KR101418937B1 - 초산 메게스트롤의 생체이용률이 향상된 경구 투여용 제제 및 경구 투여용 초산 메게스트롤 제제의 생체 이용률 향상방법 - Google Patents
초산 메게스트롤의 생체이용률이 향상된 경구 투여용 제제 및 경구 투여용 초산 메게스트롤 제제의 생체 이용률 향상방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 초산 메게스트롤의 생체이용률이 향상된 경구 투여용 제제 및 경구 투여용 초산 메게스트롤 제제의 생체이용률 향상방법에 관한 것이다. 본 발명의 초산 메게스트롤 함유 경구 투여용 제제는 우수한 용출률 및 생체이용률을 나타내는 바, 기존의 초산 메게스트롤 현탁액 보다 훨씬 적은 투여량으로도 동등이상의 효과를 얻을 수 있으며, 정제로 제조한 경우 현탁액이 가지는 물리학적 안정성 문제를 극복할 수 있으며 동시에 환자의 복용편리성을 최대화 할 수 있다.
Description
본 발명은 초산 메게스트롤의 생체이용률이 향상된 경구 투여용 제제 및 경구 투여용 초산 메게스트롤 제제의 생체이용률 향상방법에 관한 것이다.
17α-아세틸옥시-6-메틸프레그나(methylpregna)-4,6-디엔-3,20-디온으로 알려진 초산 메게스트롤(megestrol acetate)은 프로게스테론의 효과와 유사한 프로게스테론의 효과를 갖는 합성 프로게스틴(progestin)이다. 초산 메게스트롤은 낙태, 자궁내막증 및 월경 불순에 사용되며, 유방암의 치료, 피임 및 폐경 후 여성에서 호르몬 대체 요법을 포함하는 다양한 용도로 사용된다. 특히, 초산 메게스트롤 아세테이트는 HIV 소모(wasting), 암 소모(cancer wasting) 또는 식욕 감퇴와 같은 소모 상태(wasting state)에 있는 환자를 위한 식욕 촉진제(appetite enhancer)로서 자주 처방되고 있다.
초산 메게스트롤은 파아 파마슈티컬(Par Pharmaceuticals, Inc.) 및 브리스톨 마이어스 스큅(Bristol Myers Squibb Co.)에 의해 상표명 Megaceⓡ으로 판매되고 있다. 통상적인 상업용 제제는 비교적 큰 용량으로서, 예를 들면, 파아 파마슈티컬 초산 메게스트롤 경구용 현탁액은 ㎖ 당 미분화된(micronized) 초산 메게스트롤 40 mg을 포함하고, 그의 약제 사용 설명서(package insert)는 초산 메게스트롤 경구 현탁액의 최초 성인 투여량을 800 mg/일(20 ㎖/일)로 권장하고 있다.
초산 메게스트롤은 정제, 캡슐제 등의 여러 약제학적 제형이 가능하지만, 환자가 정제 또는 캡슐제를 삼킬 수 없거나, 고용량(800 ㎎ 이상)의 투여가 필요한 경우 액체상의 현탁제가 사용되고 있다. 이에 따라, 초산 메게스트롤을 현탁제로 제형화 하는 기술에 대하여 많은 연구가 진행되고 있으며, 이에 관한 특허문헌으로는 대한민국 등록특허공보 제10-841082호(초산 메게스트롤의 서상화된 현탁제), 대한민국 등록특허공보 제10-900915호(초산 메게스트롤을 함유하는 현탁액 제제 및 이의 제조방법) 및 대한민국 공개특허공보 제10-2011-42874호(초산 메게스트롤을 포함하는 현탁제) 등이 있다.
그러나, 상기한 초산 메게스트롤을 함유하는 현탁제의 경우 생체이용률이 낮은 단점이 있다. 또한, 초산 메게스트롤의 현탁액은 점성이 높아 입과 관(tubing)에서 비교적 긴 체류 시간을 가지며, 이러한 점성의 물질은 환자 집단, 특히 소모로 문제가 있는 환자 및 관이 삽입하게 되는 환자들에 의해 잘 받아들여지지 않는 단점이 있다.
이러한 단점을 극복하기 위해, 초산 메게스트롤의 입자를 작게 하려는 연구가 꾸준히 진행되어 왔으며, 일예로 대한민국 공개특허공보 제10-2008-24213호는 밀링(milling), 균질화(homogenization), 침전, 동결 또는 템플레이트 에멀젼(template emulsion) 방법을 사용하여 제조한 나노입자형 메게스트롤 제제에 관하여 기재하고 있다. 그러나, 상기 방법으로 초산 메게스트롤을 제형화 할 경우 장시간의 균질화 과정이 필요하고, 균질화 과정에서 발생하는 고온으로 인해 약물이 분해되는 등 여러 가지 문제점을 가지고 있다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
본 발명자들은 약물흡수율이 우수한 경구 투여용 초산 메게스트롤 제제를 개발하기 위하여 노력하였다. 그 결과, 초산 메게스트롤과 이의 흡수증진제로서의 수크로스 지방산 에스테를 포함하는 혼합물을 유기용매에 용해하고 건조하여 제조한 초산 메게스트롤 분말 제제가 기존의 초산 메게스트롤 현탁제보다 현저히 우수한 생체이용률을 나타냄을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 초산 메게스트롤 분말 또는 과립을 포함하는 초산 메게스트롤의 생체이용률이 향상된 경구 투여용 제제를 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 경구 투여용 초산 메게스트롤 제제의 생체이용률 향상방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 하기 성분을 포함하는 초산 메게스트롤 분말 또는 과립을 포함하는 초산 메게스트롤의 생체이용률이 향상된 경구 투여용 제제를 제공한다:
(a) 유효성분으로서 초산 메게스트롤; 및
(b) 상기 유효성분의 흡수증진제로서 수크로스 지방산 에스테르.
본 발명자들은 약물흡수율이 우수한 경구 투여용 초산 메게스트롤 제제를 개발하기 위하여 노력하였다. 그 결과, 초산 메게스트롤과 이의 흡수증진제로서의 수크로스 지방산 에스테를 포함하는 혼합물을 유기용매에 용해하고 건조하여 제조한 초산 메게스트롤 분말 제제가 기존의 초산 메게스트롤 현탁제보다 현저히 우수한 생체이용률을 나타냄을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 가장 큰 특징은 초산 메게스트롤의 경구 투여 시 이의 생체이용률을 향상시키기 위하여, 초산 메게스트롤의 흡수증진제로서 수크로스 지방산 에스테르를 사용한다는 점이다. 초산 메게스트롤에 대한 수크로스 지방산 에스테르의 약물흡수 증진 효과는 본 발명자들에 의하여 처음으로 규명되었다.
본 발명의 수크로스 지방산 에스테르는 지방산의 탄소수 및 치환수에 따라 다양한 구조의 물질을 얻을 수 있으며, 일반적으로 모노지방산 에스터의 분획이 늘어날수록 HLB(hydrophilic lipophilic balance) 값이 높아진다고 보고되고 있다.
본 발명의 수크로스 지방산 에스테르는 수크로스 팔미테이트, 수크로스 스테아레이트, 수크로스 디스테아레이트, 수크로스 트리스테아레이트, 수크로스 폴리스테아레이트, 수크로스 미리스테이트 및 수크로스 라우레이트로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 의하여 제한되는 것은 아니다.
바람직하게는, 본 발명의 수크로스 지방산 에스테르는 수크로스 팔미테이트, 수크로스 스테아레이트, 수크로스 디스테아레이트, 수크로스 트리스테아레이트 및 수크로스 폴리스테아레이트로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상이며, 보다 바람직하게는 수크로스 팔미테이트, 수크로스 스테아레이트 또는 이의 조합이다.
본 발명의 초산 메게스트롤 분말은 초산 메게스트롤 및 수크로스 지방산 에스테르를 포함하는 미세한 가루(powder)를 의미하며, 통상적으로 10 ㎛ 이하의 입자크기를 갖는다. 또한, 본 발명의 초산 메게스트롤 과립은 상기 초산 메게스트롤 분말들이 응집하여 통상적으로 1-10 mm의 크기를 갖는 입자를 의미한다.
본 발명의 바람직한 하나의 구현예에 따르면, 본 발명의 초산 메게스트롤 분말 또는 과립은 최종적으로 제조된 본 발명의 초산 메게스트롤 제제를 경구 투여한 경우, 유효성분인 초산 메게스트롤의 생체이용률을 향상시킬 수 있는 범위 내에서, 초산 메게스트롤 및 이의 흡수증진제인 수크로스 지방산 에스테를 적절한 중량비로 포함하는 혼합물을 유기용매에 용해하고 건조시켜 제조할 수 있다.
상기 초산 메게스트롤 및 수크로스 지방산 에스테의 바람직한 중량비는 1 : 0.1-10, 보다 바람직하게는 1 : 0.2-10, 보다 더 바람직하게는 1 : 0.21-10, 보다 더 바람직하게는 1 : 0.22-10, 보다 더 바람직하게는 1 : 0.23-10, 보다 더 바람직하게는 1 : 0.24-10, 보다 더 바람직하게는 1 : 0.25-10; 보다 더 바람직하게는 1 : 0.1-9, 보다 더 바람직하게는 1 : 0.2-9, 보다 더 바람직하게는 1 : 0.21-9, 보다 더 바람직하게는 1 : 0.22-9, 보다 더 바람직하게는 1 : 0.23-9, 보다 더 바람직하게는 1 : 0.24-9, 보다 더 바람직하게는 1 : 0.25-9; 보다 더 바람직하게는 1 : 0.1-8, 보다 더 바람직하게는 1 : 0.2-8, 보다 더 바람직하게는 1 : 0.21-8, 보다 더 바람직하게는 1 : 0.22-8, 보다 더 바람직하게는 1 : 0.23-8, 보다 더 바람직하게는 1 : 0.24-8, 보다 더 바람직하게는 1 : 0.25-8; 보다 더 바람직하게는 1 : 0.1-7, 보다 더 바람직하게는 1 : 0.2-7, 보다 더 바람직하게는 1 : 0.21-7, 보다 더 바람직하게는 1 : 0.22-7, 보다 더 바람직하게는 1 : 0.23-7, 보다 더 바람직하게는 1 : 0.24-7, 보다 더 바람직하게는 1 : 0.25-7; 보다 더 바람직하게는 1 : 0.1-6, 보다 더 바람직하게는 1 : 0.2-6, 보다 더 바람직하게는 1 : 0.21-6, 보다 더 바람직하게는 1 : 0.22-6, 보다 더 바람직하게는 1 : 0.23-6, 보다 더 바람직하게는 1 : 0.24-6, 보다 더 바람직하게는 1 : 0.25-6; 보다 더 바람직하게는 1 : 0.1-5, 보다 더 바람직하게는 1 : 0.2-5, 보다 더 바람직하게는 1 : 0.21-5, 보다 더 바람직하게는 1 : 0.22-5, 보다 더 바람직하게는 1 : 0.23-5, 보다 더 바람직하게는 1 : 0.24-5, 보다 더 바람직하게는 1 : 0.25-5; 보다 더 바람직하게는 1 : 0.1-4, 보다 더 바람직하게는 1 : 0.2-4, 보다 더 바람직하게는 1 : 0.21-4, 보다 더 바람직하게는 1 : 0.22-4, 보다 더 바람직하게는 1 : 0.23-4, 보다 더 바람직하게는 1 : 0.24-4, 보다 더 바람직하게는 1 : 0.25-4; 보다 더 바람직하게는 1 : 0.1-3, 보다 더 바람직하게는 1 : 0.2-3, 보다 더 바람직하게는 1 : 0.21-3, 보다 더 바람직하게는 1 : 0.22-3, 보다 더 바람직하게는 1 : 0.23-3, 보다 더 바람직하게는 1 : 0.24-3, 보다 더 바람직하게는 1 : 0.25-3; 보다 더 바람직하게는 1 : 0.1-2, 보다 더 바람직하게는 1 : 0.2-2, 보다 더 바람직하게는 1 : 0.21-2, 보다 더 바람직하게는 1 : 0.22-2, 보다 더 바람직하게는 1 : 0.23-2, 보다 더 바람직하게는 1 : 0.24-2, 보다 더 바람직하게는 1 : 0.25-2이다.
본 발명에 있어서, 상기 초산 메게스트롤 분말 또는 과립은 분무건조, 동결건조, 유동층 건조, 증발건조 또는 공침법에 의하여 분말화 또는 과립화할 수 있으나, 이에 의하여 제한되는 것은 아니다.
바람직하게는, 상기 분말화 또는 과립화를 위한 방법은 분무건조, 공침법 또는 유동층 건조이며, 보다 바람직하게는 분무건조 또는 공침법이고, 보다 더 바람직하게는 분무건조이다.
본 발명에 있어서, 상기 분무건조 조건은 내부온도(in temp) 80-120℃, 외부온도(out temp) 40-60℃, 압출구 온도(head temp) 70-110℃, 기체흐름속도(gas flow)는 120-135 ℓ/분인 것이 바람직하나, 분부건조기의 제조회사마다의 특징과 제조 조건에 적합하게 조절할 수 있다.
본 발명의 바람직한 하나의 구현예에 따르면, 본 발명의 초산 메게스트롤 분말 또는 과립은 원활한 건조를 위하여 활택제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 활택제는 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 이산화 규소 및 탈크로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 의하여 제한되는 것은 아니다.
바람직하게는, 상기 활택제는 마그네슘 스테아레이트 및/또는 이산화 규소이다.
본 발명의 바람직한 하나의 구현예에 따르면, 본 발명의 초산 메게스트롤 분말 또는 과립은 최종적으로 제조된 본 발명의 초산 메게스트롤 제제를 경구 투여한 경우, 유효성분인 초산 메게스트롤의 생체이용률을 향상시킬 수 있는 범위 내에서, 초산 메게스트롤, 수크로스 지방산 에스테르 및 활택제를 적절한 중량비로 포함하는 혼합물을 유기용매에 용해하고 건조시켜 제조할 수 있다.
상기 활택제의 바람직한 중량비는, 상기에서 설명한 초산 메게스트롤과 수크로스 지방산 에스테르의 중량비 각각에 대하여 0.01-0.2, 보다 바람직하게는 0.015-0.2; 보다 더 바람직하게는 0.01-0.1, 보다 더 바람직하게는 0.015-0.1; 보다 더 바람직하게는 0.01-0.05, 보다 더 바람직하게는 0.015-0.05이다.
본 발명의 바람직한 하나의 구현예에 따르면, 본 발명의 초산 메게스트롤 분말 또는 과립은 향상된 약물동태학적 프로파일 특성을 나타낸다. 구체적으로, 초산 메게스트롤 분말 또는 과립, 바람직하게는 초산 메게스트롤 분말을 50 mg/kg의 양으로 마우스(Mus musculus)에게 경구투여 시, 1500-5000, 바람직하게는 1600-4900, 보다 바람직하게는 1600-4800의 Cmax (ng/㎖) 값, 및/또는 12000-31000, 바람직하게는 12000-30500, 보다 바람직하게는 12100-30000의 AUClast (ng*h/㎖) 값을 나타낸다. 하기 실험예에서 입증된 바와 같이, 상기와 같은 본 발명의 초산 메게스트롤 분말의 약물동태학적 프로파일 특성은 시판 중인 메게이스 현탁액에 비해 약 1.8배-2.7배 우수한 생체이용률을 의미한다.
본 발명의 바람직한 하나의 구현에에 따르면, 본 발명의 경구투여용 제제는 약물(유효성분)의 방출을 조절하기 위한 목적으로 다양한 방출조절제를 첨가하여 제조할 수 있다.
바람직하게는, 상기 방출조절제는 유드라짓 RS, 유드라짓 RL, 유드라짓 NE, 유드라짓 L, 유드라짓 S, 유드라짓 E, 카르복시메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 프로피오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 폴리메틸메타아크릴레이트, 폴리에틸메타아크릴레이트, 폴리부틸메타아크릴레이트, 폴리이소부틸메타아크릴레이트, 폴리헥실메타아크릴레이트, 몰리이소데실메틸아크릴레이트, 폴리라우릴메타아크릴레이트, 폴리페닐메타아크릴레이트, 폴리케틸아크릴레이트, 폴리이소프로필아크릴레이트, 폴리이소부틸아크릴레이트, 폴리옥타데실아크릴레이트, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 히드록시에틸셀룰로오스, 폴리덱스트로오스, 폴리(아크릴산), 카보머, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스아세테이트석시네이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스프탈레이트, 하이드록시프로필셀룰로오스, 아가(agar), 카라게난, 잔탄, 하이록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되며, 보다 바람직하게는 메타아크릴산 계열의 고분자인 상기 유드라짓 계열의 고분자, 셀룰로오스 계열의 고분자인 하이드록시프로필메틸셀룰로스아세테이트석시네이트(hydroxypropyl methylc ellulose acetate succinate, HPMCP-AS), 하이드록시프로필메틸셀룰로스프탈레이트(hydroxypropyl methylcellulose phthalate, HPMCP) 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
상기 방출조절제는 목적하는 바에 따라 적절한 양으로 포함되며, 바람직하게는 본 발명의 경구 투여용 제제는 초산 메게스트롤 분말 또는 과립 : 수크로스 지방산 에스테르 : 방출조절제를 1 : 0.1-10 : 0.1-1의 중량비로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 초산 메게스트롤 분말 또는 과립의 입자 형태는 구형이며, 입자 크기는 10 ㎛ 미만, 바람직하게는 4 ㎛ 미만이고, 평균 입경은 100-3000 ㎚, 바람직하게는 500-1500 ㎚, 보다 바람직하게는 800-1200 nm 이다.
본 발명의 경구 투여용 제제는 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하며, 이는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 경구 투여용 제제는 상기 성분들 이외에 점증제, pH 조절제, 방부제, 완충제, 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 착색제, 현탁제, 분산제, 공지의 흡수촉진제 또는 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
상기 점증제는 천연 셀룰로오스, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 카보머 및 카보폴프리젤 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 pH 조절제는 염산, 수산화나트륨, 시트르산, 인산, 락트산, 타르타르산 및 석신산 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 방부제는 안식향산, 안식향산나트륨, 파라옥시안식향산 메틸, 파라옥시안식향산 에틸, 파라옥시안식향산 프로필, 파라옥시안식향산 부틸, 소르빈산, 소르빈산 나트륨 및 소르빈산 칼륨 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 완충제는 시트레이트 완충액, 리튬 락테이트, 나트륨 락테이트, 칼륨 락테이트, 칼슘 락테이트, 리튬 포스페이트, 나트륨 포스페이트, 칼륨 포스페이트, 칼슘 포스페이트, 리튬 말레이트, 칼륨 말레이트, 칼슘 말레이트, 말레이트, 리튬 타르타레이트, 나트륨 타르타레이트, 칼륨 타르타레이트, 타르타레이트, 리튬 석시네이트, 나트륨 석시네이트, 칼륨 석시네이트, 칼슘 석시네이트, 리튬 아세테이트, 나트륨 아세테이트, 칼슘 아세테이트, 칼륨 아세테이트 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 감미제는 설탕, 포도당, 꿀과 같은 천연 감미제와 사카린, 둘신 (dulcin), 시클라메이트(cyclamate), 아스파탐, 소르비톨과 같은 인공 감미제를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 향미제는 인공 향료, 천연 향료 및 허벌 에센스류 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 착색제는 염료 및 안료를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 분산제는 소르비탄의 유기분산제와 파라핀 분산제를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 흡수촉진제는 폴리소르베이트 80, 마크로골-15 히드록시스테아레이트, 비타민 E-TPGS, 폴리옥실 40 수소첨가 피마자유 및 소듐 라우릴 셀페이트 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 초산 메게스트롤 제제는 경구 투여 목적으로 개발되었으며, 특히 낙태, 자궁내막증, 월경 불순, 유방암의 치료, 또는 소모 상태(wasting state)에 있는 환자를 위한 식욕 촉진제 등 다양한 목적으로 사용가능하다.
본 발명의 경구 투여용 제제의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다.
본 발명의 경구 투여용 제제는 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화 됨으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 경구 투여용 제제는 정제, 캅셀제, 과립제, 산제, 현탁액 및 시럽으로 구성된 군으로부터 선택된 제형을 가질 수 있으며, 보다 바람직하게는 정제, 캅셀제, 산제 또는 과립제일 수 있다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 경구 투여용 초산 메게스트롤 제제의 생체이용률 향상방법을 제공한다:
(a) 유효성분으로서 초산 메게스트롤 및 상기 유효성분의 흡수증진제로서 수크로스 지방산 에스테르를 포함하는 혼합물을 유기용매에 용해하고 건조시켜 초산 메게스트롤 분말 또는 과립을 제조하는 단계; 및
(b) 상기 분말 또는 과립을 경구 투여용 제제로 제제화 하는 단계.
본 발명의 경구 투여용 초산 메게스트롤 제제의 생체이용률 향상방법은 상술한 본 발명의 초산 메게스트롤의 생체이용률이 향상된 경구 투여용 제제의 제조방법과 관련되기 때문에, 둘 사이에 공통된 내용은 본 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여 그 기재를 생략한다.
본 발명의 단계 (a)에서, 상기 유기용매는 초산 메게스트롤 및 수크로스 지방산 에스테르를 포함하는 혼합물, 또는 초산 메게스트롤, 수크로스 지방산 에스테르 및 활택제를 포함하는 혼합물을 용해시킬 수 있는 메탄올을 비롯한 다양한 유기용매들을 제한 없이 사용할 수 있다. 유기용매의 사용량은 초산 메게스트롤 및 수크로스 지방산 에스테르를 포함하는 혼합물, 또는 초산 메게스트롤, 수크로스 지방산 에스테르 및 활택제를 포함하는 혼합물에 대해 100-150배량이 바람직하나, 상기 성분들을 용해시킬 수 있는 정도의 적당한 양을 선택하여 사용할 수 있다.
상기 단계 (b)의 제제화는 습식과립법, 건식과립법, 압출성형법 또는 직타법 등과 같은 일반적인 제조 방법이 사용될 수 있다. 경구용 제제의 제조에 이용되는 흡착제의 밀도가 높은 경우에는 건식과립법 대신 직타법을 이용하여 제제화 할 수도 있다.
바람직하게는, 상기 제제화를 위하여 습식과립법 또는 직타법 같은 제조 방법이 사용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 하나의 구현예에 따르면, 상기 단계 (b) 이후에 (b) 단계의 제제에 필름 코팅하는 단계(c 단계)를 추가로 포함할 수 있다. 상기 필름코팅을 위하여, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 프로필렌글리콜 알지네이트, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 카보머, 유드라짓, 메타크릴산-아크릴 산 에틸 에스테르 공중합체, 디메틸아미노에틸메타크릴레이트-메타크릴산 에스테르 공중합체, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필-메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 트리멜리데이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 말리에이트, 산화티탄, 탈크, 타르트라진 알미늄레이크, 브릴리안트블루 FCF알미늄레이크, 레시틴, 인디고카르민 알미늄레이크, 산탄검, 메타크릴산공중합체 type C, 트리에칠시트레이트, 탄산수소나트륨, 경질무수규산, 라우릴황산나트륨, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 말토덱스트린, 포도당 및 구연산나트륨으로 구성된 군으로부터 1종 이상의 재료를 선택할 수 있으나, 이에 의하여 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 방법에 따라 경구 투여용 초산 메게스트롤 제제를 제조하는 경우, 초산 메게스트롤의 생체이용률을 현저히 향상시킬 수 있다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(a) 본 발명은 초산 메게스트롤의 생체이용률이 향상된 경구 투여용 제제 및 경구 투여용 초산 메게스트롤 제제의 생체이용률 향상방법을 제공한다.
(b) 본 발명의 초산 메게스트롤 함유 경구 투여용 제제는 우수한 용출률 및 생체이용률을 나타내는 바, 기존의 초산 메게스트롤 현탁액 보다 훨씬 적은 투여량으로도 동등이상의 효과를 얻을 수 있으며, 정제로 제조한 경우 현탁액이 가지는 물리학적 안정성 문제를 극복할 수 있으며 동시에 환자의 복용편리성을 최대화 할 수 있다.
(c) 본 발명의 경구 투여용 초산 메게스트롤 제제의 생체이용률 향상방법은 초산 메게스트롤 제제의 제조 시, 유효성분의 흡수증진제로서 수크로스 지방산 에스테르를 첨가함으로써 간단한 공정으로 짧은 시간 안에 초산 메게스트롤의 생체이용률을 증진시킬 수 있다.
도 1 및 2는 실시예 5에서 제조한 초산 메게스트롤 건조 분말을 함유하는 경구 투여용 정제의 실제 사진을 나타낸다: 도 1은 실시예 5-1 및 5-2의 정제 사진이며, 도 2는 실시예 5-3의 정제 사진이다.
도 3은 실시예 7에서 제조한 초산 메게스트롤 건조 분말을 함유하는 츄어블 정제의 실제 사진이다.
도 4는 실시예 2 및 3의 방법에 따라 제조한 초산 메게스트롤 분말 제제 및 시판중인 메게이스 현탁액의 입자 형태를 주사전자 현미경으로 1000배 배율에서 관찰한 사진이다: (a)는 실시예 2에 대한 사진이고, (b)는 실시예 3에 대한 사진이다.
도 5는 본 발명의 초산 메게스트롤 분말 및 메게이스 현탁액을 각각 마우스에 투여한 후, 혈중농도를 분석한 결과이다: (a)는 실시예 2의 결과이고, (b)는 실시예 3의 결과이다.
도 3은 실시예 7에서 제조한 초산 메게스트롤 건조 분말을 함유하는 츄어블 정제의 실제 사진이다.
도 4는 실시예 2 및 3의 방법에 따라 제조한 초산 메게스트롤 분말 제제 및 시판중인 메게이스 현탁액의 입자 형태를 주사전자 현미경으로 1000배 배율에서 관찰한 사진이다: (a)는 실시예 2에 대한 사진이고, (b)는 실시예 3에 대한 사진이다.
도 5는 본 발명의 초산 메게스트롤 분말 및 메게이스 현탁액을 각각 마우스에 투여한 후, 혈중농도를 분석한 결과이다: (a)는 실시예 2의 결과이고, (b)는 실시예 3의 결과이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
실시예 1 : 분무건조를 이용한 초산 메게스트롤 분말 제제의 제조 ①
초산 메게스트롤 : 수크로오스 스테아린산을 1:1의 중량비로 혼합하였다. 상기 혼합물을 적량의 메탄올에 녹이고, 분무건조기(nano spray dryer B-90, buchi)로 분무건조 시켜 초산 메게스트롤 분말 제제를 제조하였다. 이때, 분무건조 조건은 다음과 같다: 내부온도(in temp): 80-120℃, 외부온도(out temp): 40-60℃, 압출구 온도(head temp): 70-110℃, 및 기체흐름속도(gas flow): 120-135 ℓ/분이다.
실시예 2 : 분무건조를 이용한 초산 메게스트롤 분말 제제의 제조 ②
초산 메게스트롤 : 수크로오스 팔미틴산 : 마그네슘 스테아레이트 : 이산화규소(silicon dioxide)를 1:1:0.015:0.015 (실시예 2의 처방 1 제제) 혹은 1:2:0.015:0.015 (실시예 2의 처방 2 제제)의 중량비로 혼합하였다. 상기 혼합물을 메탄올에 녹이고, 분무건조기로 분무건조 시켜 초산 메게스트롤 분말 제제를 제조하였다. 이때, 분무건조 조건은 실시예 1과 동일하게 하였다.
실시예 3 : 분무건조를 이용한 초산 메게스트롤 분말 제제의 제조 ③
초산 메게스트롤 : 수크로오스 팔미틴산 : 유드라짓 L 100 : 마그네슘 스테아레이트 : 이산화 규소(silicon dioxide)를 2:0.5:0.5:0.015:0.015(실시예 3의 처방 1) 혹은 1:0.5:0.5:0.015:0.015(실시예 3의 처방 2)의 중량비로 혼합하였다. 상기 혼합물을 메탄올에 녹이고, 분무건조기로 분무건조 시켜 초산 메게스트롤 분말 제제를 제조하였다. 이때, 분무건조 조건은 실시예 1과 동일하게 하였다.
실시예 4 : 공침법을 이용한 초산 메게스트롤 분말 제제의 제조
초산 메게스트롤 : 수크로오스 팔미틴산을 1:3의 중량비로 혼합한 후 상기 혼합물을 메탄올에 녹이고, 이 용액을 냉각한 물에 점적하여 공침물을 수득하였다. 수득한 공침물을 원심분리한 후 상온에서 건조 분쇄하여 최종의 메게스트롤 분말을 수득하였다.
실시예 5 : 초산 메게스트롤 건조 분말을 함유한 정제의 제조
하기 표 1에 기재된 조성으로 초산 메게스트롤 건조 분말을 함유한 정제를 제조하였다. 실시예 5-1 및 5-2의 정제는 초산메게스트롤 건조 분말을 표 1에 기재된 부형제와 섞은 후 직타법으로 제조하였다. 제조한 정제의 실제 모습을 도 1에 도시하였다. 상기 제조된 정제는 구강에서 신속하게 붕해하여 흡수되는 특징을 나타낸다. 실시예 5-3의 정제는 습식과립법에 따라 제조하였으며, 이의 실제 모습을 도 2에 도시하였다.
실시예 6 : 초산 메게스트롤 건조 분말을 함유한 현탁액의 제조
하기 표 2에 기재된 조성으로 초산 메게스트롤 건조 분말을 함유한 현탁액을 제조하였다. 실시예 6-1, 6-2 및 6-3의 현탁액은 초산 메게스트롤 건조 분말을 표 2에 기재된 부형제와 섞은 후 제조하였다.
실시예
7 : 초산
메게스트롤
건조 분말을 함유한
츄어블
정제의 제조
하기 표 3에 기재된 조성으로 초산 메게스트롤 건조 분말을 함유한 츄어블 정제를 제조하였다. 실시예 7-1, 7-2 및 7-3의 츄어블 정제는 초산 메게스트롤 건조 분말을 표 3에 기재된 부형제와 섞은 후 물 또는 결합제를 물에 녹인 결합액을 이용하여 습식과립법으로 제조하였다. 제조한 츄어블 정제의 실제 모습을 도 3에 도시하였다. 상기 제조된 츄어블 정제는 구강에서 씹거나 녹여서 쉽게 복용할 수 있는 특징을 나타낸다.
실험예 1 : 초산 메게스트롤 분말 제제의 입자 형태 관찰
상기 실시예 2 및 3에서 제조한 초산 메게스트롤 분말 제제, 및 메게이스 현탁액(Megaceㄾ) 입자를 금 이온으로 코팅한 다음, 주사전자현미경(SirionTM/SUPER DRY Ⅱ)으로 1000배 배율에서 관찰하였다. 결과는 도 4에 도시하였다.
도 4에 나타난 바와 같이, 시판되는 메게이스 현탁액(Megaceㄾ) 입자는 불규칙한 형태를 이루고 있으나, 본 발명의 분무건조를 통해 얻은 초산 메게스트롤 분말 제제는 구형을 형성하고 있었다. 이때, 초산 메게스트롤 분말 제제의 크기는 4 ㎛ 미만이었으며, 평균 입경은 1000 ㎚ 이었다.
실험예 2 : 초산 메게스트롤 분말의 생체이용률 분석
본 발명의 초산 메게스트롤 분말 제제의 혈중농도를 확인하기 위하여, 마우스를 대상으로 약물동태학 실험을 수행하였다. 구체적으로는, 마우스 한 마리 당(n=6) 상기 실시예 2 또는 3에서 제조된 초산 메게스트롤 분말 제제를 각 50 ㎎/kg씩 경구투여 하였다. 약물 투여 후 마우스의 혈액을 시간별로 200 ㎕씩 취하여 10000 rpm에서 10분 동안 원심분리 하였다. 혈청 20 ㎕를 취하여 아세토니트릴로 6.6배 희석하였다. 상등액 80 ㎕를 취하여 0.45 ㎛ 필터로 여과한 다음 5 ㎕를 LC-MS(3200Q TRAP LC/MS/MS)로 분석하였다. 비교군으로 시판제품인 메게이스 현탁액(Megaceⓡ)을 사용하였다. 결과는 표 4 및 도 5에 나타내었다.
표 4 및 도 5에 나타난 바와 같이, 본 발명의 초산 메게스트롤 분말 제제(실시예 2 또는 3의 제제)의 생체이용률은 시판제품인 메게이스 현탁액에 비해 각각 약 1.8배와 2.4배, 및 약 2.2배와 2.7배 정도 높게 나타났다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (16)
- 하기 성분을 포함하는 초산 메게스트롤 분말 또는 과립을 포함하는 초산 메게스트롤의 생체이용률이 향상된 경구 투여용 제제:
(a) 유효성분으로서 초산 메게스트롤; 및
(b) 상기 유효성분의 흡수증진제로서 수크로스 지방산 에스테르.
- 제 1 항에 있어서, 상기 초산 메게스트롤 분말 또는 과립은 초산 메게스트롤 및 수크로스 지방산 에스테르를 1 : 0.1-10의 중량비로 포함하는 혼합물을 유기용매에 용해하고 건조시켜 분말화 또는 과립화한 것을 특징으로 경구 투여용 제제.
- 제 2 항에 있어서, 상기 초산 메게스트롤 분말 또는 과립은 초산 메게스트롤 및 수크로스 지방산 에스테르를 1 : 0.2-5의 중량비로 포함하는 혼합물을 유기용매에 용해하고 건조시켜 분말화 또는 과립화한 것을 특징으로 경구 투여용 제제.
- 제 2 항에 있어서, 상기 분말화 또는 과립화는 분무건조, 동결건조, 유동층 건조, 증발건조 또는 공침법에 의한 것을 특징으로 하는 경구 투여용 제제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 수크로스 지방산 에스테르는 수크로스 팔미테이트,수크로스 스테아레이트, 수크로스 디스테아레이트, 수크로스 트리스테아레이트, 수크로스 폴리스테아레이드, 수크로스 미리스테이트 및 수크로스 라우레이트로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 경구 투여용 제제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 경구 투여용 제제는 유드라짓 RS, 유드라짓 RL, 유드라짓 NE, 유드라짓 L, 유드라짓 S, 유드라짓 E, 카르복시메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 프로피오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 폴리메틸메타아크릴레이트, 폴리에틸메타아크릴레이트, 폴리부틸메타아크릴레이트, 폴리이소부틸메타아크릴레이트, 폴리헥실메타아크릴레이트, 몰리이소데실메틸아크릴레이트, 폴리라우릴메타아크릴레이트, 폴리페닐메타아크릴레이트, 폴리케틸아크릴레이트, 폴리이소프로필아크릴레이트, 폴리이소부틸아크릴레이트, 폴리옥타데실아크릴레이트, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 히드록시에틸셀룰로오스, 폴리덱스트로오스, 폴리(아크릴산), 카보머, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스아세테이트석시네이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스프탈레이트, 하이드록시프로필셀룰로오스, 아가(agar), 카라게난, 잔탄, 하이록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 방출조절제를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 제제.
- 제 6 항에 있어서, 상기 경구 투여용 제제는 초산 메게스트롤 분말 또는 과립 : 수크로스 지방산 에스테르 : 방출조절제를 1 : 0.1-10 : 0.1-1의 중량비로 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 제제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 초산 메게스트롤 분말 또는 과립은 (c) 활택제를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 제제.
- 제 8 항에 있어서, 상기 초산 메게스트롤 분말 또는 과립은 초산 메게스트롤, 수크로스 지방산 에스테르 및 활택제를 1 : 0.1-10 : 0.01-0.2의 중량비로 포함하는 혼합물을 유기용매에 용해하고 건조시켜 분말화 또는 과립화한 것을 특징으로 하는 경구 투여용 제제.
- 제 8 항에 있어서, 상기 활택제는 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 이산화 규소 및 탈크로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 경구 투여용 제제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 초산 메게스트롤 분말 또는 과립은 50 mg/kg의 양으로 마우스(Mus musculus)에 경구투여 시 하기의 약물동태학적 프로파일 특성을 나타내는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 제제:
(ⅰ) Cmax (ng/㎖) : 1500-5000; 또는
(ⅱ) AUClast (ng*h/㎖) : 12000-31000.
- 제 1 항에 있어서, 상기 경구 투여용 제제의 제형은 정제, 캅셀제, 과립제, 산제 및 시럽으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 제제.
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