacos que tienen peso molecular libre mayor de 250 (en promedio, 69 minutos). Los datos usados en el análisis son como se muestra en el cuadro 1 siguiente, y la relación entre PM|¡ re y Tmax sublingual se muestra gráficamente en la figura 1 . Los datos de Tmax se derivan de las publicaciones indicadas más abajo. Excepto en donde se indique, los datos de Tmax se refieren al fármaco administrado como base libre. Selegilina: Mahmood (1997), Clinical Pharmacokinetics 33(2), 91-102. Metoxsalen: Shephard y otros (2001), Photodermatology, Photoimmunology & Photomedicine 17, 11-21. Nitroglicerina: http://vww.tomescps.com/hcsdata/de/de0035.htm. Apomorfina: http://www.tomescps.com/hcsdata/de/de1066.htm. Sotalol: Deneer y otros (1998), British Journal of Clinical Pharmacology 45(5), 485-490. Morfina: Tailor (1996), Journal of Pharmacy and Pharmacology 48(12). Temazepam: Russell y Babcock (1988), European Journal of Clinical Pharmacology 35(4). Escopolamina: http://jpet.aspetjoumals.Org/cgi/content/full/296/1 /1- 21#sec3.

Clomipramina: Dong Yoo y otros (1999), Journal of Pharmaceutical Sciences 88(11 ).

Nifedipina: http://www.tomescps.com/hcsdata/de/de0598.htm. Buprenorfina: Drug and Alcohol Dependence (1999) 56(1 ), 55- 60. Sildenafil: publicación de patente internacional No. WO 00/42992, arriba citada.

CUADRO 1 1 fármaco conocido como terapéuticamente efectivo en el tratamiento de disfunción sexual 2 sal clorhidrato 3 sal sulfato 4 sal bromhidrato 5 sal citrato Por lo tanto, se contempla que un fármaco que tiene un peso molecular libre no mayor de 250, más particularmente no mayor de 235, más particularmente no mayor de 220, por ejemplo aproximadamente de 150 a 220, dicho fármaco siendo terapéuticamente efectivo en el tratamiento de disfunción sexual, tiene propiedades especialmente útiles de absorción rápida y consecuentemente rápido inicio de efecto terapéutico o estimulador sexual cuando se suministra intraoralmente, por ejemplo sublingualmente. En otra modalidad, la presente invención provee una forma dosificada farmacéutica adecuada para administración oral a un sujeto humano, la forma dosificada comprendiendo excipientes farmacéuticamente aceptables que tienen mezclado con los mismos un agente que comprende por lo menos un compuesto soluble en agua de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable soluble en agua de un compuesto de fórmula (I), en una cantidad terapéuticamente efectiva o estimuladora sexual efectiva; en donde la forma dosificada está adaptada para suministro intraoral como se define aquí y tiene propiedades organolépticas aceptables. De acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, se prefiere que el agente sea terapéuticamente efectivo o estimulador sexual efectivo en una cantidad de aproximadamente 0.05 mg a 10 mg por dosis. La invención se describe aquí con particular referencia a los compuestos de fórmula (II) y sus sales, más particularmente sumanirol, (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-//]-qu¡nolin-2(1H)-ona (peso molecular libre 203), y sus sales; y (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H- im¡dazo[4,5-/y]-quinolin-2(1 H)-tiona (peso molecular libre 219), y sus sales. Sin embargo, se entiende que el sumanirol o la (f?)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-im¡dazo[4,5-/)]-quinolin-2(1 H)-t¡ona pueden ser remplazados parcial o totalmente en una composición de la invención con otro compuesto de fórmula (I) o su sal, particularmente con un compuesto como los que se describen en la patente de E.U.A. No. 5,273,975 arriba citada, o una sal del mismo. Las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de fórmula (II) incluyen sin restricción sales de los siguientes ácidos: ácido clorhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, fosfórico, nítrico, benzoico, cítrico, tartárico, fumárico y maleico, y ácidos mono- y dicarboxílicos de fórmula CH3-(CH2)n-COOH y HOOC-(CH2)n-COOH, en donde n es de 0 a 4, por ejemplo ácido malónico. Las sales particularmente preferidas son la sal clorhidrato y la sal maleato, esto es, (Z)-2-butenodioato. Los compuestos de fórmula (II) y sus sales se pueden preparar mediante procedimientos conocidos per se, incluyendo procedimientos descritos en la literatura de patentes aquí citadas. Sin embargo, la presente invención no está restringida por el procedimiento usado para preparar el agente terapéutico. Los términos "terapéuticamente efectiva" y "estimuladora sexual efectiva" se definieron aquí anteriormente con respecto a la cantidad de un compuesto de fórmula (II) o su sal presente en una forma dosificada de la invención, como efectiva para aumentar el deseo, interés o rendimiento sexual. Este deseo, interés o rendimiento se puede relacionar con cualquier actividad sexual, pero en particular se refiere al coito, acompañado o no de orgasmo, eyeculación, masturbación o estimulación erótica sexual. Una forma dosificada de sumanirol de la invención contiene de preferencia aproximadamente de 0.05 mg a 5 mg, de preferencia aproximadamente de 0.1 mg a 5 mg, de preferencia aproximadamente de 0.2 a 5 mg, y muy de preferencia aproximadamente de 0.5 mg a 5 mg equivalentes de sumanirol base, como base libre o como sal. En una modalidad, la forma dosificada contiene aproximadamente de 0.25 mg a 3 mg, por ejemplo aproximadamente de 1 mg a 3 mg equivalentes de sumanirol base, como la base libre o como la sal. Si se desea, el sumanirol puede estar neutralizado solo parcialmente con ácido, de modo que la base libre coexiste con la sal en la forma dosificada. Una forma dosificada de la invención en donde el agente terapéutico es (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-/y]-quinolin-2(1 H)-tiona contiene de preferencia aproximadamente de 0.05 mg a 5 mg, de preferencia aproximadamente de 0.1 mg a 3 mg, y muy de preferencia aproximadamente de 0.25 mg a 2 mg equivalentes de (f?)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-//]-quinolin-2(1 H)-tiona base, como la base libre o como la sal. En una modalidad, la forma dosificada contiene aproximadamente de 0.1 mg a 3 mg, por ejemplo aproximadamente de 0.25 mg a 1 mg equivalente de (/?)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-/]-qu¡nolin-2(1 H)-tiona base, como base libre o como sal. Si se desea, la ( ?)- 5,6-d¡hidro-5-(metilamino)-4H-im¡dazo[4,5-//]-quinol¡n-2(1 H)-tiona puede estar neutralizada con ácido solo parcialmente, de tal manera que la base libre coexiste con la sal en la forma dosificada. En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) está presente en una forma dosificada de ta invención en una cantidad terapéuticamente efectiva o estimuladora sexual efectiva de menos de 1 mg, por ejemplo aproximadamente de 0.05 mg a 0.75 mg. Sorprendentemente, una forma dosificada de la invención que tiene esta cantidad baja del agente activo, puede exhibir un grado deseado de eficacia; además, cualquier sabor desagradable que resulte de la interacción intraoral con la forma dosificada es minimizado o está ausente. Como se indicó arriba, la forma dosificada está adaptada para su suministro por una vía de administración que ocasiona interacción intraoral. En una modalidad, la forma dosificada está adaptada para una vía de administración nasal y la absorción del fármaco ocurre por lo menos en parte desde la cavidad nasal. En otra modalidad, la forma dosificada está adaptada para una vía de administración traqueal y la absorción del fármaco ocurre por lo menos en parte en el tracto respiratorio. En otra modalidad, la forma dosificada está adaptada para una vía de administración oral, incluyendo bucal o sublingual, y la absorción del fármaco ocurre en la cavidad oral o el tracto gastrointestinal. Una formulación líquida adecuada para instilar o rociar en la cavidad nasal se puede preparar mediante cualquier procedimiento descrito en la técnica para dichas formulaciones, incluyendo ilustrativamente los procedimientos descritos en las publicaciones indicadas individualmente más abajo, con las modificaciones requeridas para un agente terapéutico que es sumanirol u otro compuesto de fórmula (I) o su sal. Tal modificación puede ser realizada fácilmente por una persona experta en formulaciones farmacéuticas. La publicación de patente internacional No. WO 99/66933 arriba citada. La publicación de patente internacional No. WO 00/76509 arriba citada. Una formulación líquida ilustrativa de la invención, adecuada para administración nasal pero también para administración oral, comprende una solución de una sal, por ejemplo la sal de maleato de sumanirol o (R)-5,6-dih¡dro-5-(metilamino)-4H-im¡dazo[4,5-//]-qu¡nolin-2(1 H)-tiona (el "agente activo") en un medio acuoso, y tiene la siguiente composición: agente activo 1 mg/ml equivalente de base libre benzoato de sodio (conservador) 0.125% solución de ácido clorhídrico al 10% 26.5% solución de hidróxido de sodio al 0% 20.5% agua para inyección es. para 100%. El ácido clorhídrico y el hidróxido de sodio están presentes para ajustar el pH a una escala deseada. Opcionalmente se pueden agregar otros ingredientes, incluyendo modificadores de la viscosidad, agentes edulcorantes y agentes para incrementar el sabor o aroma, ajustando cuando sea necesario la selección y cantidad de conservador. Ilustrativamente, cuando el agente activo es el maleato de (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-/)]-quinolin-2(1 H)-tiona, una dosificación adecuada del agente activo es de aproximadamente 0.1 mg a 1 mg por dosis. La administración nasal de la composición de 1 mg/ml arriba descrita por medio de un envase de aspersión, por ejemplo un dispensador de aerosol que dispensa ilustrativamente 0.125 mi por aspersión, suministrará 0.125 mg de agente activo por aspersión. La selección de la carga de agente activo y el dispensador de aspersión se hace preferiblemente de tal manera que aproximadamente de una a cuatro aspersiones suministren una dosis terapéutica. La administración se puede hacer en una o ambas fosas nasales. Incluso cuando la composición de 1 mg/ml arriba descrita se administró oralmente en lugar de nasalmente, no se reportó sabor inaceptable. Una composición nasal, o alternativamente una formulación de aspersión oral o aerosol de la invención, adecuada para absorción en la mucosa de la cavidad intraoral, puede comprender opcionalmente un incrementador de absorción oral tal como una ciclodextrina (por ejemplo hidroxipropil-p-ciclodextrina), o un agente tensioactivo oralmente aceptable, como se describe en la publicación de patente internacional No. WO 00/47203, incorporada aquí como referencia. Las formas dosificadas orales preferidas de la invención incluyen formulaciones de fusión rápida, pastillas refrescantes del aliento, gomas de mascar, tabletas sublinguales, películas mucoadhesivas y tiras orales, todas las cuales están bien adaptadas para autoadministración discreta. Los agentes terapéuticos preferidos útiles en la presente invención son solubles en agua, y típicamente se disuelven en la saliva concurrentemente con la disolución del vehículo en la cavidad oral. El agente puede ser absorbido por lo menos en parte por la mucosa oral y por lo menos en parte en el tracto gastrointestinal después de su deglución. No es un requisito de la presente invención que haya un elemento significativo de absorción bucal u oral, pero se cree, sin desear limitarse por teoría, que si tal absorción ocurre en un grado sustancial, el inicio del efecto terapéutico es más rápido. Incluso si no hay una absorción sustancial bucal u oral, puede ocurrir aún así un inicio rápido del efecto terapéutico. Se cree, nuevamente sin desear limitarse por teoría, que este inicio rápido lo permite el hecho de que el agente ya está en solución cuando se traga. Las pastillas refrescantes del aliento hasta ahora no han sido adoptadas ampliamente en la técnica de las formulaciones farmacéuticas. Estos son usualmente productos muy pequeños que tienen un vehículo dulce y un agente saborizante refrescante del aliento, por lo regular menta o hierbabuena, pero opcionalmente un agente saborizante diferente como piróla o canela. Marcas familiares de confitería de mentas para el aliento incluyen las mentas Tic Tac® de Ferrero. De acuerdo con la presente invención, se puede usar una menta para el aliento, o un artículo análogo que tiene un saborizante diferente de menta, como una forma dosificada para el suministro intraorai de cualquier agente efectivo en el tratamiento de la disfunción sexual aquí contemplada. Las formulaciones de pastilla refrescantes del aliento preferidas de la invención tienen un núcleo interno envuelto en un recubrimiento duro a base de azúcar. Al poner en la boca el recubrimiento, que típicamente tiene un sabor dulce, se disuelve rápidamente para permitir la liberación de los agentes saborizantes del núcleo. Generalmente se prefiere incorporar el agente en el recubrimiento para facilitar la pronta liberación del agente y con ello el inicio rápido del efecto terapéutico. Opcionalmente, sin embargo, el agente puede estar presente tanto en el recubrimiento como en el núcleo o solamente en el núcleo. Las mentas para el aliento se pueden preparar mediante cualquier procedimiento conocido en la técnica, incluyendo los que comprenden uno o más de: compresión directa, extrusión/esferonización, coextrusión (por ejemplo con rayas torcidas), recubrimiento convencional en paila y recubrimiento en lecho fluidizado. Ilustrativamente se describen procedimientos adecuados en las publicaciones indicadas individualmente más abajo, e incorporadas en la presente como referencia, con modificaciones según se requiera para la incorporación de un agente adecuado efectivo en el tratamiento de disfunción sexual, tal como un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo. Patente de E.U.A. No. 4,847,090 de Della Posta y Piano.

Patente de E.U.A. No. 5,431 ,918 de Damonte y Ferrero. Patente de E.U.A. No. 6,083,527 de Thistle. Solicitud de patente europea No. 0 940 084. Las mentas para el aliento están compuestas principalmente de un azúcar de sabor dulce, por ejemplo sacarosa o sorbitol, y pueden contener cantidades menores de otros ingredientes como dextrina, almidón, goma arábiga, cera de carnauba, aceites, estearato de magnesio, óxido de magnesio, carbonato de magnesio, povidona, polietilenglicol (PEG), propilenglicol, ácido cítrico y agentes colorantes o saborizantes naturales o artificiales. Se puede usar cualquier procedimiento de tableteado para la fabricación de mentas para el aliento, pero se usa preferiblemente un procedimiento de recubrimiento convencional en paila. Una formulación ilustrativa de menta para el aliento de la invención que contiene como agente activo una sal, por ejemplo la sal de maleato, de sumanirol o (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-im¡dazo[4,5-/)]-quinolin-2(1 H)-tiona, tiene la siguiente composición: agente activo 0.1-3% equivalentes de base libre azúcar 70-99% vehículo sin azúcar (por ejemplo dextrina) 0-20% aceite (por ejemplo aceite de maíz) 0-0.5% plastificante (por ejemplo PEG) 0-0.8% agente saborizante 0.2-3% todos los porcentajes siendo en peso.

Las formulaciones de goma de mascar preferidas de la invención tienen un núcleo interno de goma de mascar envuelto en recubrimiento duro a base de azúcar. Las gomas de mascar que se han usado típicamente como forma dosificada para suministrar un fármaco, por ejemplo nicotina o lobelina en gomas de mascar para dejar de fumar, tienen el fármaco incorporado en la matriz de goma de mascar; sin embargo, de acuerdo con la presente invención, se prefiere que el agente efectivo en el tratamiento de disfunción sexual sea incorporado en el recubrimiento, como en las formulaciones de pastilla refrescantes del aliento preferidas arriba descritas. Para fines ilustrativos, una goma de mascar de la invención se puede preparar mediante una modificación apropiada de un procedimiento descrito para una goma de mascar de nicotina en la patente de E.U.A. No. 3,901 ,248, de Femó y otros, que se incorpora aquí como referencia. La base de la goma de mascar puede ser de origen natural, por ejemplo gomas de chicle, jelutong, lechi di caspi, soh, siak, katiau, sorwa, balata, pendare, perillo, malaya y percha, caucho, resinas naturales, etc., o sintético, por ejemplo polivinilacetato, Dreyco™, base de goma comercial, ésteres de polivinilo, poliisobutileno y retículos de butadienoestireno. Los plastificantes se incorporan normalmente en la base de goma de mascar para proveer una viscosidad, consistencia y textura deseables para mascar. Los plastificantes también actúan típicamente como agentes de retención de humedad. Los plastificantes adecuados incluyen lecitina, lanolina, aceite de coco hidrogenado, aceite de algodón hidrogenado, aceite mineral, aceite de oliva, vaselina, cera de carnauba, cera de candelilla, parafina, cera de abejas, ácido esteárico, monoestearato de glicerilo, glicerina, miel, propilenglicol, hexilenglicol, sorbitol, etc. Azúcares como sacarosa, sorbitol y glucosa (por ejemplo en la forma de jarabe de maíz) son normalmente el ingrediente más abundante. Otros ingredientes presentes opcionalmente incluyen cerelosa, manitol, malta diastática, almidón, carbonato de calcio, talco, cacao desgrasado y agentes colorantes y saborizantes. Una formulación ilustrativa de goma de mascar de la invención que contiene como agente activo una sal, por ejemplo la sal de maleato, de sumanirol o (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-im¡dazo[4,5-/7]-quinolin-2( H)-tiona, tiene la siguiente composición: agente activo 0.1-3% equivalentes de base libre ácido cítrico anhidro 0-9% bicarbonato de sodio 0-15% base de goma natural 60-95% almidón pregelatinizado 2-9% agente saborizante 0.5-2% agente colorante 0-0.3% talco 0-1.5% estearato de magnesio 0.5-1.5% todos los porcentajes siendo en peso. Otra formulación ilustrativa de goma de mascar de la invención que contiene como agente activo una sal, por ejemplo la sal de maleato, de sumanirol o ( ?)-5,6-d¡h¡dro-5-(metilam¡no)-4H-imidazo[4,5- /]-quinol¡n-2(1 H)-tiona, comprende un núcleo que tiene la siguiente composición: base de goma natural 20% sorbitol en polvo 59% jarabe de maíz 20% glicerina 0.5% agente saborizante 0.5% todos los porcentajes siendo en peso; y un recubrimiento que tiene la siguiente composición: agente activo 0.1-3 mg por pieza azúcar de recubrimiento es. Las piezas pueden ser de cualquier tamaño adecuado, pero ilustrativamente tienen un peso total de alrededor de 2 g. La incorporación del agente activo en un recubrimiento de azúcar de una menta para el aliento, goma de mascar u otra forma dosificada, se puede lograr incluyendo en la fórmula de recubrimiento una solución acuosa del agente activo a una concentración calculada para proveer la dosis deseada por pieza. Cuando la forma dosificada es un producto de confitería modificado tal como por ejemplo una menta para el aliento o una goma de mascar, se prefiere que las piezas individuales tengan características distintivas de diseño (por ejemplo forma, color, marcas o grabados en superficie, etc.) para evitar una posible confusión con la confitería.

Las formulaciones sublinguales de la invención se pueden preparar mediante cualquier procedimiento adecuado conocido en la técnica, con las modificaciones necesarias según sea apropiado para incluir un agente efectivo en el tratamiento de disfunción sexual. Una tableta sublingual ilustrativa de la invención que contiene como agente activo una sal, por ejemplo la sal de maleato, de sumanirol o (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5- /]-quinolin-2(1 H)-tiona, tiene la siguiente composición: agente activo 0.1-3% equivalentes de base libre manitol 50-90% sorbitol en polvo 10-40% hidroxipropilcelulosa 0-10% goma de xantano 0-5% agente saborizante 0-0.5% agente colorante 0-0.5% dióxido de silicio coloidal 0-1 % estearato de magnesio 0.5-5% todos los porcentajes siendo en peso. Otra tableta sublingual ilustrativa de la invención que contiene como agente activo una sal, por ejemplo la sal de maleato, de sumanirol o (/?)-5,6-d¡hidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-//]-qu¡nol¡n-2(1 H)-tiona, tiene la siguiente composición: agente activo 0.1-3% equivalentes de base libre lactosa monohidratada 50-85% almidón pregelatinizado 10-45% goma de xantano 0-5% agente saborizante 0-0.5% agente colorante 0-0.5% dióxido de silicio coloidal 0-1 % estearato de magnesio 0.5-5% todos los porcentajes siendo en peso. Otra tableta sublingual ilustrativa de la invención que contiene como agente activo una sal, por ejemplo la sal de maleato, de sumanirol o (R)-5,6-d¡hidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-/ I-quinolin-2(1 H)-tiona, tiene la siguiente composición: agente activo 0.1-3% equivalentes de base libre celulosa microcristalina 30-70% almidón pregelatinizado 25-65% croscarmelosa de sodio 0-10% goma de xantano 0-5% agente saborizante 0-0.5% agente colorante 0-0.5% dióxido de silicio coloidal 0-1 % estearato de magnesio 0.5-5% todos los porcentajes siendo en peso.

Las tabletas sublinguales como las antes descritas ilustrativamente pueden ser no recubiertas u opcionalmente se pueden recubrir. Se puede usar cualquier material de recubrimiento conocido, típicamente para proveer una ganancia en peso aproximadamente de 0.1 % a 3%. Se ha encontrado que un material de recubrimiento particularmente conveniente, no descrito previamente para tabletas sublinguales, se basa en goma de gelano, sola o en combinación con otros polímeros. Un recubrimiento de goma de gelano puede mejorar el "asentamiento" de una tableta en el espacio sublingual, mejorando así el contacto con la mucosa. Además, el recubrimiento de goma de gelano puede proveer un grado de mucoadhesión. Un recubrimiento de goma de gelano es especialmente útil cuando la tableta tiene dureza baja (una característica deseable para desintegración rápida en la boca), siendo difícil de aplicar a dicha tableta los recubrimientos más tradicionales sin rompimiento excesivo y desgaste de la tableta. Una formulación de película mucoadhesiva de la invención, adecuada por ejemplo para aplicación sublingual o bucal, se puede preparar sustancialmente como se describe en la publicación de patente internacional No. WO 00/42992 arriba citada, con las modificaciones necesarias para un agente terapéutico como aquí se contempla. Una formulación de tira oral de la invención se puede asemejar por ejemplo al producto Cool Mint Listerine PocketPaks™ de Pfizer Inc., como se describe por ejemplo en http://www.prodhelp.com/oral_care17.shtml, excepto por la incorporación de un agente terapéutico como aquí se contempla. Una tira oral preferida de la invención es una película delgada basada en almidón que tiene impregnada una cantidad terapéuticamente efectiva o estimuladora sexual de un compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo. Las formulaciones de fusión rápida son bien conocidas en la técnica de formulaciones farmacéuticas y exhiben desintegración rápida, usualmente asociada con uno o más excipientes de vehículo, típicamente azúcares, y disolución o dispersión concomitante rápida del agente terapéutico en la cavidad oral, usualmente sin ia necesidad de agua aparte de la contenida en la saliva. El término "cavidad oral" incluye todo el interior de la boca, incluyendo no solo la cavidad bucal (aquella parte de la cavidad oral anterior a los dientes y encías), sino también los espacios sublingual y supralingual. Los procedimientos adecuados para preparar una formulación de fusión rápida de la invención incluyen, sin limitación, los procedimientos sustancialmente como se describen en cualquiera de las patentes mencionadas abajo, con las modificaciones necesarias para un agente terapéutico como aquí se contempla. Dichas modificaciones las puede realizar fácilmente una persona experta en formulaciones farmacéuticas. Estas patentes se incorporan aquí como referencia. Patente de E.U.A. No. 3,885,026, de Heinemann y Rothe. Patente de E.U.A. No. 4,134,943, de Knitsch y otros.

Patente de E.U.A. No. 4,305,502, de Gregory y Ho. Patente de E.U.A. No. 4,371 ,516, de Gregory y otros Patente de E.U.A. No. 4,414,198, de Michaelson. Patente de E.U.A. No. 4,855,326, de Fuisz. Patente de E.U.A. No. 4,946,684, de Blank y otros. Patente de E.U.A. No. 5,073,374, de McCarty. Patente de E.U.A. No. 5,178,878, de Wehiing y otros. Patente de E.U.A. No. 5,298,261 , de Pebley y otros. Patente de E.U.A. No. 5,401 ,514, de Juch y otros. Patente de E.U.A. No. 5,417,985, de Coutel y otros. Patente de E.U.A. No. 5,464,632, de Cousin y otros. Patente de E.U.A. No. 5,466,464, de Masaki y Ban. Patente de E.U.A. No. 5,082,667, de Van Scoik. Patente de E.U.A. No. 5,501 ,861 , de Makino y otros. Patente de E.U.A. No. 5,503,846, de Wehiing y otros. Patente de E.U.A. No. 5,518,730, de Fuisz. Patente de E.U.A. No. 5,576,014, de Mizumoto y otros Patente de E.U.A. No. 5,587,172, de Cherukuri y otros Patente de E.U.A. No. 5,587,180, de Alien y Wang. Patente de E.U.A. No. 5,607,697, de Alkire y otros. Patente de E.U.A. No. 5,622,719, de yers y otros. Patente de E.U.A. No. 5,653,926, de Bogue y Myers. Patente de E.U.A. No. 5,662,849, de Bogue y Myers.

Patente de E.U.A. No. 5,733,577, de Myers y otros. Patente de E.U.A. No. 5,762,961 , de Roser y Blair. Patente de E.U.A. No. 5,807,576, de Alien y otros. Patente de E.U.A. No. 5,837,285, de Nakamichi y otros. Patente de E.U.A. No. 5,869,098, de Misra y otros. Patente de E.U.A. No. 5,876,759, de Gowan. Patente de E.U.A. No. 5,939,091 , de Eoga y Valia. Patente de E.U.A. No. 5,958,453, de Ohno y otros. Patente de E.U.A. No. 6,010,719, de Remon y Corveleyn. Patente de E.U.A. No. 6,024,981 , de Khankari y otros. Algunos de estos enfoques y otros más de formulación de tabletas de fusión rápida, han sido resumidos por Chang y otros en Pharmaceutical Technology, Jun. 2000, p. 52-58. Cada uno de estos procedimientos incluye un paso de preparación de una mezcla moideable que comprende el agente terapéutico, por ejemplo, un compuesto de fórmula (II), y un sistema vehículo de excipiente; y un paso de moldeado de la mezcla moideable para formar una forma dosificada sólida tal como una tableta, pastilla u oblea. Típicamente, el sistema vehículo de excipiente consiste predominantemente de uno o más carbohidratos; es decir, que los carbohidratos constituyen más de 50% en peso de todos los excipientes en la mezcla moideable formada con el agente terapéutico. La mezcla moideable puede ser líquida o semilíquida, como por ejemplo una pasta, en cuyo caso el paso de formación se puede efectuar por colocación en un molde adecuado y secado, por ejemplo por calor, vacío o secado en congelación. Alternativamente, el paso de formación se puede efectuar por compresión, por ejemplo en una prensa de tabletas. El procedimiento puede incluir opcionalmente un paso de extrusión antes del tableteado. Los ingredientes de excipiente que forman el sistema vehículo para el agente terapéutico en una formulación de la invención incluyen por lo menos un carbohidrato farmacéuticamente aceptable. El carbohidrato puede funcionar como agente de volumen, agente de hinchamiento, agente de absorción de mecha, aglutinante, o de otras maneras. Ilustrativamente, el carbohidrato se puede seleccionar de celulosas naturales y modificadas, por ejemplo celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, etc., almidones naturales y modificados como almidón de maíz, almidón pregelatinizado, almidón glicolato de sodio, etc., y mono-, di- y oligosacáridos que tienen hasta 6 unidades de sacárido, incluyendo azúcares y alcoholes de azúcar, por ejemplo eritritol, glucosa, lactosa, maltitol, maltosa, manitol, sorbitol, sacarosa, xilitol, etc. El término "sacárido" se usa aquí para denotar un azúcar o alcohol de azúcar que tiene aproximadamente de 1 a 6 unidades de sacárido. Se prefiere seleccionar por lo menos un carbohidrato sustancialmente presente en el sistema vehículo, de azúcares y alcoholes de azúcar, muy preferiblemente los que exhiben disolución rápida en la boca, muy preferiblemente los que exhiben dicha disolución rápida y proveen un sabor dulce. Son útiles los azúcares y alcoholes de azúcar que tienen alta moldeabiüdad, por ejemplo manitol, maltosa y sorbitol, así como azúcares y alcoholes de azúcar que tienen baja moldeabiüdad, particularmente cuando están en forma de partículas finas y no en forma granular, por ejemplo glucosa, lactosa, sacarosa y xilitol. Generalmente se prefieren mono- y disacáridos. Se pueden seleccionar fácilmente los carbohidratos adecuados de las patentes antes citadas que describen procedimientos para preparar formulaciones farmacéuticas de fusión rápida. Uno o más carbohidratos están presentes típicamente en una formulación de fusión rápida de la invención en una cantidad total de aproximadamente 20% a 95% en peso de la formulación. Opcionalmente, una formulación de fusión rápida de la invención puede contener uno o más excipientes adicionales farmacéuticamente aceptables, incluyendo sin limitación, agentes de mojado, lubricantes solubles en agua, lubricantes insolubles en agua, desintegrantes, deslizantes, edulcorantes, agentes saborizantes, agentes efervescentes, colorantes, etc. Estos componentes opcionales deben ser química y físicamente compatibles con los otros ingredientes del producto moldeado y no deben ser nocivos para el receptor. Se pueden seleccionar fácilmente los excipientes adecuados de las patentes arriba citadas que describen procedimientos para preparar formulaciones farmacéuticas de fusión rápida. Algunos de los excipientes mencionados ilustrativamente más abajo son carbohidratos y por lo tanto ya están incluidos en la categoría de carbohidratos arriba descrita. Los agentes de mojado farmacéuticamente aceptables que pueden estar presentes opcionalmente en una formulación de fusión rápida de la invención incluyen, individualmente o en combinación, agentes tensioactivos, polímeros hidrofílicos y algunas arcillas. Ejemplos no limitativos de agentes tensioactivos que pueden ser útiles, incluyen compuestos de amonio cuaternario, por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio y cloruro de cetilpiridinio, dioctilsulfosuccinato de sodio, éteres de alquilfenilo de polioxietileno, por ejemplo nonoxinol 9, nonoxinol 10 y octoxinol 9, poloxámeros (copolímeros de bloque de polioxietileno y polioxipropileno), glicéridos de ácido graso de polioxietileno y aceites, por ejemplo mono- y diglicéridos de caprilato/cáprico de polioxietileno (8), aceite de ricino polioxietilénico (35) y aceite de ricino hidrogenado polioxietilénico (40), éteres alquílicos de polioxietileno, por ejemplo éter cetoestearílico de polioxietileno (20), ésteres de ácido graso de polioxietileno, por ejemplo estearato de polioxietileno (40), ésteres de sorbitán de polioxietileno, por ejemplo polisorbato 20 y polisorbato 80, ésteres de ácido graso de propilenglicol, por ejemplo laurato de propilenglicol, laurilsulfato de sodio, ácidos grasos y sales de los mismos, por ejemplo ácido oleico, oleato de sodio y oleato de trietanolamina, ésteres de ácido graso de glicerilo, por ejemplo monoestearato de glicerilo, ésteres de sorbitán, por ejemplo monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán y monoestearaío de sorbitán, tiloxapol, y mezclas de los mismos. El laurilsulfato de sodio es un agente de mojado preferido en las formulaciones de la invención. Si se desea, estarán presentes uno o más agentes de mojado en una formulación de la invención en una cantidad total de aproximadamente 0.05% a 5% en peso de la formulación. Los lubricantes insolubles en agua farmacéuticamente aceptables que pueden estar presentes opcionalmente en una formulación de fusión rápida de la invención, incluyen behapato de glicerilo, estearatos (por ejemplo estearatos de magnesio, calcio y sodio), ácido esteárico, aceites vegetales hidrogenados, sílice coloidal, talco, ceras y mezclas de los mismos. Opcionalmente se puede usar un lubricante insoluble en agua en mezcla con un agente de mojado, como por ejemplo en mezclas de estearato de calcio/laurilsulfato de sodio (por ejemplo Sterowet™). Los lubricantes insolubles en agua preferidos son estearato de magnesio, ácido esteárico y mezclas de los mismos. Uno o más lubricantes insolubles en agua, si se desea, estarán presentes en una formulación de la invención en una cantidad total de aproximadamente 0.05% a 5% en peso de la formulación. Los lubricantes solubles en agua farmacéuticamente aceptables que opcionalmente pueden estar presentes en una formulación de la invención incluyen ácido bórico, benzoato de sodio, acetato de sodio, fumarato de sodio, cloruro de sodio, DL-leucina, polietilenglicoles (por ejemplo Carbowax 4000 y Carbowa 6000), oleato de sodio y mezclas de los mismos. Uno o más lubricantes solubles en agua, si se desea, estarán presentes en una formulación de la invención en una cantidad total de aproximadamente 0.05% a 5% en peso de la formulación. Los desintegrantes farmacéuticamente aceptables que opcionalmente pueden estar presentes en una formulación de la invención incluyen almidones, almidón glicolato de sodio; arcillas, por ejemplo Veegum™ HV; celulosas, por ejemplo celulosa purificada, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa, etc.; croscarmelosa de sodio; alginatos; almidones de maíz pregelatinizado, por ejemplo National™ 1551 y National™ 1550; crospovidona; gomas, por ejemplo goma de agar, guar, algarrobo, karaya, pectina y tragacanto, y mezclas de los mismos. Los desintegrantes preferidos son croscarmelosa de sodio y almidón glicolato de sodio. Uno o más desintegrantes, si se desea, estarán presentes en una formulación de la invención en una cantidad total de aproximadamente 0.5% a 7.5% en peso de la formulación. Opcionalmente se puede usar una sal efervescente como un desintegrante y para mejorar las propiedades organolépticas de una formulación de fusión rápida de la invención. Los deslizantes farmacéuticamente aceptables que pueden estar presentes opcionalmente en una formulación de la invención, por ejemplo para mejorar el flujo de material de tableteado en las matrices de tableta, para impedir la adherencia del material de tableteado a los punzones y matrices, o para producir tabletas que tienen brillo, incluyen productos de dióxido de silicio tales como sílice fumante (por ejemplo Cab-O-Sil™ de Cabot Corp. y Aerosil™ de Degussa). Los edulcorantes farmacéuticamente aceptables que opcionalmente pueden estar presentes en un producto moldeado de la invención en una cantidad edulcorante efectiva, incluyen sacarosa, manitol, propilenglicol, sacarina de sodio, acesulfame K, neotame, aspartame, etc. Los agentes saborizantes farmacéuticamente aceptables que pueden estar presentes opcionalmente en un producto moldeado de la invención en una cantidad saborizante efectiva, incluyen menta, hierbabuena, canela, uva, cereza, fresa, limón, etc. Opcionalmente, una formulación sólida de fusión rápida se puede marcar con cortes o se puede proveer de otra forma con medios para fragmentación conveniente en segmentos de dosis unitarias, pero preferiblemente es una forma dosificada autocontenida que suministra una sola dosis unitaria. En una modalidad preferida, la formulación es una tableta oral de fusión rápida. Las tabletas de la invención se pueden hacer en cualquier tamaño, forma, peso y grosor deseados, por ejemplo de 8 mm, 10 mm, 12mm, etc., por ejemplo redondas, ovaladas, oblongas, etc. Opcionalmente, las tabletas de la invención pueden tener grabados o monogramas sobre uno o ambos lados. Las tabletas preferidas de la invención se desintegran en aproximadamente 30 a 300 segundos, de preferencia en aproximadamente 30 a 200 segundos, y muy de preferencia en aproximadamente 30 a 150 segundos, en una prueba normal de desintegración in vitro (realizada por ejemplo de acuerdo con la Farmacopea de E.U. No. 24 (2000); prueba No. 701 ). Alternativa o adicionalmente, las tabletas preferidas de la invención se desintegran en aproximadamente 5 a 60 segundos, de preferencia en aproximadamente 5 a 40 segundos, y muy de preferencia en aproximadamente 5 a 30 segundos, por ejemplo en aproximadamente 25 segundos después de su colocación en la cavidad oral de un sujeto. Las tabletas de la invención tienen una dureza que puede depender de su tamaño y forma, así como también de su composición, entre otras características. La dureza de las tabletas se puede medir por medio de cualquier método conocido en la técnica, por ejemplo por medio de un medidor de dureza de tabletas (por ejemplo Schleuniger). Preferiblemente, las composiciones de la invención tienen una dureza de aproximadamente 1 a 0 kP, de preferencia aproximadamente de 1 a 5 kP. En una modalidad actualmente preferida, las formas dosificadas de la invención tienen una dureza suficiente para ser manejadas, y por lo tanto se pueden poner en uso práctico de la misma manera que las tabletas convencionales. El término "dureza suficiente para ser manejada", como se usa aquí, significa una dureza que resiste el retiro de la tableta de por lo menos un tipo estándar de empaque de burbujas, u otro manejo tal como envasado, suministro, transporte y similares. Las tabletas de la invención tienen preferiblemente una dureza mínima suficiente para resistir el rompimiento de la tableta durante su retiro del empaque estándar de burbujas, empujando la tableta a través de una lámina de cubierta. Una dureza adecuada es de aproximadamente 1 kP o más para una tableta que tiene un diámetro de aproximadamente 8 mm; aproximadamente 1.5 kP o más para una tableta que tiene un diámetro de aproximadamente 10 mm; y aproximadamente 2 kP o más cuando la tableta tiene un diámetro de aproximadamente 12 mm. En otra modalidad actualmente preferida, las tabletas de la invención tienen una dureza suficiente para que una pluralidad de dichas tabletas pueda ser envasada por ejemplo en un frasco de vidrio o plástico, sin empaque individual, sin exhibir rompimiento sustancial ni adhesión ni fusión entre sí durante su embarque y manejo normal. Las tabletas destinadas a dicho envasado tienen preferiblemente una dureza de aproximadamente 3 kP o más. Las tabletas de la invención pueden ser empacadas de cualquier manera conocida en la técnica. Una pluralidad de tabletas de fusión rápida se puede empacar por ejemplo en un frasco o recipiente de vidrio o de plástico. Alternativamente, las tabletas de fusión rápida de la invención se pueden envolver individualmente, por ejemplo en plástico o lámina delgada, o empacarse en formas conocidas de empaque de burbujas. El empaque de burbujas con propiedades mejoradas de distribución de fuerza, como se describe en la patente de E.U.A. No. 5,954,204, de Grabowski, puede ser especialmente útil para empacar las tabletas de fusión rápida de la invención. Más abajo se presentan con mayor particularidad ejemplos ilustrativos de procedimientos para preparar una formulación de fusión rápida de la invención. Un compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo se muestra ilustrativamente como el agente efectivo en el tratamiento de disfunción sexual, pero cualquiera de los agentes contemplados se puede sustituir. En una modalidad particular de la invención, la formulación es una tableta porosa preparada suministrando una mezcla que comprende un adyuvante sólido fácilmente volatilizable, por ejemplo uretano, urea, carbonato de amonio, bicarbonato de amonio, hexametilentetramina, ácido benzoico, anhídrido itálico, naftaleno, alcanfor, etc.; comprimiendo la mezcla para formar una tableta; y después volatilizando el adyuvante para formar una tableta porosa, sustancialmente como se describe en la patente de E.U.A. No. 3,885,026, arriba citada. El compuesto de fórmula (II) o su sal y otros excipientes deseados están presentes en la mezcla. En otra modalidad particular de la invención, la formulación es una tableta porosa preparada formando una mezcla de los componentes de tableta con un solvente, por ejemplo agua, ciclohexano, etc., que es inerte para los componentes de la tableta, y que tiene un punto de congelación aproximadamente de -30°C a 25°C, el solvente constituyendo aproximadamente de 5% a 80% en peso de la mezcla; solidificando la mezcla introduciéndola en un medio de enfriamiento inerte; comprimiendo la mezcla a una temperatura por abajo del punto de congelación del solvente para formar una tableta; y después evaporando el solvente para formar una tableta porosa, sustancialmente como se describe en la patente de E.U.A. No. 4,134,943, arriba citada. El compuesto de fórmula (II) o su sal y otros excipientes deseados están presentes en la mezcla. En otra modalidad particular de la invención, la formulación es una tableta que se forma poniendo en un molde una composición que comprende o consiste esencialmente del compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo, y una solución de un material de vehículo soluble en agua o dispersable en agua, por ejemplo un polipéptido tal como gelatina parcialmente hidrolizada, o un polisacárido tal como dextrano hidrolizado, dextrina, alginato de sodio, etc., solo o en mezcla con otros materiales de vehículo tales como alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, acacia, etc., en un solvente, de preferencia agua; y sublimando el solvente por ejemplo mediante secado en congelación para formar una tableta dentro del molde, sustancialmente como se describe en la patente de E.U.A. No. 4,371 ,516, arriba citada. El molde puede ser una depresión en un material de película adecuado como material de empaque para la tableta, y después se puede adherir al material de película una lámina de cubierta desprendible por peladura, cubriendo así la tableta, sustancialmente como se describe en la patente de E.U.A. No. 4,305,502, arriba citada.

En una modalidad relacionada, el procedimiento comprende suspender el compuesto de fórmula (II) o su sal en un vehículo fundido de triglicérido; asperjando en congelación la suspensión resultante para formar partículas sólidas discretas que tienen el fármaco encapsulado en las mismas; mezclando las partículas que contienen el fármaco con un carbohidrato soluble en agua pero ¡nsoluble en etanol, por ejemplo fructosa, dextrosa, lactosa, sacarosa, etc., y un solvente, por ejemplo una mezcla agua-etanol, para formar una masa húmeda; comprimiendo la masa húmeda en un molde para formar una tableta; y removiendo el solvente por secado, sustancialmente como se describe en la patente de E.U.A. No. 5,082,667, arriba citada. En otra modalidad particular de la invención, la formulación es una tableta rápidamente desintegrable en agua que comprende un compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo, y tiene distribuida en la misma una cantidad pequeña pero efectiva de un sistema desintegrador de tableta que comprende una mezcla íntima sin reaccionar de ácido algínico y un carbonato de metal soluble en agua, en proporciones reactivas para formar sal de ácido algínico y ácido carbónico cuando la tableta se pone en agua, sustancialmente como se describe en la patente de E.U.A. No. 4,414,198, arriba citada. En otra modalidad particular de la invención, la formulación comprende una masa de fibras hiladas de un material rápidamente soluble en agua, por ejemplo un azúcar como sacarosa, fructosa, dextrosa, manitol, sorbitol, lactosa, maltosa, etc., o un material celulósico como metilcelulosa, etilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, sales de metal alcalino de carboximetilcelulosa, etc., que tienen el compuesto de fórmula (II) o su sal distribuido o incorporado en la masa de fibras hiladas, sustancialmente como se describe en la patente de E.U.A. No. 4,855,326, arriba descrita. La masa de fibras hiladas puede ser formada como en un procedimiento para producir dulce de algodón. Este es un proceso de extrusión de mezcla fundida en donde un material de abastecimiento que comprende el material soluble en agua que tiene disperso el compuesto de fórmula (II) o su sal, es fundido y forzado a través de hileras. El material resultante de tipo dulce de algodón puede ser compactado ligeramente para formar la formulación de la invención. En una modalidad relacionada, la formulación se prepara mediante un procedimiento que comprende preparar una matriz de forma de corte, por ejemplo mediante un procedimiento de flujo instantáneo, de un material de carga que comprende un componente sacárido, por ejemplo sacarosa, mezclada opcionalmente con otros sacáridos como dextrosa, sorbitol, manitol, etc., opcionalmente con un incrementador de cristalización tal como un agente tensioactivo; agregar a la matriz de forma de corte un promotor de cristalización/unión tal como alcohol, por ejemplo etanol, polivinilpirrolidona, o una mezcla de los mismos, y el compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo, para cristalizar por lo menos parcialmente la matriz de forma de corte; y posteriormente comprimir la matriz de forma de corte para formar una formulación sustancialmente como se describe en las patentes de E.U.A. Nos. 5,587,172 y 5,869,098, arriba citadas.

En una modalidad adicional relacionada, la formulación se prepara por medio de un procedimiento que comprende mezclar el compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo con una matriz de forma de corte, comprimir la mezcla resultante en un molde, y curar la mezcla comprimida sometiéndola a condiciones ambientales de calor, humedad y presión que inducen cristalización para producir una formulación, sustancialmente como se describe en la patente de E.U.A. No. 5,622,719, arriba citada. En cualquier modalidad de la invención que tiene una matriz de forma de corte o una matriz de fibras hiladas, el compuesto de fórmula (II) o su sal se pueden formular opcionalmente usando sistemas de suministro conocidos de liberación controlada, liberación retrasada o liberación sostenida, sustancialmente como se describe en las patentes de E.U.A. Nos. 5,518,730 o 5,733,577, arriba citadas. Sin embargo, para este propósito, generalmente se prefiere que el compuesto de fórmula (II) o su sal esté en forma de liberación inmediata para proveer un rápido inicio del efecto terapéutico o estimulador sexual. Se han descrito aparatos adecuados para preparar formulaciones de una matriz de forma de corte, por ejemplo en las patentes de E.U.A, Nos. 5,653,926 y 5,662,849, arriba citadas. En otra modalidad particular de la invención, la formulación comprende una red de matriz abierta que tiene distribuida en la misma el compuesto de fórmula (II) o su sal, la red de matriz abierta estando formada de manitol en mezcla con una goma, por ejemplo acacia, goma guar, goma de xantano, goma tragacanto, goma de algarrobo, pectina, algina, agar, carragenano, goma arábiga, etc., sustancialmente como se describe en la patente de E.U.A. No. 4,946,684, arriba citada. En otra modalidad particular de la invención, la formulación es una tableta que comprende un excipiente sólido directamente comprimible, típicamente un azúcar, por ejemplo sacarosa, lactosa o sorbitol; un lubricante, preferiblemente un lubricante soluble en agua tal como dodecilsulfato de sodio; y el compuesto de fórmula (II) o su sal; y se prepara mezclando los ingredientes para formar una mezcla y comprimiendo directamente la mezcla para formar una tableta, sustancialmente como se describe en la patente de E.U.A. No. [ ], arriba citada. En otra modalidad particular de la invención, la formulación es una tableta que comprende un agente de desintegración efervescente activado por saliva, y micropartículas que contienen el compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo, sustancialmente como se describe en la patente de E.U.A. No. 5,178,878, arriba citada. En una modalidad relacionada, un par de efervescentes en partículas se mezcla íntimamente con el compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo, cada partícula del par efervescente comprendiendo un núcleo sólido de un ácido comestible y un recubrimiento de una base comestible, en cantidades tales que por reacción del ácido y la base, queda una porción del ácido libre sin reaccionar, sustancialmente como se describe en la patente de E.U.A. No. 5,503,846, arriba citada. En otra modalidad particular de la invención, la formulación es una tableta formada preparando una mezcla que comprende el compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo, y una matriz que comprende una goma, por ejemplo acacia, goma guar, goma de xantano, goma de tragacanto, etc., una base de carbohidrato, por ejemplo manitol, dextrosa, sacarosa, lactosa, maltosa, maltodextrina, sólidos de jarabe de maíz, etc., y un solvente; moldeando la mezcla para formar una tableta; congelando - la mezcla; y secando al vacío la mezcla congelada por arriba de la temperatura de aplastamiento de la mezcla, para formar una red de matriz parcialmente aplastada, sustancialmente como se describe en la patente de E.U.A. No. 5,298,261 , arriba citada. La "temperatura de aplastamiento" es el punto de fusión inicial o temperatura eutéctica de la matriz. En otra modalidad particular de la invención, la formulación es una tableta compacta, por lo menos 50% en peso de la cual es el compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo, y tiene como ingredientes inactivos por lo menos un derivado de celulosa o celulosa, por lo menos un alcohol de azúcar soluble, por lo menos un edulcorante, y por lo menos un agente saborizante, sustancialmente como se describe en la patente de E.U.A. No. 5,401 ,514, arriba citada. En otra modalidad particular de la invención, la formulación es una tableta que comprende el compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo, en forma de microcristales o microgránulos recubiertos o no recubiertos, y una mezcla de excipientes que comprende agente desintegrante, preferiblemente una carboximetilcelulosa o una polivinilpirrolidona reticulada insoluble, un agente de hinchamiento, preferiblemente un almidón, un almidón modificado como un almidón carboximetilado, o una celulosa microcristalina, y opcionalmente un azúcar de compresión directa como dextrosa, sustancialmente como se describe en la patente de E.U.A. No. [ ], arriba citada. En otra modalidad particular de la invención, la formulación se prepara mediante un procedimiento que comprende suspender el compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo, y un azúcar que comprende lactosa o manitol, en una solución acuosa de agar al 0.3% a 2% en peso usada en una cantidad de 40% a 60% en peso en base a los componentes sólidos para formar una suspensión; vaciar la suspensión en un molde y dejarla asentar para formar una jalea para producir la formulación, sustancialmente como se describe en la patente de E.U.A. No. 5,466,464, arriba citada. En otra modalidad particular de la invención, la formulación es una tableta preparada mediante un procedimiento que comprende mezclar el compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo, un carbohidrato, por ejemplo sacarosa, azúcares de almidón, alcoholes de azúcar, tetrosas, etc., y una cantidad de agua escasamente suficiente para mojar la superficie de las partículas del carbohidrato, para formar una composición comprimible, y moldear por compresión la composición para formar una tableta, sustancialmente como se describe en la patente de E.U.A. No. 5,501 ,861 , arriba citada. En otra modalidad particular de la invención, la formulación comprende un compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo disperso en una matriz que comprende un sacárido de baja moldeabilidad y un sacárido de alta moldeabilidad, sustancialmente como se describe en la patente de E.U.A. No. 5,576,014, arriba citada. Un procedimiento preferido para preparar esta formulación comprende (a) un paso de granular en húmedo el compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo, junto con un agente aglutinante que comprende un sacárido de alta moldeabilidad, y (b) un paso de mezclar con el compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo un sacárido de baja moldeabilidad, en donde los pasos anteriores, (a) y (b) ocurren en cualquier orden o simultáneamente para formar gránulos. Más preferiblemente el procedimiento comprende además (c) un paso de comprimir los gránulos preparados por medio de cualquiera de los procedimientos arriba resumidos para producir una tableta. En otra modalidad particular de la invención, la formulación es una tableta preparada por medio de un procedimiento que comprende proveer una composición acuosa que comprende (a) un medio acuoso, (b) un agente de soporte que comprende un componente polimérico, por ejemplo una gelatina no hidrolizable capaz de mantener una carga neta, un componente de solubilización, por ejemplo una gelatina hidrolizada, más soluble en agua que el componente polimérico y capaz de mantener una carga neta del mismo signo como el componente polimérico, y un agente de volumen, (c) un agente de volatilización, por ejemplo un alcohol, y (d) un agente amortiguador; secar la composición acuosa, por ejemplo por secado de aspersión, para formar una matriz de soporte de partículas; agregar el compuesto de fórmula (II) o su sal a la matriz de soporte de partículas; y comprimir la mezcla resultante para formar una tableta, sustancialmente como se describe en las patentes de E.U.A. Nos. 5,587,180 o 5,807,576, arriba citadas. En otra modalidad particular de la invención, la formulación comprende un sistema de suministro oralmente desintegrable, por ejemplo un sistema de suministro efervescente que tiene incorporadas micropartículas que tienen un núcleo que comprende el compuesto de fórmula (II) o su sal, y un compuesto de sabor dulce que tiene un calor de solución negativo, por ejemplo manitol, y un recubrimiento que comprende un polímero formador de película tal como etilcelulosa, sustancialmente como se describe en la patente de E.U.A. No. 5,607,697, arriba citada. En otra modalidad particular de la invención, la formulación es una tableta preparada por medio de un procedimiento que comprende agregar una sal volátil al compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo, un aglutinante como trehalosa, particularmente trehalosa anhidra, un aglutinante adicional y otros excipientes opcionales, mezclando para formar una mezcla sustancialmente homogénea; y comprimir la mezcla para formar una tableta, sustancialmente como se describe en la patente de E.U.A. No. 5,762,961 , arriba citada. En otra modalidad particular de la invención, la formulación es una tableta preparada amasando una mezcla del compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo y un sólido cristalino o pulverizado fácilmente soluble en agua, de preferencia uno que tenga sabor dulce como sacarosa, lactosa, glucosa, fructosa, xilitol, sorbitol, manitol, etc., con una cantidad adecuada de agua, típicamente de cerca de 1 % a 10% en peso de los componentes de la tableta; moldeando compresivamente la mezcla húmeda amasada para formar una tableta; y posteriormente secando la tableta, sustancialmente como se describe en la patente de E.U.A. No. 5,837,285. En otra modalidad particular de la invención, la formulación es una tableta u oblea preparada mediante un procedimiento que comprende recubrir partículas del compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo con una composición de enmascaramiento de sabor, preferiblemente una que comprenda un primer polímero seleccionado de acetato de celulosa y acetato butirato de celulosa, y un segundo polímero seleccionado de polivinilpirrolidona e hidroxipropilcelulosa, en una relación en peso de primer polímero a segundo polímero de aproximadamente 90:10 a 50:50; mezclar en seco las partículas recubiertas con un carbohidrato compresible, por ejemplo manitol, sorbitol, dextrosa, sacarosa, xilitol, lactosa, etc., y un aglutinante, por ejemplo celulosa (en particular celulosa microcristalina), derivados celulósicos, polivinilpirrolidona, almidón, almidón modificado, etc.; y comprimir la mezcla seca resultante para formar una tableta u oblea, sustancialmente como se describe en la patente de E.U.A. No. 5,876,759, arriba citada. En otra modalidad particular de la invención, la formulación es una tableta preparada mediante un procedimiento que comprende los pasos de preparar gránulos compactos mediante precompresión por medios mecánicos, por ejemplo laminación, o por secado por aspersión, de un material de abastecimiento que comprende un carbohidrato, por ejemplo un sacárido de moldeabilidad alta o baja tal como maltosa, maltitol, sorbitol, manitol, glucosa, sacarosa, xilitol, etc., y opcionalmente una sal de metal alcalinotérreo de baja densidad; y comprimir los granulos compactos, preferiblemente con otros ingredientes para preparar la tableta, sustancialmente como se describe en la patente de E.U.A. No. 5,939,091 , arriba citada. Un compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo se puede agregar en cualquier etapa adecuada en el proceso para obtener una formulación de fusión rápida de la presente invención. En otra modalidad particular de la invención, la formulación es una tableta preparada por medio de un procedimiento que comprende mezclar el compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo, y un vehículo que comprende uno o más carbohidratos y un aglutinante para formar una mezcla; amasar la mezcla con aproximadamente 1% a 10% en peso de agua; secar la mezcla amasada y moler para formar un polvo comprimible, y comprimir el polvo para formar una tableta. Los carbohidratos pueden incluir sacáridos como almidones, por ejemplo eritritol y celulosa microcristalina, sustancialmente como se describe en la patente de E.U.A. No. 5,958,453, arriba citada. En otra modalidad particular de la invención, la formulación es una tableta preparada por secado en congelación y compresión del compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo, un agente formador de matriz tal como una maltodextnna que tiene un valor equivalente de dextrosa de aproximadamente 12 a 40, o isomalta, un agente aglutinante, sustancialmente como se describe en la patente de E.U.A. No. 6,010,719, arriba citada. En otra modalidad particular de la invención, la formulación es una tableta preparada por compresión directa, y comprimiendo el compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo, un relleno de compresión no directa, preferiblemente un azúcar o alcohol de azúcar de compresión no directa tal como dextrosa, manitol, sorbitol, lactosa, sacarosa, etc., y un lubricante, sustancialmente como se describe en la patente de E.U.A. No. 6,024,981 , arriba citada. Las tabletas de fusión rápida de la invención pueden ser tomadas por un sujeto por cualquier medio de administración oral de acuerdo con la elección o condición del sujeto. Por ejemplo, las tabletas de fusión rápida se pueden tomar sin agua. Al ponerla en la cavidad oral, y especialmente en la mejilla o encima de la lengua, dicha tableta se expone a la saliva y rápidamente se desintegra. La velocidad de desintegración aumenta más cuando se aplica a la tableta una presión intraoral, por ejemplo una presión entre el paladar y la lengua o una presión de lamedura o succión. Alternativamente, una tableta de fusión rápida de la invención se puede tomar con la ayuda de agua en una cantidad suficiente para mojar la cavidad oral y ayudar a la desintegración de la tableta. También, una tableta de fusión rápida se puede deglutir junto con una pequeña cantidad de agua después de su desintegración parcial o completa en la cavidad oral. Las tabletas de fusión rápida de ia invención también se pueden deglutir directamente con agua. Preferiblemente, la forma dosificada de la invención es terapéuticamente efectiva cuando se administra aproximadamente menos de 1 hora, de preferencia menos de 30 minutos, antes de la actividad sexual. Las formas dosificadas más preferidas de la invención son terapéuticamente efectivas cuando se administran aproximadamente 5 minutos a 20 minutos, por ejemplo aproximadamente 10 minutos a 15 minutos, antes de la actividad sexual.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ¡lustran aspectos de la presente invención, pero no se deben considerar limitaciones. En estos ejemplos, el "compuesto Z" se refiere a la sal de maleato de (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-/y]-quinolin-2(1 H)-tiona. Todos los porcentajes son en peso, a menos que se indique de otra manera.

EJEMPLO 1 Se preparó una formulación de tableta sublingual que tiene la siguiente composición: compuesto Z 1.1 % avicel™ PH-101 (celulosa microcristalina) 46.71 % Starch 1500 de Colorcon (almidón pregelatinizado) 44.00% croscarmelosa de sodio NF 5.00% dióxido de silicio coloidal NF 0.50% sabor canela 0.14% sabor menta 0.04% color (cherry shade #1632, Crompton & Knowles) 0.50% estearato de magnesio 2.00% El almidón pregelatinizado y el color se mezclaron en un mezclador de alto corte durante 2 minutos o hasta homogeneidad. Después, los siguientes ingredientes se aplicaron individualmente como una capa sobre la mezcla resultante en el mezclador de alto corte: compuesto Z; celulosa microcristalina; dióxido de silicio coloidal; croscarmelosa de sodio. Se reanudó el mezclado en el mezclador de alto corte 2 minutos más. Si el color no estuviera disperso adecuadamente en toda la mezcla resultante, se puede continuar el mezclado en incrementos de 1 minuto hasta observar buena dispersión del color. Después se retiró una pequeña porción de la mezcla y se mezcló a mano con estearato de magnesio para formar una premezcla con estearato de magnesio. Esta premezcla, junto con los sabores, se agregaron al mezclador de alto corte y se mezcló 1 minuto para formar una mezcla lubricada para comprimir. La mezcla lubricada se descargó del mezclador de alto corte y se guardó en recipientes secos sellados herméticamente hasta usarse para tableteado. Las tabletas se prepararon por compresión usando herramientas Plain/Plain de aproximadamente 9 mm con curvatura ligera, con las siguientes especificaciones: peso de la tableta 180 mg dureza 3-4 SCU friabilidad <0.5% EJEMPLO 2 Unas tabletas sublinguales preparadas como en el ejemplo 1 se recubrieron con un recubrimiento de goma de gelano de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se preparó un líquido de recubrimiento que tiene la siguiente composición: goma de gelano (Kelcogel citrato de sodio propilenglicol lecitina agua desionizada El agua desionizada se calentó a 70°C. Los otros ingredientes se agregaron con agitación hasta dispersar homogéneamente todos los ingredientes. El líquido de recubrimiento resultante que tenía un contenido de sólidos de 2.73%, se mantuvo a una temperatura de 70°C durante la agitación y el proceso subsiguiente de aspersión.

Las tabletas del ejemplo 1 , en una cantidad de 700 g, se pusieron en una paila de recubrimiento de aproximadamente 300 mm y se precalentaron a una temperatura de lecho de 60°C. El líquido de recubrimiento se roció sobre las tabletas bajo las siguientes condiciones: temperatura de aire de salida 50-60°C velocidad de la paila 16 rpm flujo de aire 0.84-0.98 m3/min presión de aire de la atomización 69 kPa ajuste de la bomba peristáltica 15-20 g/min La aspersión se continuó hasta haber aplicado una cantidad de solución de recubrimiento equivalente a una ganancia en peso de 1.2%. Las tabletas recubiertas resultantes se enfriaron a 30°C antes de sacarlas de la paila de recubrimiento.

EJEMPLO 3 Se preparó una formulación de tableta sublingual que tiene la siguiente composición: compuesto Z 1.05% manitol, granular 70.00% sorbitol 16.57% hidroxipropilcelulosa, tipo LH-11 7.00% goma de xantano 2.50% dióxido de silicio coloidal NF 0.50% sabor canela 0.14% sabor menta 0.04% color (cherry shade #1632, Crompton & Knowles) 0.20% estearato de magnesio 2.00% El manitol y el color se mezclaron en un mezclador de alto corte 2 minutos o hasta homogeneidad. Después, los siguientes ingredientes se aplicaron individualmente como una capa sobre la mezcla resultante en el mezclador de alto corte: compuesto Z; sorbitol; hidroxipropilcelulosa; goma de xantano; dióxido de silicio coloidal. Se reanudó el mezclado en el mezclador de alto corte 2 minutos más. Si el color no estuviera disperso adecuadamente en toda la mezcla resultante, se puede continuar el mezclado en incrementos de 1 minuto hasta observar buena dispersión del color. Después se retiró una pequeña porción de la mezcla y se mezcló a mano con estearato de magnesio para formar una premezcla con estearato de magnesio. Esta premezcla, junto con los sabores, se agregaron al mezclador de alto corte y se mezcló 1 minuto para formar una mezcla lubricada para comprimir. La mezcla lubricada se descargó del mezclador de alto corte y se guardó en recipientes secos sellados herméticamente hasta usarse para tableteado. Las tabletas se prepararon por compresión usando herramientas Plain/Plain de aproximadamente 9 mm con curvatura ligera, con las siguientes especificaciones: peso de la tableta 90 mg dureza 3-4 SCU friabilidad <0.5% EJEMPLO 4 Unas tabletas sublinguales preparadas como en el ejemplo 3 se recubrieron con un recubrimiento de goma de gelano de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se preparó un líquido de recubrimiento que tiene la siguiente composición: goma de gelano (Kelcogel™) 2.00% citrato de sodio 0.13% propilenglicol 0.40% lecitina (Lipoid™ LS-100) 0.20% saborizante 0.30% agua desionizada 96.97% El agua desionizada se calentó a 70°C. Los otros ingredientes se agregaron con agitación hasta dispersar homogéneamente todos los ingredientes. El líquido de recubrimiento resultante que tenía un contenido de sólidos de 3.03%, se mantuvo a una temperatura de 70°C durante la agitación y el proceso subsiguiente de aspersión. Las tabletas del ejemplo 3, en una cantidad de 700 g, se pusieron en una paila de recubrimiento de aproximadamente 300 mm y se precalentaron a una temperatura de lecho de 60°C. Ei líquido de recubrimiento se roció sobre las tabletas bajo las siguientes condiciones: temperatura de aire de salida 50-60°C velocidad de la paila 16 rpm flujo de aire 0.84-0.98 m3/min presión de aire de la atomización 69 kPa ajuste de la bomba peristáltica 15-20 g/min La aspersión se continuó hasta haber aplicado una cantidad de solución de recubrimiento equivalente a una ganancia en peso de 1.36%. Las tabletas recubiertas resultantes se enfriaron a 30°C antes de sacarlas de la paila de recubrimiento.

Claims (9)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1 .- Una forma dosificada farmacéutica que comprende (a) por lo menos un agente efectivo en el tratamiento de disfunción sexual que tiene un peso molecular no mayor de 250, excluyendo los contraiones, en una cantidad total terapéuticamente efectiva o estimuladora sexual efectiva, y (b) por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; la forma dosificada siendo una forma dosificada oral seleccionada del grupo que consiste de formulaciones de fusión rápida, pastillas refrescantes para el aliento, gomas de mascar, tabletas sublinguales, películas mucoadhesivas y tiras orales, y teniendo propiedades organolépticas aceptables. 2 - La forma dosificada de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente (por lo menos uno) tiene un peso molecular no mayor de 235, excluyendo los contraiones. 3.- La forma dosificada de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente (por lo menos uno) tiene un peso molecular no mayor de 220, excluyendo los contraiones. 4.- La forma dosificada de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente (por lo menos uno) tiene una solubilidad en agua de por lo menos aproximadamente 10 g/l a 20-25°C. 5.- La forma dosificada de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente (por lo menos uno) es un compuesto que tiene la fórmula: en donde X es O o S; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 6.- La forma dosificada de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la cantidad total del agente (por lo menos uno) por dosis, es menor que la cantidad que ocasiona efectos secundarios significativos. 7 - La forma dosificada de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente terapéutico es sumanirol o una sal del mismo, y está presente en una cantidad de aproximadamente 0.05 mg a 5 mg por dosis. 8. - La forma dosificada de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente terapéutico es ( ?)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-//]-quinolin-2(1 H)-tiona o una sal de la misma, y está presente en una cantidad de aproximadamente 0.05 mg a 5 mg por dosis. 9. - La forma dosificada de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque el agente terapéutico está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 mg a 3 mg por dosis. 10.- La forma dosificada de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque se disuelve en la boca sin la necesidad de tomar agua ni otro fluido. 11.- La forma dosificada de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque es una pastilla refrescante del aliento. 1

2. - La forma dosificada de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque es una goma de mascar. 1

3. - La forma dosificada de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque es una tableta sublingual. 1

4. - La forma dosificada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque es una película mucoadhesiva. 1

5. - La forma dosificada de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque es una tira oral. 1

6.- La forma dosificada de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque es una tableta oral de fusión rápida. 1

7.- Una forma dosificada farmacéutica que comprende (a) una cantidad terapéuticamente efectiva o estimuladora sexual efectiva de aproximadamente 0.1 mg a 10 mg por dosis, de un agente terapéutico que comprende por lo menos un compuesto de fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dicho compuesto o su sal siendo soluble en agua; en donde: R , R2 y R3 son los mismos o diferentes y son H, alquilo de Ci-6 (sustituido opcionalmente con fenilo), alquenilo o alquinilo de C3-5, o cicloalquilo de C3-10, o en donde R3 es como arriba y R1 y R2 están ciclizados con el átomo de N unido para formar grupos pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, 4-metilpiperazinilo o ¡midazolilo; X es H, F, Cl, Br, i, OH, alquilo o alcoxi de C -6, CN, carboxamida, carboxilo o (alquilo de Ci. 6)carbonilo; A es CH, CH2, CHF, CHCI, CHBr, CHI, CHCH3, C=0, C=S, CSCH3, C=NH, CNH2, CNHCH3, CNHCOOCH3> CNHCN, S02 o N; B es CH, CH2, CHF, CHCI, CHBr, CHI, C=0, N, NH o NCH3, y n es 0 o 1 ; y D es CH, CH2, CHF, CHCI, CHBr, CHI, C=0, O, N, NH o NCH3; y (b) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; la forma dosificada siendo una forma dosificada oral seleccionada del grupo que consiste de formulaciones de fusión rápida, pastillas refrescantes del aliento, gomas de mascar, tabletas sublinguales, películas mucoadhesivas y tiras orales, y teniendo propiedades organolépticas aceptables. 1

8.- La forma dosificada de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque el compuesto soluble en agua o su sal tiene una solubilidad en agua de por lo menos aproximadamente 10 g/l a 20-25°C.

9.- La forma dosificada de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque se disuelve en la boca sin la necesidad de tomar agua ni otro fluido. 20.- La forma dosificada de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque es una pastilla refrescante del aliento. 21. - La forma dosificada de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque es una goma de mascar. 22. - La forma dosificada de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque es una tableta sublingual. 23. - La forma dosificada de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque es una película mucoadhesiva. 24. - La forma dosificada de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque es una tira oral. 25.- La forma dosificada de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque es una tableta oral de fusión rápida. 26. - El uso de una forma dosificada intraoral como la que se reclama en la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar disfunción sexual en un sujeto, en donde el medicamento es administrable menos de aproximadamente 1 hora antes de la actividad sexual. 27. - El uso de una forma dosificada intraoral como la que se reclama en la reivindicación 17, para preparar un medicamento para tratar disfunción sexual en un sujeto, en donde el medicamento es administrable menos de aproximadamente 1 hora antes de la actividad sexual. 28. - El uso de una forma dosificada intraoral como la que se reclama en la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para aumentar el deseo, interés o rendimiento sexual en un sujeto, en donde e! medicamento es administrable menos de aproximadamente 1 hora antes de la actividad sexual. 29. - El uso de una forma dosificada intraoral como la que se reclama en la reivindicación 17, para preparar un medicamento para aumentar el deseo, interés o rendimiento sexual en un sujeto, en donde el medicamento es administrable menos de aproximadamente 1 hora antes de la actividad sexual.