KR101819903B1 - 구강 삽입용 투여 제형 - Google Patents

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Abstract

환자의 구강으로의 삽입을 통해, 환자에게 약제학적 활성제, 특히, 편두통 치료제를 전달하기 위한, 생분해성, 수용성 필름인 경구 투여 제형, 및 약제학적 활성제의 점막을 통한 선택적 흡수를 제공하고 및 이에 의해 위장관으로의 전달을 회피하기 위해 구강으로의 삽입에 의해, 환자에게 상기 약제학적 활성제를 투여하는 방법에 관한 것이다.

Description

구강 삽입용 투여 제형{Dosage form for insertion into the mouth}
본 발명은 편두통 치료제를 포함하나, 이에 한정되지 않는 의약의 신속한 작용 개시가 바람직한 경우, 점막 조직에 의한 선택적 흡수를 위한, 특히, 약학적 작용제의 투여를 위한 구강 삽입용 경구 투여 제형에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 트립탄(triptan) 클래스의 편두통 치료제의 약제학적 제제에 관한 것이다.
편두통은 가장 흔한 신경계 병태(neurological condition) 중 하나이다. 편두통은 높은 비율의 미국 인구에 영향을 미치고 당뇨병, 간질 및 천식을 합친 것보다 더 높은 비율로 나타난다. 편두통은 단순한 두통 이상이다. 편두통은 환자 및 그 가족들의 삶의 질에 상당한 영향을 미치는 허약성(deblitating) 병태일 수 있다. 발병은 완전히 불능화시켜서, 환자가 일상 생활을 포기하게 할 수 있다. 무증상 기간에도, 환자들은 다음 발병을 우려하면서 살 수 있다. 편두통 발병은 통상적으로 4 내지 72시간 동안 지속되고 환자들은 발병 간의 기간에는 일반적으로 증상을 갖지 않는다.
편두통은 세로토닌 또는 5HT로 지칭된 화학 물질의 혈류로의 방출에 의해 유발되는 것으로 사료된다. 이는 혈관벽의 통증 뉴런을 자극한다. 세로토닌 방출을 유발하는 정확한 원인은 여전히 연구 및 논의의 대상이다. 그러나, 편두통에 감수성을 갖는 사람들에서 발병을 유발할 수 있는 여러 인자들이 확인되었다. 이들 중 일부는 스트레스, 또는 종종 스트레스의 이완, 섭식 결핍 또는 드문 식사, 모노소디움 글루타메이트와 같은 성분을 포함하는 식품, 카페인 및 초콜렛, 또는 알코올(특히, 레드 와인), (신체적 또는 정신적) 기력소진(overtiredness), 수면 패턴의 변화(예를 들면, 늦은 취침 또는 주말 늦잠), 또는 호르몬 인자(예를 들면, 월경, 피임제 또는 성장에 따른 남성 및 여성의 호르몬 변화)이다.
편두통은 군발 두통(cluster headacke)보다 더 흔하고, 보다 광범위하게 연구되었다. 또한, 군발 두통 대비, 편두통을 치료하기 위해 보다 우수하고 효과적인 세트의 약물이 개발되었다. 이와 같은 이유들 때문에, 하기의 논의는 군발 두통보다는 편두통에 주로 촛점을 둔다.
"군발 두통(Cluster headache)"은 통상적으로 4 내지 8주간 지속되는 군발 사이클(cluster cycle)로, 간헐적 군발(episodic cluster)로 일어나는 경향이 있기 때문에 명명되었다. 일부 환자에서, 군발은 일생 중 1회만 일어나고; 다른 환자들에서는, 군발은 1년에 약 1회 일어나고, 발병 사이에 완전한 완화의 기간이 지속되며; 만성 두통 환자 중 약 10%의 경우, 유의성 있는 완화 기간이 없다. 편두통(여성에서 남성보다 약 3배 높은 비율로 일어남)과 대조적으로, 군발 편두통은 약 5:1 이상의 비율로 여성보다 남성에서 더 우세하다.
편두통 및 군발 두통은 모두 "재발성 일차 두통(recurrent primary headache)"으로 분류된다. 이들은 아스피린 또는 유사한 OTC(over-the-counter) 진통제를 복용하고 두통이 사라질 때까지 누워있는 것과 대조적으로, 의료 관리가 요구되는 상태까지 환자의 건강 및 삶의 질에 심각하게 간섭할 정도로 충분한 빈도로 일어나기 때문에, 재발성이다. 이들은 통상적으로 종양, 동(sinus) 또는 기타 감염증, 출혈 문제 등과 같은 기타 원인성 의학적 병태와 독립적으로, 일차적인 유해한 생물학적 병태로서 일어나기 때문에, "일차(primary)" 두통으로 간주된다.
편두통 치료제(anti-migraine)를 투여하는 현재의 방법은 주요한 한계를 갖는다. 예를 들면, 약물의 위장관에서의 분해 및 낮은 흡수율 때문에, 편두통 치료제의 경구 복용 투여 제형은 약 20 내지 100 mg의 대용량으로 투여되어야 한다. 이와 같은 고 투여량은 구역, 구토 및 기타 원치않는 유해한 부작용을 유발할 수 있다. 다수의 편두통 치료제는 전-전신성 및 1차 통과 대사(pre-systemic and first pass metabolism)를 거친다. 이 때문에, 실제로 활성의 변형되지 않은 약물의 2 내지 10% 만이 혈류에 도달하는 것으로 추정된다. 실제로, 이는 환자에서 편두통의 치료 또는 예방을 위한 약물로서의 효과의 지연을 유발한다. 마찬가지로, 편두통 치료제의 비강 투여는 낮은 흡수 및 낮은 생체이용률 때문에 상당한 제약에 의해 저해된다.
편두통 치료제의 주사 및 비강 분무 제형도 편두통의 치료를 위해 이용가능하다. 편두통 치료제의 혈류로의 비경구 투여는 다른 비-주사 투여 방법에 비해 보다 낮은 투여량을 가능하게 하나, 주사를 위한 병원 방문의 불편, 또는 주사제의 자가 투여에 따른 문제를 갖는다.
과거에, 편두통은 리자트립탄, 수마트립탄, 졸미트립탄 또는 기타 트립탄 약물의 이용에 의해 치료되었다. 이 약물들은 기본적으로 통상적인 투여 제형, 예를 들면, 알약, 또는 캡슐을 이용하여, 또는 수마트립탄의 경우, 주사 및 비강 분무를 통해 투여되었다. 위장관(GI) 투여된 트립탄 편두통 치료제의 문제는 이들이 약 15% 내지 40%의 낮은 GI 생체이용률을 가지며, GI 자극을 유발한다는 것이다. 또한, 이 약물들은 편두통의 발병을 예방 또는 치료하고 즉각적인 완화를 제공하기 위해 환자에게 신속하게 전달되는 것이 중요하다. 투여 후, 투여 제형으로부터 약물의 방출 지연 및 약물의 생체이용률은 편두통을 앓는 환자에서 특히 급성인 환자에서 과도한 고통을 유발한다. 따라서, 편두통 치료제의 공지된 투여에 따라 일어나는 GI 자극을 피하면서 신속한 약물 방출 및 생체이용률을 가능하게 하는, 편두통의 치료에 유효한 제제가 요구된다.
트립탄은 편두통의 급성 치료를 위해 개발되었다. 이 약품은 엘레트립탄, 프로바트립탄, 수마트립탄, 졸미트립탄, 나라트립탄, 리자트립탄 및 알모트립탄의 정제 제형으로 이용가능하다. 이 제품들은 1일 5 내지 200 mg의 최대량까지의 양으로 복용되도록 의도된다. 표 0은 트립탄 제품에 대한 투여 방법(dosing regime)을 요약한다.
일반 명칭(Generic Name) 투여량 브랜드 명칭 24시간 최대 투여량
알모트립탄 12.5 mg Axert 12.5 mg
엘레트립탄 40 mg Relpax 80 mg
프로바트립탄 2.5 mg Frova 7.5 mg
나라트립탄 2.5 mg Amerge 5.0 mg
리자트립탄 10 mg Maxalt 30 mg
수마트립탄 100 mg Imitrex 200 mg
수마트립탄 주사제 6 mg Imitrex 6 mg
수마트립탄 비강 스프레이 20 mg Imitrex 40 mg
졸미트립탄 2.5 mg Zomig 10 mg
졸미트립탄 5 mg Zomig ZMT 10 mg
졸미트립탄 5 mg Zomig ZMT 10 mg
달리 표시되지 않으면 경구 제형임.
발명의 요약
본 발명자들은 환자의 구강 점막 조직을 통해 선택적으로 약제학적 활성제를 환자에게 효과적으로 전달하고, 수송하기 위한 수단으로서 구강 내로 삽입하기 위한 고체, 필름, 또는 액체 경구 투여 제형에 내포(incorporate)될 수 있는 수용성 매트릭스를 발견했다. 이 수용성 매트릭스 시스템은 구강 내의 점막을 통해 신체 내로 약제학적 활성제를 효과적으로 및 신속하게 전달한다. 이 시스템은 약제학적 활성제를 전달하기에 효과적이나, 이 시스템은 편두통을 치료 또는 예방하는 약제학적 활성제, 특히, 엘레트립탄, 프로바트립탄, 수마트립탄, 졸미트립탄, 나라트립탄, 리자트립탄 및 알모트리탄을 포함하는 트립탄을 전달하기에 이상적으로 적합하다. 선택적 구강 점막 전달을 위해 바람직한 트립탄은 리자트립탄, 수마트립탄 및 졸미트립탄이다.
본 발명의 경구 투여 매트릭스는 GI 자극 및 GI관에서 활성제의 불활성화를 회피하기 위해 GI 시스템을 우회하여, 이와 같은 약제학적 활성제를 구강에서 선택적으로 점막을 통해 수송한다. GI 불활성화가 없다면, 치료 결과를 달성하기 위해 보다 적은 양의 활성제가 요구된다. 또한, 본 발명의 경구 투여 매트릭스는 환자의 혈류로 신속하게 수송하기 위해 약제학적 활성제를 빠르게 방출한다. 활성제의 선택적인 구강 점막을 통한 수송은 매트릭스를 형성하기 위해 약 8 내지 약 16의 총 HLB(hydrophilic lipophilic balance)를 갖는 하나 이상의 수크로오스의 지방산 에스테르를 활성제와 결합시키는 것에 의해 촉진된다. 수크로오스의 지방산 에스테르는 효과적인 흡수 촉진제(absorption enhancer)이다. 본 발명의 경구 투여 매트릭스는 환자를 위한 치료 효과의 신속한 개시와 함께 개선된 생체이용률 및 약제학적 활성제의 전달을 달성한다. 신속한 방출 및 신속하고 효율적인 흡수는 편두통을 앓는 환자에게 특히 중요하다.
경구 투여 매트릭스, 약제학적 활성제 및 수크로오스의 지방산 에스테르가 편두통 및 관련된 증상을 완화시키거나, 또는 그 내부에 분산된 예방제로 작용하기 위한 유효량의 약제학적 활성제를 포함하는, 필름, 분말 또는 과립과 같은 신속 방출 고체, 정제, 및 또한 액체와 같은 투여 제형을 제조하기 위해 추가적인 성분에 첨가될 수 있다. 본 발명에 따르면, 정제, 필름 또는 기타 고체 투여 제형 또는 고체 투여 단위에 내포될 때, 이 경구 투여 매트릭스는 폴리비닐 피롤리돈과 알기네이트 중합체(polymeric alginate)의 중합체 혼합물을 더 포함할 수 있다. 이 고체 투여 제형은 구강으로의 삽입을 위해 적합한 크기이다. 특히, 이 경구 투여 제형은 편두통의 예방제 및 치료제, 또는 이 중 하나로 기능하는 편두통 치료제의 투여를 위해 특히 유용하다.
발명의 상세한 설명
본 발명에 따르면, 구강 내에 위치한 점막을 통한 선택적 흡수에 의해 환자에게 약제학적 활성제(활성 화합물로도 알려짐)를 투여하기 위한 신규한 전달 매트릭스가 제공된다. 흡수는 약물의 혈류로의 이동이다. 본 발명은 필름 또는 정제 및 액체 투여 제형과 같은 신규한 경구 투여 제형 내로 내포될 수 있는 매트릭스를 포함한다. 용어 경구 투여 제형(oral dosage form)은 구강 붕해성(disintegrating) 정제, 페이스트, 겔, 액체, 에멀션, 필름, 롤리팝(lollipop), 로젠지(logenge), 구강 및 치은 패치(buccal and gingival patch), 과립 및 분말 투여 제형을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 용어 투여 제형(dosage form) 또는 투여 단위(dosage unit)는 약제학적 활성제 및 약 8 내지 약 16, 바람직하게는 약 9 내지 약 16의 총 HLB를 갖는 수크로오스의 하나 이상의 지방산 에스테르를 포함하는, 매트릭스와, 환자의 구강으로 삽입하기 위한 정제, 페이스트, 겔, 액체, 에멀션, 필름, 롤리팝, 로젠지, 구강 및 치은 패치, 과립 및 분말 투여 제형을 형성하기 위한 추가적인 성분의 조합을 의미한다. 투여 제형은 그 내부에 분산된 유효량의 약제학적 활성제를 포함한다. 투여 제형은 선택적으로, 폴리비닐 피롤리돈과 알기네이트 중합체의 중합체 혼합물을 포함할 수 있다. 투여 제형이 고체인 경우, 상기 제형은 구강으로의 삽입을 위해 적합한 크기로 형성될 수 있다. 바람직한 고체 투여 제형은 필름(ODF) 및 정제(ODT)이다. 구강으로의 삽입은 바람직하게는 약제학적 활성제가 선택적으로 구강의 점막을 통해 환자에게 전달될 수 있게 하여, GI계를 피하고, 일반적으로 GI 자극을 유발하거나 또는 GI계에서 불활성화되는 약제학적 활성제의 효과적인 투여를 가능하게 하는 설하(sublingual) 또는 구강 삽입에 의해 일어난다. 화합물 클래스 트립탄의 편두통 치료제는 GI 자극을 유발하는 것으로 알려져 있고 또한 GI 노출에 의해 적어도 부분적으로 불활성화되는 것으로 알려져 있다. 일부 경우에, 투여 제형은 혀 밑에 배치되며, 여기에서 흡수가 일어날 수도 있다. 본 발명의 투여 제형은 환자에게 신속하고 효과적인 방식으로 약제학적 활성제를 전달하는 캐리어 장치(carrier device)로 작용한다. 바람직하게는, 액체 투여 제형은 설하 흡수를 위해 혀 밑에 배치될 것이다. 약제학적 활성제 및 수크로오스의 지방산 에스테르만 액체에 존재하는 경우, 매트릭스가 투여 제형이다.
본 발명은 또한 환자의 구강으로 경구 단위 투여 제형을 투여하는 것에 의해 환자에서 편두통, 군발 두통, 및 편두통 및 군발 구통과 관련된 증상을 경감시키는 방법에 관한 것이다. 전형적인 편두통 증상은 편측성이고 박동성(pulsating)이며, 4시간 내지 72시간 동안 지속될 수 있는 동통성 두통이다. 동반된 불만은 구역(nausea) 및 구토(vomiting), 및 밝은 광에 대한 강화된 민감성(백주공포증(photophobia)) 및 소음에 대한 강화된 민감성(청각과민)이다. 두통을 경험하는 사람들의 약 1/3은 선행 조짐(preceding aura)을 가지며, 이때, 환자는 이상한 빛이나 불쾌한 냄새를 감지할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 약제학적 활성제는 편두통 치료제이다. 바람직한 편두통 치료제는 엘레트립탄, 프로바트립탄, 수마트립탄, 졸미트립탄, 나라트립탄, 리자트립탄 및 알모트립탄 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택된 트립탄이다. 본 발명의 투여 제형에서 사용된 활성제의 적합한 약제학적으로 허용가능한 염은 본 발명에 따른 약제학적 활성제의 용액을 예를 들면, 염산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 옥살산, 타트타르산, 탄산 또는 인산과 같은 약제학적으로 허용가능한 무독성 산의 용액과 혼합하는 것에 의해 형성될 수 있는 산 부가염을 포함한다. 이와 같은 편두통 치료제는 투여 제형 내에 편두통 및 관련된 증상을 치료하거나 또는 편두통 및 관련된 증상의 발병을 예방하는 것에 의해 편두통을 제거하기 위해 효과적인 양으로 존재한다. 이 투여 제형을 환자의 구강 내로 삽입하는 것에 의해, 약제학적 활성제는 환자의 구강 점막 조직을 통한 선택적 흡수에 의해 전달된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 투여 제형은 혀 위에 배치된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 액체 매트릭스는 환자의 구강 내에 배치되고 활성제가 흡수될 때까지 구강 내에서 유지된다. 흡수는 약 0.5분 내지 약 15분, 바람직하게는 약 1분 내지 약 10분 및 보다 바람직하게는 약 1분 내지 약 5분 소요될 수 있다. 액체 투여 제형을 환자의 혀 밑에 배치하는 것이 바람직하다. 액체 투여 제형은 적합한 스프레이 장치로부터 구강 내로 분무하는 것에 의해, 또는 점안액(eye dropper), 피펫 또는 유사한 장치에 의해 구강 내로 배치하는 것에 의해 적용될 수 있다. 애플리케이터(applicator)가 당해 기술 분야에서 잘 알려져 있다. 필름, 정제 또는 액체에 의한 투여는 바람직하게는 1일 1회 또는 1일 2회 수행된다. 투여(dosing)는 환자의 연령, 상태의 중증도 및 특정한 활성제에 따라 변할 수 있다.
약제학적 작용제가 트립탄인 경우, 트립탄은 염기(base)로서 약 1 mg 내지 약 100 mg의 양으로 투여 제형 내에 존재한다. 약제학적 작용제가 알모트립탄인 경우, 알모트립탄은 염기로서 약 2.5 내지 약 15 mg의 양으로 존재한다. 약제학적 작용제가 나라트립탄인 경우, 나라트립탄은 염기로서 약 1 내지 약 5 mg의 양으로 존재한다. 약제학적 작용제가 졸미트립탄인 경우, 졸미트립탄은 염기로서 약 1 내지 약 7.5 mg의 양으로 존재한다. 약제학적 작용제가 수마트립탄인 경우, 수마트립탄은 염기로서 약 3 내지 약 100 mg의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 수마트립탄은 염기로서 약 3 내지 약 50 mg의 양으로 존재하고, 보다 바람직하게는 염기로서 약 3 내지 약 25 mg의 양으로 존재한다. 약제학적 작용제가 프로바트립탄인 경우, 프로바트립탄은 염기로서 약 1 내지 약 5 mg의 양으로 존재한다. 약제학적 작용제가 엘레트립탄인 경우, 엘레트립탄은 염기로서 약 10 내지 약 30 mg의 양으로 존재한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "트립탄(triptan)"은 편두통의 억제에서 향신경(neurotropic) 활성을 갖는, 인돌 고리 중심으로 설계된 화합물을 포함한다. 이들은 이 화합물의 유리 염기 형태 및 이 화합물의 염 및 그의 모든 약제학적으로 허용가능한 유사체, 유도체, 및 산 부가염을 포함한 화학적으로 변형된 형태를 포함한다. 클로라이드 외에, 기타 허용가능한 염은 브로마이드, 요오디드, 황산염, 인산염, 산 인산염(acid phosphate), 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 말리에이트, 글루코네이트, 메실레이트, 등이다. 또한 "친지성 이온쌍(lipophilic ion pairs)" 형태의 지방산 염, 예를 들면, 라우레이트, 도데실레이트, 미리스테이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 코코노에이트, 베히네이트, 올리에이트, 리놀리에이트, 리놀리네이트, 에이코사펜타노에이트, 에이코사헥사에노에이트, 도코사펜타네오네이트, 도코사헥사에노에이트, 및 에이코사노이드를 포함한다. 본 발명의 화합물의 추가적인 적합한 약제학적으로 허용가능한 염은 예를 들면, 본 발명에 따른 화합물의 용액을 염산, 푸마르산, 아세트산, 벤조산, 옥살산, 탄산 또는 인산과 같은 약제학적으로 허용가능한 무독성 산의 용액을 혼합하는 것에 의해 형성될 수 있는 산 부가염을 포함한다. 리자트립탄의 바람직한 약제학적으로 허용가능한 염은 옥살레이트, 숙시네이트, 히드로클로라이드 및 벤조에이트 염이다. 편두통의 치료에서, 리자트립탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 적합한 투여 수준은 염기로서 1일 kg당 약 0.05 내지 5 mg이다. 일반적으로, 리자트립탄의 경우, 단위 투여 제형을 형성하는 필름은 염기로서 약 1 mg 내지 약 25 mg의 양으로 리자트립탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 염기로서 약 2 mg 내지 약 20 mg의 양이 바람직하고, 염기로서 약 2.5 내지 약 15 mg이 가장 바람직하다. 일반적으로, 이 단위 투여량은 환자의 신장 및 체중 및 편두통의 발병을 치료 및/또는 예방하기 위해 효과적인 것으로 의사에 의해 권고된 양에 따라 변할 것이다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 투여 제형은 매트릭스 및 폴리비닐 피롤리돈과 알기네이트 중합체의 중합체 혼합물을 포함하는 수용성 필름이다. 바람직하게는, 상기 필름은 필름의 중량 기준으로, 약 5 중량% 내지 약 95 중량%의 폴리비닐 피롤리돈 및 약 5 중량% 내지 약 95 중량%의 알기네이트 중합체를 포함한다. 이 필름은 약 5 중량% 내지 약 95 중량%의 폴리비닐 피롤리돈 및 약 5 중량% 내지 약 95 중량%의 알기네이트 염을 포함하는 수성 혼합물로부터 형성되며, 상기 중량은 상기 혼합물의 건조 중량에 기초한다. 알기네이트 염은 통상적인 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 알칼리 토금속 염일 수 있고, 보다 바람직하게는 소디움 알기네이트일 수 있다. 이 필름을 형성하기 위해 이용된 폴리비닐 피롤리돈과 알기네이트 중합체는 모두 수용성이다. 충분한 양의 물이 폴리비닐 피롤리돈과 알기네이트 염을 용해시키기 위해 수성 혼합물의 형성에서 이용된다.
필름의 형성에서 이용된 폴리비닐 피롤리돈은 약 1 x 103 내지 약 1 x 108 달톤의 분자량을 가지며, 중합체 알기네이트는 약 1 x 103 내지 약 1 x 107 달톤의 분자량 및 1 중량% 수용액에서 측정된 약 400 cps 내지 약 900 cps의 점도를 갖는다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 투여 제형은 매트릭스 및 풀루란(pullulan)을 포함하는 수용성 필름이다. 풀루란은 통상적으로 약 5,000 내지 약 5,000,000 달톤의 분자량을 가지며, 바람직하게는 풀루란은 약 10,000 내지 약 800,000 달톤의 분자량을 갖는다.
필름 경구 고체 투여 단위는 약 0.25 cm2 내지 약 20 cm2의 표면적 및 약 1 mg 내지약 200 mg의 중량을 가지며, 바람직하게는 약 1 cm2 내지 약 10 cm2의 표면적 및 약 10 mg 내지 약 500 mg, 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 250 mg의 중량을 갖는다. 건조 필름은 약 0.01 mm 내지 약 5 mm, 바람직하게는 약 0.05 mm 내지 약 2.5mm의 두께를 갖는다. 상기 필름은 구강에서 약 0.25분 내지 약 15분, 바람직하게는 약 0.5분 내지 약 10분 내에 용해될 것이다. 약제학적 조성물이 정제인 경우, 구강 내에 배치된 경우, 정제는 약 0.25분 내지 약 15분 내에 용해될 것이다.
약제학적 조성물이 필름인 경우, 상기 필름은 바람직하게는 필름의 중량 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 하나 이상의 흡수 촉진제를 포함하고, 보다 바람직하게는, 상기 필름은 필름의 중량 기준으로 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 흡수 촉진제를 포함한다.
약제학적 조성물이 정제인 경우, 상기 정제는 바람직하게는 정제의 중량 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 흡수 촉진제를 포함하고, 보다 바람직하게는 상기 정제는 정제의 중량 기준으로 약 1 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 흡수 촉진제를 포함한다.
약제학적 조성물이 액체인 경우, 상기 액체는 액체의 중량 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 흡수 촉진제를 포함한다.
제어방출 경구 고체 투여 제형, 필름 또는 정제에서, 중합체 혼합물 중 폴리비닐 피롤리돈 대 알기네이트 중합체의 비는 약 5:1 내지 약 1:3이다. 알기네이트 중합체 대비 폴리비닐 피롤리돈의 상이한 비를 선택하는 것에 의해, 필름의 용해 시간이 조절될 수 있다. 필름에 대한 PVP 대 알기네이트 중합체의 비의 효과를 보여주는 보고된 용해 시간이 표 1에 표시된다. 각 용해 시간은 6회의 측정의 평균이다. 필름을 대상자의 구강에 구강 내로 또는 설하로 배치하고 완전 용해까지의 시간을 측정했다.
표 1. 필름 특성 - 용해
샘플 코드 A B C D E
PVP/알기네이트의 비 5:1 4:1 3:1 1:2 1:3
평균 용해 시간(구강, 2.5 cm2) 4분 6분 9분 17분 26분
평균 용해 시간(설하, 5 cm2) 3.5분 4.5분 7분 14분 17분
표 1의 필름을 제조하는 방법이 실시예 1 및 2에 기술된다. PVP 대 알기네이트 중합체의 비는 실시예 2, 2A, 2B, 3 내지 9에 예시된 기법에 의해 조정된다. 필름의 형성에서, 폴리비닐 피롤리돈과 알기네이트 중합체 염은 수용액 중에 혼합되고 본 발명의 투여 제형의 형성에서 이용된, 약제학적 활성제 및 흡수 촉진제를 포함한 나머지 물질들이 이 용액에 혼합된다.
폴리비닐 피롤리돈의 분자량이 높을수록 그에 의해 제조된 필름의 약물 방출 시간이 길어질 것이다. 이는 표 3 및 실시예 7 및 8에 예시된다. 실시예 7은 2:1의 PVP:알기네이트 비 및 337,000 달톤의 분자량을 갖는 PVP K60 0.1620 그램을 포함한다. 실시예 8은 2:1의 PVP:알기네이트 비 및 44,000 내지 54,000 달톤의 분자량을 갖는 PVP K30 0.1620 그램을 포함한다. 실시예 7은 11분 15초의 구강 방출 시간 및 9분 53초의 설하 방출 시간을 갖는다. 실시예 8은 8분 44초의 구강 방출 시간 및 6분 34초의 설하 방출 시간을 갖는다. PVP K60의 337,000 달톤의 분자량과 PVP K30의 44,000 내지 54,000 달톤의 분자량이 두 제제의 유일한 차이이다.
실제로, 중합체 혼합물에서 알기네이트 중합체 대 폴리비닐 피롤리돈의 비가 증가되면, 형성된 필름으로부터의 방출 시간도 증가될 것이다. 폴리비닐 피롤리돈의 분자량과 폴리비닐 피롤리돈 대 알기네이트 중합체의 비를 변화시키는 것에 의해, 약 1분 내지 약 1시간 이상의 방출 시간을 얻을 수 있다.
추가적인 중합체가 방출 제어 첨가제로서 매트릭스에 내포될 수 있다. 적합한 추가적인 중합체가 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시 에틸 셀룰로오스, 히드록시 프로필 셀룰로오스 및 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 히드록시 에틸셀룰로오스가 필름 친수성을 감소시키고 구강 및 설하 적용 모두에서 용해 시간을 25분 이상까지 증가시키기 위해 이용될 수 있다. 히드록시 프로필 메틸셀룰로오스는 또한 필름 친수성을 감소시키고 동시에 용해 시간을 1 내지 5분의 범위까지 감소시키기 위해 포함시킬 수 있다. 추가적인 중합체의 방출 제어 효과를 예시하는 제제가 실시예 9 내지 13에 제공된다.
1. 단위 투여 제형은 공지된 약제학적으로 허용가능한 첨가제, 향미제, 계면 활성제 및 보조제(adjuvant)를 포함할 수 있다. 글리세롤과 같은 통상적인 가소제가 또한 약 40%까지 존재할 수 있다. 구체적으로, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 및 히드록시에틸 셀룰로오스와 같은 방출-제어 첨가제가 첨가될 수 있다. 페퍼민트 오일, 당 또는 기타 천연 감미제 및 인공 감미제 및 천연 향미제 및 인공 향미제와 같은 통상적인 향미제가 본 발명의 조성물의 동일한 제형에 존재할 수 있다. 이와 같은 첨가제, 향미제, 감미제, 가소제, 계면활성제 및 보조제가 이들을 필름을 형성하기 위해 이용되는 수용액에 첨가하거나 또는 이와 혼합하는 것에 의해 필름 내로 내포될 수 있다. 일반적으로, 이 작용제들은 약 0.1% 내지 약 20%의 양으로 존재하는 것이 바람직하다. 제어 방출 매트릭스는 필름 또는 정제일 수 있는 투여 단위의 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 20%의 양, 바람직하게는 약 1% 내지 약 20%의 양으로 존재하는 하나 이상의 흡수 촉진제를 포함할 수 있다.
단위 투여 제형이 비이온성 계면활성제를 더 포함하는 경우, 조합된 비이온성 계면활성제와 수크로오스 지방산 에스테르는 약 8 내지 약 17의 총 HLB를 갖는다.
본 발명의 고체 경구 단위 투여 제형은 원하는 수용성 약제학적 작용제를 수송하기 위해 이용될 수 있다. 본 명세서에서 사용된, 용어 "유효량(effective amount)"은 환자의 원하는 생물학적 또는 의학적 반응을 생성하는 약물 또는 약제학적 작용제의 양을 의미한다. 본 발명에 따르면, 투여되는 약제학적 작용제 및 의사에 의해 기대되는 환자의 원하는 생물학적 또는 의학적 반응에 따라, 유효량은 변할 것이다. 일반적으로, 다른 단위 투여 제형으로 통상적으로 투여되는 약제학적 활성제의 양이 이용될 수 있고 본 발명의 단위 투여 제형에 의해 투여될 수 있다. 약제학적 활성제의 투여량은 상이한 투여 경로에 따른 흡수의 차이를 고려하기 위해 조정될 수 있다. 본 명세서에서 사용된, 용어 "선택적인(selective)"은 투여된 약제학적 작용제의 주요 부분이 위장관을 통해서가 아니라 구강의 점막을 통과할 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명의 경구 단위 투여 제형에서 사용하기 위한 바람직한 약제학적 작용제는 환자에서 편두통의 치료 또는 예방을 위한 작용제이다. 본 발명의 투여 제형으로 제공된 양은 편두통을 치료 또는 예방하기 위한 유효량이어야 한다. 편두통의 치료 또는 예방을 위해 사용되는 통상적인 수용성 약제학적 작용제는 그들이 다른 경우 투여 제형에서 통상적으로 이용되는 양으로 이용될 수 있다. 본 발명의 경구 단위 투여 제형에서 사용하기 위한 바람직한 편두통 작용제는 트립탄 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염이고 리자트립탄, 수마트립탄, 졸미트립탄 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염이 바람직하다. 이와 같은 바람직한 작용제는 편두통의 퇴치에서 이용되는 공지된 작용제이다. 특히 바람직한 작용제는 리자트립탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 가장 바람직한 것은 벤조에이트 염이다.
본 발명의 단위 경구 투여 제형은 약제학적으로 허용가능한 점막 투과제 또는 투과 촉진제(permeation enhancer)를 포함한다. 이와 같은 약제학적으로 허용가능한 점막 투과제 또는 투과 촉진제는 이들을 필름 또는 정제를 형성하기 위해 이용되는 용액에 첨가하거나 또는 상기 용액과 혼합하는 것에 의해 필름 또는 정제에 내포된다. 이 약제학적으로 허용가능한 점막 투과제 또는 투과 촉진제는 투여 제형의 중량 기준으로 약 0.5% 내지 약 20%, 바람직하게는 약 1% 내지 약 20%, 보다 바람직하게는 약 1% 내지 약 10% 및 가장 바람직하게는 약 2% 내지 약 10%의 총량으로 존재한다. 바람직한 약제학적으로 허용가능한 점막 투과제 또는 투과 촉진제는 수크로오스의 에스테르, 특히, 수크로오스의 C12 내지 C20 포화 지방산 에스테르로부터 선택된다. 하나 이상의 수크로오스의 지방산 에스테르가 매트릭스, 즉, 필름, 구강 붕해성 정제, 액체, 스프레이, 페이스트, 겔, 경구 필름, 롤리팝, 로젠지, 구강 및 치은 패치에 포함되는 경우, 수크로오스의 지방산 에스테르의 총 HLB는 약 8 내지 약 16, 바람직하게는 약 9 내지 약 16, 및 가장 바람직하게는 약 9.5 내지 약 16의 HLB를 가질 것이다. 바람직한 수크로오스의 지방산 에스테르는 수크로오스 스테아레이트, 수크로오스 팔미테이트, 수크로오스 라우레이트, 수크로오스 베헤네이트, 수크로오스 올리에이트, 및 수크로오스 에루케이트로 구성된 군으로부터 선택된다. 표 2는 수크로오스의 지방산 에스테르에 대한 HLB 값 및 단량체 함량을 열거한다.
표 2. 수크로오스의 지방산 에스테르의 HLB 값
Figure 112017006574497-pat00001
Figure 112017006574497-pat00002
계면활성제의 HLB(hydrophilic-lipophilic balance)는 W. C. Griffin "Classification of Surface-Active Agents by 'HLB,'" Journal of the Society of Cosmetic Chemists 1 (1949): 311. 및 W. C. Griffin "Calculation of HLB Values of Non-Ionic Surfactants," Journal of the Society of Cosmetic Chemists 5 (1954): 259에 기재된 바와 같이, 분자의 상이한 영역에 대한 값을 계산하는 것에 의해 결정된, 친수성 또는 친지성 정도의 척도이다. 다른 방법도 제시되며, 특히, J.T. Davies "A quantitative kinetic theory of emulsion type, I. Physical chemistry of the emulsifying agent," Gas/Liquid and Liquid/Liquid Interface. Proceedings of the International Congress of Surface Activity (1957): 426- 438에 의해 제시된다. 모든 이 참조문헌들은 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.
상이한 HLB 값을 갖는 성분의 조합에 대한 HLB는 하기의 식에 의한다:
Figure 112017006574497-pat00003
식 중에서, Hi는 개별적인 성분의 HLB 값이고, Ai는 개별적인 성분의 양이다.
바람직한 구체예의 매트릭스는 비이온성 계면활성제를 더 포함할 수 있다. 바람직한 비이온성 계면활성제는 폴리소르베이트 및 소르비탄 지방산 에스테르 중 하나 이상일 수 있다.
본 발명에서 유용한 폴리소르베이트는 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 및 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올리에이트로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명에서 유용한 소르비탄 지방산 에스테르는 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트리스테아레이트 및 소르비탄 모노올리에이트로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 매트릭스는 글리세롤, 생강유(ginger oil), 시네올(cineole) 및 테르펜으로 구성된 군으로부터 선택된 제2 흡수 촉진제를 더 포함할 수 있다. 바람직한 테르펜은 리모넨, 시멘(cymene), 피넨, 펠란드렌 등을 포함한다.
본 발명의 경구 단위 투여 제형은 매트릭스와 폴리비닐 피롤리돈 및 알기네이트 중합체의 수용액을 형성하는 것에 의해 제조된다. 필름의 제조에서, 폴리비닐 피롤리돈과 소디움 알기네이트를 포함하는 수용액이 약제학적 활성제, 가소제 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제, 향미제, 보조제와 혼합된다. 그 후, 이 혼합물은 코팅 및 주조(casting) 기계를 이용한 코팅 및 건조에 의해 필름으로 주조된다. 이 기계에 의해 필름을 주조하는 통상적인 수단이 필름을 형성하는 절차의 수행에서 이용될 수 있다. 폴리비닐 피롤리돈, 소디움 알기네이트, 약제학적 활성 성분, 가소제, 및 특정한 바람직한 약제학적으로 허용가능한 첨가제, 향미제, 보조제를 포함하는 수성 혼합물이 폴리에스테르 필름과 같은 방출 라이너(release liner) 상에 코팅된다. 통상적인 방출 라이너가 이 목적을 위해 이용될 수 있다. 일반적으로, 방출 라이너는 건조 후에 필름의 방출을 촉진하기 위해 실리콘 표면을 갖는다. 폴리비닐 피롤리돈과 알기네이트 중합체의 중합체 혼합물을 포함하는 수용액이 방출 라이너의 표면 상에 코팅된 후, 코팅된 방출 라이너를 코팅 용액을 건조시키고 폴리비닐 피롤리돈과 알기네이트가 그 내부에 분산된, 바람직하게는 균일하게 분산된 약제학적 활성제와 함께 중합체 필름을 형성하게 하기 위한 온도까지 가열된다. 일반적으로, 건조는 원하는 필름의 두께에 따라, 약 60℃ 내지 80℃ 이상에서 수행될 수 있다. 건조 시간은 10분 내지 4시간의 범위일 수 있다. 폴리비닐 피롤리돈과 소디움 알기네이트 중합체 필름의 건조 및 형성은 통상적인 수단에 의해 수행될 수 있다. 일단 필름이 건조되면, 필름이 표준 크기로 다이-절단(die-cut)되고, 경구 단위 투여 제형을 제조하기 위해 방출 라이너로부터 제거된다. 일반적으로, 필름 제형의 경구용 투여를 위해, 필름은 약 0.25 cm2 내지 약 20 cm2의 표면적 및 약 1 mg 내지 약 200 mg의 중량, 바람직하게는 약 1 cm2 내지 약 10 cm2의 표면적 및 약 10 mg 내지 약 200 mg의 중량 및 약 0.1 mm 내지 약 5 mm의 두께를 갖는다.
구강 붕해성 정제의 제조에서, 수크로오스의 지방산 에스테르는 약 60℃의 상승된 온도에서 이소프로필 알코올과 같은 용매에 용해된다. 향미제, 및 비이온성 계면활성제와 같은 특정한 보조제가 용액 A를 형성하기 위해 용액에 첨가된다. 정제 내에 포함시키려는 경우, 폴리비닐 피롤리돈(PVP) 및 알기네이트 염과 같은 방출 제어제는 물에 용해시키는 것에 의해 준비된다. 충진제 및 만니톨과 수크로오스와 같은 감미제가 혼합되어 분말 B를 형성한다. 유동층 제립기(fluidized-bed granulator)에서, 분말 B에 용액 A 및 선택적인 PVP:알기네이트 용액이 분무된다. 완전히 건조될 때까지 혼합물을 건조시킨다. 그 후, 과립(granulation)을 제조하기 위해, 혼합물을 20 메쉬 스크린 또는 유사한 공정을 통해 통과시킨다. 이 과립화된 PVP를 타정(tabletting)을 위한 최종 과립을 형성하기 위해 60 메쉬 스크린을 통과시킨 것과 균등한 입자 크기를 갖는, 약제학적 활성제, 바람직하게는 트립탄 및 추가적인 건조 성분, 예를 들면, 추가적인 중합체, 감미제, 윤활제와 조합한다. 그 후, 제약 분야에서 잘 알려진 기법에 의해, 적합한 크기 및 형태의 정제가 제조된다. 구강에서 신속하게 용해되는 정제의 형성이 당해 기술 분야에서 알려져 있다. 그와 같은 정제는 예를 들면, 참조에 의해 본 명세서에 포함된, US 7,431,942; 5,464,632; 및 5,026560에 기재되었다.
활성제 및 흡수 촉진제를 물에 용해시키는 것에 의해 액체 투여 제형을 제조한다. 이 액체 투여 제형은 그 내부에 용해된 유효량의 약제학적 활성제를 포함한다. 이 액체 투여 제형은 약 8 내지 약 16; 바람직하게는 약 9 내지 약 16 및 보다 바람직하게는 약 9.5 내지 약 16의 총 HLB를 갖는, 하나 이상의 수크로오스의 지방산 에스테르를 더 포함한다. 페퍼민트 오일, 천연 및 인공 향미료, 당 또는 기타 천연 및 인공 감미제와 같은 통상적인 향미제가 본 발명의 조성물의 동일한 제형에 존재할 수 있다. 이 첨가제, 향미제, 가소제 및 보조제가 이들을 수용액에 첨가하거나 또는 상기 수용액과 혼합하는 것에 의해 액체 투여 제형에 내포될 수 있다. 소량의 알코올이 이 성분들의 용액을 형성하는데 기여할 수 있다. 일반적으로, 이 작용제들이 약 0.1% 내지 약 20%의 양으로 존재하는 것이 바람직하다. 향미제(flavorant)는 또 다른 성분에 향미를 제공하고, 용질의 특성을 변화시키고, 이에 단맛, 신맛, 떫은맛 등을 유발하는 물질로 정의된다. E.U. 및 호주에서 동의된 정의 하에, 식품에서 사용되고 본 발명에서 유용한 3가지 주요한 종류의 향미제가 있다:
● 천연 향미 물질(Natural flavouring substance): 물리적, 미생물학적 또는 효소 공정에 의해, 식물성 또는 동물성 재료 물질로부터 수득된 향미 물질. 그들은인간에 의한 섭취를 위해 천연 상태로 또는 가공되어 이용될 수 있으나, 천연물질과 동일한(nature-identical) 향미 물질 또는 인공 향미 물질을 포함할 수 없다.
● 천연물질과 동일한 향미 물질(Nature-identical flavouring substance): 인간에 의한 섭취를 위해 의도된 생성물에 자연적으로 존재하는 향미 물질과 화학적으로 동일한, 합성에 의해 수득되거나 또는 화학적 공정을 통해 단리된 향미 물질. 그들은 인공 향미 물질을 포함할 수 없다.
● 인공 향미 물질(Artificial flavouring substance): 생성물이 가공되는지 여부에 관계없이, 인간에 의한 섭취를 위해 의도된 천연 생성물에서 확인되지 않은 향미 물질.
구강에서의 흡수, 특히, 설하 투여로부터 잇점을 갖는 기타 활성제 또는 약제가 본 발명에 포함될 수 있다. 용어 "활성제(active agent)"에 의해, 본 발명은 일단 섭취 및/또는 대사되면, 원하는 치료 또는 생리적 효과를 갖는 화합물을 의미한다. 치료 효과는 질병으로부터의 신체적 이완(예를 들면, 감소된 통증, 위산 역류 또는 기타 불편함)을 제공하고, 기분 및 행동을 결정하는 분자의 뇌 화학에 대한 영향을 갖는 효과일 수 있다. 물론, 이들은 치료 효과에 의해 의도된 예에 불과하다. 당해 분야에서 통상의 기술자는 특정한 작용제가 주어진 치료 효과를 갖거나 또는 이와 연관된다는 것을 용이하게 인식할 것이다.
활성제는 전통적으로 약제로서 이용되고 구강을 통해 투여되는 작용제일 수 있다. 그와 같은 활성제는 비타민, 화학요법제; 항진균제; 경구 피임제, 니코틴 또는 니코틴 대체제(nicotine replacement agent), 진통제, 근육 이완제, 항히스타민제, 충혈 완화제, 마취제, 진해제, 이뇨제, 항염증제, 항생제, 항바이러스제, 정신요법제(psychotherapeutic agent), 당뇨병 치료제, 성 기능장애 치료제 및 심혈관 작용제일 수 있다.
다음을 포함하는, 하기의 종류의 약물 및 비-한정적인 예 및 그들의 상응하는 염이 구강 용해성 필름, 특히, 신속한 발효 시간 또는 낮은 경구 생체이용률로부터 잇점을 얻을 수 있는 필름을 이용한 전달을 위해 이용가능하다:
● 금연 약물(Smoking cessation drug):
- 니코틴, 니코틴 폴라크릴렉스(nicotine polacrilex), 니코틴 비타르트레이트, 히드로클로라이드 및 니코틴 시트레이트, 니코틴 말리에이트 또는 이들의 혼합물, 기타 염, 니코틴 대체제(nicotine replacement agent)
● 마약성 진통제(Narcotic analgesics):
- 펜타닐, 히드로모르폰, 모르핀, 수펜타닐, 메타돈, 부프레노르핀
● 마취제:
- 리도카인(자일로카인), 프로바카인, 벤조카인,
● 진해제(기침, 감기, 천식에 대한 OTC 핸드북):
- 헥실레시놀, 덱스트로모르핀,
● 비스테로이드계 항염증제(NSAID)와 같은 비마약성 진통제(Nonnarcotic analgesic):
- 아세타미노펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 인도메타신, 아스피린(심혈관의 경우, 저투여량), 나프록센 소디움, 케토롤락, 디클로페낙, 멜록시캄, 페록시캄,
● 발기 부전:
- 실데나필, 타디필, 바르데나필
● 여성 성기능 장애
- 실데나필, 타디필, 바르데나필
● 항히스타민제: 감기 및 알레르기(Allergy):
- 세르트리진 HCl, 로라타딘, 클로르시클리진 HCl, 클로르페니라민 말리에이트, 덱스트로클로르페니라민 말리에이트, 덱스브롬페니라민 말리에이트, 디펜히드라민 시트레이트, 디펜히드라민 HCl, 독실아민 숙시네이트, 페닌다민 타르트레이트, 페니라민, 피릴아민 말리에이트, 트리프롤리딘 HCl, 톤질아민(thonzylamine) HCl, 클레마스틴 푸마레이트,
● 기침:
- 멘톨, 캄포르, 덱스트로메토르판 HBr, 구아이페네신, 코데인 포스페이트, 코데인
● 호흡기 질환
- 슈도에페드린(Pseudoephedrine) HCl, 페닐에프린 HCl, 구아이페네신, 덱스트로메토르판 HBr.
● 인후염:
- 벤조카인, 멘톨, 디클로닌(dyclonine), 페놀
● 호흡기 질환:
- 에페드린
● 흉통 및 소화불량:
- 시메티딘, 니자티딘, 파모티딘, 라니티딘, 오메프라졸
● 항구토제:
- 그라니세트론, 온단세트론, 등. AZ-001, AZ-004, 레바덱스(Levadex), 젤릭스(Zelrix), VR-147, ROX-828, COL-144, BF-1, 디펜히드라민, 스코폴라민 등
● 수면 보조제(Sleep aids):
- 졸피뎀, 에스조피클론(Eszopiclone)(Lunesta), 잘레폰(Sonata), 디펜히드라민, 독실아민, 벤조디아제핀(예를 들면: 에스타졸람(ProSom), 플루라제팜(Dalmane), 테마제팜(Restoril), 트리아졸람(Halcion), 라멜테온(Rozerem)
● 설사:
- 로페라미드, 소화 효소 (락타아제) 비스무트 서브살리실레이트(bismuth subsalicylate)
● 구강 위생(Oral Hygiene):
- 세틸피리디늄 클로라이드, 도미펜, 티몰, 유칼립톨, 메틸 살리실레이트, 멘톨, 불화 제1 주석(stannous fluoride), 불화나트륨, 벤조카인, 페놀, 도코사놀
● 참조에 의해 그 전체가 본 명세서에 포함된 미국특허 제7,534,784호에 기재된 것과 같은 CGRP 수용체의 길항제.
● 편두통 치료제: 트립탄/CGRP
- 리자트립탄, 졸미트립탄(zomitriptan),
- 텔카가판트(Telcagapant), BIBN4096 (Olcegepant)
순응도(compliance)를 증가시키기 위해 액체에 대한 요구가 없는 투여의 편리가 구강 용해성 필름으로서의 전달로부터 잇점을 얻을 수 있는 기타 약물, 예를 들면:
● 호르몬 대체를 위한 약물
- 에스트라디올, 테스토스테론
● 알쯔하이머병: 콜린 작용제(cholinergics)/콜린에스테라아제 저해제
도나페질, 갈란타민, 리바스티그민, 타크린, 메만틴 등 및 그들의 염
- 카페인보다 수용성이 높고 덜 쓰며, 본 발명의 구강 용해성 필름 또는 ODT로서의 전달로부터 잇점을 얻을 수 있는, 카페인 시트레이트, 카페인 소디움 벤조에이트, 카페인 소디움 살리실레이트와 같은 카페인 염 화합물.
도 1은 리자트립탄의 상이한 투여량을 포함하고, 흡수 촉진제를 포함하지 않는 3개의 액체 투여 제형으로부터 얻어진, 리자트립탄의 혈청 수준 대 투여 후 경과 시간의 그래프이다.
도 2는 동일한 양의 리자트립탄을 포함하고, 흡수 촉진제를 포함하지 않는 액체 투여 제형 대비, 동일한 양의 리자트립탄 및 흡수 촉진제를 포함하는 3개의 액체 투여 제형으로부터 얻어진, 리자트립탄의 혈장 수준 대 투여 후 경과 시간의 그래프이다.
도 3은 실시예 29 내지 34의 제제의 투여 후 리자트립탄의 혈장 수준 대 투여 후 경과 시간의 그래프이다.
하기의 실시예는 본 발명의 구체예를 보다 상세하게 설명한다.
실시예에서, 하기는 사용된 성분들의 정의이다.
폴리비닐 피롤리돈 (PVP) K90: M.W. = 1000000-1500000
K60: M.W. = 337000
K30: M.W. = 44,000 - 54,000
가용성 폴리비닐 피롤리돈(PVP)의 평균 분자량은 유럽, 일본 및 미국에서 유효한 약전에서 K-값으로 표현된다. 이 값은 물에서의 상대적 점도로부터 계산되고 항상 상품명의 일부를 구성한다.
Kelvis: 고점도 (760 CPS @ 1% 용액)를 갖는 소디움 알기네이트, M.W= 134,640
Methocel K100 (LV): 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, MW = 26000
Methocel E4M: 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, MW = 93000
Natrosol 250H 히드록시에틸셀룰로오스(HEC)는 고점도 등급 (1% 용액, 1500-2500 cps)이다.
Manugel LBA: 저점도(10% 용액, 500 cps)의 소디움 알기네이트, M.W=1584O
Polyox WSR 205: High MW (M. W. = 600,000) 수용성 레진 폴리에틸렌 글리콜
실시예 1
기초 용액 제조
혼합 작업을 단순화하기 위해, 가용화제인 20 그램의 이소프로판올과 가소제인 64 그램의 글리세롤을 혼합하고, 뒤이어 투과 촉진제로서 6.4 그램의 수크로오스 에스테르(HLB 11), 2.5 그램의 수크로오스 에스테르(HLB 5), 4 그램의 Tween 80 및 0.8 그램의 Span 80을 첨가하여 "기초 용액(base solution)"을 제조하였다. 혼합물을 혼합하면서 45 내지 50℃까지 서서히(gently) 가열하였다. 용액이 여전히 따뜻한 동안, 0.2 그램의 생강유 및 0.08 그램의 페퍼민트 오일을 향미제로서 첨가하고 균일해질 때까지 혼합하였다. 실온까지 냉각시켰을 때, 백색의 불투명한 페이스트가 형성되었다.
실시예 2
PVP/알기네이트 필름 3:1
0.90 그램의 물 중 20% 폴리비닐 피롤리돈 (PVP K90, M.W.= 1.0-1.5 x 106), 및 3.0 그램의 물 중 2.0% 고점도 소디움 알기네이트(Kelvis, 점도= 760 cps @ 1% 용액)를 용액이 균일해질 때까지 혼합했다. 이들을 혼합하면서, 0.245 그램의 전술된 "기초 용액", 0.0513 그램의 리자트립탄 벤조에이트 (14.53 mg의 리자트립탄 벤조에이트는 10 mg의 리자트립탄 염기와 균등함), 및 맛-차폐제(taste-masking agent)로서 0.025 그램의 아스파탐을 첨가했다. 혼합 동안 용액 중에 공기의 포획이 최소가 되게 한다. 그 후, 기포가 제거될 때까지, 최종적인 점성 혼합물을 진공 챔버에서 탈기시켰다. 이 점성 혼합물은 코팅/건조 기계 상에서 필름으로의 습식 주조(wet casting)될 수 있는 상태였다. 필름 제조 절차(film fabrication procedure)가 하기에 기재된다.
필름 코팅/건조 기계(Werner Mathis AG)를 이용하여 필름을 주조하였다. 제제(formula)에 따라, 기계를 먼저 4O℃ 내지 80℃까지, 필요한 경우, 그보다 높은 온도 범위에 있는 특정 온도까지 가열시켰다. 습윤 필름(wet film) 두께인 의료용 나이프(doctor knife)와 방출 라이너(release liner) 표면의 상부 간의 갭 설정은 마이크로미터 다이알로 구강 적용의 경우 1 mm로, 설하 적용의 경우 2 mm로 맞추었다. 탈기된 점성 혼합물을 용액 용기로부터 균일하게 편평한 표면을 형성하도록 강하게 당겨진, 완전히 펼쳐진 방출 라이너의 단면 전체에 부었다. 코팅할 준비가 된 경우, 나이프를 코팅 용액 상에 서서히 당겨서 코팅 용액을 균등하게 전개시켜 균일한 두께의 필름을 형성시켰다. 방출 라이너 상의 주조된 습식 필름을 80℃로 설정된 기계의 건조 구획에 즉시 넣었다. 필름 두께 및 필름의 응용에 따라, 구강 적용을 위한 0.1 mm 필름의 경우, 80℃에서 건조 시간은 약 20분이었다. 설하 적용을 위한 0.2 mm 두께 필름의 경우, 건조 시간은 두배이거나 또는 약 40분일 것이다.
그 후, 건조된 필름을 0.1 및 0.2 mm 두께의 5 cm2 크기로 다이-절단했다. 5 mg 리자트립탄 벤조에이트를 포함하는, 각 5 cm2의 표적화된 0.1 mm 필름은 약 50 mg의 중량을 가질 것이다. 동일한 5 cm2의 표적화된 0.2 mm 필름은 100 mg의 중량을 가지며, 10 mg 리자트립탄 벤조에이트를 포함할 것이다.
실시예 2A
PVP/알기네이트 필름 4:1
1.20 그램의 물 중 20% 폴리비닐 피롤리돈 (PVP K90, M.W.= 1.0-1.5 x 106) 및 3.0 그램의 물 중 2.0% 고점도 소디움 알기네이트(Kelvis, 점도= 760 cps @ 1% 용액)를 용액이 균일해질 때까지 혼합했다. 이들을 혼합하면서, 0.245 그램의 전술된 "기초 용액", 0.0513 그램의 리자트립탄 벤조에이트 (14.53 mg의 리자트립탄 벤조에이트는 10 mg의 리자트립탄 염기와 균등함), 및 맛-차폐제(taste-masking agent)로서 0.025 그램의 아스파탐을 첨가했다. 혼합 동안 용액 중에 공기의 포획이 최소가 되게 한다. 그 후, 기포가 제거될 때까지, 최종적인 점성 혼합물을 진공 챔버에서 탈기시켰다. 이 점성 혼합물은 코팅/건조 기계 상에서 필름으로의 습식 주조(wet casting)될 수 있는 상태였다. 필름 제조 절차는 앞서 기술된 바와 같다.
5 mg 리자트립탄 벤조에이트를 포함하는, 각 5 cm2의 표적화된 0.1 mm 필름은 약 50 mg의 중량을 가질 것이다. 동일한 5 cm2의 표적화된 0.2 mm 필름은 100 mg의 중량을 가지며, 10 mg 리자트립탄 벤조에이트를 포함할 것이다.
실시예 2B
PVP/알기네이트 필름 5:1
1.50 그램의 물 중 20% 폴리비닐 피롤리돈 (PVP K90, M.W.= 1.0-1.5 x 106) 및 3.0 그램의 물 중 2.0% 고점도 소디움 알기네이트(Kelvis, 점도= 760 cps @ 1% 용액)를 용액이 균일해질 때까지 혼합했다. 이들을 혼합하면서, 0.245 그램의 전술된 "기초 용액", 0.0513 그램의 리자트립탄 벤조에이트 (14.53 mg의 리자트립탄 벤조에이트는 10 mg의 리자트립탄 염기와 균등함), 및 맛-차폐제(taste-masking agent)로서 0.025 그램의 아스파탐을 첨가했다. 혼합 동안 용액 중에 공기의 포획이 최소가 되게 한다. 그 후, 기포가 제거될 때까지, 최종적인 점성 혼합물을 진공 챔버에서 탈기시켰다. 이 점성 혼합물은 코팅/건조 기계 상에서 필름으로의 습식 주조될 수 있는 상태였다. 필름 제조 절차는 앞서 기술된 바와 같다.
그 후, 건조된 필름을 0.1 및 0.2 mm 두께의 5 cm2 크기로 다이-절단했다. 5 mg 리자트립탄 벤조에이트를 포함하는, 각 5 cm2의 표적화된 0.1 mm 필름은 약 50 mg의 중량을 가질 것이다. 동일한 5 cm2의 표적화된 0.2 mm 필름은 100 mg의 중량을 가지며, 10 mg 리자트립탄 벤조에이트를 포함할 것이다.
실시예 3
PVP/알기네이트 필름 2:1
0.80 그램의 물 중 20% PVP K90 및 4.0 그램의 물 중 2.0% Kelvis를 함께 혼합하였다. 여전히 혼합하면서, 0.245 그램의 "기초 용액", 0.0513 그램의 리자트립탄 벤조에이트 및 0.025 그램의 아스파탐을 첨가했다. 결과적으로 수득된 점성 혼합물을 그 후 필름 주조를 위해 사용하기 위해 기포가 완전히 제거될 때까지 진공 챔버에서 탈기시켰다. 필름 제조 절차는 실시예 2에 기재된 바와 동일했다.
실시예 4
PVP/알기네이트 필름 1:1
0.60 그램의 물 중 20% PVP K90 및 6.0 그램의 물 중 2.0% Kelvis를 먼저 혼합하고, 그 후, 0.245 그램의 "기초 용액", 0.0513 그램의 리자트립탄 벤조에이트 및 0.025 그램의 아스파탐을 혼합했다. 혼합물을 균일해질 때까지 혼합하고 필름 주조(film casting)를 위해 사용하기 위해 기포가 완전히 제거될 때까지 진공 챔버에서 탈기시켰다. 필름 제조 절차는 실시예 2에 기재된 바와 동일했다.
실시예 5
PVP/알기네이트 필름 1:2
0.40 그램의 물 중 20% PVP K90 및 8.0 그램의 물 중 2.0% Kelvis를 먼저 혼합하고, 그 후, 0.2450 그램의 "기초 용액", 0.0513 그램의 리자트립탄 벤조에이트 및 0.0250 그램의 아스파탐을 혼합했다. 혼합물을 균일해질 때까지 혼합하고 필름 주조를 위해 사용하기 위해 기포가 완전히 제거될 때까지 진공 챔버에서 탈기시켰다. 필름 제조 절차는 실시예 2에 기재된 바와 동일했다.
실시예 6
PVP/알기네이트 필름 1:3
0.30 그램의 물 중 20% PVP K90 및 9.0 그램의 물 중 2.0% Kelvis를 먼저 혼합하고, 그 후, 0.245 그램의 "기초 용액", 0.0513 그램의 리자트립탄 벤조에이트 및 0.025 그램의 아스파탐을 혼합했다. 그 후, 탈기된 혼합물을 필름 주조를 위해 사용했다. 필름 제조 절차는 실시예 2에 기재된 것과 동일했다.
실시예 7
PVP K60/알기네이트 필름 2:1
0.46 그램의 물 중 35% PVP K60 (MW= 337,000) 및 1.0 그램의 물 중 8% 저점도 소디움 알기네이트(Manugel LBA)를 먼저 혼합하였다. 뒤이어, 0.245 그램의 "기초 용액", 0.0513 그램의 리자트립탄 벤조에이트 및 0.025 그램의 아스파탐을 첨가했다. 그 후, 탈기된 혼합물을 필름 주조를 위해 사용했다. 필름 제조 절차는 실시예 2에 기재된 것과 동일했다.
실시예 8
PVP K30/알기네이트 필름 2:1
0.27 그램의 물 중 60% PVP K30 (MW=44,000-54,000) 및 1.0 그램의 물 중 8% Manugel LBA를 먼저 혼합하였다. 뒤이어, 0.245 그램의 "기초 용액", 0.0513 그램의 리자트립탄 벤조에이트 및 0.025 그램의 아스파탐을 첨가했다. 그 후, 탈기된 혼합물을 필름 주조를 위해 사용했다. 필름 제조 절차는 실시예 2에 기재된 것과 동일했다.
실시예 9
PVP/알기네이트 & HEC 필름 1:1
0.60 그램의 물 중 20% PVP K90, 0.75 그램의 물 중 8% Manugel LBA, 및 3.0 그램의 물 중 2% 고점도 히드록시에틸셀룰로오스(Natrosol 250H)를 균일한 용액이 형성될 때까지 먼저 혼합하였다. 뒤이어, 0.245 그램의 "기초 용액", 0.0513 그램의 리자트립탄 벤조에이트 및 0.025 그램의 아스파탐을 첨가했다. 그 후, 탈기된 혼합물을 필름 주조를 위해 사용했다. 필름 제조 절차는 실시예 2에 기재된 것과 동일했다.
실시예 10
High MW PEG/알기네이트 & HEC 필름
2.0 그램의 물 중 4% 폴리에틸렌 글리콜(Polyox WSR 205, MW=600000), 2.7 그램의 물 중 2% Natrosol 250H 및 1.35 그램의 물 중 8% Manugel LBA를 0.245 그램의 "기초 용액", 0.0513 그램의 리자트립탄 벤조에이트 및 0.025 그램의 아스파탐과 혼합하였다. 그 후, 탈기된 혼합물을 필름 주조를 위해 사용했다. 필름 제조 절차는 실시예 2에 기재된 것과 동일했다.
실시예 11
HPMC/PVP/알기네이트 필름
1.66 그램의 물 중 6% 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(Methocel Kioo, MW), 0.5 그램의 물 중 20% K90 PVP 및 0.5 그램의 물 중 8% Manugel LBA를 0.245 그램의 "기초 용액", 0.0513 그램의 리자트립탄 벤조에이트 및 0.025 그램의 아스파탐과 혼합하였다. 그 후, 탈기된 혼합물을 필름 주조를 위해 사용했다. 필름 제조 절차는 실시예 2에 기재된 것과 동일했다.
실시예 12
HPMC/PVP/알기네이트 필름
0.66 그램의 물 중 6% 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(Methocel Kioo, MW), 0.60 그램의 물 중 20% K90 PVP 및 1.00 그램의 물 중 8% Manugel LBA를 0.245 그램의 "기초 용액", 0.0513 그램의 리자트립탄 벤조에이트 및 0.025 그램의 아스파탐과 혼합하였다. 그 후, 탈기된 혼합물을 필름 주조를 위해 사용했다. 필름 제조 절차는 실시예 2에 기재된 것과 동일했다.
실시예 13
HPMC/PVP/알기네이트 필름
0.66 그램의 물 중 6% 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(Methocel Kioo, MW), 0.80 그램의 물 중 20% K90 PVP 및 0.50 그램의 물 중 8% Manugel LBA를 0.245 그램의 "기초 용액", 0.0513 그램의 리자트립탄 벤조에이트 및 0.025 그램의 아스파탐과 혼합하였다. 그 후, 탈기된 혼합물을 필름 주조를 위해 사용했다. 필름 제조 절차는 실시예 2에 기재된 것과 동일했다.
실시예 2 내지 13에 대한 구강에서의 용해 결과
구강 필름을 이용한 인-비보 유지(retention) 연구
0.02 cm의 두께를 갖는 필름 2.5 cm2를 6명의 건강한 지원자에게 설하 적용하였다. 그 후, 삼킴(swallowing)과 마심 없이 구강 내에서 필름의 유지 시간을 측정하였다.
적용된 두 부위는 구강 내에서 설하 영역 및 구강(buccal) 영역이었다. 각 부위를 개별적인 필름의 유지를 측정하기 위해 이용했다. 각 실시예의 평균 용해 시간(분)이 하기 표 3에 표시된다. 또한, 실시예에서 필름의 외관 및 물리적 특성도 하기 표에 열거된다.
표 3. 필름의 평균 용해 시간
실시예 2 3 4 5 6 7 8
구강 필름 8분 56초 15분 68초 16분 33초 17분 31초 26분 36초 11분 15초 8분 44초
설하 필름 6분 66초 N/A 13분 21초 14분 34초 16분 58초 9분 53초 6분 34초
건조 필름 외관 엷은 황갈색, 반투명 엷은 황갈색, 반투명 엷은 황갈색, 반투명 엷은 황갈색, 반투명 불투명 반투명 반투명
실시예 9 10 11 12 13


구강 필름 5분 23초 2분 35초 5분 10초 2분 25초 2분 12초
설하 필름 4분 14초 2분 55초 3분 15초 2분 10초 1분 55초
건조 필름 외관 반투명 반투명 반투명, 엷은 짚색(light straw) 반투명, 엷은 짚색 불투명, 엷은 짚색
하기는 구강 붕해성 정제(ODT)의 제조 방법이다.
방법 A (실시예 14, 15, 16, 17, 19, 20, 21 및 22.)
1. 8g의 수크로오스 에스테르 HLB11 (S-1170) 및 3g 수크로오스 에스테르 HLB5 (S-570)를 60℃에서 수조 중의 20ml 이소프로필 알코올로 용해시킨다. 그 후, 5g Tween-80 및 1g Span-80과 혼합한다.
2. 2.5g 생강유 및 1g 페퍼민트 오일을 상기 용액과 혼합하여 용액 A를 형성한다.
3. 5g PVP K30을 100 ml의 탈이온수로 용해시켜 PVP K30 용액을 준비한다.
4. 684g 만니톨 및 180g 수크로오스를 혼합하여 분말 B를 형성한다.
5. 유동층 제립기에서, 분말 B에 용액 A 및 PVP K30 용액을 분무한다.
6. 유동층 제립기에서 결과적으로 수득된 혼합물이 완전히 건조될 때까지 20분 동안 지속적으로 건조시킨다. 건조된 입자를 20 메쉬 스크린을 통해 통과시킨다.
7. 100g 리자트립탄 벤조에이트, CMS-Na 5g, 0.5g 아스파탐 및 5g 마그네슘 스테아레이트를 60 메쉬 스크린을 통해 통과시키고 이들을 상기 건조시킨 입자들과 혼합하여 타정을 위한 최종 입자를 수득한다.
8. 9 mm 편평한 면의 펀치(flat-faced punch)를 갖는 타정기(tablet machine)를 이용하여 각각 100 mg의 중량을 갖는 정제들을 제조한다.
방법 B (실시예 18)
1. 8g의 수크로오스 에스테르 HLB11 (S-1170) 및 3g 수크로오스 에스테르 HLB5 (S-570)를 60℃에서 수조 중의 20ml 이소프로필 알코올로 용해시킨다. 그 후, 5g Tween-80 및 1g Span-80과 혼합한다.
2. 2.5g 생강유 및 1g 페퍼민트 오일을 상기 용액과 혼합하여 용액 A를 형성한다.
3. 5g PVP K30을 100 ml의 탈이온수로 용해시켜 PVP K30 용액을 준비한다.
4. 684g 만니톨 및 180g 수크로오스를 혼합하여 분말 B를 형성한다.
5. 50g 리자트립탄 벤조에이트를 분말 B에 첨가한다.
6. 용액 A와 PVP K30 용액을 분말 B에 혼합하여 과립화(granulation)를 준비한다.
7. 습윤 매스(wet mass)를 20 메쉬 스크린을 통해 체질(sieve)하고 60℃에서 1.5 내지 3시간 동안 건조시킨다. 그 후, 건조된 입자들을 20 메쉬 스크린을 통해 통과시켜 건조 입자들을 제조한다.
8. 5Og 리자트립탄 벤조에이트, CMS-Na 5g, 0.5g 아스파탐 및 5g 마그네슘 스테아레이트를 60 메쉬 스크린을 통해 통과시키고, 이들을 전술된 건조 입자들과 혼합한다.
9. 9 mm 편평한 면의 펀치를 갖는 타정기(tablet machine)를 이용하여 최종 입자들을 각각 100 mg의 중량을 갖는 정제들로 압축시킨다.
표 4는 전술된 절차에 의해 제조된 ODT를 위한 정제 제제를 제시한다. 표 5는 용해 시간, 즉, 이 정제들에 대해, ODT가 구강 내에서 완전히 용해되는 것인 시간을 나타낸다. 모든 정제는 구강 내에서 3분 30초 미만 내에 용해되었다.
표 6은 37℃ 및 50 rpm 패들 회전(paddle rotation)에서 물 중 USP 장치 2 용해 테스트를 이용하는 공식적인 USP 절차를 이용한 정체의 용해 프로파일을 제시한다. USP 장치 2 용해 테스트에서, 모든 정제는 완전한 용해를 위해 5분보다 긴 시간이 소요되었으나, 일부 정제, 즉, 실시예 14 내지 18의 경우, 30분 경과시에도 완전히 용해되지 않았다. USP 테스트에서, 용액 중 퍼센트는 용액 중 리자트립탄의 양을 측정하는 것에 의해 결정하였다.
표 4. 실시예 14 내지 22의 구강 붕해성 정제의 제제
Figure 112017006574497-pat00004
표 5. ODT의 구강에서의 용해 시간
실시예 14 15 16 17 18 19 20 21 22
경구 용해 시간(분) 3분 06초 3분 23초 3분 07초 3분 01초 2분 40초 2분 46초 3분 08초 2분 23초 3분 09초
표 6. ODT에 대한 용해 테스트 결과 (물 중 용해, 37℃, 50 rpm)
Figure 112017006574497-pat00005
액체 투여 제제를 이용한 약동학 연구
표 7에 기재된 용액 각각을 표 8에 제시된 프로토콜에 따라 6명의 성인으로 구성된 그룹에 투여했다. LC-MS(liquid chromatographic mass spectroscopy) 방법에 따라, 선택된 간격에 리자트립탄의 혈액 수준을 측정하였다.
시료 MG100, MG050 및 MG033은 수크로오스의 지방산 에스테르를 포함하지 않았다. MG033A는 6.71의 총 HLB를 갖는 수크로오스의 지방산 에스테르를 0.7% 포함했다. MG033B는 10.71의 총 HLB를 갖는 수크로오스의 지방산 에스테르를 0.7% 포함했다. MG033C는 9.36의 총 HLB를 갖는 수크로오스의 지방산 에스테르를 0.7% 포함하고, 또한, 계면활성제 Span 80 및 Tween 80과 내재적으로 소량의 시네올을 포함하는 생강유를 포함했다.
표 9에 포함되고, 도 1 및 2에 그래프로 예시된, 데이터는 혈장 중 리자트립탄의 농도는 리자트립탄, 및 약 8 내지 약 16의 총 HLB를 갖는 수크로오스의 지방산 에스테르를 하나 이상 포함하는 액체 투여 제형에서 가장 높다는 것을 보여준다. MG033A 내지 MGO33C는 활성 성분으로서 동일한 양의 리자트립탄을 포함했고, 각각의 동일한 양이 투여되었다. Cmax는 대조군 MG033 (흡수 촉진제 불포함) 및 MG033A (흡수 촉진제 포함 및 6.71의 HLB) 대비, 본원발명의 용액 MG033B 및 MG033C의 경우 더 높았다. 투여 후 리자트립탄의 최대 혈액 농도까지 도달하는 시간(Tmax)은 MG033 및 MGO33A보다 MGO33C의 경우 훨씬 더 짧다. 본 발명의 용액 MG033B 및 MG033C에 대한 곡선하 면적(Area Under the Curve, AUC) 값은 MG033 및 MG033A에 대한 값보다 훨씬 더 크다. 본 발명의 조성물 MG033B 및 C에 대한 곡선하 면적은 본 발명의 조성물보다 3배의 양의 리자트립탄을 포함하는 MG100(흡수 촉진제 불포함)에 대한 AUC보다 훨씬 더 크다. 상용 ODT 및 삼킬 수 있는 정제(swollable tablet)에 대한 AUC(표 9)는 본 발명의 제제 MG033A 및 MG033B보다 더 작다. 이는 상기 두 정제 제제의 리자트립탄 염기 투여량은 10 mg 이고, MGO33A 및 MGO33B의 투여량은 6.8 mg 리자트립탄 염기라는 점에서 특히 주목할 만하다. 시간의 경과에 따른 황성제의 투여 또는 방출이 보다 높은 피크 및 AUC 혈장 수준을 초래한다는 것이 예상치않게 발견되었다. 활성제를 투여하는 바람직한 방법은 시간의 경과에 따른 방출이다. 바람직한 치료 방법은 약 0.25분 내지 약 15분의 시간에 걸쳐 활성제를 방출한다. 보다 바람직한 치료 방법은 약 0.5분 내지 약 10분의 시간에 걸쳐 활성제를 방출한다. 약물의 1% 내지 80% 또는 그 이상의 분획(F1)이 구강 점막으로 전달되고 흡수되며, 전신적으로 흡수되고, 1% 내지 80% 이상의 제2 분획이 식도 및 위장관(gastrointestinal tract, GIT)의 연속된 길이를 따라 전달되고 흡수되는 것으로 사료된다. 제1 분획(F1)이 신속한 작용의 개시 및 개선된 생체이용률을 가져온다.
제2 분획(F2)은 보다 긴 작용의 지속기간 및 개선된 생체이용률을 가져온다. 통합된 F1 및 F2 결과가 연구에서 관찰된 바와 같이 개선된 생체이용률을 가져온다.
표 7. 액체 투여 제제
Figure 112017006574497-pat00006
표 8. 투여 프로토콜
Figure 112017006574497-pat00007
표 8의 그룹 A 및 그룹 B의 각 개체에게 투여된 리자트립탄 염기의 총량은 6.88 mg이었다.
표 9. 약동학 파라미터
Figure 112017006574497-pat00008
* 참조에 의해 본 명세서에 포함된, Swan et al, J Clin Pharmacol 2006; 46:172-178로부터 개조됨.
인간에서 랜덤화된, 단일-투여량, 3개의 기간 교차(three-period crossover), 단일-센터(single-center) 연구가 설하 경로로 투여된 6개의 상이한 리자트립탄 ODF 제제의 약동학 프로파일을 비교하기 위해 설계되었다. 모든 ODF는 14.53 mg의 리자트립탄 벤조에에트(10 mg 리자트립탄과 균등함)를 포함했고, 다만, ODF 필름 설계는 다양했다. 총 18명의 건강한 여성 대상자를 본 연구에 동원하였다. 대상자들을 무작위로, 그룹 A 또는 그룹 B로 배정하고, 각 그룹당 9명을 포함시켰다. 3개의 투여 기간 각각 동안, 각 대상자는 3개의 상이한 리자트립탄 ODF 프로토타입 중 하나를 투여받았다: 그룹 A 대상자의 경우, 실시예 29, 실시예 30 및 실시예 31, 및 그룹 B의 대상자의 경우, 실시예 32, 실시예 33 및 실시예 34. 투여된 3개의 제제의 순서는 랜덤화 방식에 따라 배열하였다. 각 투여 기간 간의 세척(washout) 기간은 72시간이었다.
투여 전에, 모든 개체는 밤새 또는 8시간 이상 동안 절식했고, 또한, 투여 후 추가적인 4시간 동안 절식했다. 투여 전 2시간 및 투여 후 2시간 동안, 연구의 대상자들은 물을 마시지 않았다. 대상자들에게 연구 전 3일 이상 및 연구 기간 내내 카페인-함유 음료 또는 식품을 섭취하지 않도록 요구했다. 각 기간의 투여 당일 동안 대상자들에게 표준 식사를 제공했다.
본 약동학(PK) 연구에서 사용한 모든 리자트립탄 ODF 프로토타입은 GMP(Good Manufacturing Practice)의 가이드라인에 따라 제조되고 공급되었다.
실시예 29, 실시예 30, 실시예 31, 실시예 32, 실시예 33 및 실시예 34로 설정된, 6개의 연구 공급 시료는 모두 14.53 mg의 리자트립탄 벤조에이트(10 mg 리자트립탄과 균등함)를 포함하도록 제조되었다. 그러나, 이 ODF 제제들은 상이한 필름 형성 성분 및 필름 질감(texture) 설계를 포함하도록 제제화되었다. 10% 리자트립탄 벤조에이트로 구성된, 실시예 30, 실시예 31, 실시예 32 및 실시예 33의 연구 공급 시료는 쉬트 당 5 cm2인 크기의 ODF 필름의 2장의 동일한 쉬트 또는 총 10 cm2 크기로 제조되었다(총 중량 145 mg). 실시예 29 (14.5% 리자트립탄 벤조에이트)도 쉬트당 3.45 cm2 인 크기의 2장의 쉬트 또는 총 6.9 cm2(중량 100 mg)인 ODF 필름의 쉬트로 제조되었다. 실시예 34(14.5% 리자트립탄 벤조에이트)는 5 cm2 (중량 100 mg) 크기의 ODF 필름의 1장의 쉬트로 제조되었다. 6개의 ODF 제제의 제제 조성 및 크기가 표 10 및 11에 표시된다.
Figure 112017006574497-pat00009
Figure 112017006574497-pat00010
Figure 112017006574497-pat00011
투여량 및 투여
ODF 프로토타입의 모든 연구 시료를 설하 영역에 단일 투여량 적용으로 연구 대상자들에게 투여하였다. 실시예 29 내지 33의 ODF 시료는 2장의 쉬트의 ODF 필름을 함께 쌓는 것에 의해 투여하였다. 실시예 34 ODF는 1장의 쉬트로서 적용하였다. 대상자들은 물 없이 ODF를 설하로 투여했고, 투여 전 2시간 및 투여 후 2시간 동안 물을 마시지 못하게 했다. 약물 투여 동안, 모든 대상자들에게 ODF 필름을 혀 밑에 유지시키고, 필름을 핥지 말고, 필름이 용해될 때까지 침을 삼키지 않도록 최선을 다할 것을 요청했다.
혈액 시료 채취 및 약동학적 분석
생물학적 시료의 수집
각 연구 기간 동안, 5 ml의 혈액 시료를 정해진 시간에 채취했다: 투여 후 0 시간(투여-전), 15분, 30분, 및 45분, 1시간, 1.33시간, 1.67시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 12시간. 시료채취 시간은 전술된 시점에서 ±2분 범위 내에서 변할 수 있다. 채취 후, 혈액 시료를 얼음-물 용기에 보관하였다. 시료채취 후 5분 내에, 혈액 시료를 8분 동안 3,000g로 원심분리시켰다. 결과적으로 수득된 혈장 시료 각각을 두 개의 부분으로 분리하고, 한 부분은 약물 농도 분석을 위해 이용하고, 나머지 부분은 -20℃에 보관했다.
약동학 파라미터
*리자트립탄의 혈장 수준을 검증된 LC/MS-MS 바이오-분석 방법을 이용하여 결정하였다.
본 연구에서 분석된 약동학 파라미터는 하기를 포함했다: 모든 6개의 제제에 대한, AUC0 -1h, AUC0 -2h, Tmax, Cmax, T1/2, AUC0 -t, 및 AUC0 -∞. Maxalt® ODT7 에 대한 이전의 PK 연구를 참조하여, 본 연구에서 약동학적 분석의 연구 종말점(endpoint)을 3개의 유형으로 나누었다: (1) 일차(Primary) - AUC0 -1h 및 AUC0 -2h, (2) 이차(Secondary) - Tmax, 및 (3) 탐색적(Exploratory) - Cmax 및 AUC0-∞.
통계적 분석
Cmax 및 AUC (AUC0 -1h, AUC0 -2h 및 AUC0 -t 및 AUC0 -∞)의 파라미터를 기하 평균 값으로 보고하고 제제 간의 쌍대 비교(pair-wise comparison)를 위한 로그 스케일로의 변환 후에, 분산 분석(ANOVA)으로 분석하였다. Tmax 및 T1/ 2을 평균 및 중앙값(median)으로 보고하였다. 연구 프로토타입 간 Tmax 또는 T1/2 중앙값의 쌍대 비교를 Wilcoxon 부호 순위 검정(Wilcoxon signed rank test)을 이용하여 수행하였다. DAS Version 2.0 소프트웨어를 이용하여 약동학적 파라미터를 분석하고, SAS 9.13을 이용하여 통계적 분석을 수행하였다.
구강 체류 시간
각 적용에서 ODF 제제의 구강 체류 시간(mouth residence time)을 관찰하고 연구 대상자별로 보고하였다. 구강 체류 시간은 설하 영역에서 필름이 완전히 용해되는 시간을 측정하였다. 필름의 완전한 용해는 검사자에 의해 검증되어야 했고, 검사자는 설하 영역 및 주변 영역에 남아있는 용해 필름의 인지가능한 겔-유사 입자들이 없다는 것을 확인했다. ODF 제제 간의 평균 구강 체류 시간 값을 student t-검정을 이용하여 비교하였다.
맛(Taste)
본 연구에서 ODF 제제의 맛도 평가하였다. 대상자들에게 10-점 척도에 따라 연구 필름의 단맛 또는 쓴맛의 정도를 점수로 정하고, 투여받은 약물로부터 그들이 느낀 맛을 보고하도록 요청했다. 10-점 척도는 하기를 포함한 1 내지 10점이었다: 1= 매우 쓴맛(very bitter), 2= 보통 쓴맛(moderately bitter), 3= 쓴맛(bitter), 4= 약간 쓴맛(somewhat bitter), 5= 평균, 쓴맛이 거의 없음(very little bitter), 6= 평균, 단맛이 거의 없음(very little sweet), 7= 약간 단맛(somewhat sweet), 8= 단맛(sweet), 9= 보통 단맛(moderately sweet), 및 10= 매우 단맛(very sweet). 개별적인 맛 평가 결과를 표로 작성하고, student t-검정을 이용하여 프로토타입간 평균 맛 점수를 비교하였다.
약동학
본 약동학 연구의 종말점이 표 12에 요약된다. ODF 실시예 29 내지 34는 모두 리자트립탄의 상당히 개선된 흡수를 포함하는 약물 농도 프로파일을 보였고, Maxalt® ODT에 대해 보고된 값들과 비교할 때, 훨씬 더 높은 AUC0 -1h, AUC0 -2h 및 C0-∞ 값을 보였다. ODF 제제의 기하 평균 AUC0 -2h 값은 Maxalt® ODT에 대한 값의 2 내지 2.5배였다. 결과는 또한, ODF 제제가 설하 투여 후 리자트립판의 신속한 흡수를 보였다는 것을 나타냈다. 6개의 연구 프로토타입 중, 실시예 30이 설정된 일차 종말점인 AUC0-1h 및 AUC0-2h 의 가장 높은 값을 보였다.
개별 대상자에서 관찰된 혈장 프로파일을 분석하는 것에 의해, ODF 제제의 대부분의 투여에서 2개의 흡수 피크(76%, 41/54)가 존재한다는 것을 발견한 것이 흥미로웠다. ODF의 이중-피크 혈장 프로파일은 주로 i) 구강/설하 강 및 ii) 위장관을 통한 리자트립탄의 2개의 구획적 흡수(compartmental absorption)에서 기인되었다. 실시예 29 내지 34의 경우, 이중-피크 프로파일을 갖는 개체에서, 제1 피크(본 명세서에서 Tmax -1로 정의됨)의 발생 시간의 중앙값은 0.75 내지 1시간이고, 제2 피크(본 명세서에서 Tmax -2로 정의됨)의 발생 시간의 중앙값은 1.8 내지 3시간이었다(표 12).
표 12. NAL1606 ODF 프로토타입에 대해 관찰된 약동학적 파라미터의 연구 종말점
Figure 112017006574497-pat00012
Figure 112017006574497-pat00013
* Tmax -1, Tmax -2, Cmax -1 및 Cmax -2 계산을 위한 대상자 수 N= 6, 7 또는 8
** Swan S (2006)로부터의 데이터
모든 대상자에서, 실시예 29 내지 34는 모두 0.5 시간에 10 ng/ml보다 높은 리자트립판의 평균 혈장 수준에 도달했고, 0.75 시간에 약 20 ng/ml 또는 그 이상에 도달했다. 평균 혈장 수준은 1 내지 2 시간 동안 24 내지 35 ng/ml의 범위에서 유지되었고, 3 내지 4시간 동안 19 내지 32 ng/ml의 범위 내에 존재했고, 그 후, 6시간 차에 약 10 ng/ml까지 저하되었다(도 3). 실시예 29 및 30은 1 내지 3시간 동안 30 ng/ml 이상의 혈장 리자트립탄 수준에 도달했다는 것을 알 수 있다. 결과는 ODF가 30 내지 45분 내에 통증 완화의 개시를 보일 수 있고, 단일 투여량 투여 후에 4시간 내지 6시간 이상의 연장된 치료 작용을 제공할 수 있다는 것을 시사한다. 바꾸어 말하면, ODF는 Maxalt® ODT에 비해 효능 작용에서 보다 긴 지속시간을 제공할 수 있다.
일차 종말점: 곡선하 면적(Area-Under-Curve) - AUC 0-1h 및 AUC 0-2h
6개의 ODF 제제 중에서, 실시예 30이 가장 높은 기하 평균 AUC0 -1h 값 (13.28 ng/ml·h) 및 기하 평균 AUC0 -2h 값(46.03 ng/ml·h)을 보였다. 나머지 5개의 ODF 프로토타입의 경우, AUC0 -1h는 9.11 내지 12.29 ng/ml·h의 범위였고, AUC0 -2h는 36.41 내지 44.70 ng/ml·h의 범위였다(표 12). 모든 프로토타입 간의 쌍대 비교에서 AUC0-1h 및 AUC0 -2h에서 통계적으로 유의성 있는 차이는 없었다 (p>0.05). 그러나, 모든 6개의 ODF 제제의 AUC0 -1h 및 AUC0 -2h 값은 각각 문헌에서 Maxalt® ODT에 대해 보고된, 2.92 ng/ml·h 및 18.83 ng/ml·h보다 훨씬 더 높았다. Maxalt® ODT7의 약동학에 대한 2006년 보고서에서 Swan에 의해 설명된 바와 같이, Tmax 부근의 특정 시점까지의 AUC 값(AUC0 -1h 및 AUC0 -2h)이 흡수 속도를 평가하기 위해 Tmax 자체보다 더 의미있는 대리물(surrogate)일 것이다. ODF 제제의 최초 2시간에 관찰된 AUC 값에 대한 결과는 Maxalt® ODT 대비, 리자트립탄의 보다 빠른 효과 개시 및 개선된 생체이용률을 제공할 수 있다는 것을 보여주었다.
이차 종말점: T max , T max-1 , 및 T max-2
실시예 29 및 실시예 32에 대한 ODF 제제의 Tmax 중앙값은 1.67시간이고, 실시예 30, 31, 32, 및 34에 대한 Tmax 중앙값은 2시간이었다 (표 12). Tmax 중앙값들은 Maxalt® ODT의 처방 정보에 보고된 값(1.6 내지 2.5 시간)과 유사했다. 그러나, 앞서 검토된 바와 같이, ODF의 설하 투여를 포함하는 대부분의 경우에 "이중-피크(double-peak)" 혈장 프로파일(도 1)을 관찰했다. 분석을 위해, 혈장 프로파일에 이중-피크를 갖는 대상자들을 확인하고, 두 개의 피크를 달성하기 위한 개별적인 시간(제1 피크에 대한 Tmax -1 및 제2 피크에 대한 Tmax -2) 및 상응하는 최대 피크 농도(각각 Cmax -1 및 Cmax - 2)를 분석하였다(표 11.6.1 및 11.6.2). 제1 피크는 통상적으로 투여 후 최초 1시간 내에 나타났고, 프로토타입들에서 Tmax -1의 중앙값은 0.75 내지 1시간이었다. 제2 피크는 일반적으로 제1 피크 후 1 내지 2시간에 나타났고, Tmax-2의 중앙값은 1.8 내지 3시간의 범위였다. 제1 피크가 25 내지 39 ng/ml 범위의 피크 농도 값(Cmax - 1)을 보였고, 이는 치료적 효과를 생성하기 위해 충분히 높은 혈장 수준으로 간주되며, 따라서, 관찰된 Tmax -1 값(0.75 내지 1시간)도 임상적 유의성을 갖는 것으로 간주되어야 한다. 초기 Tmax -1 값에 대해 관찰된 결과는 앞서 검토된 유의성있게 높은 AUC0 -1h 및 AUC0 -2h 값의 결과와 상통하고, 이에 의해 ODF의 신속한 개시 프로파일을 강력하게 뒷받침했다. 통계적 분석에 근거한 이 프로토타입들 간의 Tmax 중앙값 비교에서 유의성 있는 차이는 없었다(p>0.O5) (표 11.12)
탐색적 종말점: AUC 0-∞ , C max , C max-1 , 및 C max-2
표 12에 요약된 바와 같이, ODF에 대해 보고된 AUC0 -∞ 값의 기하 평균은 123.99 ng/ml·h (NAL1606-205) 이상 내지 최대 180.96 ng/ml·h (실시예 29)의 범위였다. AUC0 -∞ 값은 Maxalt® ODT에 대해 보고된 66.13 ng/ml·h의 AUC0 -∞ 값 대비 2배 이상이었다. 결과는 ODF가 Maxalt® ODT에 비해 약물의 증가된 흡수를 통해 리자트립탄의 유의성있게 개선된 생체이용률을 보였다는 것을 나타냈다. ODF 제제의 Cmax 값의 기하 평균은 30.81 ng/ml (실시예 33) 내지 45.22 ng/ml (실시예 29)의 범위를 보였다. 제1 피크의 최대 농도인, Cmax -1 값은 24.95 ng/ml (실시예 32) 내지 39.00 ng/ml (실시예 29)의 범위로 보고되었다. 제2 피크의 최대 농도인 Cmax -2 값은 Cmax-1보다 약간 더 높았고, 28.95 ng/ml (NAL1606-205) 내지 43.52 ng/ml (실시예 29)의 범위였다. 실시예 29는 6개의 연구 제제 중에서 가장 높은 Cmax, Cmax -1, 및 Cmax-2를 보였다. 실시예 29와 실시예 33 간에 AUC0 -∞ 및 Cmax 값 모두에서 통계적으로 유의성 있는 차이가 있었고(각각, p<0.05), 다른 프로토타입 간의 파라미터의 쌍대 통계적 비교에서 차이는 미미했다.
기타 약동학적 파라미터
평균 T1/ 2은 1.77 시간(실시예 32) 내지 2 시간(실시예 29)의 범위였다. 6개의 ODT 제제 간에 AUC0 -t 값의 순위(ranking)는 AUC0 -∞의 값에 대해 관찰된 것과 동일한 순서였다.
구강 체류 시간
본 연구에서 설하 투여 후, ODF 제제의 구강 체류 시간을 평가하였다. 구강 체류 시간은 구강에서 ODF의 완전하고 완벽한 용해를 위해 요구되는 시간을 의미한다. ODF의 완전하고 완벽한 용해는 단순히 필름 쉬트의 분해가 아니라, 구강 내에서 남아있는 용해된 필름의 인지가능한 겔-유사 입자들이 없는 상태로 정의된다. 통상적으로, 설하 적용 후에, 구강 내에서 ODF의 전체 조각이 붕해되는데 약 1 내지 2분이 소요될 수 있으나, 완전한 용해를 관찰하기까지는 보다 긴 시간이 소요될 것이다. 본 연구에서, ODF의 평균 구강 체류 시간은 5.2 ±1.5 분 (실시예 29) 내지 8.1 ±1.1 분 (실시예 33)의 범위였다. 전체적으로, 모든 투여 (n=54)에 대한 평균 구강 체류 시간은 6.6분이었다(최대. 10.5분; 최소. 3분).
액체 제제에 대한 이전에 보고된 약동학 연구, 전술된 표 7, 8 및 9에서, 약물의 보다 빠른 효과 개시 및 개선된 흡수를 위해, 신속하고, 즉각적인 용해보다는 수분 내지 10분의 구강 체류 시간이 요구된다는 결론이 내려졌다. 본 연구의 결과는 그 발견을 더 확인했다. 실시예 29의 경우의 보다 작은 ODF 필름 및 실시예 34의 경우의 단일 ODF 필름은 구강에서 상대적으로 더 신속한 용해를 보였고, 양자 모두 실시예 33과 유의성있게 상이한 평균 구강 체류 시간을 가졌다 (p<0.05). 구강 체류 시간에 있어 모든 다른 ODF 비교는 통계적으로 유의성 있는 차이를 보이지 않았다(p>0.05).
맛 평가
ODF 제제의 맛을 쓴맛/단맛의 10-점 척도에 따라 평가하였고, 상기 척도는 1점(매우 쓴맛) 내지 10점(매우 단맛)으로 점수를 결정했다. 결과는 4.9 ±1.9 (실시예 34) 내지 6.7 ±1.7 (실시예 32)의 평균 맛 점수의 범위를 보여주었으나, 프로토타입 간에 통계적 차이는 없었다. 전체적으로, 모든 투여(n=54) 중에서, 대상자의 76%가 5 내지 10점을 보고했고, 이는 ODF 제제의 평균 내지 단맛을 나타낸다. 10% 적재 제제, 즉, 실시예 30, 31, 32 및 33의 경우, 평균 내지 단맛을 갖는 개체의 비율은 83%로 증가했다.
본 연구의 제제는 향미제로서 페퍼민트 오일 및 멘톨을 포함했다. ODF의 맛은 제제에서 사용된 향미의 종류를 변화시키는 것에 의해 변할 수 있다.
실시예 35 내지 46의 물리적 치수.
실시예 35: NAL1606-211, 크기 2 cm x 5 cm, 두께 80-120 ㎛, 중량 145.3 mg
실시예 36: 로트 103-6, 크기 2 cm x 1.8 cm, 두께 80-120 ㎛, 중량 40.0 mg.
실시예 37: 로트 103-11, 크기 2 cm x 1.8 cm, 두께 80-120 ㎛, 중량 40.0 mg.
실시예 38: 로트 103-22, 크기 2 cm x 2 cm, 두께 80-120 ㎛, 중량 50.0 mg.
실시예 39: NAL1619, 3 cm x 4.5 cm, 두께 80-120 ㎛, 중량 200 mg.
실시예 40: NAL6011-세티리진, 2 cm x 3.5 cm, 두께 80-120 ㎛, 중량 100 mg.
실시예 41. NAL1610-졸미트립탄, 2 cm x 2 cm, 두께 80-120 ㎛, 중량 50.0 mg.
실시예 42. NAL1622-수마트립탄, 3 cm x 4.5 cm, 두께 80-120 ㎛, 중량 200 mg.
실시예 43. NAL1617K-케토프로펜, 2 cm x 5 cm, 두께 80-120 ㎛, 중량 150 mg.
전술된 두께 및 치수는 개략적으로 측정된 값의 평균이다. 하기의 3개의 실시예는 예측값이다.
(예측) 실시예 44. NAL8817-도네페질, 2 cm x 2 cm, 두께 80-120 ㎛, 중량 50.0 mg.
(예측) 실시예 45. NAL1239-펜타닐, 2 cm x 1.2 cm, 두께 80-120 ㎛, 중량 31 mg.
실시예 46. NAL1606-고점도: 2 cm x 5 cm, 두께 80-120 ㎛, 중량 145-3 mg.
실시예 35. NAL1606 리자트립탄 벤조에이트 ODF
표 13. 제제 NAL1606-211
Figure 112017006574497-pat00014
프리믹스 A:
중간 성분(intermediate ingredients) 중량(g)
에탄올 6
글리세린 6
수크로오스 지방산 에스테르 D-1811 1.5
폴리소르베이트 80 (Tween 80) 0.75
소르비탄 모노올리에이트 (Span 80) 0.125
체리향 0.25
스피아민트 오일 0.125
페퍼민트 오일 0.125
멘톨 0.25
NAL1606 리자트립탄 ODF의 제조 절차
(용량(dosage strength): 10 mg):
1. 프리믹스 A (중간체 믹스): 수크로오스 지방산 에스테르 D1811, 글리세린, Tween 80, Span 80, 체리향, 스피아민트 오일, 페퍼민트 오일, 멘톨을 에탄올과 함께 60℃에서 용해시키고 잘 혼합한다.
2. 프리믹스 B (풀루란 용액 20%): 물(72.11 g)에 풀루란(17.97 g)을 용해시키고, 60℃에서 잘 혼합한다.
3. 프리믹스 C (FD & C Green #3 0.5%): 19.9 g의 물에 0.1 g의 FD&C #3을 용해시키고, 잘 혼합한다.
4. 용액 D: 프리믹스 B에 리자트립탄 벤조에이트를 첨가하고, 잘 혼합한다.
5. 용액 E: 용액 D에 수크랄로오스를 첨가하고, 잘 혼합한다.
6. 용액 F: 용액 E에 프리믹스 A를 첨가하고, 약 60℃에서 잘 혼합한다.
7. 코팅 용액: 용액 F에 0.5 g의 프리믹스 C를 첨가하고, 약 60℃에서 잘 혼합한다.
8. 혼합 후에, 코팅 용액을 완전히 탈기시킨다.
필름 형성 절차
1. 필름을 주조하기 위해 Werner Mathis AG 코팅 기계를 이용하였다. 먼저, 상기 기계를 80℃까지 가열하였다. 습윤 필름(wet film) 두께인 의료용 나이프(doctor knife)와 PET 필름 표면의 상부 간의 갭 설정은 약 0.7 mm 내지 약 1 mm로 맞추었다.
2. 균일하게 편평한 표면을 형성하기 위해 PET 필름을 적재(mount)하였다.
3. 탈기된 코팅 용액을 용액 용기로부터 PET 필름의 단면 전체에 걸쳐 부었다.
4. 코팅할 준비가 되었을 때, 나이프를 코팅 용액 상에 서서히 당겨서 코팅 용액을 균등하게 전개시켜 균일한 두께의 필름을 형성시켰다.
5. PET 필름 상의 주조된 습식 필름을 즉시 약 80℃로 설정된 기계의 건조구획에 넣고 20분 동안 방치하였다.
6. 그 후, 건조된 필름을 2 cm x 5 cm의 크기인 작은 필름으로 절단하였다.
7. PK (Pharmacokinetic) 연구를 위해, 2cm x 5 cm 필름을 각각 2 cm x 2.5 cm의 2개의 동일한 조각으로 더 절단하였다.
실시예 36. NAL2762 니코틴 ODF
표 15. 제제 NAL2762-102
ODF NAL2762-102 Lot103-6
건조 필름 건조 필름 습윤 제제
(Wet formula)
성분 mg w/w% mg
니코틴 염기(Nicotine base) 1.00 2.50% 1.00
수크로오스 지방산 에스테르 D-1811 2.00 5.00% 2.00
알코올* 0.00 0.00% 17.00
풀루란 31.18 77.95% 31.38
정제수* 0.00 0.00% 132.68
수크랄로오스 0.48 1.20% 0.48
글리세린 4.00 10.00% 4.00
폴리소르베이트 80(Tween 80) 0.60 1.50% 0.60
소르비탄 모노올리에이트 (Span 80) 0.10 0.25% 0.10
페퍼민트 오일 0.40 1.00% 0.40
멘톨 0.20 0.50% 0.20
FD&C Yellow #6 0.040 0.10% 0.040
필름 중량 40.00 100.00% 189.68
실시예 37. NAL2762 니코틴 ODF
표 16. 제제 NAL2762-103
ODF NAL2762-103 Lot 103-11
투여량 (mg-니코틴) 1.00 mg
총 중량 (mg) 40.00 mg
건조 필름 건조 필름 습윤 제제
성분 mg w/w% mg
니코틴 염기 1.00 2.50% 1.00
알긴산 0.50 1.25% 0.50
풀루란 29.48 73.70% 29.48
정제수* 0.00 0.00% 134.38
수크랄로오스 0.48 1.20% 0.48
솔루톨 H15 1.00 2.50% 1.00
수크로오스 지방산 에스테르 D-1811 1.00 2.50% 1.00
알코올* 0.00 0.00% 5.20
글리세린 3.20 8.00% 3.20
트리에틸 시트레이트 2.00 5.00% 2.00
폴리소르베이트(Tween 80) 0.60 1.50% 0.60
소르비탄 모노올리에이트 (Span 80) 0.10 0.25% 0.10
페퍼민트 오일 0.40 1.00% 0.40
멘톨 0.20 0.50% 0.20
FD&C Yellow #6 0.04 0.10% 0.040
필름 중량 40.00 100.00% 179.58
실시예 38. NAL2762 ODF
표 17. 제제 NAL2762-P01
ODF NAL2762-P01
Lot 103-22
투여량 (mg)-(니코틴) 1.00 mg
총 ODF 중량 (mg) 50.00 mg
건조 필름 건조 필름 습윤 제제
성분 mg w/w% mg
니코틴 폴라크릴렉스 20% 5.00 10.00% 5.00
풀루란 33.73 67.45% 33.73
정제수* 0.00 0.00% 144.85
수크랄로오스 0.60 1.20% 0.60
글리세린 7.50 15.00% 7.50
프로필렌 글리콜 0.00 0.00% 0.00
알코올* 0.00 0.00% 7.50
수크로오스 지방산 에스테르 D-1811 1.50 3.00% 1.50
폴리소르베이트 80 (Tween 80) 0.75 1.50% 0.75
소르비탄 모노올리에이트 (Span 80) 0.13 0.25% 0.13
페퍼민트 오일 0.50 1.00% 0.50
멘톨 0.25 0.50% 0.25
FD&C Yellow #6 0.05 0.10% 0.050
필름 중량 50.00 100.00% 202.35
물리적 특성
표 18. NAL2762 ODF 실시예 36, 37, 및 38의 물리적 특성, 맛, 및 인 비보 용해의 평가.
코드 NAL2762-102 NAL2762-103 NAL2762-P01
Lot# 103-6 103-11 103-22
API 니코틴 염기 니코틴 염기 니코틴 폴라크릴렉스
각 ODF의 투여량(mg 니코틴) 1 mg 1 mg 1 mg 니코틴


물리적 특성







 종합 수용도(overall acceptability) 4 2 2
인열 저항(tear resistance) 4 2 2
유연성 (flexibility) 3 3 4
인장 강도 (Tensile strength) 4 4 1
연신율 (Elongation) 0 0 2
강직도 (Rigidity) 4 4 2
필름 곡선 선단 또는 파형
(Film curved edges or wavy)		 0 2 0
연필 지우개 고정
(Pencil eraser tack)		 0 0 0
손가락 고정
(Finger tack)		 3 1 3
파우치로부터의 제거 용이성
(Easy to remove from pouch)		 4 4 4
자가접착력 (Stick to itself) 0 0 0

관능적 특성





 단맛 2 3 3
쓴맛 1 0 0
신맛 0 0 0
짠맛 0 0 0
기타 풍미 페퍼민트 페퍼민트 페퍼민트
식감(mouth feel) 2 3 3
종합 풍미 평가 2 3 2.5
인 비보
완전 용해시간		 3분 15초 2분 59초 3분 06초
실시예 30. NAL1619 (디클로페낙 소디움 및 리자트립탄 벤조에이트) ODF
표 19. 제제 NAL1619:
코드 Riza-Diclo(NAL1619)
건조 필름 건조 필름
성분 mg w/w%
리자트립탄 벤조에이트 5.00 2.50%
디클로페낙 소디움 20.00 10.00%
풀루란 136.08 68.04%
수크랄로오스 2.40 1.20%
에탄올 0.00 0.00%
글리세롤 24.00 12.00%
D1811 6.00 3.00%
Tween 80 3.00 1.50%
Span 80 0.50 0.25%
체리향 1.00 0.50%
스피아민트 오일 0.50 0.25%
페퍼민트 오일 0.50 0.25%
멘톨 1.00 0.50%
FD&C Green #3 0.02 0.01%
표 20. NAL1619 ODF 실시예 39의 용해 프로파일:
Figure 112017006574497-pat00015
실시예 40. NAL6011-세티리진 ODF
표 21. NAL6011-101 제제
ODF NAL2762-P01
크기/두께 2cm x 5cm/100㎛
중량 (mg) 100 mg
건조 필름 건조 필름 습윤 제제
성분 mg w/w% mg
세티리진 HCl 10.00 10% 10.00
풀루란 69.30 69.30% 69.30
정제수* 0.00 0.00% 326.95
소르비톨 5.00 5.00% 5.00
수크랄로오스 1.20 1.20% 1.20
알코올* 0.00 0.00% 8.00
글리세린 8.00 8.00% 8.00
수크로오스 지방산 에스테르 D-1811 3.00 3.00% 3.00
폴리소르베이트 80(Tween 80) 1.50 1.50% 1.50
소르비탄 모노올리에이트 (Span 80) 0.25 0.25% 0.25
페퍼민트 오일 1.00 1.00% 1.00
멘톨 0.50 0.50% 0.50
FD&C Yellow #6 0.25 0.25% 0.2500
필름 중량 100.00 100.00% 434.95
Figure 112017006574497-pat00016
실시예 41. 졸미트립탄 ODF NAL1610-Lot1O3-5O
표 23 제제 NAL1610 실시예 41
ODF NAL1610
필름 중량 50 mg
일자
건조 필름 건조 필름 습윤 제제
성분 mg w/w% mg
졸리트립탄 2.50 5.00% 2.50
풀루란 38.77 77.54% 20% 풀루란 194 mg
수크랄로오스 0.60 1.20% 0.60
에탄올 0.00 0.00% 5.00
글리세롤 5.00 10.00% 5.00
D1811 1.50 3.00% 1.50
Tween 80 0.75 1.50% 0.75
Span 80 0.13 0.25% 0.13
페퍼민트 오일 0.50 1.00% 0.50
멘톨 0.25 0.50% 0.73
FD&C Yellow #3 0.01 0.01% 0.5% 용액 2.91 mg
필름 중량 50.00 100.00%
표 24. 실시예 41 NAL1610 ODF의 물리적 특성 평가:
코드 NAL1610
Lot # 103-50
API 및 투여량 2.5 mg 졸리트립탄/50 mg ODF
물리적 특성









 종합 수용도 3
인열 저항 3
유연성 3
인장 강도 4
연신율 0
강직도 4
필름 곡선 선단 또는 파형 0
연필 지우개 고정(tack) 0
손가락 고정(finger tack) 2
파우치로부터의 제거 용이성 4
자가접착력 (stick to itself) 0
실시예 42. NAL1622-수마트립탄 ODF
표 25. 제제 NAL1622 실시예 42
ODF NAL1622-200mg
필름 중량 200 mg
일자
건조 필름 건조 필름 습윤 제제
성분 mg w/w% mg
수마트립탄 숙시네이트1 35.00 17.50% 35.00
풀루란 130.08 65.04% 물 중 20% 풀루란 650 mg
수크랄로오스 2.40 1.20% 2.40
에탄올 0.00 0.00% 20.00
글리세롤 20.00 10.00% 20.00
D1811 6.00 3.00% 6.00
Tween 80 3.00 1.50% 3.00
Span 80 0.50 0.25% 0.50
페퍼민트 오일 2.00 1.00% 2.00
멘톨 1.00 0.50% 0.73
FD&C Yellow #3 0.02 0.01% 0.5% 용액 2.91 mg
필름 중량 200.00 100.00%
1 수마트립탄 숙시네이트 35 mg은 25 mg의 수마트립탄 염기와 동등함.
표 26. NAL1622 수마트립탄 실시예 42 ODF의 물리적 특성
코드 NAL1622
Lot # 103-51
API 및 투여량 25 mg 졸리트립탄/200 mg ODF
물리적 특성









 종합 수용도 4
인열 저항 2
유연성 3
인장 강도 4
연신율 0
강직도 4
필름 곡선 선단 또는 파형 0
연필 지우개 고정(tack) 1
손가락 고정(finger tack) 3
파우치로부터의 제거 용이성 4
자가접착력 (stick to itself) 0
실시예 43. NAL1617K 케토프로펜 ODF
표 27. 제제 NAL1617K 실시예 43 ODF
ODF NAL1617K-케토프로판-150
필름 중량/크기 150 mg
일자
건조 필름 건조 필름 습윤 제제
성분 mg w/w% mg
케토프로판 25.00 16.67% 25.00
풀루란 98.81 65.87% 물 중 20% 풀루란 494 mg
수크랄로오스 1.80 1.20% 1.80
에탄올 0.00 0.00% 15.00
글리세롤 15.00 10.00% 15.00
D1811 4.50 3.00% 4.50
Tween 80 2.25 1.50% 2.25
Span 80 0.38 0.25% 0.38
페퍼민트 오일 1.50 1.00% 1.50
멘톨 0.75 0.50% 0.73
FD&C Yellow #3 0.02 0.01% 0.5% 용액 2.91 mg
필름 중량 150.00 100.00%
표 28. NAL1617K 실시예 43의 물리적 특성
코드 NAL1617K
Lot # 103-54
API 및 투여량 25 mg 케토프로펜/100 mg ODF
물리적 특성









 종합 수용도 3.5
인열 저항 2
유연성 3
인장 강도 4
연신율 0
강직도 4
필름 곡선 선단 또는 파형 0
연필 지우개 고정(tack) 0
손가락 고정(finger tack) 3
파우치로부터의 제거 용이성 4
자가접착력 (stick to itself) 0
실시예 44 내지 46은 각각 도네페질, 펜타닐 및 리자트립탄 벤조에이트에 대한 ODF를 제조하는 방법을 예시한다.
실시예 44. NAL8817 도네페질 ODF
표 29. 제제 NAL8817 도네페질 ODF 실시예 44
ODF NAL 8817 도네페질 ODF
필름 중량/크기 50 mg
일자
건조 필름 건조 필름 습윤 제제
성분 mg w/w% mg
도네페질 히드로클로라이드 5.00 10.00% 5.00
풀루란 36.27 72.54% 물 중 20% 풀루란 181 mg
수크랄로오스 0.60 1.20% 0.60
에탄올 0.00 0.00% 5.00
글리세롤 5.00 10.00% 5.00
D1811 1.50 3.00% 1.50
Tween 80 0.75 1.50% 0.75
Span 80 0.13 0.25% 0.13
페퍼민트 오일 0.50 1.00% 0.50
멘톨 0.25 0.50% 0.73
FD&C Yellow #3 0.01 0.01% 0.5% 용액 2.91 mg
필름 중량 50.00 100.00%
실시예 45. NAL1239 펜타닐 ODF 제제
NAL1239 ODF
(건조필름)		 ODF
(건조필름)		 벌크 코팅 용액
No. 성분 (mg) (w/w%) mg
1 펜타닐 시트레이트 0.314 1 0.314
2 풀루란(Pullulan), NF 24.98 79.54 24.98
3 정제수, USP* 0.00 0 99.90224
5 수크랄로오스, GRAS 0.38 1.2 0.38
6 알코올, USP* 0.00 0 3.00
7 글리세린, USP 3.77 12 3.00
8 수크로오스 지방산 에스테르 D-181 0.94 3 0.75
9 폴리소르베이트 80, NF (Tween® 80) 0.47 1.5 0.38
10 소르비탄 모노올리에이트, NF(Span® 80) 0.08 0.25 0.06
11 체리향 0.16 0.5 0.13
12 스피아민트 오일, CDER 등재 0.08 0.25 0.06
13 페퍼민트 오일, NF 0.08 0.25 0.06
14 멘톨, USP 0.16 0.5 0.13
15 FD&C Green#3, CDER 등재 0.00314 0.01 3.00
필름 중량 31.4 100.00% 133.45
실시예 46. 중/고점도(medium/high viscosity) 물-에탄올 기반 제제
ODF NAL1606-50% 고형물
크기/두께 2cm x 5cm/100㎛
중량(mg) 145.3 mg
건조 필름 건조 필름 습윤 제제
성분 mg w/w% mg
리자트립탄 벤조에이트 14.53 10% 14.53
풀루란 102.49 70.54% 102.49
물 0.00 0.00% 100.00
에탄올 0.00 0.00% 30.00
수크랄로오스 1.74 1.20% 1.74
글리세린 17.44 12.00% 17.44
수크랄로오스 지방산 에스테르 D1811 4.36 3.00% 4.36
폴리소르베이트 80(Tween 80) 2.18 1.50% 2.18
소르비탄 모노올리에이트(Span 80) 0.36 0.25% 0.36
체리향 0.73 0.50% 0.73
스피아민트 오일 0.36 0.25% 0.36
페퍼민트 오일 0.36 0.25% 0.36
멘톨 0.73 0.50% 0.73
FD&C Yellow #3 0.0145 0.01% 0.0145
필름 중량 145.30 100.00% 275.30
중/고점도 제제(Medium/High Viscosity Formulation)의 제조
1. 프리믹스 A (중간체 믹스): 수크로오스 지방산 에스테르 D1811, 글리세린, Tween 80, Span 80, 체리향, 스피아민트 오일, 페퍼민트 오일, 멘톨을 에탄올과 함께 60℃에서 혼합한다.
2. 프리믹스 B: 물에 풀루란, 수크랄로오스 및 FD&C Green #3을 용해시키고, 100℃에서 잘 혼합한다.
3. 용액 C: 프리믹스 B에 리자트립탄 벤조에이트를 첨가하고, 잘 혼합한다.
4. 코팅 용액 D: 프리믹스 A와 용액 C를 합치고, 100℃에서 잘 혼합한다.
중/고점도 제제로부터 구강 용해성 필름 투여 제형을 제조하는 방법
중/고점도 코팅 용액 D는 폴리에스테르와 같은 지지체 기판(support substrate)에 코팅하여 리본, 막대, 알형(ovoid) 및 기타 형태를 형성하는 단계, 및 80 내지 100℃에서의 건조에 의해 추가적으로 가공하는 단계 및 필름, 정제 또는 로젠지와 같은 단위 투여 제형으로 절단하는 단계에 의해 실온에서의 압출 또는 약간 상승된 온도에서의 압출 및 구체적으로 슬롯 다이 방법(slot die method)을 통한 압출과 같은 다양한 방법을 이용하여 구강 용해성 투여 제형으로 제조될 수 있다.
고점도 제제로부터 구강 용해성 투여 필름 제형을 제조하는 방법
용매를 제거한 중합체 담체 제제 조성물(solvent less polymer carrier formulation composition)을 80 내지 200℃까지 가열하여 고점도 유동성 제제로 용해시키고, 이를 (단일 또는 트윈 스크류를 이용하거나 또는 슬롯 타이를 통한 펌핑에 의한) 압출과 같은 상이한 방법을 이용하여 구강 용해성 투여 제형으로 제조하고, 리본, 막대, 타원형 및 기타 형태로 성형하고, 실온까지 냉각시키고 필름, 정제 또는 로젠지와 같은 단위 투여 제형으로 절단할 수 있다.

Claims (11)

  1. 유효량의 약제학적 활성제 및 11의 HLB(hydrophilic lipophilic balance)를 갖는 흡수 촉진제(absorption enhancer)를 포함하는 수용성 매트릭스를 포함하는 약제학적 조성물이되,

    상기 약제학적 활성제는 세티리진 HCl(cetirizine HCl), 타달라필(tadalafil) 및 실데나필(sildenafil)로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

    상기 매트릭스는 필름이고,
    상기 필름은 폴리비닐 피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone)과 알기네이트(alginate)의 중합체 혼합물, 또는 풀루란(pullulan)이고; 및

    상기 흡수 촉진제는 하나 이상의 수크로오스 스테아레이트(sucrose stearate)이고, 상기 수크로오스 스테아레이트는 20 내지 80 퍼센트의 모노에스테르 함량을 가지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물은 비이온성 계면활성제를 더 포함할 수 있고,
    상기 비이온성 계면활성제는 폴리소르베이트(polysorbate) 및 소르비탄 지방산 에스테르(sorbitan fatty acid ester) 중 적어도 하나 이상이고,
    상기 폴리소르베이트는 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 및 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올리에이트로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    상기 소르비탄 지방산 에스테르는 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트리스테아레이트 및 소르비탄 모노올리에이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물은 글리세롤, 생강유, 시네올(cineole) 및 테르펜으로 구성되는 군으로부터 선택되는 제2 흡수 촉진제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 중합체 혼합물에 있어서, 폴리비닐 피롤리돈 대 알기네이트의 비는 5:1 내지 1:3인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물은 구강 내에서 0.25분 내지 15분 내에 용해되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 매트릭스는 매트릭스의 중량 기준으로 0.1 중량% 내지 20 중량%의 총량으로 흡수 촉진제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 필름은 0.01 mm 내지 5 mm의 두께를 갖는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 필름은 0.25 cm2 내지 20 cm2의 표면적 및 1 mg 내지 200 mg의 중량, 또는 1 cm2 내지 10 cm2의 표면적 및 10 mg 내지 200 mg의 중량을 갖는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 필름은 필름의 중량 기준으로 0.1 % 내지 20 %, 0.1 % 내지 15 % 또는 1% 내지 10%의 양으로 하나 이상의 흡수 촉진제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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