DE60003803T2 - Trockene formbare arzneistoffformulierung - Google Patents
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Description
- Die Erfindung betrifft eine langzeitstabile, feste, verformbare pharmazeutische Zusammensetzung zur parenteralen Injektion, ein Verfahren zum Herstellen derselben sowohl die Verwendung der Zusammensetzung als auch eine Vorrichtung, welche mindestens eine Zusammensetzung enthält.
- Stand der Technik Infektion von Lösungen
- Bisher ist das am meisten verbreitete Verfahren zur parenteralen Injektion von Arzneimitteln die Injektion einer wässrigen Lösung unter Verwenden einer subkutanen Spritze. Die Verwendung wässriger Lösungen ist mit einer Anzahl von inhärenten Problemen verbunden. Um ein gegebenes Volumen eines Arzneimittels zu injizieren, müssen ein weitaus größeres Volumen an Wasser und verschiedenen Zusatzstoffen ebenfalls injiziert werden. Die Gewichtsverhältnisse von Arzneimittel zu Lösungsmittel kann in dem Bereich von 1:100 bis 1:1000 liegen. Bei einer intramuskulären Injektion wird der mit der Injektion verbundene Schmerz in erster Linie durch das injizierte Volumen verursacht, nicht durch das Durchdringen der Haut. Jede Reduktion des Volumens würde daher zu einer Reduktion des Schmerzes für den Patienten führen.
- Für einige Arzneimittel ist die Löslichkeit in Wasser sehr gering. Dies hat zwei Konsequenzen. Entweder werden die Lösungen verdünnt und dadurch das Injektionsvolumen erhöht. Oder es müssen Zusatzstoffe, wie oberflächenaktive Stoffe, zu der Lösung hinzugefügt werden, um die Konzentration der wirksamen Bestandteile zu erhöhen. Solche Zusatzstoffe oder oberflächenaktiven Stoffe sind potentiell toxisch. Das Potential für eine Toxizität begrenzt die Möglichkeiten zur Entwicklung von Formulierungen beträchtlich und begrenzt somit potentiell die Verfügbarkeit von wichtigen Arzneimitteln.
- Im allgemeinen ist eine wässrige Lösung von einem beliebigen gegebenen Arzneimittel chemisch weniger stabil als eine trockene Formulierung desselben Arzneimittels. Weiterhin ist eine wässrige Lösung anfällig für mikrobielle Kontaminierung und bedarf sterilisiert zu werden, durch Verwenden von Hitze, Bestrahlung, Filtration oder chemischen Mitteln. Um die Lagerfähigkeit von wässrigen Arzneimittelformulierungen zu erhöhen, werden häufig Konservierungsstoffe, Stabilisatoren, Antioxidantien, Biozide usw. verwendet. Diese Zusatzstoffe können ebenfalls zu der Toxizität der Formulierung zugefügt werden. Alternativ oder zusätzlich können die wässrigen Lösungen spezielle Aufbewahrungsbedingungen bei geringer Temperatur erfordern, um chemische oder mikrobielle Zusammenbrüche der wirksamen Bestandteile zu verhindern und um ein mikrobielles Wachstum zu verhindern.
- Zur parenteralen Injektion muss die Spritze die Epidermis oder die Mundschleimhaut durchdringen. Während das Ende der Spritze mit einer Spitze versehen und sehr dünn sein kann, stellt das Vorhandensein eines Loches sie mit einem Schnittrand bereit, welcher eine Mikrowunde in der Epidermis und dadurch Schmerz herstellt. Weiterhin ist die Angst vor Schmerzen vor der Injektion für viele Patienten, besonders Kinder, ein in Betracht zu ziehender Faktor.
- Ein beträchtliches Risiko für Krankenhausangestellte ebenso wie für Sanitätsarbeiter ist das Risiko der Kontaminierung von verwendeten subkutanen Nadeln, welche Infektionen tragen können. Patienten können ebenfalls durch mehrfache Verwendung von Nadeln infiziert werden.
- Verabreichung einer festen Dosis
- Pulverinjektion
- Eine Anzahl von Publikationen handelt von der Aufgabe, Arzneimittel zu injizieren, welche als feste Mikropartikel formuliert sind. WO 94/24263 (Oxford Biosciences Ltd.) offenbart einen Apparat zur parenteralen Injektion von Partikeln oder Pulvern eines therapeutischen Mittels. Das therapeutische Mittel kann rein oder mit einem Träger gemischt sein, welcher typischerweise weniger als 75 %, bevorzugt weniger als 40 % der Zusammensetzung darstellt. Partikel im Bereich von 0,1 bis 250 um im Durchmesser werden durch Mittel eines unter Druck gesetzten Gases, wie Helium, injiziert.
- WO 96/03978 (Quadrant Holdings Cambridge Ltd.) offenbart eine Arzneimittelformulierung in Form von Mikrofasern oder Mikronadeln mit 1 bis 150 μm Durchmesser und 5 bis 150 μm Länge. Die Arzneimittelformulierung kann bis zu 20 % wirksame Substanz enthalten, welche in einer amorphen glasartigen Matrix verteilt ist, welche aus Kohlenstoff oder Kohlenstoffderivaten hergestellt wird. Der bevorzugte Verabreichungsweg der Formulierung ist durch ballistische Injektion.
- Aufgrund der Variation der Partikelgröße und -form ist es schwierig, eine sehr präzise Durchdringungstiefe durch eine Puderinjektion zu erhalten. Bei einer parenteralen Injektionen ist es vordringlich, das Arzneimittel zu dem korrekten Gewebe zu liefern, da Arzneimittel, welche die Haut nicht durchdringen, von dem Körper nicht aufgenommen werden, und da einige Arzneimittel das Muskelgewebe erreichen sollten, einige die Unterhaut und einige die Haut, um in einem vorherbestimmten Zeitlimit in den Blutstrom übertragen zu werden. Mittel mit Energiezufuhr, welche zum Injizieren der Partikel verwendet werden, können komprimiertes Gas und Explosivstoffe wie Propan, Benzin oder Schießpulver einschließen.
- Solche explosiven Mittel versehen die Apparate für ihre Verabreichung mit einer potentiellen Gefahr aus.
- Implantate
- Eine feste Dosis von Arzneimittelformulierungen kann ebenfalls durch Implantation verabreicht werden. WO 93/10758 (Pitman Moore Inc.) offenbart solch eine gestützte Freisetzung einer Formulierung, welche eine amorphe Kohlenstoffglasmatrix, ein biologisch wirksames therapeutisches Mittel und eine hydrophobe Substanz, welche die Freisetzungsrate des therapeutischen Mittels von der Glasmatrix modifiziert, umfasst. Diese Formulierung kann in Form einer Stange vorliegen, welche durch eine Spritze ausgestoßen und in Längen von 5 mm geschnitten wird. Diese Formulierungen umfassen von 2 bis 20 % therapeutisches Mittel. Die Kohlenstoffglasmatrix macht zwischen 60 und 90 % der Formulierung aus und ist aus einer Mischung eines Kohlenstoffs, eines Rekristallisierungsverzögernden Mittels und Wasser hergestellt. Die Formulierungen sind zur Implantation gedacht, können aber ebenfalls oral verabreicht werden.
- WO 96/03978 (Quadrant Holdings Cambridge Ltd.) ("op.cit.") umfasst ebenfalls makroskopische Kügelchen zur subdermalen Implantation.
- Während Implantate ausgezeichnet für eine anhaltende Freisetzung sind, sind sie nicht geeignet für Arzneimittel, welche häufig verabreicht werden müssen, wie Insulin oder Wachstumsfaktoren, oder in variierenden Zeitintervallen aufgrund des Bedarfs medizinischer Unterstützung für ihre Verabreichung.
- Nadelinjektionssysteme
- Einige Publikationen handeln von der Aufgabe des Verabreichens einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung, welche die Form einer Nadel oder eines Zahnstochers besitzt. Solche Formulierungen können mit einer größeren Präzision verabreicht werden als die oben erwähnten Pulver.
- WO 96/08289 (Societe de conseils de recherches et d'application scientifiques S.A.) offenbart eine Vorrichtung zur parenteralen Verabreichung eines Medikaments. Das Medikament besitzt die Form von einem Ende eines Zahnstochers. Seine Dimensionen liegen in dem Bereich von 1 mm bis 3 cm Länge. Der Durchmesser kann bis zu 2 mm betragen. Das Medikament umfasst mindestens 50 % wirksamen Bestandteil, kann aber aus 100 % wirksamen Bestandteil ohne irgendeinen Trägerstoff bestehen.
- Geeignete wasserlösliche Trägerstoffe sind zum Beispiel Hyluronsäure, Cellulose, Polyalkohole, Zucker, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon und Stärken. Der Trägerstoff kann ebenfalls wasserunlöslich sein, jedoch biologisch abbaubar, um eine anhal- ende Lieferung bereitzustellen. Das Medikament besitzt eine Festigkeit beim Zerstoßen ("crush strength") von 8 Millipoise und wird unter Verwenden herkömmlicher Techniken hergestellt, wie Kompression, Thermofusion oder Extrusion.
- Makronadeln zur Injektion werden ebenfalls in WO 96/03978 (Quadrant Holdings Cambridge Ltd.) offenbart. Diese Nadeln haben eine Dimension von 0,1 bis 4 mm im Durchmesser und 1 bis 30 mm in der Länge. Diese Nadeln umfassen ein glasartiges Vehikel und eine effektive Menge mindestens einer Gastsubstanz ("guest substance"). Das glasartige Vehikel kann entweder einen stabilisierenden Polyol oder ein hydrophobisches Kohlenstoffderivat umfassen. Die Zusammensetzung wird offenbart, eine ausreichende Druckfestigkeit zu besitzen, um direkt durch die Haut getrieben zu werden. Die Menge der Gastsubstanz in WO 96/03978 wird lediglich in Beziehung auf Pulver spezifiziert, wobei die Gastsubstanz bis zu 20 der Zusammensetzung betragen kann.
- In WO 99/33853 (Quadrant Holdings Cambridge Ltd.), veröffentlicht während des Prioritätsjahres des vorliegenden Patentes, offenbart derivatisierte Kohlenstof fe, die für feste Arzneimittel verwendet werden können. Die festen Systeme können zum Beispiel in Form einer Pastille, Tablette, Zäpfchen, Nadel, Mikronadel und Mikrofaser vorliegen. Makroskopische Nadeln können zur subdermalen Implantation formuliert werden, gegenüber zu Pulvern von zum Beispiel Mikronadeln, welche zur transdermalen Verabreichung verwendet werden können. Die Referenz sagt nichts aus in Bezug auf Ladungen der wirksamen Substanz gegenüber der Menge des glasartigen Vehikels. Bis zu 10 % der Ladung der wirksamen Substanz wird in den Beispielen der Referenz verwendet, was bedeutet, dass das Vehikel mindestens 90 % darstellt. Die Form des festen Systems der Beispiele ist nicht offenbart.
- In WO 94/22423 (Bukh Meditec) werden feste Zusammensetzungen zur Injektion diskutiert, wobei die Zusammensetzung aus einer breiten Variation von Substanzen hergestellt werden kann, wie Gelatine, Kohlenstoffe, Proteine zusammen mit einem wirksamen Bestandteil. Die Beispiele von WO 94/22423 zeigen aus Gelatine hergestellte Zusammensetzungen. Die Referenz offenbart nicht die Menge der Substanz in Beziehung zu dem wirksamen Bestandteil.
- Um eine befriedigende Feststoffdosis-Parenteral-Injektion zu erhalten, muss die zu injizierenden Zusammensetzung ein kleines Volumen besitzen, um einen Injektionsschmerz zu verhindern und um eine schnelle Auflösung zu erreichen. Das kleine Volumen sollte durch ein Bereitstellen der Zusammensetzung mit einem starken Trägerstoff erhalten werden, wobei die Menge des Arzneimittels erhöht werden kann. Die Zusammensetzung sollte in einer gut definierten Stärke bereitgestellt werden, um es zu ermöglichen, die Haut des Patienten, sei es ein Tier oder ein Mensch, zu durchdringen. Weiterhin sollte die Zusammensetzung langzeitstabil bei Raumtemperatur sein, in Begriffen von sowohl der Stärke als auch der Struktur der Zusammensetzung als auch der biologischen Aktivität des Arzneimittels. Der Trägerstoff, welcher verwendet wird, um die erforderliche Stärke bereitzustellen, sollte Verbindungen umfassen, die Gewebe-kompatibel sind und die in der „Pharmacopoeia" enthalten sind.
- Zusammenfassung der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung stellt eine feste pharmazeutische Zusammensetzung zur parenteralen Injektion bereit, welche einen Binder und mindestens ein therapeutisches Mittel umfasst, wobei der Binder mindestens 0,5 Gewichts-% der Zusammensetzung darstellt, und der Binder mindestens ein Bindemittel enthält, welches ein Kohlenstoff ist und wahlweise mindestens ein Nicht-Kristallisierungsmittel, wobei der Binder eine amorphe Matrix bildet und die Menge des therapeutischen Mittels mindestens eine Dosierung darstellt.
- Mit dem Begriff "mindestens eine Dosierung" ist gemeint, dass jede Zusammensetzung, zum Beispiel in Form eines Pellets, ausreichend therapeutisches Mittel für eine Durchschnittsdosierung umfasst, wodurch der Patient normalerweise eine Zusammensetzung pro Verabreichung injiziert bekommt.
- Dadurch ist es möglich, eine Zusammensetzung bereitzustellen, welche eine ausreichende Stärke zur parenteralen Injektion besitzt, welche dennoch einen hohen Gehalt an therapeutischem Mittel besitzt.
- Weiterhin stellt die Erfindung ein Verfahren zur Zubereitung einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung zur parenteralen Injektion bereit, umfassend ein homogenes Mischen mindestens eines therapeutischen Mittels mit einem Binder, erhaltend eine amorphe Schmelzmatrix, wobei der Binder mindestens ein Bindemittel umfasst, welches ein Kohlenstoff ist, und wahlweise mindestens ein Nicht-Kristallisierungsmittel, wobei der Binder mindestens 0,5 Gewichts-% der Zusammensetzung darstellt, Formen der Schmelze zu einer vorbestimmten Geometrie, Abkühlen bis unterhalb des Tg des Binders, Erhalten der Zusammensetzung, wahlweise Entfernen der Zusammensetzung aus der Gussformvertiefung.
- Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird die Schmelze in eine Gussform mit vorbestimmter Geometrie eingespritzt. Es ist ein großer Vorteil dieser Ausführungsform, dass es möglich ist, die Form der Zusammensetzung durch Spritzguss zu formen, da Verfahren zum Spritzgießen gut entwickelt sind und dafür bekannt sind, industriell anwendbar zu sein. Spritzgussverfahren werden häufig zur Herstellung von Plastikprodukten, wie Spritzen, Filtern, Katheder etc. gemäß aseptischen Standards, verwendet.
- Ein anderer Schutzbereich der Erfindung ist es, die Verwendung einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung, wie oben definiert, zu parenteralen Injektion bereitzustellen. Die Verwendung der Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung besitzt viele Vorteile gegenüber dem Stand der Technik, besonders für Patienten, die eine häufige Medikation benötigen und zur Immunisierung.
- Schließlich umfasst die Erfindung eine Vorrichtung, enthaltend mindestens eine feste pharmazeutische Zusammensetzung, wie oben definiert, zur parenteralen Injektion, wobei die Vorrichtung angepasst wird, um die Zusammensetzung durch die Epidermis oder Mundschleimhaut zu injizieren. Die Zusammensetzungen können direkt in diese Vorrichtung geformt werden, welches in der Ausführungsform einer Hülse ("cartridge") vorliegen könnte. Solch eine Vorrichtung stellt eine sehr leichte, schnelle und im wesentlichen schmerzfreie Injektion der Zusammensetzungen bereit.
- Detaillierte Beschreibung Die Zusammensetzung
- Die Erfindung betrifft eine feste pharmazeutische Zusammensetzung zur parenteralen Injektion, ein Verfahren zum Zubereiten der Zusammensetzung, Verwendung der Zusammensetzung zur parenteralen Injektion genauso wie eine Vorrichtung, welche mindestens eine feste pharmazeutische Zusammensetzung zur parenteralen Injektion enthält.
- Gemäß der Erfindung wird eine feste pharmazeutische Zusammensetzung zur parenteralen Injektion bereitgestellt. Die Zusammensetzung umfasst einen Binder und mindestens ein therapeutisches Mittel, wobei der Binder mindestens 0,5 Gewichts-% der Zusammensetzung darstellt, und der Binder mindestens ein Bindemittel umfasst, welches ein Kohlenstoff ist, und wahlweise mindestens ein Nicht-Kristallisierungsmittel, wodurch der Binder eine amorphe Matrix bildet.
- Durch die Erfindung ist es möglich, eine Zusammensetzung bereitzustellen, welche eine ausreichende Stärke zur parenteralen Injektion besitzt, und welche dennoch einen hohen Gehalt an therapeutischem Mittel besitzt. Der Binder befindet sich in einem Stadium einer amorphen Matrix, welche ebenfalls als eine amorphe glasartige Matrix oder ein Glass terminiert werden kann. Der Binder liegt in einer Menge vor, die ausreichend ist, um in Kombination mit dem therapeutischen Mittel die erforderliche Stärke der Zusammensetzung bereitzustellen. Daher kann der Binder mindestens 1 Gewichts-% der Zusammensetzung, wie mindestens 5 Gewichts-% der Zusammensetzung darstellen. Meistens kann der Binder mindestens 5 Gewichts-% und am meisten 60 Gewichts-% der Zusammensetzung darstellen.
- Wichtig ist ebenfalls, dass das therapeutische Mittel homogen überall in der Zusammensetzung verteilt ist. Eine Konsequenz hieraus ist, dass die Stärke ebenfalls homogen überall in der Zusammensetzung vorliegt. Eine andere Konsequenz ist, dass das therapeutische Mittel mit der gleichen Rate freigesetzt wird, wie sich der Binder nach der Injektion auflöst.
- Zusätzlich zu der Stärke, stellt der Binder die Zusammensetzung ebenfalls mit einer sehr glatten Oberfläche bereit. Dadurch wird die Reibung bei dem Durchdringen der Epidermis oder Mundschleimhaut großartig reduziert und konsequenterweise ist weniger Kraft erforderlich für die Durchdringung, und die Durchdringung verursacht weniger Schmerz. Es sollte insbesondere klar sein, dass die Zusammensetzung die Epidermis oder die Mundschleimhaut des Patienten ohne Hilfe irgendeiner An von Spritze oder „Trocar" oder ähnlichen Vorrichtungen durchdringt. Ein Vorteil ist, dass die Zusammensetzung sehr stabil ist, sowohl in Begriffen der biologischen Aktivität des therapeutischen Mittels als auch in Begriffen der Geometrie und Stärke der Zusammensetzung, sogar wenn sie bei Raumtemperatur aufbewahrt wird. Dadurch kombiniert die Erfindung Kompaktheit mit Aufbewahrungsbequemlichkeit. So können Patienten, welche eine häufige parenterale Medikation benötigen, wie Diabetiker, Wachstums-defiziente Patienten und Hämophiliker ihre Arzneimittel lagern und tragen wie Tablette in einem Glas, einer Blisterpackung oder in einer Hülse, welche die Arzneimittel enthält.
- Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform bleibt der Binder im wesentlichen eine amorphe Matrix für mindestens 6 Monate bei Raumtemperatur. Dies wird erreicht durch sorgfältiges Auswählen des Bindemittels und des wahlweisen Nicht-Kristallisierungsmittels, so dass das Bindemittel während der Aufbewahrung nicht kristallisiert. Wenn das Bindemittel mit einem Kristallisieren beginnt, wird die Zusammensetzung ihre Stärke verlieren oder, wenn die Kristallisierung lediglich an der Oberfläche stattfindet, wird die sich Geometrie der Zusammensetzung verändern, und die Reibung bei der Injektion wird sich unerwünscht erhöhen.
- Mit dem Begriff Festigkeit ist gemeint, dass die Zusammensetzung eine ausreichende Druckfestigkeit besitzt, um die Haut des Patienten zu durchdringen. Es ist experimentell bestimmt worden, dass eine Druckkraft von weniger als 5 Newton erforderlich ist, um die Epidermis eines Menschen mit der beanspruchten Zusammensetzung zu durchdringen. Weniger ist erforderlich, um die Mundschleimhaut zu durchdringen. Konsequenterweise muss die Zusammensetzung fähig sein, solch einer Druckkraft zu widerstehen.
- Die Festigkeit kann in einem Druckmessegerät, wie einem fortgeschrittenem Druckmessgerät ("Advanced Force Gauge") AFG-250N von Mecmesin, UK, getestet werden. Tests werden durch ein Formulieren der Zusammensetzung als eine Stange und ein Anwenden einer Druckkraft auf die Stange durchgeführt. Die Druckkraft wird erhöht, bis die Stange bricht. Das Instrument zeichnet die Druckkraft auf, welche erforderlich ist, um die Stange zu brechen. Dieser Parameter stellt die Druckfestigkeit dar und sollte als die Brechungsstärke unter Kompression verstanden werden.
- Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist eine Stange, die aus dem Binder allein hergestellt wird, fähig einer Druckkraft von mindestens 10 Newton zu widerstehen. Gemäß einer anderen Ausführungsform ist eine Stange, welche aus der Zusammensetzung hergestellt wird, in der Lage einer Druckkraft von mindestens 5 Newton zu widerstehen. Dadurch besitzt die Zusammensetzung eine gut definierte Druckfestigkeit, welche weiterhin ausreichend ist, um die Kraft, welche erforderlich ist, um die Epidermis zu durchdringen, zu sichern.
- Weiterhin kann mindestens 95 % der Festigkeit der Zusammensetzung nach 6 Monaten, vorzugsweise nach 12 Monaten, bei Raumtemperatur beibehalten werden. Es ist wichtig, dass die Zusammensetzungen langzeitstabil sind, nicht nur im Hinblick auf die biologische Aktivität und die Struktur der Zusammensetzung, sondern auch, dass die Festigkeit im wesentlichen durch die Lagerung nicht angegriffen wird. Einige Bindemittel besitzen eine Neigung, leicht zu kristallisieren, nachdem die amorphe Glasmatrix gebildet worden ist. Solche Bindemittel sind ungeeignet für die vorliegende Erfindung.
- Bevorzugterweise sollte die Zusammensetzung im wesentlichen frei von Lufteinschlüssen sein. Es ist sehr wichtig für die Festigkeit der Zusammensetzung, dass während der Herstellung keine Luft in die Zusammensetzung eindringt, um Luft in der Zusammensetzung nach dem Abkühlen zu verhindern. Abgesehen von einem Reduzieren der Festigkeit, nimmt ein Lufteinschluss unnötigen Raum ein und reduziert dadurch die Menge des therapeutischen Mittels, welches in der Zusammensetzung enthalten ist.
- Die Zusammensetzung besitzt vorzugsweise die Form eines Pellets, wobei der Querschnitt des Pellets im wesentlichen zylindrisch, dreieckig, quadratisch oder vieleckig ist. Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform besitzt die Zusammensetzung die Form einer Stange, im wesentlichen zylindrisch und an einem Ende mit einer Spitze versehen. Mit Zusammensetzung gemäß dieser Ausführungsformen wird es besonders wichtig, einer Kristallisierung zu widerstehen.
- Als ein menschliches Hautmodell wurde Schweineabdomenhaut in Durchdringungstests verwendet. Grafitstangen mit unterschiedlich geformten, mit einer Spitze versehenen werden in die Schweinehaut gedrückt mit einem Lloyd-Instrument LRSK, UK. Die Druckkraft wird in Newton als eine Funktion der Entfernung gemessen. Es wird die maximale Kraft verwendet, um die verschiedenen Stangenformen zu vergleichen. Kein Punkt (180°) ist unbefriedigend und die Stange bricht, bevor sie in die Haut eintritt. Das Verwenden einer Grafitstange mit einer Konus-geformten Spritze (90 % Höchstwinkel) ist ausreichend, um die Haut zu durchdringen. Ein Höchstwinkel von 60° verbessert jedoch die Durchdringung der Haut signifikant. Die Stange wird vorzugsweise soweit wie möglich angespitzt, jedoch sind Spitzen mit einem Winkel unterhalb von 10° sehr dünn und dadurch sehr fragil. Der Höchstwinkel des angespitzten Endes sollte vorzugsweise zwischen 10 und 110° liegen, bevorzugt zwischen 20 und 90°, bevorzugter zwischen 30 und 70°.
- Der Höchstradius der Spitze liegt vorzugsweise unterhalb der Hälfte des Durchmessers der Zusammensetzung als solche, bevorzugter unterhalb eines Viertels des Durchmessers der Zusammensetzung als solche.
- Mit dieser Ausführungsform wird es erreicht, dass die Zusammensetzung wie eine Nadel wirkt und die Haut oder Mundschleimhaut des Patienten in der gleichen Weise wie eine Injektionsnadel, um die Unterhaut oder Unterschleimhaut einzutreten. Dadurch ist weniger Kraft erforderlich, um die Zusammensetzung durch die Haut oder Mundschleimhaut zu zwingen, und es ist weniger Binder erforder lich, um die erforderliche Festigkeit zu erhalten. Mit weniger Binder können die Zusammensetzung relativ mehr therapeutisches Mittel enthalten.
- Wenn die Zusammensetzung die Form einer Nadel besitzt, ist es besonders wichtig, die Zusammensetzung stabil und nicht-kristallisierend zu erhalten. Die zarte Spitze der Nadel würde leicht durch ein Kristallisieren des Bindemittels zerstört werden.
- Die Zusammensetzung kann einen maximalen Querschnitt von weniger als 1 mm, bevorzugt von 0,7 bis 0,3 mm, bevorzugter 0,6 bis 0,4 mm besitzen. Bei einem Bereitstellen der Zusammensetzung mit dieser Dicke ist festgestellt worden, dass sie im wesentlichen ohne Schmerz injiziert werden kann. Ein weiterer Vorteil ist, dass weniger Kraft erforderlich ist, um die Haut zu penetrieren, wenn der Durchmesser reduziert ist. Für Nadeln, die aus der Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung gebildet werden, ist gefunden worden, dass sogar bei diesen Dimensionen sie dennoch die erforderliche Festigkeit besitzen, die Haut oder Mundschleimhaut bei der Injektion zu durchdringen. Ein weiterer Vorteil des Verwendens kleiner Durchmesser ist, dass das Oberflächengebiet zu Volumen höher liegt als für große Durchmesser. Dadurch werden die Zusammensetzungen schneller aufgelöst, und die Arzneimittel können die Körperflüssigkeiten eindringen, um ihre Wirkung auszuüben. Jedoch wird ein zu kleiner Durchmesser eine sehr lange Zusammensetzung erfordern, um die vorbestimmte Menge des therapeutischen Mittels zu enthalten. Ein zu kleiner Durchmesser würde ebenfalls die Druckfestigkeit der Zusammensetzung reduzieren und kann ein Brechen bei der Injektion verursachen.
- Die Zusammensetzung liegt bevorzugt in der Form eines Pellets vor. Der Querschnitt des Pellets kann im wesentlichen zylindrisch, dreieckig, quadratisch oder vieleckig sein.
- Die Zusammensetzung kann in einer beliebigen Länge hergestellt werden, jedoch beträgt die Länge der Stange für die meisten Anwendungen weniger als 10 mm, bevorzugt weniger als 8 mm, bevorzugter weniger als 6 mm. Die Länge der Zusammensetzung wird durch die Dosis des therapeutischen Mittels, die Menge des Binders und des ausgewählten Durchmessers bestimmt. Die Dosis vieler therapeutischer Proteine beträgt ungefähr 1 mg. Ein mg Protein ohne Binder entspricht ungefähr einem Zylinder mit einem Durchmesser von 0,5 mm und einer Länge von 3 mm. Wenn eine solche Zusammensetzung, enthaltend 1 mg Protein aus 50 % therapeutischem Mittel und 50 % Binder hergestellt wird, besitzt die Zusammensetzung eine Länge von 6 mm. Wenn die erforderliche Dosis kleiner ist, werden die Dimensionen der Zusammensetzung entsprechend reduziert sein. Eine Dose von 1/3 mg Protein in einer Zusammensetzung mit 50 % Binder besitzt einen Durchmesser von 0,5 mm und besitzt eine ungefähre Länge von 2 mm. Die Erfindung ist nicht auf ein beliebiges spezifisches Volumen beschränkt, das Volumen wird durch die Länge und den Durchmesser der Zusammensetzung bestimmt. In den meisten Fällen beträgt das Volumen der Zusammensetzung weniger als 5 μl, bevorzugt weniger als 1 μl. Volumina unterhalb von 0,25 μl können für kleine Dosen des therapeutischen Mittels erhalten werden. So besitzt die oben erwähnte Zusammensetzung, welche einen Durchmesser von 0,5 mm und eine Länge von 2 mm besitzt, ein Volumen von 0,39 μl.
- Insbesondere wenn die tägliche Dose des therapeutischen Mittels 1 mg oder mehr beträgt, kann das therapeutische Mittel mindestens 25 Gewichts-% der Zusammensetzung, bevorzugt mehr als 30 %, bevorzugter mehr als 40 % umfassen. Einer der großen Vorteile der Erfindung ist, dass es möglich ist, Zusammensetzungen zu erhalten, welche einen sehr hohen Gehalt an therapeutischem Mittel besitzen, da der Binder stark genug ist, um die Stärke und Geometrie der Zusammensetzung bereitzustellen, sogar wenn sie in relativ kleinen Mengen vorliegt.
- Die Erfindung umfasst Zusammensetzungen, wobei das therapeutische Mittel bis zu 95 Gewichts-% der Zusammensetzung umfasst. Die ist als die maximale Men ge des therapeutischen Mittels bestimmt worden, die in die Zusammensetzung geladen werden kann, ohne ein Reduzieren der Druckfestigkeit unterhalb der erforderten Begrenzungen.
- Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfasst der Binder am meisten 80 Gewichts-%, wie am meisten 60 Gewichts-%, bevorzugt am meisten 50 Gewichts-% der Zusammensetzung, bevorzugter am meisten 40 % Gewichts-%.
- In einer anderen Ausführungsform, in welcher sehr starke therapeutische Mittel verwendet werden, wie zum Beispiel in welcher die Dosierung ein 1 μg oder weniger beträgt, kann das therapeutische Mittel weniger als 20 Gewichts-% der Zusammensetzung, wie zum Beispiel weniger als 10 Gewichts-%, bevorzugter weniger als 5 Gewichts-% der Zusammensetzung darstellen.
- Dadurch umfasst der Binder ungefähr mindestens 80 Gewichts-% der Zusammensetzung, bevorzugt mindestens 90 Gewichts-% der Zusammensetzung, bevorzugter mindestens 95 Gewichts-% der Zusammensetzung.
- Eine Zusammensetzung, welche ein sehr wirksames therapeutisches Mittel umfasst, besitzt ein Volumen unterhalb von 0,25 μl, wie zum Beispiel unterhalb von 0,1 μl oder sogar unterhalb von 0,01 μl.
- Das mindestens eine Bindemittel, welches zusammen mit dem wahlweise mindestens einem Nicht-Kristallisierungsmittel den Binder umfasst, kann von 50 bis 97 Gewichts-% des Binders umfassen. Die bevorzugte Menge des Bindemittels wird durch eine Anzahl von Faktoren bestimmt, in erster Linie die aktuell gewählte Verbindung. Einige Bindemittel können die amorphe glasartige Matrix des Binders in einem reinen Zustand bilden und andere müssen mit dem Nicht-Kristallisierungsmittel in verschiedenen Mengen gemischt werden.
- Wenn vorhanden, kann das mindestens eine Nicht-Kristallisierungsmittel mindestens 1 Gewichts-% des Binders umfassen. In einigen Fällen sind sehr begrenzte Mengen, wie zum Beispiel unterhalb von 1 % des Nicht-Kristallisierungsmittels, vorhanden sein, um die Kristallisierung des Bindemittels zu verhindern. Die Menge des Nicht-Kristallisierungsmittels wird am meisten durch die Neigung des Bindemittels, zu kristallisieren, bestimmt.
- Viele Verbindungen sind in der Lage, ein Glas zu formen, beim Schmelzen und nachfolgenden Abschrecken bis unterhalb der Glasumwandlungstemperatur der Verbindung, Tg. Gläser können ebenfalls durch eine Auflösung und nachfolgende Entfernung des Lösungsmittels gebildet werden, wodurch die Tg bis oberhalb der Lagerungs- und Verwendungstemperatur angehoben wird. Jedoch besitzen die meisten Zusammensetzungen die Neigung, selbst zu kristallisieren. Während eine amorphe Glasmatrix häufig eine hohe Druckfestigkeit und eine glatte Oberfläche besitzt, besitzt die gleiche Verbindung in einem kristallinen Zustand eine sehr begrenzte Druckfestigkeit und eine rohe Oberfläche. Die vorliegenden Erfinder haben bestimmt, dass Zusammensetzungen aus purer Maltose oder aus purem Sorbit hergestellt werden können. Diese Verbindungen formen Gläser, jedoch kristallisieren die Verbindungen nach und nach bei Raumtemperatur, welches verursacht, dass die Stärke reduziert wird und die Geometrie verändert wird. Durch ein Mischen zweier oder mehrerer Verbindungen, kann die Kristallisierung verhindert oder verzögert werden. Die exakte Proportionierung der beiden Komponenten, die erforderlich ist, um eine Kristallisierung zu verhindern, muss in jedem spezifischen Fall bestimmt werden.
- Die Zusammensetzungen sind nicht notwendigerweise vollständig wasserfrei. Jedoch beträgt der Wassergehalt des Binders weniger als 20 % (w/w), vorzugsweise weniger als 10 %, bevorzugter weniger als 5 %, wie zum Beispiel von 0,1 bis 5 %, bevorzugt von 1 bis 5 %. Es ist bestimmt worden, dass bei einem Wassergehalt zwischen 0,1 und 5 % die Zusammensetzung nicht klebrig ist, und der Binder schnell aufgelöst wird, wenn er einmal injiziert wurde. Bei einem noch weiteren Erniedrigen des Wassergehalts, kann die Auflösungsrate bei Kontakt mit den Körperflüssigkeiten disproportional reduziert werden, welches verursacht, dass das therapeutische Mittel lediglich sehr langsam freigesetzt wird. Weiterhin sind viele therapeutische Mittel, wie Proteine, Peptide und Polypeptide stabiler bei einem geringem Wassergehalt, als wenn sie vollständig trocken vorliegen. Der Vorteil eines geringen Wassergehalts ist, dass das therapeutische Mittel biologisch sehr stabil wird und keine speziellen Aufbewahrungsbedingungen, wie eine Kühlung, erfordert, um die biologische Aktivität beizubehalten. Ein dritter Vorteil ist, dass die Zusammensetzung im wesentlichen resistent gegenüber mikrobiellen Angriffen wird, da Mikroben einen bestimmten Wassergehalt erfordern, um eine Kolonie festzusetzen. So werden die Erfordernisse zur Handhabung der Zusammensetzung weniger streng, da die Gegenwart einiger Mikroben in der Zusammensetzung nicht in mikrobieller Proliferation resultieren werden und dadurch keine Kontaminierung verursachen. Schließlich kann das Vorhandensein von überschüssigem Wasser in der Zusammensetzung in Wasserdampf während der Bearbeitung resultieren, welches einen Anstieg der Lufteinschließung in der Zusammensetzung während des nachfolgenden Abkühlens ergibt.
- Es können mehrere Verbindungen als das mindestens eine Bindemittel verwendet werden, und die Erfindung ist nicht auf irgendwelche spezifischen Verbindungen begrenzt. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist das mindestens ein Bindemittel ein Mono-, Di- oder Oligosaccharid oder ein entsprechender Zuckeralkohol oder ein Derivat hiervon. Viele dieser Verbindungen werden häufig zur Arzneimittelformulierung verwendet, sind enthalten in der „Pharmacopoeia" und können daher von den Autoren leicht genehmigt werden. Weiterhin stellen diese Verbindungen leicht eine amorphe glasartige Matrix her.
- Weiterhin kann das mindestens eine Bindemittel ein Kohlestoffderivat sein. Wie erwähnt, stellen Kohlenstoffe leicht amorphe glasartige Matrixen her. In einigen Fällen ist es bevorzugt, die Zusammensetzung mit einem Binder bereitzustellen, welcher eine langsame Auflösungsrate besitzt, verglichen mit einem Binder, wel cher aus wirklichem Kohlenstoff hergestellt wurde. Dies kann durch ein Derivatisieren des Kohlenstoffs erhalten werden, besonders durch Hinzufügen nichtpolarer Gruppen zu dem Kohlenstoff, wodurch die Verbindung hydrophober gemacht wird.
- Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist das mindestens eine Bindemittel ausgewählt aus Maltose, Saccharose, Lactose, Cellobiose, Trehalose, Maltulose, Isomaltulose, Maltit, Sorbit, Mannit, Glucose, Fructose, Raffinose, Melezitose, Dextran, Mannose, Sorbose, Melibiose, Sophrose, Turanose, Lactulose, Stachyose. Diese Gruppe von Kohlenstoffen besitzt ausgezeichnete amorphe glasartige Matrix-herstellende Fähigkeiten. Weiterhin sind die Kohlenstoffe gut bekannt und können zu vernünftigen Preisen in gut beschriebenen Qualitätsstufen erworben werden.
- Das wahlweise mindestens eine Nicht-Kristallisierungsmittel kann vorzugsweise ebenso ein Kohlenstoff sein, wobei der Kohlenstoff unterschiedlich von dem Bindemittel ist. Desgleichen kann das Nicht-Kristallisierungsmittel ein Mono-, Di- oder Oligosaccharid, ein entsprechender Zuckeralkohol oder ein Derivat sein. Es kann ein natürlicher oder synthetischer Kohlenstoff sein und gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das mindestens eine Nicht-Kristallisierungsmittel ausgewählt aus Maltose, Saccharose, Lactose, Cellobiose, Trehalose, Maltulose, Isomaltulose, Maltit, Sorbit, Mannit, Glucose, Fructose, Raffinose, Melezitose, Dextran, Mannose, Sorbose, Melibiose, Sophrose, Turanose, Lactulose, Stachyose.
- Jede Kombination von Bindemittel und Nicht-Kristallisierungsmittel ergibt eine einzigartige amorphe glasartige Matrix mit einer einzigartigen Glasumwandlungstemperatur, einzigartiger Löslichkeit und einzigartiger Festigkeit. Es ist gefunden worden, dass die Zusammensetzung exzellent erfüllt, wenn das Bindemittel ausgewählt ist aus Maltit, Saccharose, Sorbit und Mannit und das Nicht-Kristallisierungsmittel ausgewählt ist aus Sorbit, Maltit und Mannit. Diese Ver bindungen werden häufig für pharmazeutische Zusammensetzungen verwendet, sie haben alle den Vorteil, essbar zu sein und ohne irgendwelche Nebeneffekte bei der Verabreichung zu sein.
- Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das Bindemittel Maltit und das Nicht-Kristallisierungsmittel ist Sorbit und/oder hydrierte Oligosaccharide. Durch Verwendung dieser spezifischen Verbindungen zum Herstellen des Binders, werden besonders ausgezeichnete Ergebnisse erhalten, da die erhaltene amorphe Glasmatrix eine optimale Glasumwandlungstemperatur besitzt und da die Neigung zu kristallisieren sehr gering ist. Weiterhin kann Maltit in Mengen und in einem sehr geeignetem Grad erhalten werden. Kommerzielles Maltit wird hergestellt durch enzymatisches Degradieren von Stärke, wodurch eine Mischung aus Glucose, Maltose, Maltotriose und höheren Sacchariden gebildet wird. Diese werden hydriert, um ihre entsprechenden Zuckeralkohole, Sorbit, Maltit und hydrierte Oligosaccharide zu bilden. So enthält das Produkt in erster Linie Maltit und ausreichende Mengen der anderen Zuckeralkohole, um die Kristallisierung zu verhindern. Maltit ist gewebekompatibel, es ist eine gut getestete Verbindung und ist für Jahre in der Herstellung von sogenannten zuckerfreien Süßigkeiten verwendet worden.
- Der Binder, welcher mindestens Kohlenstoff und das wahlweise mindestens eine Nicht-Kristallisierungsmittel umfasst, sollte die Stabilität des therapeutischen Mittels nicht reduzieren. Dies könnte zum Beispiel über chemische Reaktionen zwischen dem therapeutischen Mittel und den Verbindungen des Binders stattfinden, entweder während der Bearbeitung oder während der Lagerung. Um unerwünschte Reaktionen zwischen den Aldehydgruppen in den reduzierenden Zuckern und Seitenketten von Proteinen, Peptiden oder Polypeptiden zu vermeiden, werden der mindestens eine Kohlenstoff und das mindestens eine Nicht-Kristallisierungsmittel vorzugsweise aus der Gruppe von nicht reduzierenden Zuckern ausgewählt.
- Der Tg des Binders in der Endzusammensetzung sollte vorzugsweise bei 30°C liegen. Die Tg des Binders sollte oberhalb der Raumtemperatur liegen, vorzugsweise 5 bis 10°C oberhalb der Raumtemperatur, oder die Zusammensetzung wird nach und nach während der Aufbewahrung geschmolzen. Unter bestimmten speziellen Bedingungen kann es erforderlich sein, einen Binder auszuwählen, welcher einen höheren Tg besitzt, zum Beispiel zur Verwendung in den Tropen. Bei bestimmten, sehr hitzelabilen therapeutischen Mitteln kann es erforderlich sein, einen Binder auszusuchen, welcher einen weitaus niedrigeren Tg besitzt, so dass die Zusammensetzung bei zum Beispiel 50°C bearbeitet werden kann. Mit solch einer geringen Tg kann es erforderlich sein, die Zusammensetzung kalt bei 5°C aufzubewahren und sie zu injizieren, bevor die Temperatur oberhalb der Tg ansteigt.
- Die Erfindung wird nicht durch eine obere Tg des Binders begrenzt. Binder, welche eine Tg von 40 bis 120°C besitzen, sind bevorzugt. Abhängig von dem therapeutischen Mittel ist es bevorzugt, dass die Tg des Binders weniger als 90°C beträgt, bevorzugter weniger als 80°C. Ein Hauptanteil der therapeutischen Mittel ist hitzelabil, und obwohl viele Proteine oder Peptide ein Aussetzen von höheren Temperaturen in einem trockenem Stadium tolerieren können, kann trotzdem ein Aktivitätsverlust während der Bearbeitung angetroffen werden. Um ein Aussetzen des therapeutischen Mittels zu angehobenen Temperaturen zu reduzieren, ist es daher bevorzugt, Binder mit einer geringen Tg unter Berücksichtigung der oben erwähnten Niedrigkeitsbegrenzungen auszuwählen.
- Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform beträgt die Viskosität der Zusammensetzung weniger als 50.000 Pa, bevorzugt weniger als 40.000 Pa, bevorzugter von 1.000 bis 30.000 Pa in einem Unterbereich des Temperaturintervalls zwischen 60 und 140°C. In diesem Temperaturintervall liegt die Zusammensetzung in dem Stadium einer Schmelze vor, welche geformt werden kann. Im allgemeinen besitzen die meisten Gläser, welche von der Erfindung umfasst sind, eine geeignete Viskosität, um in die gewünschte Geometrie bei 20 bis 30°C oder sogar ungefähr 40°C oberhalb der Tg des Binders gebracht zu werden. Die Viskosität der Zusammensetzung ist sehr wichtig während des Einspritzens der Schmelze in die Gussform und weiterhin in den Ausführungsformen, bei denen das therapeutische Mittel mit dem geschmolzenen Binder gemischt wird.
- Die Zusammensetzung kann ebenfalls spritzgießbar in einem Unterbereich des gleichen Temperaturintervalls sein. Ein bevorzugtes Verfahren zum Herstellen der Zusammensetzung ist der Spritzguss. Dies bedeutet, dass die Zusammensetzung eine bestimmte Viskosität besitzen sollte, zum Beispiel 1.000 bis 30.000 Pa in mindestens einem Unterbereich des Temperaturintervalls 60 bis 140°C.
- Wie oben beschrieben, kann die Zusammensetzung mit verschiedenen Auflösungsgeschwindigkeiten bereitgestellt werden, gemäß des Kohlenstofftyps, welcher für den Binder ausgewählt wird. Bevorzugt sollte jedoch mindestens 50 % des therapeutischen Mittels aus der Zusammensetzung innerhalb von einer Stunde nach der Injektion freigesetzt werden. Dies wird durch ein Auswählen des mindestens einen Kohlenstoffs und des wahlweisen Nicht-Kristallisierungsmittels aus der Gruppe polarer Verbindungen und durch ein Halten des Wassergehalts der Zusammensetzung in den bevorzugten Begrenzungen, erhalten.
- Es können beliebige Typen therapeutischer Mittel in die Zusammensetzung eingebaut werden und die Erfindung ist nicht auf Arzneimittel mit irgendeiner spezifischen Funktion begrenzt. So können die therapeutischen Mittel ausgewählt werden aus Schmerzbetäubungsmittel, Antiunruhearzneimittel, antiarthritischen Arzneimitteln, antibiotischen Mitteln, Anticholinerika, Antiberuhigungsmittel ("antidepressant"), Antidiabetika, Antibrechmittel, Antihistaminika, antihypersensitive Mittel, antientzündliche Arzneimittel, Antimigränemittel, Antiparkinsonmittel, Antipasmodesika, Antipsychotika, Antitrombosemittel, antivirale Mittel, Appetitunterdrücker, Blutfaktoren, cardiovaskuläre Arzneimittel, Gehirnvasodilatoren, chemotherapeutische Arzneimittel, cholinerge Agonisten, Verhütungsmittel, Koronarmittel, diuretische Mittel, Hormonmittel, immunosupressive Mittel, Wachs tumsfaktoren, Narkotikum-Antagonisten, Opiode, periphere Asodilatoren, Tranquilizer, Impfstoffe, immunogene Mittel und immunisierende Mittel.
- Auf ähnliche Weise können die therapeutischen Mittel ein beliebiger Verbindungstyp sein, wie Steroide, Hormone, Lipide, Nucleinsäuren, Nucleotide, Polynucleotide, Oligosaccharide, organische Stoffe, Antikörper, Peptidnachahmer, Peptide, Polypeptide, Polysaccharide und Proteine. Insbesondere kann das therapeutische Mittel ein Peptid, ein Polypeptid oder ein Protein sein. Tatsächlich kann die Zusammensetzung ebenfalls subzelluläre Zusammensetzungen, Zellen, Bakterien oder Viren als ein therapeutisches Mittel für immunogene Zwecke enthalten.
- Diese Verbindungen können in der amorphen Glasmatrix löslich sein, oder sie können hierin als Partikel verteilt sein. Wichtig ist, dass das therapeutische Mittel überall in der Zusammensetzung homogen verteilt ist, so dass seine Freisetzung initiiert wird, sobald die Zusammensetzung beginnt sich aufzulösen.
- In den Ausführungsformen, in denen das therapeutische Mittel ausgewählt ist aus Proteinen, Peptiden und Polypeptiden, kann das Protein, Peptid oder Polypeptid entweder amorph oder kristallin vorliegen.
- Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist das therapeutische Mittel ausgewählt aus Hormonen, antidiabetischen Arzneimitteln, Wachstumsfaktoren und Blutfaktoren, bevorzugt ist das therapeutische Mittel ein Protein, ausgewählt aus der Gruppe Insulin, Glucagon, Wachstumshormon, Wachstumsfaktoren, Blutfaktoren wie FVII oder FVIII, GLP-1, EPO, TPO, Interferon oder Derivate dieser Proteine. Solche Proteine können entweder natürlich vorkommende Proteine oder rekombinante Proteine sein.
- Neben dem Binder und dem therapeutischen Mittel kann die Zusammensetzung Zusatzstoffe enthalten, welche ausgewählt sein können aus, jedoch nicht beschränkt aus der Gruppe Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Hilfsmittel, Gleit mittel und Sprengmittel. Einige therapeutische Mittel müssen geschützt oder stabilisiert werden durch die Verwendung als ein Konservierungsmittel oder Stabilisator, obwohl dies vermutlich lediglich in einigen Fällen erforderlich sein wird, welche durch die beinahe wasserfreien Bedingungen in der Zusammensetzung verursacht wird. In den Fällen, in denen das therapeutische Mittel zur Immunisierung dient, kann es vorteilhaft sein, ein Hilfsmittel hinzuzufügen, um die immunogene Reaktion zu erhöhen. Gleitmittel, wie Fettsäuren oder ihre Salze, können hinzugefügt werden, um sicherzustellen, dass sich die Zusammensetzung nicht aus ihrer Verpackung festsitzt, zum Beispiel einer Hülse, und/oder um ein Gleiten bereitzustellen, wenn die Zusammensetzung die Haut durchdringt. Gleitmittel können Stearate sein, wie Mg-Stearate, Zn-Stearate oder Ca-Stearate. In Fällen, in welchen eine schnelle Freisetzung des therapeutischen Mittels gewünscht wird und in Fällen, in denen das therapeutische Mittel ein großes Verhältnis der Zusammensetzung umfasst, kann es erforderlich sein, ein Sprengmittel hinzuzufügen, welches die Zusammensetzung zerfallen wird und dadurch das therapeutische Mittel schnell freigesetzt wird.
- Weiterhin kann die Zusammensetzung mit einer Beschichtung bereitgestellt werden. So eine Beschichtung könnte zum Beispiel ein Gleitmittel, wie oben erwähnt, umfassen und der Zweck könnte zum Beispiel sein, die Reibung während der Durchringung der Epidermis zu reduzieren und dadurch den Injektionsschmerz zu reduzieren.
- Verfahren zur Zubereitung der Zusammensetzung
- Zusätzlich stellt die Erfindung ein Verfahren zur Zubereitung einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung zur parenteralen Injektion bereit, umfassend ein homogenes Mischen mindestens eines therapeutischen Mittels mit einem Binder, Erhalten einer amorphen Schmelzmatrix, wodurch der Binder mindestens ein Bindemittel, welches ein Kohlenstoff ist, und wahlweise mindestens ein Nicht-Kristallisierungsmittel umfasst, wobei der Binder mindestens 0,5 Gewichts-% der Zusammensetzung darstellt, Formen der Schmelze zu einer vorbestimmten Geometrie, Abkühlen bis unterhalb der Tg des Binders, Erhalten der Zusammensetzung, wahlweise Entfernen der Zusammensetzung aus der Gussformvertiefung. Der Begriff "amorphe Schmelzmatrix" bedeutet, dass mindestens der Binder in der Schmelze amorph vorliegt.
- Die offenbarten Verfahren stellen ein einfaches und industriell anwendbares Verfahren für die Zubereitung der Zusammensetzungen bereit.
- Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird die Schmelze in eine Gussformvertiefung eingespritzt, welche eine vorbestimmte Geometrie besitzt. Es ist ein großer Vorteil dieser Ausführungsform, dass es möglich ist, die Zusammensetzung durch Spritzguss zu formen, da Verfahren zum Spritzgießen gut entwickelt sind und dafür bekannt sind, industriell anwendbar zu sein. Spritzgussverfahren werden häufig zur Herstellung von Plastikprodukten, wie Spritzen, Filtern, Kathetern etc. gemäß den antiseptischen Standards verwendet.
- Die exakte Reihenfolge der Schritte kann gemäß der Erfindung variiert werden. So kann die amorphe Glasmatrix, welche den Binder darstellt, in größeren Mengen hergestellt werden und zur späteren Bearbeitung gelagert werden oder zerfallen und gelagert werden unmittelbar bearbeitet werden.
- Verschiedene Verfahren zur Herstellung der amorphen Glasmatrix können ebenfalls angewendet werden. Der Binder kann geschmolzen und abgeschreckt werden, um die amorphe Glasmatrix herzustellen. Der Binder in einem geeigneten Lösungsmittel aufgelöst werden, vorzugsweise in Wasser, und das Lösungsmittel durch verschiedene Verfahren, wie Kochen, Vakuumkochen, Gefriertrocknen, Spraytrocknen, Vakuumevaporation, Lufttrocknen oder Wirbelschichttrocknen entfernt werden. Beim Entfernen des Lösungsmittels wird der Binder eine amorphe Glasmatrix für eine weitere Bearbeitung bilden.
- Ähnlicherweise kann das therapeutische Mittel zu verschiedenen Zeitpunkten des Prozesses hinzugefügt werden. Bevorzugt wird es hinzugefügt, wenn der Binder in dem Stadium eines trockenen Pulvers, wie oben erwähnt, ist, jedoch kann es ebenfalls, wenn es passend ist in den geschmolzenen Binder geknetet werden. Es kann ebenfalls zu einer Lösung des Binders hinzugefügt werden und zusammen mit dem Binder getrocknet oder geschmolzen werden. Die Wahl des Verfahrens wird in erster Linie von der Glasbildungstemperatur des Binders und der Fähigkeit des therapeutischen Mittels erhöhten Temperaturen zu widerstehen, abhängen.
- In einer bevorzugten Ausführungsform wird das therapeutische Mittel in einer Lösung aufgelöst und dann mit einer Lösung des Binders gemischt. Die gemischten Lösungen können dann getrocknet, geformt werden, wahlweise durch einen vorangehenden Trocknungsschritt.
- Gemäß einer Ausführungsform wird der Binder durch Auflösen in einem Lösungsmittel und Trocknen, bevorzugt durch Gefriertrocknen, in eine feste amorphe Glasmatrix gebracht. Nach dem Zubereiten der amorphen Glasmatrix kann die Matrix in einem Pulver durch bekannte Verfahren bearbeitet werden.
- Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden der Binder und das mindestens eine therapeutische Mittel homogen als Pulver gemischt. Ein Vorteil dieser Ausführungsform ist, dass das therapeutische Mittel und der Binder in einem im wesentlichen trockenen Stadium gemischt werden können, in dem beide Bestandteile in Form eines Pulvers vorliegen. Ein Mischen unter diesen Bedingungen wird sehr leicht durchgeführt. Experimente haben gezeigt, dass es schwierig sein kann, eine homogene Mischung zu erhalten, wenn das therapeutische Mittel zu dem Binder im geschmolzenen Zustand hinzugefügt wird und zum Beispiel in den Binder geknetet wird, mindestens wenn es in kleinen Mengen hergestellt wird. Ein zusätzlicher Vorteil des Mischens in dem trockenen Stadium ist, dass das Mischen bei Raumtemperatur stattfinden kann, wodurch die Aktivität des therapeutischen Mittels konserviert wird. Wenn die Zusammensetzung gemischt worden ist, wird sie geschmolzen und kann unmittelbar spritzgegossen werden, wodurch ein verlängertes Aussetzen des therapeutischen Mittels zu einer erhöhten Temperatur vermeidet wird.
- Der Binder sollte weniger als 20 Gewichts-% Wasser enthalten, bevorzugt weniger als 10 %, bevorzugter weniger als 5 %, wie von 1 bis 5 %. Eine Schmelze, die zum Beispiel aus Glucose und Saccharose besteht, kann bis zu 20 Gewichts-% Wasser enthalten und bei 110°C nicht kochen. Es ist wichtig, dass der Binder während der Bearbeitung nicht kocht, wenn ein Erhitzen der bevorzugte Weg zum Zubereiten der amorphen Glasmatrix ist. Kochen ist ein Anzeichen von einem Überschuss an Wasser, welches das therapeutische Mittel destabilisieren kann, wenn es in diesem Stadium vorhanden ist. Darüber hinaus wird kochendes Wasser Blasen in der Zusammensetzung gestalten, welches in einem Lufteinschluss resultiert. Es ist ebenfalls wichtig zu wissen, dass der Wassergehalt der Zusammensetzung während des Spritzgießens und des Abkühlens der Zusammensetzung nicht verändert werden sollte. Das Wasser, welches in der Zusammensetzung während des Formens vorhanden ist, sollte innerhalb dieser verbleiben und nicht zum Beispiel auf der Oberfläche der Zusammensetzung kondensieren, da dies eine Auflösung von Teilen der Zusammensetzung verursachen kann.
- Nachdem die Zusammensetzung in der Gussformvertiefung abgekühlt worden ist, kann sie wahlweise entfernt und in einer Blisterverpackung, in einer Injektionshülse oder in einem Glas verpackt werden.
- Verwendung der Zusammensetzung
- Die Erfindung umfasst ebenfalls die Verwendung einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung zur parenteralen Injektion, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung einen Binder und mindestens ein therapeutisches Mittel umfasst, wobei der Binder mindestens 0,5 Gewichts-% der Zusammensetzung darstellt und wobei der Binder mindestens ein Bindemittel, welches ein Kohlenstoff ist, und wahlweise mindestens ein Nicht-Kristallisierungsmittel umfasst, wobei der Binder eine amorphe Matrix bildet.
- Es sind einige Vorteile mit einem Verbinden einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der Erfindung zur parenteralen Inj ektion verbunden. Durch die Vermeidung von Nadeln, wird eine Quelle für eine Querkontamination in Krankenhäusern eliminiert. Das Injektionsvolumen gemäß der Erfindung ist sehr klein, es kann weniger als 5 μl, bevorzugt von 1 bis 2 μl betragen. Daher kann die Zusammensetzung im wesentlichen ohne Schmerz injiziert werden.
- Zusätzlich ist das therapeutische Mittel der Zusammensetzung gemäß der Erfindung langzeitstabil, sogar bei Raumtemperatur, und gibt keinen Bedarf für spezielle Aufbewahrungsbedingungen, wie Kühlung. Weiterhin ist die Zusammensetzung bei Raumtemperatur stabil, sowohl in Begriffen der Druckfestigkeit, der glasartigen Natur des Binders als auch der Geometrie.
- Es wird erwartet, dass die Erfindung für eine beliebige Tierart verwendet werden kann, welche eine Medikation durch eine parenterale Injektion benötigt. Solche Tiere können zum Beispiel Fische, Vögel, Weichtiere, Reptilien oder Säuger, einschließlich des Menschen, einschließen.
- Die Zusammensetzung kann bevorzugt für Patienten verwendet werden, welche eine häufige Medikation benötigen, wie Diabetiker. Mit häufig ist gemeint, dass das therapeutische Mittel mindestens einmal am Tag parenteral injiziert werden muss. Solche Patienten müssen immer eine Menge des therapeutischen Mittels zur Injektion bei sich tragen. Die Bequemlichkeit der Verabreichung sowie die Bequemlichkeit der Aufbewahrung der Zusammensetzungen gemäß der Erfindung macht sie besonders für diese Gruppe von Patienten geeignet.
- Eine andere bevorzugte Verwendung der Zusammensetzung ist die zur Immunisierung. Die Immunisierung von Kindern wird oft in Kliniken von Allgemeinärzten durchgeführt, der die weniger strengen Aufbewahrungserfordernisse der Zusammensetzung gemäß der Erfindungen anerkennen wird. Dieselben Hülsen, welche verschiedene Zusammensetzungen enthalten, können für verschiedene Kinder verwendet werden, da kein Risiko für eine Querkontamination vorliegt. Das einzige Objekt, das die Haut des Patienten durchdringt, ist die Zusammensetzung selber. Die Injektion wird es nicht verursachen, dass die Injektionsvorrichtung oder das Hülsengehäuse der Zusammensetzungen kontaminiert wird. Zusätzlich werden Kinder, die häufig unter Angst vor Injektion leiden, die meistens schmerzfreie Injektion, die durchgeführt werden kann, anerkennen.
- Eine andere große Gruppe von Patienten, welche eine Immunisierung erfordert, ist in den Tropen und während Epidemien, wo große Gruppen von Individuen eine Immunisierung zum im wesentlichen gleichen Zeitpunkt benötigen. Ein Verwenden der Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung für Massenimmunisierungen ist viel schneller und viel sicherer als das Verwenden einer herkömmlichen Injektion von wässrigen Lösungen oder Suspensionen des immunowirksamen Mittels. Gemäß des Standes der Technik müssen neue Injektionsnadeln für jede einzelne Person verwendet werden.
- Eine Massenmedikation wird ebenfalls häufig in der Tier- und Fischwirtschaft verwendet. In diesen Fällen wird es ebenfalls von einem großen Vorteil sein, die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung zu verwenden, aus Gründen der Geschwindigkeit und der Reduzierung von Querkontamination.
- Eine die Vorrichtung enthaltende Zusammensetzung
- Die Erfindung umfasst ebenfalls eine Vorrichtung, welche mindestens eine feste pharmazeutische Zusammensetzung zur parenteralen Injektion enthält, wobei die feste pharmazeutische Zusammensetzung einen Binder und mindestens ein thera peutisches Mittel umfasst, wobei der Binder mindestens 0,5 Gewichts-% der Zusammensetzung darstellt, und wobei der Binder mindestens ein Bindemittel, welches ein Kohlenstoff ist, und wahlweise mindestens ein Nicht-Kristallisierungsmittel umfasst, wodurch der Binder eine amorphe Matrix bildet, wobei die Vorrichtung angepasst wird, um die Zusammensetzung durch die Epidermis oder Mundschleimhaut zu injizieren.
- Die Vorrichtung könnte zum Beispiel in der Ausführungsform einer Hülse vorliegen, in der die Zusammensetzungen für eine spätere Injektion aufbewahrt werden. Es ist selbstverständlich ebenfalls möglich, die Zusammensetzung direkt in die Hülse herzustellen, so dass kein Bedarf für eine Handhabung der Zusammensetzungen vorliegt, nachdem sie spritzgegossen ausgehärtet worden sind. Bevorzugterweise wird die Hülse mit geeigneten Versiegelungsmitteln versiegelt, nachdem die Zusammensetzung geformt und bis unterhalb der Tg des Binders abgekühlt worden ist. Diese Versiegelung schützt die Zusammensetzung vor Feuchtigkeit und einer Kontamination. So eine Hülse bildet ebenfalls eine bequeme Aufbewahrung und Versandmittel, um die empfindlichen Zusammensetzung während der Aufbewahrung und Versendung zu schützen. Wahlweise kann die Hülse direkt auf die Injektionsvorrichtung aufgesetzt werden, welche angepasst ist, um die Zusammensetzungen parenteral zu injizieren.
- Beispiele
- Im folgenden wird die Erfindung als nicht-begrenzende Beispiele beschrieben.
- Beispiel 1
- Gepresste Zusammensetzung, welche 100 % Humaninsulin enthält (Vergleichsbeispiel)
- 1,0 g Insulin wird mit 1,0 g Wasser gemischt. Die Mischung wurde mit einem Spatel in einer Glasflasche bis zu Homogenität geknetet. Die Mischung wurde in einer Ray-Ran-Testprobengussform von Ray-Ran Engineering, UK, platziert. Die Mischung wurde durch ein 0,5 mm großes Loch gepresst. Die resultierenden Stangen wurden für 24 Stunden getrocknet. Die Druckfestigkeit wurde mit einem fortgeschrittenen Druckmessgerät AFG-250N von Mecmesin, UK, getestet. Die Druckfestigkeit der Stangen (Durchmesser 0,5 mm, Länge 5 mm) betrug zwischen 2 und 5 N, und die Stangen waren daher nicht in der Lage, die menschliche Haut zu durchdringen. Die Stangen wurden unter dem Mikroskop untersucht, und es wurden Lufteinschlüsse beobachtet.
- Beispiel 2
- Gepresste Zusammensetzung, welche 80 % Humaninsulin und 20 % Mannit enthält (Vergleichsbeispiel)
- 0,4 g Mannit wurde in 3,6 g Wasser aufgelöst. 1,6 g Insulin wird mit der Mannitlösung gemischt. Die Mischung wurde mit einem Spatel in einer Glasflasche bis zur Homogenität geknetet. Die Mischung wurde in einer Ray-Ran-Testprobengussform von Ray-Ran Engineering, UK, platziert. Die Mischung wurde durch ein 0,5 mm großes Loch gepresst. Die resultierenden Stangen wurden für 24 Stunden getrocknet. Die Druckfestigkeit wurde mit einem fortgeschrittenen Druckmessgerät AFG-250N von Mecmesin, UK, getestet. Die Druckfestigkeit der Stangen (Durchmesser 0,5 mm, Länge 5 mm) betrug zwischen 1 und 5 N, und die Stangen waren daher nicht in der Lage, die menschliche Haut zu durchdringen. Die Stangen wurden unter dem Mikroskop untersucht, und es wurde ein Lufteinschluss beobachtet.
- Diese Beispiele illustrieren, dass Zusammensetzungen mit der gleichen Größe und Form, wie die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung, jedoch ohne einen Binder in dem Stadium einer amorphen Matrix nicht die physikalische Stärke besitzen, um parenteral injiziert zu werden. Einer der Gründe für das Fehlen der Stärke ist die Gegenwart von einem Lufteinschluss. Daher müssen solche Zusammensetzungen unter Verwendung einer Injektionsnadel, einem „Trocar" oder ähnlichen Mitteln injiziert werden. Dadurch besitzen sie nicht die Vorteile der vorliegenden Erfindung.
- Beispiel 3
- Zusammensetzung, welche einen Binder, 100 % C*Maltidex H16323 (88 % Mal- tit) umfasst
- 100 g C*Maltidex H16323 wurde bei 168°C mit 8 Minuten Vakuumzeit am Ende gekocht. Die Lösung wurde auf 100°C abgekühlt und eine Ray-Ran-Testprobengussform von Ray-Ran Engineering, UK, transferiert und durch ein 0,5 mm großes Loch gepresst. Die amorphe glasartige Stange wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Druckfestigkeit wurde mit einem fortgeschrittenen Druckmessgerät AFG-250N von Mecmesin, UK, getestet. Die Druckfestigkeit der Stangen (Durchmesser 0,5 mm, Länge 5 mm) betrug zwischen 30 und 50 N und war daher geeignet, die menschliche Haut zu durchdringen. Die Druckfestigkeit der trockenen C*Maltidex-Stangen war daher vergleichbar mit dem HB-Typ Penicillin von Pentel, Japan.
- Dieses Beispiel illustriert, dass es möglich ist, Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung mit einer sehr großen Stärke herzustellen. In diesem spezifischen Beispiel wurde eine Zusammensetzung von C*Maltidex, welche 88 % Maltit enthält, geformt. Dieses Produkt enthält in sich selbst ausreichende "Unreinheiten", in erster Linie Sorbit und Zuckeralkohole von Maltotriose und höheren Oligosacchariden, welche als Nicht-Kristallisierungsmittel wirken.
- Beispiel 4
- Zusammensetzung, welche 50 % Binder, 50 % Insulin enthält
- 35 g trockenes amorphes C*Maltidex H16323 wurde mit 35 g Humaninsulin in einem Brabender mit einem Plasti-Corder PL2000 und "Mixer Measuring Head" bei 95°C gemischt bis das Drehmoment in Nm konstant war. Die Mischung wurde abgekühlt und unter dem Mikroskop untersucht, und es waren dort keine Lufteinschlüsse, welche ebenfalls durch das konstante Drehmoment angezeigt wird. Die Aktivität des Insulins wurde vor und nach dem Mischen bei 95°C gemessen, unter Verwenden des „Pharmacopoeia"-HPLC-Verfahren.
1 zeigt, dass die abgekühlte Mischung keinen Lufteinschluss besitzt. Die Insulinaktivität vor dem Mischen betrug 99,62 % und nach dem Mischen 97,52 %. Der Unterschied ist nicht signifikant. - Das Beispiel illustriert den Vorteil der Zubereitung einer Zusammensetzung ohne ein Hinzufügen von Wasser. Obwohl die Schmelze bei 95°C zubereitet wird, ist die Reduktion der Insulinaktivität vernachlässigbar. Dies ist in erster Linie eine Konsequenz des meistens wasserfreien Zustands der Glasmatrix. Viele hitzelabile therapeutische Mittel, typischerweise Proteine, Polypeptide, Peptide tolerieren relativ hohe Temperaturen in der Abwesenheit von Wasser.
- Beispiel 5
- Druckfestigkeit einer Zusammensetzung
- Die in Beispiel 4 zubereitete Mischung wurde in eine Ray-Ran-Testprobengussform von Ray-Ran Engineering, UK, transferiert und durch ein 0,5 mm großes Loch bei 100°C gepresst. Die amorphe glasartige Stange, welche den trockenen Arzneimittelfüllstoff einschließt, wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Druckfestigkeit wurde mit einem fortgeschrittenen Druckmessgerät AFG-250N von Mecmesin, UK, getestet. Die Druckfestigkeit der Stangen (Durchmesser 0,5 mm, Länge 5 mm) betrug zwischen 10 und 40 N und waren daher geeignet, die menschliche Haut zu durchdringen.
- Die Zusammensetzung gemäß dieses Beispiels enthält 50 Gewichts-% sowohl des therapeutischen Mittels als auch des amorphen Binders. Die Druckfestigkeit der Stangen ist befriedigend.
- Beispiel 6
- Zubereitung einer gefriergetrockneten Maltit/Insulin-Zusammensetzung
- 7 g trockenes Insulin wurde in 125 ml destilliertem Wasser bis ungefähr 5 % Feststoffen in dem Wasser aufgelöst, welches einen pH von 4,5–4,6 ergab. Die Probe hatte ein milchiges Erscheinungsbild, der pH wurde bei 9 eingestellt mit NaOH, wonach sie bei 5°C für 3 Stunden unter schwachem Rühren gehalten wurde. Die Probe hatte dennoch ein milchiges Erscheinungsbild. Der pH wurde dann auf 7,4 eingestellt und bei 5°C für 3 Tage unter Rühren und dann 1 Tag ohne Rühren gehalten. Zu dieser Zeit erschien die Probe opalisiert (trüb) mit weißen "Flocken". Die Probe wurde in 4 Portionen eingeteilt und zu jeder Portion wurde 2 g Maltit (C*Maltidex H 16323, Celestar, Scandinavia A/S, 043/10092364) mit einem hohen Gehalt an trockenem Feststoff hinzugefügt, wonach die Endlösungen gerührt wurden.
- Das Gefriertrocknen wurde als ein 3,5-Tage-Trocknen unter den folgenden Bedingungen durchgeführt:
Gefrieren: 3 Stunden bei –45°C
Erstes Trocknen: 24 Stunden bei –20°C, 0,1 hPa
24 Stunden bei –50°C, 0,1 hPa
Zweites Trocknen: 36 Stunden bei 25°C, atmosphärisch - Nach dem Gefriertrocknen wurde ein Insulin/Maltit-Pulver erhalten, wobei das Pulver war fertig, um in eine amorphe Schmelzmatrix mit einem therapeutischen Mittel geschmolzen zu werden.
- Beispiel 7
- Zubereitung einer Zusammensetzung aus gefriergetrocknetem Pulver
- Das gefriergetrocknete Pulver aus Beispiel 6 wurde auf 140°C erhitzt und wie in Beispiel 5 gepresst. Die amorphe glasartige Stange, welche das Insulin einschließt, wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Die erhaltene Stange wird in
2 gezeigt, aus der die Transparenz und glatte Oberfläche ersichtlich ist. Die Vergrößerung beträgt 70:1. Die Druckfestigkeit der getesteten Stangen (Durchmesser 0,1 mm, Länge 5 mm) betrug zwischen 20–45 N. - Beispiel 8
- Spritzgegossene Zusammensetzung
- Die in Beispiel 4 erhaltene Zusammensetzung wurde bei einer Temperatur von 100°C gepresst und in eine Gussform mit einer Temperatur von 60°C geformt, wonach die Zusammensetzung abgekühlt wurde. Die injektionsgeformte Zusammensetzung wird in
3 gezeigt, welche einen Durchmesser von 0,5 mm mit einem Spitzenwinkel von 30° besitzt. - Beispiel 9
- Spritzgegossener Binder
- Die Binderzusammensetzung aus Beispiel 3 wurde spritzgegossen. Die Formungsbedingungen waren, wie in Beispiel 8 beschrieben.
- Die erhaltenen Binderzusammensetzung besaß einen Durchmesser von 0,5 mm und ist in
4 gezeigt, wobei A eine herkömmliche Kanüle ist, welche zum Vergleich gezeigt wird, und B die Zusammensetzung ist.
Claims (53)
- Feste pharmazeutische Zusammensetzung, geeignet zur parenteralen Injektion, wobei die Zusammensetzung die Form einer Nadel besitzt, die die Haut oder Schleimhaut durchdringen kann, umfassend einen Binder und mindestens ein therapeutisches Mittel, wobei der Binder aus mindestens 0,5 Gewichts-% der Zusammensetzung besteht, und der Binder mindestens ein Bindemittel umfasst, welches ein Kohlenhydrat ist; und das therapeutische Mittel mindestens 25 Gewichts-% der Zusammensetzung umfasst und die Zusammensetzung wahlweise mindestens ein Nicht-Kristallisierungsmittel umfasst, wodurch der Binder eine amorphe Matrix bildet.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Binder 5–60 Gewichts-% der Zusammensetzung darstellt.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Binder im wesentlichen eine amorphe Matrix für mindestens 6 Monate bei Raumtemperatur bleibt.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Binder eine Druckkraft von mindestens 10 Newton auf die nadelförmige Zusammensetzung aushalten kann.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, einem beliebigen der vorangegangenen Ansprüche, wobei die Zusammensetzung eine Druckkraft von mindestens 5 Newton aushalten kann.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Binder im wesentlichen eine amorphe Matrix für mindestens 12 Monate bei Raumtemperatur bleibt.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung im wesentlichen frei von einem Lufteinschluss ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, welche die Form einer Stange, im wesentlichen zylindrisch und an einem Ende mit einer Spitze versehenen, besitzt.
- Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei der Höchstwinkel ("top angel") der Stange zwischen 10 und 110° liegt.
- Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei der maximale Querschnitt des Pellets weniger als 1 mm beträgt.
- Zusammensetzung nach einem beliebigen der Ansprüche 8–10, wobei der Höchstradius der Spitze unterhalb der Hälfte des Durchmessers der Zusammensetzung liegt.
- Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei die Länge der Stange weniger als 10 mm beträgt.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Volumen der Zusammensetzung weniger als 5 μl beträgt.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung die Epidermis eines Menschen mit einer Kraft von weniger als 5 Newton durchdringen kann.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Binder höchstens 50 Gewichts-% der Zusammensetzung umfasst.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das mindestens eine Bindemittel von 50 und 97 Gewichts-% des Binders umfasst.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das mindestens eine Nicht-Kristallisierungsmittel mindestens 1 Gewichts-% des Binders umfasst.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Wassergehalt des Binders weniger als 20 Gewichts-% beträgt.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das mindestens eine Bindemittel, welches ein Kohlenstoff ist, ein Mono-, Di- oder Oligosaccharid oder ein entsprechender Zuckeralkohol oder ein Derivat hiervon ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 19, wobei das mindestens eine Bindemittel ausgewählt ist aus Maltose, Saccharose, Lactose, Cellobiose, Trehalose, Maltulose, Isomaltulose, Maltit, Sorbil, Mannit, Glucose, Fructose, Raffinose, Melezitose, Dextran, Mannose, Sorbose, Melibiose, Sophrose, Turanose, Lactulose, Stachyose ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das mindestens eine Nicht-Kristallisierungsmittel ein Kohlenstoff ist, dieser Kohlenstoff unterschiedlich von dem Bindemittel ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 21, wobei das mindestens eine Nicht-Kristallisierungsmittel ein Mono-, Di- oder Oligosaccharid, ein entsprechender Zuckeralkohol oder ein Derivat hiervon ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 21, wobei das mindestens eine Nicht-Kristallisierungsmittel ausgewählt ist aus Maltose, Saccharose, Lactose, Cellobiose, Trehalose, Maltulose, Isomaltulose, Maltit, Sorbit, Mannit, Glucose, Fructose, Raffinose, Melezitose, Dextran, Mannose, Sorbose, Melibiose, Sophrose, Turanose, Lactulose, Stachyose ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Bindemittel ausgewählt ist aus Maltit, Sacchrose, Sorbit und Mannit und das Nicht-Kristallisierungsmittel ausgewählt ist aus Sorbit, Maltit und Mannit.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Bindemittel Maltitol ist und das Nicht-Kristallisierungsmittel Sorbit und/oder Zuckeralkohole von Maltotriose und höheren Oligosacchariden ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Tg (Glasumwandlungstemperatur) des Binders mindestens 30°C beträgt.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Tg des Binders von 40 bis 120°C beträgt.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Viskosität der Zusammensetzung weniger als 50.000 Pa in einem Unterbereich des Temperaturintervalls zwischen 60 und 140°C beträgt.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung in einem Unterbereich des Temperaturintervalls zwischen 60 und 140°C spritzgießbar ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei mindestens 50 % des therapeutischen Mittels innerhalb 60 Min. nach Injektion aus der Zusammensetzung freigesetzt wird.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das therapeutische Mittel ausgewählt ist aus Schmerzbetäubungsmittel, Antiunruhearzneimittel, antiarthritischen Arzneimitteln, antibiotischen Mitteln, Anticholinergika, Antidepressiva, Antidiabetika, Antibrechmittel, Antihistaminika, antihypertensitive Mittel, antientzündliche Arzneimittel, Antimigränemittel, Antiparkinsonmittel, Antipasmodesika, Antipsychotika, Antitrombosemittel, antivirale Mittel, Appetitunterdrücker, Blutfaktoren, cardiovaskuläre Arzneimittel, Gehirnvasodilatoren, chemotherapeutische Arzneimittel, cholinerge Agonisten, Verhütungsmittel, Koronarmittel, Diuretika, Hormonmittel, immunosupressive Mittel, Wachstumsfaktoren, Narkotikum-Antagonisten, Opiode, peripherale Asodilatoren, Tranquilizer, Impfstoffe, immunogene Mittel und immunisierende Mittel.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das therapeutische Mittel ausgewählt ist aus Hormonen, Lipiden, Nucleinsäuren, Nucleotiden, Oligonucleotiden, Oligosacchariden, Organischen, Peptidnachahmern, Antikörpern, Peptiden, Polysacchariden und Proteinen.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das therapeutische Mittel ausgewählt ist aus Proteinen, Peptiden und Polypeptiden, die Proteinpeptide oder Polypeptide sind amorph oder kristallin.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das therapeutische Mittel ausgewählt ist aus Hormonen, antidiabetischen Arzneimitteln, Wachstumsfaktoren und Blutfaktoren.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Binder die Stabilität des therapeutischen Mittels nicht reduziert.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das mindestens eine Bindemittel und das mindestens Nicht-Kristallisierungsmittel nicht-reduzierende Zucker sind.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, welche ferner einen Zusatzstoff umfasst, ausgewählt aus der Gruppe aus Verhütungsmittel, Hilfsstoffe, Stabilisatoren, Gleitmittel und Abbaumittel.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung mit einer Beschichtung bereitgestellt wird.
- Verfahren zur Zubereitung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur parenteralen Injektion, umfassend homogenes Mischen mindestens eines therapeutischen Mittels mit einem Binder unter Erhalt einer amorphen Schmelzmatrix, wodurch der Binder mindestens 0,5 Gewichts-% der Zusammensetzung darstellt, und mindestens ein Bindemittel, welches ein Kohlenhydrat ist, umfasst, und das therapeutische Mittel mindestens 25 Gewichts-% der Zusammensetzung umfasst, und die Zusammensetzung wahlweise mindestens ein Nicht-Kristallisierungsmittel umfasst, Formen der Schmelze zu einer vorherbestimmten Nadelgeometrie, Abkühlen unterhalb der Tg (Glasumwandlungstemperatur) des Binders unter Erhalt der Zusammensetzung, wahlweise Entfernen der Zusammensetzung aus der Gussformvertiefung.
- Verfahren nach Anspruch 39, in welchem die Schmelze in eine Gussformvertiefung injiziert wird, welche eine vorbestimmte Geometrie besitzt.
- Verfahren nach Anspruch 39, welches wahlweise ferner einen Erhitzungsschritt umfasst, um die amorphe Matrix vor dem Mischen der Zusammensetzung zu erhalten.
- Verfahren nach Anspruch 39, in welchem vor dem Schmelzen der Binder in einem Lösungsmittel aufgelöst wird, getrocknet wird, eine feste amorphe Matrix erhaltend, und wahlweise Abbauen des Binders in ein Pulver.
- Verfahren nach Anspruch 39, in welchem der Binder und das mindestens eine therapeutische Mittel als Pulver homogen gemischt und geschmolzen werden, um die Schmelze später zu bilden.
- Verfahren nach Anspruch 42, wobei das Lösungsmittel Wasser ist.
- Verfahren nach Anspruch 39, wobei der Wassergehalt der Zusammensetzung weniger als 20 Gewichts-% beträgt.
- Verfahren nach Anspruch 39, in welchem die Tg des Binders mindestens 30°C beträgt.
- Verfahren nach Anspruch 39, in welchem die Viskosität der Zusammensetzung weniger als 50.000 Pa in einem Unterbereich des Temperaturintervalls zwischen 60 und 140°C beträgt.
- Verfahren nach Anspruch 39, in welchem die Schritte des Verfahrens im wesentlichen aseptisch durchgeführt werden.
- Verfahren nach Anspruch 39, in welchem die Zusammensetzung als zweiter Teil in einer Zwei-Komponenten-Gussformmaschine gegossen wird.
- Verfahren nach Anspruch 49, in welchem eine Hülse ("cartridge"), welche die Gussformvertiefung darstellt, als erster Teil in einer 2-Komponenten-Gussformmaschine gegossen wird.
- Vorrichtung, welche mindestens eine feste pharmazeutische Zusammensetzung , wie durch die Ansprüche 1 bis 38 definiert, zur parentalen Injektion, wobei die Vorrichtung angepasst wird, um die Zusammensetzung durch die Epidermis oder Mundschleimhaut ohne einen oder eine Spritze zu injizieren.
- Vorrichtung nach Anspruch 51, welche mindestens 10 Zusammensetzungen, bevorzugt mindestens 14 Zusammensetzungen, enthält.
- Vorrichtung nach einem beliebigen der Ansprüche 51 und 52, in welcher die Zusammensetzungen einzeln versiegelt werden.
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