CN106309373A - 一种普罗布考固体分散体及其制备 - Google Patents

一种普罗布考固体分散体及其制备 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物制剂领域，涉及一种普罗布考固体分散体及其制备方法。本发明采用热熔挤出技术将普罗布考、亲水性聚合物载体材料、表面活性剂等制备成普罗布考固体分散体。该固体分散体药物溶出度显著提高，且物理稳定性良好，所包载的普罗布考化学稳定性良好。其显著优势在于非漏槽条件下的水性介质中固体分散体能够形成平均粒径小于200nm的普罗布考纳米分散体系，且分散体系中的微粒不易聚集、稳定性良好，显著提高了普罗布考口服生物利用度。该固体分散体可进一步加工成颗粒剂、片剂、干混悬剂等固体制剂。本发明方法工艺简单、重现性良好、生产效率高，宜于工业化生产。

Description

一种普罗布考固体分散体及其制备
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及水不溶性药物普罗布考的固体分散体的制备方法。
背景技术
目前改善水不溶性药物的溶出度及生物利用度是药物制剂研究及药品生产领域的重要课题。
普罗布考于1977年首先在美国上市，最初在临床中作为降血脂类药物应用，主要用于降低血清胆固醇。近几年研究发现，其具有较强的抗氧化及抗动脉粥样硬化作用，能够从多个途径降低氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)水平，预防及延缓动脉粥样硬化的发生，降低心肌梗死及脑卒中发病率，以及预防经皮冠脉腔内成型术(PTCA)术后再狭窄等。[ShizuyaYamashita,Daisaku Masuda,Yuji Matsuzawa；Did we abandon probucol too soon？CurrOpin Lipidol,2015,26(4):304-316.]
普罗布考为白色或类白色的结晶性粉末，熔点124℃-127℃，有特臭；强光、高热下有分解现象，室温长期放置稳定；在三氯甲烷中极易溶解，在乙醇中溶解，不溶于水，文献报道普罗布考水中溶解度仅为2ng/ml-5ng/ml。[Janne Christensena,KirstenSchultzb,Birgitte Mollgaard,et al.Solubilisation of poorly water-solubledrugs during in vitro lipolysis of medium-and long-chain triacylglycerols.EurJ Pharm Sci.23(2004)287–296.]普罗布考属BCSⅡ类药，口服生物利用度仅为2％-8％，溶出度低为其生物利用度低的主要原因。目前，临床上应用的普罗布考为口服片剂与颗粒剂，日服剂量0.5g～1g。
由于市售普罗布考口服制剂的溶出度低，剂量较大，因此造成原料药浪费、治疗成本增加，加重了患者的经济负担。有报道采用微囊、包合物、油溶液、自乳化药物传递系统、壳聚糖纳米粒、固体分散体等方法可以提高普罗布考的溶出度，改善其口服吸收。[HiroakiJizomoto，Eri Kanaoka.Gelatin-Acacia Microcapsules for Trapping Micro OilDroplets Containing Lipophilic Drugs and Ready Disintegration in theGastrointestinal Tract.Pharm.Res.10(1993):1115-1122.Zaghloul A,Khattab I,NadaA.Preparation,characterization and optimization of probucol self-emulsifieddrug delivery system to enhance solubility and dissolution.PHARMAZIE.63(2008):654-660.张正，陈宝玲.普罗布考包合物胶囊在家犬体内的药代动力学与相对生物利用度.药学学报,37(2002)210-213；Zhiwen Zhang,Shijun Jiang.Directed self-assembled nanoparticles of probucol improve oral delivery:fabrication,performance and correlation.Pharm Res.31(2014)2266-2275.]但上述方法均存在不足，如：载药量小；制备包合物需要大量环糊精；自乳化系统需要大量表面活性剂可引起不良反应；固体分散体存在物理稳定性差、工艺放大困难等缺点，壳聚糖纳米粒缺乏合适的工业化生产技术，难以转化为产品。
固体分散体是提高难溶性药物溶出度和口服生物利用度的一种有效方法。市售灰黄霉素、他克莫司、尼莫地平等口服制剂即采用了固体分散体技术。[Al-Obaidi H；BucktonG；The characterization and dissolution properties of griseofulvin soliddispersions with HPMCAS.Journal of Pharmacy and Pharmacology.58,(2006):18-19.]针对固体分散体易老化、物理稳定性差、工艺放大困难等缺点，研究人员在新型载体材料和新制备方法上开展了大量的探索研究。热熔挤出技术是将药物、聚合物和其它功能性辅料在熔融状态下混合，以一定的压力、速度和形状挤出，冷却后制成药物固体分散体的技术。热熔挤出技术的基本原理：通过固体输送、物料熔融、剪切混合、排气匀化、熔体输送、挤出成型等单元操作，在强剪切力和套筒提供的热能作用下，使多组分物料粒径不断减小，使物料混合更加均匀，最终达到分子水平的混合，药物由入口处的多相状态变成出口处的单相状态。在物料出口处通过控制模具可得到不同形状的固体分散体，以此中间体进一步粉碎压片等，可制备多种药物剂型。热熔挤出技术综合了固体分散体和机械制备的诸多优势，具有连续化操作、粉尘少、挤出过程持续时间短、不使用有机溶剂和水、不需加热干燥，不易发生水解、能耗少等优点。该技术在提高难溶性药物溶出度、掩盖药物异味、提高药物稳定性等方面具有突出优势，并有工艺简单、重现性良好、生产效率高及能够在线监测等优点，是未来药物固体分散体工业化生产的主导技术。目前FDA已批准的基于热熔挤出技术的产品(片剂)有利托那韦、洛匹那韦、盐酸维拉帕米、伊曲康唑、布洛芬等。
热熔挤出法制备药物固体分散体选择合适的载体至关重要。载体的性质往往影响工艺条件的选择以及药物的释放特征。通常，药物以分子、无定形和固态溶液等形式高度分散在载体中，载体对药物的溶出起着关键作用，这就要求药物在热熔状态下与载体具有良好的相容性。药物与载体的相容性越好，熔融混合效果就越好。另外，载体和药物的熔点或玻璃化转变温度应该相差不大，这样才可能使药物和载体同步熔融，便于剪切、混合、挤压，以保证药物以分子或无定形态分散在载体中，形成单相状态。
因此，选择适宜的载体和工艺条件，防止药物颗粒聚集、提高固体分散体的物理化学稳定性是成功制备难溶性药物固体分散体的关键。
发明内容
本发明的目的是提供一种性质稳定的普罗布考固体分散体，以提高水不溶性药物普罗布考的溶出度，进而提高其口服生物利用度。节约原料药用量，降低药物副作用，同时减轻患者的经济负担。
本发明的另一个目的是提供一种普罗布考固体分散体的制备方法。热熔挤出方法制备固体分散体工艺简单，为普罗布考固体分散体的工业化生产提供了一种可行的技术。本发明制备的固体分散体的物理稳定性与化学稳定性良好，显著提高了普罗布考的溶出度。且固体分散体在水性溶出介质中分散后，可重组形成普罗布考纳米分散液，显著提高了药物的口服生物利用度。
为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：
本发明所述的普罗布考固体散体包括载体材料、普罗布考。所述的普罗布考固体分散体中载体材料与普罗布考的质量比为90:10～60:40，优选为90:10～70:30。
所述的普罗布考固体分散体的载体材料由聚合物材料与非离子表面活性剂组成。其中聚合物材料选自聚乙二醇类、己内酰胺-聚醋酸乙烯-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物(共聚维酮)、聚乙二醇-聚乙烯醇交联共聚物、聚维酮类中的一种或一种以上；非离子表面活性剂选自泊洛沙姆类、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、硬脂酸聚乙二醇甘油酯、聚山梨酯类、十二烷基硫酸钠中的一种或一种以上。优选聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、己内酰胺-聚醋酸乙烯-聚乙二醇接枝共聚物、聚维酮类等载体中的一种，与泊洛沙姆类、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚乙二醇类中的一种联合使用，两者的质量比选为95:5～70:30。
所述的普罗布考固体分散体中的载体优选为聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物(共聚维酮)和聚氧乙烯蓖麻油衍生物；其中聚氧乙烯蓖麻油衍生物一方面作为增塑剂降低固体分散体载体的熔点，从而降低热熔挤出的温度；另一方面作为增溶剂，增加普罗布考的溶解度。聚氧乙烯蓖麻油衍生物含量增加，固体分散体载体的玻璃转化温度也会降低，可能导致贮存过程中固体分散体老化，药物晶体析出，溶出度下降。聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物(共聚维酮)和聚氧乙烯蓖麻油衍生物两者的质量比选为95:5～70:30，优选为90:10～75:25。
所述的聚氧乙烯蓖麻油衍生物选自聚氧乙烯蓖麻油(如 EL-35、 EL-20、 EL-40)，聚氧乙烯40氢化蓖麻油( RH40)，或聚氧乙烯60氢化蓖麻油( RH60)中的一种。
所述的热熔挤出工艺，包括以下步骤：
(1)分别将普罗布考原料药与载体材料粉碎后过80目筛，按处方比例混合均匀；
(2)接通热熔挤出机电源，设置挤出温度在120～150℃，当温度达到预设温度并稳定后，设定螺杆速率，启动螺杆。将药物和载体的混合物加入，开始挤出操作。
(3)物料经过熔融、挤压，由机头模孔以条带状挤出。收集挤出物，室温冷却，粉碎过筛，得粉末状的普罗布考固体分散体。
本发明采用差示扫描量热分析(DSC)与粉末X射线衍射分析(X-RPD)对挤出物进行表征，结果显示药物呈非结晶状态，即形成普罗布考固体分散体。
本发明对普罗布考固体分散体溶出度进行考察。普罗布考在水中溶解度极低，而市售制剂的剂量较大，由于胃肠道生理条件的限制，普罗布考口服后在胃肠道内达不到漏槽条件，本发明考察了以蒸馏水为溶出介质的非漏槽条件下的药物溶出度，以便更准确的反映药物在体内溶出情况从而获得更好的体内外相关性，筛选出优化处方。
本发明对普罗布考固体分散体溶于水中的状态进行考察。称取普罗布考固体分散体适量分散到蒸馏水中(过饱和溶液)，轻微搅拌后形成外观半透明，有蓝色乳光的分散液。用动态光散射仪(DSL)测定分散液中粒子粒径，结果表明分散液中粒子粒径大部分在100nm左右。透射电镜(TEM)观察普罗布考固体分散体分散液中粒子形态，发现在水中形成了90nm左右的球形颗粒，且在室温下放置48h粒径无明显增加。说明挤出物能够在水中重组形成物理稳定性良好的普罗布考纳米分散液，这是普罗布考固体分散体体外溶出度增加的主要原因。
本发明依照中国药典2015版药品杂质分析指导原则(通则9102)对普罗布考固体分散体进行有关物质的检查发现：有关物质含量小于0.2％，符合中国药典2015版中对普罗布考有关物质的要求。
本发明对在室温条件下密闭放置储存12月后的普罗布考固体分散体进行稳定性考察，结果DSC曲线中未发现药物的熔融峰，且溶出度和有关物质也未发生明显变化，说明固体分散体长期稳定性良好。
与现有产品比较，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的制备方法操作简便，不使用有机溶剂和水、能够连续化操作、挤出过程持续时间短。通过筛选合适的辅料及其比例，使得普罗布考在载体中以非结晶状态存在，保证了药物的高度分散性，能够提高药物的溶出度。同时水溶性载体材料的溶解促使药物易与水接触润湿，有利于药物的溶出。本发明制备的普罗布考热熔挤出固体分散体在溶出介质中可以达到快速溶出的效果。该固体分散体在非漏槽条件下的水性介质中形成平均粒径小于200nm的普罗布考纳米分散体系，且分散体系中的微粒不易聚集，稳定性良好。因此，固体分散体有利于提高普罗布考口服生物利用度，减少口服剂量，提高患者的顺应性。
所制备的普罗布考固体分散体可加入适宜的填充剂、崩解剂、黏合剂等，并采用药剂学公知的技术制成颗粒剂、胶囊剂或片剂等口服剂型。
附图说明
图1为实施例2～4的溶出曲线；
图2为实施例7,9,10的溶出曲线；
图3为实施例7,9,10的X-RPD图；
图4为普罗布考原料药、物理混合物及固体分散体的DSC图；
图5为普罗布考原料药、物理混合物及固体分散体的X-RPD图；
图6为普罗布考固体分散体在水中重组的分散液中颗粒粒径分布图。
图7为普罗布考固体分散体在水中重组的分散液中颗粒的TEM图
图8为普罗布考固体分散体及其等处方量的物理混合物的大鼠体内药时曲线；
图9为普罗布考固体分散体在室温放置0个月，3个月，6个月，12个月后的溶出曲线；
图10为普罗布考固体分散体在室温放置0个月，3个月，6个月，12个月后的DSC图。
具体实施方式
非漏槽条件下溶出度的测定：称取普罗布考原料药、物理混合物及不同固体分散体适量(约相当于普罗布考15mg)，照中国药典2015版溶出度与释放度(通则0931第二法)，以900ml蒸馏水为溶出介质，转速为每分钟100转，分别于5min，15min，30min，60min及120min时取样5ml，并补充同温，同体积的溶出介质。样品用0.22μm的微孔滤膜快速过滤，并用甲醇稀释，作为供试品溶液。另精密称取普罗布考对照品适量，加入甲醇，制成浓度为10μg/ml的对照品溶液。精密量取20ul注入液相色谱仪，按外标法以峰面积计算药物溶出度。
附：实施例中溶出度随着时间的增加而降低是因为非漏槽条件下形成过饱和溶液不稳定，药物析出，溶出度下降。
实施例1：
普罗布考原料药、普罗布考与共聚维酮( VA64)质量比为15：85的混合物、普罗布考、共聚维酮( VA64)、聚氧乙烯40氢化蓖麻油( RH40)质量比为15：72.25：12.75的混合物分别进行体外溶出度检查，未检测到有药物溶出。
实施例2：
称取170g共聚维酮( VA64)与30g普罗布考混合均匀，置于同向旋转双螺杆挤出机的料斗中，设定螺杆速率4.0Hz，温度135℃，熔融挤出得到条状物。室温下冷却，粉碎过60目筛，得固体分散体粉末。体外溶出度检查结果表明，5min溶出度为1％，2h溶出度为2％。
实施例3：
称取144.5g共聚维酮( VA64)与30g普罗布考混合均匀，置于同向旋转双螺杆挤出机的料斗中，设定螺杆速率3.5Hz，温度145℃，熔融挤出得到条状物。室温下冷却，粉碎过80目筛，得固体分散体粉末。与22.5g聚氧乙烯40氢化蓖麻油( RH40)混合均匀。体外溶出度检查结果表明，5min溶出度为8％，2h溶出度为10％。
实施例4：
称取144.5g共聚维酮( VA64)、22.5g聚氧乙烯40氢化蓖麻油( RH40)与30g普罗布考混合均匀，置于同向旋转双螺杆挤出机的料斗中。设定螺杆速率3.5Hz，温度140℃，熔融挤出得到条状物。室温下冷却，粉碎过60目筛，得固体分散体粉末。体外溶出度检查结果表明，5min溶出度为87％，2h溶出度为95％。
实施例5：
称取142.5g共聚维酮( VA64)、7.5g聚氧乙烯40氢化蓖麻油(RH40)与50g普罗布考混合均匀，置于同向旋转双螺杆挤出机的料斗中，设定螺杆速率3.5Hz，温度140℃，熔融挤出得到条状物。室温下冷却，粉碎过80目筛，得固体分散体粉末。体外溶出度检查结果表明，5min溶出度为80％，2h溶出度为86％。
实施例6：
称取135g共聚维酮( VA64)、15g聚氧乙烯40氢化蓖麻油(RH40)与50g普罗布考混合均匀，置于同向旋转双螺杆挤出机的料斗中，设定螺杆速率3.5Hz，温度140℃，熔融挤出得到条状物。室温下冷却，粉碎过80目筛，得固体分散体粉末。体外溶出度检查结果表明，5min溶出度为82％，2h溶出度为90％。
实施例7：
称取127.5g共聚维酮( VA64)、22.5g聚氧乙烯40氢化蓖麻油( RH40)与50g普罗布考混合均匀，置于同向旋转双螺杆挤出机的料斗中，设定螺杆速率3.5Hz，温度130℃，熔融挤出得到条状物。室温下冷却，粉碎过60目筛，得固体分散体粉末。体外溶出度检查结果表明，5min溶出度为86％，2h溶出度为91％。
实施例8：
称取112.5g共聚维酮( VA64)、37.5g聚氧乙烯40氢化蓖麻油( RH40)与50g普罗布考混合均匀，置于同向旋转双螺杆挤出机的料斗中，设定螺杆速率3.5Hz，温度130℃，熔融挤出得到条状物。室温下冷却，粉碎过60目筛，得固体分散体粉末。体外溶出度检查结果表明，5min溶出度为86％，2h溶出度为93％。
实施例9：
称取119g共聚维酮( VA64)、21g聚氧乙烯40氢化蓖麻油(RH40)与60g普罗布考混合均匀，置于同向旋转双螺旋挤出机的料斗中，设定螺杆速率4.0Hz，温度140℃，熔融挤出得到条状物。室温下冷却，粉碎过40目筛，得固体分散体粉末。体外溶出度检查结果表明，5min溶出度为10％，2h溶出度为33％。
实施例10：
称取112g共聚维酮( VA64)、28g聚氧乙烯40氢化蓖麻油(RH40)与60g普罗布考混合均匀，置于同向旋转双螺旋挤出机的料斗中，设定螺杆速率3.5Hz，温度135℃，熔融挤出得到条状物。室温下冷却，粉碎过80目筛，得固体分散体粉末。体外溶出度检查结果表明，5min溶出度为88％，2h溶出度为92％。
实施例11：
称取144.5g聚维酮(12PF)、22.5g泊洛沙姆188与30g普罗布考混合均匀，置于同向旋转双螺杆挤出机的料斗中，设定螺杆速率3.0Hz，温度120℃，熔融挤出得到条状物。室温下冷却，粉碎过80目筛，得固体分散体粉末。体外溶出度检查结果表明，5min溶出度为62％，2h溶出度为68％。
实施例12：
称取144.5g聚乙二醇-聚乙烯醇交联共聚物( IR)、22.5g PEG1500与30g普罗布考混合均匀，置于同向旋转双螺杆挤出机的料斗中，设定螺杆速率4.0Hz，温度145℃，熔融挤出得到条状物。室温下冷却，粉碎过80目筛，得固体分散体粉末。体外溶出度检查结果表明，5min溶出度为73％，2h溶出度为75％。
实施例13：
称取144.5g聚维酮(30)、22.5g十二烷基硫酸钠(SDS)与30g普罗布考混合均匀，置于同向旋转双螺杆挤出机的料斗中，设定螺杆速率4.0Hz，温度130℃，熔融挤出得到条状物。室温下冷却，粉碎过60目筛，得固体分散体粉末。体外溶出度检查结果表明，5min溶出度为76％，2h溶出度为62％。
实施例14：
称取144.5g聚维酮(17PF)、22.5g聚氧乙烯60氢化蓖麻油(RH60)与30g普罗布考混合均匀，置于同向旋转双螺杆挤出机的料斗中，设定螺杆速率4.0Hz，温度140℃，熔融挤出得到条状物。室温下冷却，粉碎过100目筛，得固体分散体粉末。体外溶出度检查结果表明，5min溶出度为80％，2h溶出度为85％。
实施例15：
称取144.5g己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物22.5g聚氧乙烯35蓖麻油( EL-35)与30g普罗布考混合均匀，置于同向旋转双螺杆挤出机的料斗中，设定螺杆速率3.5Hz，温度135℃，熔融挤出得到条状物。室温下冷却，粉碎过60目筛，得固体分散体粉末。体外溶出度检查结果表明，5min溶出度为12％，2h溶出度为18％。
实施例16：
称取144.5g聚维酮(30)、22.5g聚山梨酯80(吐温80)与30g普罗布考混合均匀，置于同向旋转双螺杆挤出机的料斗中，设定螺杆速率4.0Hz，温度130℃，熔融挤出得到条状物。室温下冷却，粉碎过60目筛，得固体分散体粉末。体外溶出度检查结果表明，5min溶出度为72％，2h溶出度为57％。
实施例17：
称取144.5g聚维酮(17PF)、22.5g蓖麻油聚氧乙烯醚EL-40(EL-40)与30g普罗布考混合均匀，置于同向旋转双螺杆挤出机的料斗中，设定螺杆速率3.5Hz，温度140℃，熔融挤出得到条状物。室温下冷却，粉碎过80目筛，得固体分散体粉末。体外溶出度检查结果表明，5min溶出度为82％，2h溶出度为87％。
实施例18：
称取144.5g聚维酮(12PF)、22.5g聚氧乙烯60氢化蓖麻油(RH60)与30g普罗布考混合均匀，置于同向旋转双螺杆挤出机的料斗中，设定螺杆速率3.5Hz，温度130℃，熔融挤出得到条状物。室温下冷却，粉碎过60目筛，得固体分散体粉末。体外溶出度检查结果表明，5min溶出度为76％，2h溶出度为83％。
实施例19：
称取144.5g聚乙二醇-聚乙烯醇交联共聚物( IR)、22.5g硬脂酸聚乙二醇甘油酯(Gelucire50/13)与30g普罗布考混合均匀，置于同向旋转双螺杆挤出机的料斗中，设定螺杆速率3.5Hz，温度145℃，熔融挤出得到条状物。室温下冷却，粉碎过60目筛，得固体分散体粉末。体外溶出度检查结果表明，5min溶出度为75％，2h溶出度为78％。
实施例20：
称取144.5g己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物22.5gPEG1500与30g普罗布考混合均匀，置于同向旋转双螺杆挤出机的料斗中，设定螺杆速率3.5Hz，温度130℃，熔融挤出得到条状物。室温下冷却，粉碎过80目筛，得固体分散体粉末。体外溶出度检查结果表明，5min溶出度为10％，2h溶出度为17％。
实施例21：
称取144.5g共聚维酮( VA64)、22.5g硬脂酸聚乙二醇甘油酯(Gelucire50/13)与30g普罗布考混合均匀，置于同向旋转双螺杆挤出机的料斗中，设定螺杆速率3.0Hz，温度140℃，熔融挤出得到条状物。室温下冷却，粉碎过60目筛，得固体分散体粉末。体外溶出度检查结果表明，5min溶出度为78％，2h溶出度为83％。
实施例22：
称取144.5g共聚维酮( VA64)、22.5g泊洛沙姆188与30g普罗布考混合均匀，置于同向旋转双螺杆挤出机的料斗中，设定螺杆速率4.0Hz，温度140℃，熔融挤出得到条状物。室温下冷却，粉碎过60目筛，得固体分散体粉末。体外溶出度检查结果表明，5min溶出度为68％，2h溶出度为70％。
实施例23：
普罗布考颗粒剂及胶囊剂处方
制备工艺：将实施例18中的普罗布考固体分散体粉末(100目)与处方量的乳糖、微晶纤维素、淀粉混合均匀，加入水少许制成软材，过20目尼龙筛制粒，湿颗粒于40℃下干燥，干颗粒过20目整粒，即得颗粒剂。颗粒填入空胶囊壳中，即得胶囊剂。
实施例24：
普罗布考片处方如下:
制备工艺：首先将实施例18中的固体分散体粉末(100目)与处方量微粉硅胶混合均匀，再分别按比例加入其它辅料(100目)混合均匀。最后加入硬脂酸镁，采用粉末直压法压片即得片剂。
实施例25：
普罗布考干混悬剂处方如下：
制备工艺：将实施例18中固体分散体粉末(80目)与处方量微粉硅胶、枸橼酸、羧甲基纤维素钠(100目)混合均匀。再加入处方量的蔗糖与甘露醇(100目)，混合均匀即得。
取健康雄性SD大鼠12只，体重250±20g，随机分成2组，每组6只。分别灌胃固体分散体与相同剂量物理混合物的粗混悬液，每组给药剂量为250mg/kg。实验前禁食12h，自由饮水。给药后2h统一喂食。分别于给药后0、1、2、4、6、8、10、12、24及36h，经大鼠眼球后静脉丛取血。血浆样品处理后，用HPLC分析测定血药浓度，内标法定量测定峰面积，采用DAS软件计算药动学参数。实验结果表明：普罗布考固体分散体的相对口服生物利用度为其物理混合物的5.7倍。具体药动学参数如表一所示：
表一：固体分散体与物理混合物药动学参数对比

Claims (10)

1.一种普罗布考固体分散体，包括普罗布考和载体材料，其特征在于，所述的载体材料由聚合物材料、非离子表面活性剂组成，载体材料与普罗布考的质量比为90:10～60:40，优选90:10～70:30。
2.根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于，聚合物材料选自聚乙二醇类、己内酰胺-聚醋酸乙烯-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇-聚乙烯醇交联共聚物、聚维酮类中的一种；非离子表面活性剂选自泊洛沙姆类、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚山梨酯类、硬脂酸聚乙二醇甘油酯、十二烷基硫酸钠中的一种，聚合物材料与非离子表面活性剂的质量比为95:5～70:30。
3.根据权利要求1所述的固体分散体,其特征在于，聚合物材料选自聚维酮类、己内酰胺-聚醋酸乙烯-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物中的一种，非离子表面活性剂选自泊洛沙姆类、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚乙二醇类中的一种。
4.根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于，所述载体材料为聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物和聚氧乙烯蓖麻油衍生物的组合物。
5.根据权利要求4所述的固体分散体，其特征在于，所述的聚氧乙烯蓖麻油衍生物是聚氧乙烯蓖麻油，聚氧乙烯40氢化蓖麻油或聚氧乙烯60氢化蓖麻油。
6.根据权利要求4或5所述的固体分散体，其特征在于，所述聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物与聚氧乙烯蓖麻油衍生物的质量比为95:5～70:30，优选90:10～75:25。
7.根据权利要求1～6任何一项所述的固体分散体，其特征在于，采用热熔挤出法制备。
8.根据权利要求1～6任何一项所述的固体分散体，其特征在于，所述的固体分散体添加适宜辅料，制备成药学上可接受的胶囊剂、干混悬剂、颗粒剂、细粒剂或片剂。
9.根据权利要求1～6任何一项所述的固体分散体，其特征在于，固体分散体在非漏槽条件下的水性溶出介质分散后，可自组装形成以纳米粒子形态分散的普罗布考分散液。
10.根据权利要求9所述的固体分散体，其特征在于，组装后形成的普罗布考纳米分散液，纳米粒子的平均粒径小于200纳米，且在室温下放置24小时粒径无明显增加。
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