JP3263399B2 - 局所投与型生分解性徐放型歯周炎用薬剤組成物及びその製造方法 - Google Patents
局所投与型生分解性徐放型歯周炎用薬剤組成物及びその製造方法Info
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- JP3263399B2 JP3263399B2 JP54206397A JP54206397A JP3263399B2 JP 3263399 B2 JP3263399 B2 JP 3263399B2 JP 54206397 A JP54206397 A JP 54206397A JP 54206397 A JP54206397 A JP 54206397A JP 3263399 B2 JP3263399 B2 JP 3263399B2
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は局所投与型生分解性徐放型歯周炎用薬剤組成
物及びその製造方法に関し、この組成物は、放出時間を
調節することにより、および、製剤が歯周嚢（歯周ポケ
ット:periodontal pocket）内で長期間留まることによ
り、長期間にかけて持続的な薬物効果を示すことがで
き、ｉ）生理活性物質をむマイクロスフィア（microsph
ere）を作り、ii）これと多糖類のごとき水溶性重合体
の混合物を作り、iii）この混合物をフィルムまたはス
トリップ（strip）の形態に製造するか、または／およ
び、iv）このフィルムまたはストリップを塩化カルシウ
ムおよびバリウムなどの陽イオンの水溶液でコーティン
グすることにより製造される。
物及びその製造方法に関し、この組成物は、放出時間を
調節することにより、および、製剤が歯周嚢（歯周ポケ
ット:periodontal pocket）内で長期間留まることによ
り、長期間にかけて持続的な薬物効果を示すことがで
き、ｉ）生理活性物質をむマイクロスフィア（microsph
ere）を作り、ii）これと多糖類のごとき水溶性重合体
の混合物を作り、iii）この混合物をフィルムまたはス
トリップ（strip）の形態に製造するか、または／およ
び、iv）このフィルムまたはストリップを塩化カルシウ
ムおよびバリウムなどの陽イオンの水溶液でコーティン
グすることにより製造される。
歯周炎は口腔内の細菌の代謝産物である細菌性毒素に
よりできた歯牙支持組織の炎症である。歯肉炎である初
期状態の歯周炎が適切に処置されないならば、歯肉が腫
れ出血と口臭を伴う重い歯周炎になる。歯周炎が続いて
進行すれば歯根膜を支持するコラーゲンが破壊され歯牙
の下の歯槽骨が分解する。この結果として、歯周靱帯が
分離され歯周嚢が形成され、重症の場合は歯牙を消失さ
せる高度歯周疾患に進む。歯周炎を誘発する病原菌の大
部分は嫌気性グラム陰性菌であり、歯根膜の結合組織で
ある靱帯を破壊するコラゲナーゼを分泌し、上記反応か
らの代謝産物は歯周炎の発生を来す。
よりできた歯牙支持組織の炎症である。歯肉炎である初
期状態の歯周炎が適切に処置されないならば、歯肉が腫
れ出血と口臭を伴う重い歯周炎になる。歯周炎が続いて
進行すれば歯根膜を支持するコラーゲンが破壊され歯牙
の下の歯槽骨が分解する。この結果として、歯周靱帯が
分離され歯周嚢が形成され、重症の場合は歯牙を消失さ
せる高度歯周疾患に進む。歯周炎を誘発する病原菌の大
部分は嫌気性グラム陰性菌であり、歯根膜の結合組織で
ある靱帯を破壊するコラゲナーゼを分泌し、上記反応か
らの代謝産物は歯周炎の発生を来す。
高度歯周疾患の予防と治療のためには歯周嚢内の歯苔
の除去が必須的である。このような細菌性歯苔の除去方
法は機械的療法（アパラトセラピー:appratothurapy）
と化学的療法（ケモセラピー:chemotherapies）に分け
られうる。機械的療法はスケーリング、歯根滑沢術など
を含み、患者の持続的な歯苔管理能力を要求するが解剖
学的理由により歯ブラシが届かない部位には制限された
効果をもつという短所がある。機械的療法の、このよう
な短所を補完するために、化学的療法を使用するプラー
クコントロールが研究されてきており、器具が届きにく
い奥の部位に存在する細菌を除去するのに化学的療法が
非常に効果的であると報告されている。
の除去が必須的である。このような細菌性歯苔の除去方
法は機械的療法（アパラトセラピー:appratothurapy）
と化学的療法（ケモセラピー:chemotherapies）に分け
られうる。機械的療法はスケーリング、歯根滑沢術など
を含み、患者の持続的な歯苔管理能力を要求するが解剖
学的理由により歯ブラシが届かない部位には制限された
効果をもつという短所がある。機械的療法の、このよう
な短所を補完するために、化学的療法を使用するプラー
クコントロールが研究されてきており、器具が届きにく
い奥の部位に存在する細菌を除去するのに化学的療法が
非常に効果的であると報告されている。
臨床的利用において最も重要ことは、細菌侵襲点で歯
苔を調節する活性物質の有効濃度を長らく副作用無しに
維持することである。化学的方法は抗生物質溶液で被侵
襲部位を洗滌したり全身的に抗生物質を投与したりする
ことを含む。抗生物質の局所投与は、歯齦嚥下（歯肉縁
下）の奥の部位まで抗生物質が届かなかったり十分な時
間持続することができなかったりして歯周疾患原因菌を
除去する効果に限界があるものと知られている。全身的
な投与は歯周疾患の治療に効果的であると報告されてい
るが、全身的な投与の場合には、感染部位で効果的な濃
度を維持するためには大服用量の薬物を投与しなければ
ならず、それによる副作用、たとえば耐性菌の出現と腸
管内細菌に対する好ましくない作用が生じる。したがっ
て、このような短所を克服するために、歯周嚢内に直接
投与する研究がなされていて、テトラサイクリンを局所
的に投与するならば、全身的投与の1/1,000の服用量で
も同一な効果が得られるという（Goodson,J.M.et al.,
J.Periodontol,56 265−272,1985）。
苔を調節する活性物質の有効濃度を長らく副作用無しに
維持することである。化学的方法は抗生物質溶液で被侵
襲部位を洗滌したり全身的に抗生物質を投与したりする
ことを含む。抗生物質の局所投与は、歯齦嚥下（歯肉縁
下）の奥の部位まで抗生物質が届かなかったり十分な時
間持続することができなかったりして歯周疾患原因菌を
除去する効果に限界があるものと知られている。全身的
な投与は歯周疾患の治療に効果的であると報告されてい
るが、全身的な投与の場合には、感染部位で効果的な濃
度を維持するためには大服用量の薬物を投与しなければ
ならず、それによる副作用、たとえば耐性菌の出現と腸
管内細菌に対する好ましくない作用が生じる。したがっ
て、このような短所を克服するために、歯周嚢内に直接
投与する研究がなされていて、テトラサイクリンを局所
的に投与するならば、全身的投与の1/1,000の服用量で
も同一な効果が得られるという（Goodson,J.M.et al.,
J.Periodontol,56 265−272,1985）。
最大の効果と最小の副作用をえるために抗生物質など
の生理活性物質の放出調節システムを用いた局所薬物送
達体制（局所ドラッグ・デリバリー・システム:local d
rug delivery system）の開発が試みられつつある。
の生理活性物質の放出調節システムを用いた局所薬物送
達体制（局所ドラッグ・デリバリー・システム:local d
rug delivery system）の開発が試みられつつある。
局所薬物送達体制によって歯周炎を治療するめには幾
つかの解決すべき問題点がある。
つかの解決すべき問題点がある。
第一、抗生物質などの生理活性物質を歯周嚢に輸送す
るためにはキャリアーが必要である。現在まで開発され
た多くのキャリアーは生体非吸収性であり、薬剤が完全
に放出されたあと除去されなければならないし、もし除
去されないならば歯周組織を刺激し、歯周組織の再生の
邪魔になる。
るためにはキャリアーが必要である。現在まで開発され
た多くのキャリアーは生体非吸収性であり、薬剤が完全
に放出されたあと除去されなければならないし、もし除
去されないならば歯周組織を刺激し、歯周組織の再生の
邪魔になる。
米国特許第5,599,553号によれば、ミノサイクリンHCl
とポリカプロラクトンからなるストリップ形態の製剤が
歯周嚢の中で７日間活性物質を放出することができるこ
とが報告されている。この場合、ポリカプロラクトン
は、生体内で分離されるのにあまりにも多く時間がかか
るので、薬物放出が完全に終わったあと、除去されなけ
ればならない。
とポリカプロラクトンからなるストリップ形態の製剤が
歯周嚢の中で７日間活性物質を放出することができるこ
とが報告されている。この場合、ポリカプロラクトン
は、生体内で分離されるのにあまりにも多く時間がかか
るので、薬物放出が完全に終わったあと、除去されなけ
ればならない。
第二に、歯周炎を治療するためには、歯周嚢内に活性
物質の有効濃度が長期間維持されなければならない。歯
周炎治療のためにミノサイクリンHClのような抗生物質
の有効濃度は、最小限７日〜10日間を維持されるべきで
あるとの報告がある（Lawter J.R.et al.,Int.symp.con
t.Rel,Bioact.Mater.,230−31,1990）。歯科疾患は一般
に慢性的であるので治療剤は可能である限り長く存在し
なければならないという（Fredman M.et al.,Pharmaceu
tical Research.Vol.7,No.4,313−317,1990）。この外
にも、経口投与するならば、２週間よりも長く投与した
とき歯周炎治療に効果的であるということが知られてい
る（Lilijenberg B et al.,J.Clin.periodontol.,7,48
−61,1980）。
物質の有効濃度が長期間維持されなければならない。歯
周炎治療のためにミノサイクリンHClのような抗生物質
の有効濃度は、最小限７日〜10日間を維持されるべきで
あるとの報告がある（Lawter J.R.et al.,Int.symp.con
t.Rel,Bioact.Mater.,230−31,1990）。歯科疾患は一般
に慢性的であるので治療剤は可能である限り長く存在し
なければならないという（Fredman M.et al.,Pharmaceu
tical Research.Vol.7,No.4,313−317,1990）。この外
にも、経口投与するならば、２週間よりも長く投与した
とき歯周炎治療に効果的であるということが知られてい
る（Lilijenberg B et al.,J.Clin.periodontol.,7,48
−61,1980）。
米国特許第4,933,182号によれば、１つ以上の物質を
含有する重合体微細粒子（polymeric microparticle）
が水溶性重合体の連続相に分散された製剤は、物質を独
立的な形態で放出されることができるし、患者に不快感
を与えないという長所を有しているが、６時間程度だけ
物質が全て放出されるのでしきりに投与がなされねばな
らないという問題点を有している。
含有する重合体微細粒子（polymeric microparticle）
が水溶性重合体の連続相に分散された製剤は、物質を独
立的な形態で放出されることができるし、患者に不快感
を与えないという長所を有しているが、６時間程度だけ
物質が全て放出されるのでしきりに投与がなされねばな
らないという問題点を有している。
第三に、投与の方法は便利であり、しかも活性物質の
量を基準にして低量的であるべきである。
量を基準にして低量的であるべきである。
米国特許第4,175,326号には、セルロースアセテート
で製造した中空繊維形態（hollow fiber device）に活
性物質を含有した製剤が報告されている。この製剤を歯
周嚢に投与するためには、服用量に該当する長さで繊維
を切断してこれを歯牙に巻いたあと、歯周嚢内に押し入
れるように投与しなければならない。この方法は薬物を
定量的に歯周嚢に投与するには不便であるという短所が
ある。
で製造した中空繊維形態（hollow fiber device）に活
性物質を含有した製剤が報告されている。この製剤を歯
周嚢に投与するためには、服用量に該当する長さで繊維
を切断してこれを歯牙に巻いたあと、歯周嚢内に押し入
れるように投与しなければならない。この方法は薬物を
定量的に歯周嚢に投与するには不便であるという短所が
ある。
WO Al 92/07555号と米国特許第5,324,520号には、投
与前には液状で存在し、投与後にやや固くなるインサイ
チューゲル（in situ gel）が報告されていた。その調
合物は投与前に液体状態であるので注射器形態の特別な
投与手段が必要であり、これらの調合物はまた定量に投
与するには不便であるとの問題点を有している。
与前には液状で存在し、投与後にやや固くなるインサイ
チューゲル（in situ gel）が報告されていた。その調
合物は投与前に液体状態であるので注射器形態の特別な
投与手段が必要であり、これらの調合物はまた定量に投
与するには不便であるとの問題点を有している。
歯周炎を治療するのに最も重要なこと、すなわち、生
分解性と持続的な薬物放出を満足させるために、製剤と
して歯周嚢に投与され薬物を持続的に放出するときに分
解される生分解性重合体で製造したマイクロスフィア製
剤が普及している。例えば、テトラサイクリンが包含さ
れたPLGAマイクロスフィアをプルロニック（登録商標）
F127ゲル（PluronicF127gel）に懸濁させ製造した製
剤を歯周嚢に注入した例が報告されている（EP Al 2441
18）。また、PLGAとミノサイクリンを包含させたマイク
ロスフィアを注入することによって14日間歯周嚢に有効
薬物濃度を維持させることができ、これを特許出願した
という報告がある（Lawter J.R.et al.,Int.Symp.Cont.
Rel.Bio act.Mater.,230−231,1990）。これら生分解性
マイクロスフィアを利用した歯周炎治療剤は１回投与で
歯周嚢中に有効薬物濃度を長期間維持することができる
し、微細粒子で製造されているので異物感が感じられな
いし、生分解性であるので治療後に除去する必要もな
い。しかし、ゲル形態で製造されたマイクロスフィアは
その加水分解性により長期保管できないので、使用の直
前に製造しなければならないし、しかもゲルを歯周嚢に
注入するためには特殊な投与機器が必要であるという不
便さがある。そして、マイクロスフィアを直接歯周嚢に
注入するときに、歯周嚢に一定分量ずつ正確に投与し難
い問題点がある。
分解性と持続的な薬物放出を満足させるために、製剤と
して歯周嚢に投与され薬物を持続的に放出するときに分
解される生分解性重合体で製造したマイクロスフィア製
剤が普及している。例えば、テトラサイクリンが包含さ
れたPLGAマイクロスフィアをプルロニック（登録商標）
F127ゲル（PluronicF127gel）に懸濁させ製造した製
剤を歯周嚢に注入した例が報告されている（EP Al 2441
18）。また、PLGAとミノサイクリンを包含させたマイク
ロスフィアを注入することによって14日間歯周嚢に有効
薬物濃度を維持させることができ、これを特許出願した
という報告がある（Lawter J.R.et al.,Int.Symp.Cont.
Rel.Bio act.Mater.,230−231,1990）。これら生分解性
マイクロスフィアを利用した歯周炎治療剤は１回投与で
歯周嚢中に有効薬物濃度を長期間維持することができる
し、微細粒子で製造されているので異物感が感じられな
いし、生分解性であるので治療後に除去する必要もな
い。しかし、ゲル形態で製造されたマイクロスフィアは
その加水分解性により長期保管できないので、使用の直
前に製造しなければならないし、しかもゲルを歯周嚢に
注入するためには特殊な投与機器が必要であるという不
便さがある。そして、マイクロスフィアを直接歯周嚢に
注入するときに、歯周嚢に一定分量ずつ正確に投与し難
い問題点がある。
したがって、歯周炎用の理想的な製剤を開発するため
には生分解性物質を使用して薬物の放出を調節し、持続
的な有効薬物濃度を維持し、服用が患者に不便さを感じ
させないようにすることが望ましい。
には生分解性物質を使用して薬物の放出を調節し、持続
的な有効薬物濃度を維持し、服用が患者に不便さを感じ
させないようにすることが望ましい。
本発明者らは先に言及した三つの問題点を改善した理
想的な歯周炎治療剤のための継続的な研究をし続けてき
たところ、歯周炎用の生理活性物質を含有した生分解性
マイクロスフィアを水溶性重合体のヒドロゲルと混合し
て薄いフィルムまたはストリップの形に成形し、このフ
ィルム又はストリップを歯周嚢に入れ込むならば、水溶
性重合体は歯周嚢の中の唾液及び歯肉縁罅隙（歯肉隙、
歯肉溝）液と接触して徐々に分解し究極的にはマイクロ
スフィアのみ歯周嚢の中に残され、これらのマイクロス
フィアが活性物質を継続的に放出するので長期間かけて
持続的に薬効を示すであろう。しかもこのフィルムはス
トリップにCa2+またはBa2+のような陽イオン塩の水溶液
をスプレーコーティングしたときには崩解時間が効果的
に調節できるという事実を発見した。
想的な歯周炎治療剤のための継続的な研究をし続けてき
たところ、歯周炎用の生理活性物質を含有した生分解性
マイクロスフィアを水溶性重合体のヒドロゲルと混合し
て薄いフィルムまたはストリップの形に成形し、このフ
ィルム又はストリップを歯周嚢に入れ込むならば、水溶
性重合体は歯周嚢の中の唾液及び歯肉縁罅隙（歯肉隙、
歯肉溝）液と接触して徐々に分解し究極的にはマイクロ
スフィアのみ歯周嚢の中に残され、これらのマイクロス
フィアが活性物質を継続的に放出するので長期間かけて
持続的に薬効を示すであろう。しかもこのフィルムはス
トリップにCa2+またはBa2+のような陽イオン塩の水溶液
をスプレーコーティングしたときには崩解時間が効果的
に調節できるという事実を発見した。
発明の概要 本発明は、局所投与型生分解性徐放型薬剤組成物及び
その製造方法に関する。
その製造方法に関する。
より特別には、本発明は生分解性重合体で作ったマイ
クロスフィアと多糖類のごとき水溶性重合体とを包含す
る薄いフィルムはストリップ形態になった組成物を提供
する。
クロスフィアと多糖類のごとき水溶性重合体とを包含す
る薄いフィルムはストリップ形態になった組成物を提供
する。
及び、本発明は、陽イオン塩の水溶液でコーティング
された前記薄いフィルム又はストリップを包含する組成
物を提供する。
された前記薄いフィルム又はストリップを包含する組成
物を提供する。
さらに、本発明は以下の工程を含む組成物の製造方法
を提供する。１）生物学的活性物質を含む生分解性マイ
クロスフィアを作る工程、２）前記マイクロスフィアと
多糖類のような水溶性重合体とを混合する工程、３）こ
の混合物を薄いフィルム又はストリップの形にする工
程。本発明は、前記方法に加えて、前記フィルム又はス
トリップを金属陽イオン水溶液でコーティングする工程
を含む組成物の製造方法を提供する。
を提供する。１）生物学的活性物質を含む生分解性マイ
クロスフィアを作る工程、２）前記マイクロスフィアと
多糖類のような水溶性重合体とを混合する工程、３）こ
の混合物を薄いフィルム又はストリップの形にする工
程。本発明は、前記方法に加えて、前記フィルム又はス
トリップを金属陽イオン水溶液でコーティングする工程
を含む組成物の製造方法を提供する。
図面の簡単な説明 添付図において： 図１は実験群と対照群を比較した歯苔指数であり、 図２は実験群と対照群を比較した歯齦（歯肉）指数で
あり、 図３は実験群と対照群を比較した歯周嚢の深さであ
り、 図４は実験群と対照群を比較した出血指数であり、 図５は対照群における、球菌、非運動性桿菌、運動性
桿菌及び螺旋菌（スピロヘータ:spirochete）の比率の
変化を示し、 図６は実験群における、球菌、非運動性桿菌、運動性
桿菌及び螺旋菌（スピロヘータ:spirochete）の比率の
変化を示し、 図７は実験群と対照群との対比において黒く染色され
たバクテロイド（bacteroide）のCFUであり、 図８は好気性血液寒天板上で培養された実験群と対照
群との対比におけるCFUであり、 図９は、嫌気性血液寒天板上で培養された実験群と対
照群との対比におけるCFUである。
あり、 図３は実験群と対照群を比較した歯周嚢の深さであ
り、 図４は実験群と対照群を比較した出血指数であり、 図５は対照群における、球菌、非運動性桿菌、運動性
桿菌及び螺旋菌（スピロヘータ:spirochete）の比率の
変化を示し、 図６は実験群における、球菌、非運動性桿菌、運動性
桿菌及び螺旋菌（スピロヘータ:spirochete）の比率の
変化を示し、 図７は実験群と対照群との対比において黒く染色され
たバクテロイド（bacteroide）のCFUであり、 図８は好気性血液寒天板上で培養された実験群と対照
群との対比におけるCFUであり、 図９は、嫌気性血液寒天板上で培養された実験群と対
照群との対比におけるCFUである。
発明の詳細な説明 歯周炎治療に使用され得る本発明の生理活性物質とし
ては、抗生物質、局所麻酔剤、抗炎症鎮痛剤及びステロ
イドホルモンなどが含まれる。本発明において使用され
うる抗生物質としては、歯周炎の治療のため一般的に使
っているアンピシリン（amphicillin）、アモキシシリ
ン（amoxicillin）、エリスロマイシン（erythromyci
n）、テトラサイクリン（tetracycline）、ミノサイク
リン（minocyclin）、オキシテトラサイクリン（oxytet
racycline）、ドキシサイクリン（doxycyclin）、メト
ロニダゾール（metronidazol）、バシトラシン（bacitr
acin）、キタサマイシン（kitasamycin）、スピラマイ
シン（spiramycin）、オルニダゾル（ornidazole）及び
これらの塩などが含まれ、一般に歯周炎治療に治療さ
れ、本発明において使用されうる局所麻酔剤としては、
リドカイン（lidocaine）、プロカイン（procaine）、
ジブカイン（dibucaine）及びベンゾカイン（benzocain
e）などが含まれ、本発明において使用されうる抗炎症
鎮痛剤としては、ジクロフェナック（diclofenac）、フ
ルビプロフェン（flubiprofen）、イブプロフェン（ibu
profen）、ケトプロフェン（ketoprofen）、アスピリン
（aspirin）、メフェナム酸（mefenamic acid）及びア
セトアミノフェン（acetaminophen）などが含まれ、そ
して、本発明において使用されうるステロイドホルモン
としては、デキサメタゾン（dexamethasone）、トリア
ムシノロンアセトニド（triamcinolone acetonide）、
ヒドロコルチゾン（hydrocortisone）、エピヒドロコル
チゾン（erihydrocortisone）などが含まれる。
ては、抗生物質、局所麻酔剤、抗炎症鎮痛剤及びステロ
イドホルモンなどが含まれる。本発明において使用され
うる抗生物質としては、歯周炎の治療のため一般的に使
っているアンピシリン（amphicillin）、アモキシシリ
ン（amoxicillin）、エリスロマイシン（erythromyci
n）、テトラサイクリン（tetracycline）、ミノサイク
リン（minocyclin）、オキシテトラサイクリン（oxytet
racycline）、ドキシサイクリン（doxycyclin）、メト
ロニダゾール（metronidazol）、バシトラシン（bacitr
acin）、キタサマイシン（kitasamycin）、スピラマイ
シン（spiramycin）、オルニダゾル（ornidazole）及び
これらの塩などが含まれ、一般に歯周炎治療に治療さ
れ、本発明において使用されうる局所麻酔剤としては、
リドカイン（lidocaine）、プロカイン（procaine）、
ジブカイン（dibucaine）及びベンゾカイン（benzocain
e）などが含まれ、本発明において使用されうる抗炎症
鎮痛剤としては、ジクロフェナック（diclofenac）、フ
ルビプロフェン（flubiprofen）、イブプロフェン（ibu
profen）、ケトプロフェン（ketoprofen）、アスピリン
（aspirin）、メフェナム酸（mefenamic acid）及びア
セトアミノフェン（acetaminophen）などが含まれ、そ
して、本発明において使用されうるステロイドホルモン
としては、デキサメタゾン（dexamethasone）、トリア
ムシノロンアセトニド（triamcinolone acetonide）、
ヒドロコルチゾン（hydrocortisone）、エピヒドロコル
チゾン（erihydrocortisone）などが含まれる。
本発明のマイクロスフィアの製造に使われる生分解性
重合体は、人体に無害な水と二酸化炭素に加水分解され
うるα−ヒドロキシ−カルボン酸の誘導体の重合体、例
えばグリコール酸の重合体（PGA）、乳酸の重合体（PL
A）および乳酸とグリコール酸の共重合体（PLGA）であ
る。
重合体は、人体に無害な水と二酸化炭素に加水分解され
うるα−ヒドロキシ−カルボン酸の誘導体の重合体、例
えばグリコール酸の重合体（PGA）、乳酸の重合体（PL
A）および乳酸とグリコール酸の共重合体（PLGA）であ
る。
これら重合体の分子量はマイクロスフィアの薬物放出
期間及び分解に重要な影響を及ぼす。
期間及び分解に重要な影響を及ぼす。
PLA、PGA、PLGAの重合体群が使用されるときには、分
子量の増加につれ薬物放出時間と重合体の分解により長
い時間がかかる。とグリコール酸のPLGA共重合体の使用
の際は、乳酸の比率が増加するときには、放出時間と重
合体の分解が延期される。
子量の増加につれ薬物放出時間と重合体の分解により長
い時間がかかる。とグリコール酸のPLGA共重合体の使用
の際は、乳酸の比率が増加するときには、放出時間と重
合体の分解が延期される。
このような性質を活用すればマイクロスフィアの薬物
放出期間を調節することができる。したがって、歯周炎
治療のため薬物放出期間を２週間に設定するときは分子
量4,000〜50,000範囲のものが望ましく、5,000〜15,000
範囲が最も望ましい。前記種々の薬物を同時に投与する
ためには、異なる分子量の重合体を使用してマイクロス
フィアを製造すればよく、各マイクロスフィアは互いに
独立的な放出パターンを示すことになる。
放出期間を調節することができる。したがって、歯周炎
治療のため薬物放出期間を２週間に設定するときは分子
量4,000〜50,000範囲のものが望ましく、5,000〜15,000
範囲が最も望ましい。前記種々の薬物を同時に投与する
ためには、異なる分子量の重合体を使用してマイクロス
フィアを製造すればよく、各マイクロスフィアは互いに
独立的な放出パターンを示すことになる。
本発明者らは、活性物質を歯周嚢に定量的に投与する
ために、水溶性重合体ヒドロゲルとマイクロスフィアを
混合してフィルム或いはストリップ形態の薬剤組成物を
発明した。言い換えれば、、マイクロスフィアが、マイ
クロスフィアと水溶性重合体ヒドロゲルとの混合物から
なるフィルムまたはストリップ形態で元の形態を維持し
たままであるならば、フィルム或いはストリップに入っ
ているマイクロスフィアの量が計算でき、マイクロスフ
ィアと水溶性重合体の混合比率により歯周嚢に投与され
る薬物の量が決定され定量的な投与が可能となる。
ために、水溶性重合体ヒドロゲルとマイクロスフィアを
混合してフィルム或いはストリップ形態の薬剤組成物を
発明した。言い換えれば、、マイクロスフィアが、マイ
クロスフィアと水溶性重合体ヒドロゲルとの混合物から
なるフィルムまたはストリップ形態で元の形態を維持し
たままであるならば、フィルム或いはストリップに入っ
ているマイクロスフィアの量が計算でき、マイクロスフ
ィアと水溶性重合体の混合比率により歯周嚢に投与され
る薬物の量が決定され定量的な投与が可能となる。
本発明の薬剤組成物に使用されうる望ましい水溶性重
合体は人体に無害で水溶液中で粘着性を帯びるもので、
乾燥後フィルムまたはストリップで成形可能なものでな
ければならない。これらは、ペクチン、カラギーナン、
ゲラン、アルギン酸ナトリウム、またはキトサンのよう
な多糖類を含む。
合体は人体に無害で水溶液中で粘着性を帯びるもので、
乾燥後フィルムまたはストリップで成形可能なものでな
ければならない。これらは、ペクチン、カラギーナン、
ゲラン、アルギン酸ナトリウム、またはキトサンのよう
な多糖類を含む。
本発明においては、前記フィルムまたはストリップを
カルシウムおよびバリウムのような陽イオンの水溶液で
コーティングするならば崩解時間を延長させることが可
能となる。
カルシウムおよびバリウムのような陽イオンの水溶液で
コーティングするならば崩解時間を延長させることが可
能となる。
すなわち、コーティングしないフィルムまたはストリ
ップを歯周嚢に投与するならば、唾液及び歯肉縁罅隙
（歯肉隙、歯肉溝）液と接すれば直ちに膨潤する（swel
l）ので、フィルムまたはストリップの一部が歯周嚢の
外に押し出される可能性があり、フィルム又はストリッ
プの一部が損失され歯周嚢内の活性物質量を減らす虞が
あるし、投与量が歯周嚢内に伝達される薬物の量よりも
実際に減少するので望まい治療効果を得ることができな
い。この問題を解決するために本発明者らは多糖類と金
属のイオンの錯体を使用する薬剤組成物を発明した。
ップを歯周嚢に投与するならば、唾液及び歯肉縁罅隙
（歯肉隙、歯肉溝）液と接すれば直ちに膨潤する（swel
l）ので、フィルムまたはストリップの一部が歯周嚢の
外に押し出される可能性があり、フィルム又はストリッ
プの一部が損失され歯周嚢内の活性物質量を減らす虞が
あるし、投与量が歯周嚢内に伝達される薬物の量よりも
実際に減少するので望まい治療効果を得ることができな
い。この問題を解決するために本発明者らは多糖類と金
属のイオンの錯体を使用する薬剤組成物を発明した。
多糖類のような水溶性重合体が金属イオンと錯体を形
成するときに水に体するそれの溶解度が減少し膨潤速度
も遅くなる。したがって、投与初期に、フィルム又はス
トリップの消失の可能性がなくなり、投与された薬物は
更に確実に歯周嚢内に留まる。
成するときに水に体するそれの溶解度が減少し膨潤速度
も遅くなる。したがって、投与初期に、フィルム又はス
トリップの消失の可能性がなくなり、投与された薬物は
更に確実に歯周嚢内に留まる。
多糖類と金属からなる錯体の、水に対する溶解度及び
膨潤速度が金属の陽イオンの種類に異存するので治療期
間などを考慮して適当な金属イオンを選択することがで
きる。望ましい陽イオン塩は、塩化カルシウム、塩化マ
グネシウム、塩化バリウム及び塩化アルミニウムのよう
な陽イオン塩化物を含むことができる。
膨潤速度が金属の陽イオンの種類に異存するので治療期
間などを考慮して適当な金属イオンを選択することがで
きる。望ましい陽イオン塩は、塩化カルシウム、塩化マ
グネシウム、塩化バリウム及び塩化アルミニウムのよう
な陽イオン塩化物を含むことができる。
特に塩化カルシウムは３時間から６時間ほどの短い時
間内に唾液及び歯肉縁罅隙（歯肉隙、歯肉溝）液により
水和される調和物に適当であり、塩化バリウムはより長
期間、１〜２週間用の薬物調合剤に適当である。
間内に唾液及び歯肉縁罅隙（歯肉隙、歯肉溝）液により
水和される調和物に適当であり、塩化バリウムはより長
期間、１〜２週間用の薬物調合剤に適当である。
多糖類を用いるときに、スプレーコーティングのよう
な簡単な手段を使って陽イオン水溶液でコーティングさ
れたフィルムまたはストリップを製造することが可能と
なる。
な簡単な手段を使って陽イオン水溶液でコーティングさ
れたフィルムまたはストリップを製造することが可能と
なる。
異なる調合物は、それ自身の崩壊時間を有することが
判る。金属イオンと結合されない製剤は２時間だけ、カ
ルシウム−多糖類は投与後３〜６時間、バリウム−多糖
類は１週間よりも長くその元の形態を歯周嚢内で維持す
る。調合物が崩解するときにマイクロスフィアのみ歯周
嚢内に残り活性物質を持続的に放出する。
判る。金属イオンと結合されない製剤は２時間だけ、カ
ルシウム−多糖類は投与後３〜６時間、バリウム−多糖
類は１週間よりも長くその元の形態を歯周嚢内で維持す
る。調合物が崩解するときにマイクロスフィアのみ歯周
嚢内に残り活性物質を持続的に放出する。
それ故、本発明においては多糖類とマイクロスフィア
からなるフィルムまたはストリップを使用することで活
性物質を定量的に歯周嚢に投与することが可能となり、
陽イオン塩の水溶液でそのフィルム又はストリップをコ
ーティングすることで崩解時間を調節することで歯周嚢
内でフィルム又はストリップの維持を調節することがで
きる。
からなるフィルムまたはストリップを使用することで活
性物質を定量的に歯周嚢に投与することが可能となり、
陽イオン塩の水溶液でそのフィルム又はストリップをコ
ーティングすることで崩解時間を調節することで歯周嚢
内でフィルム又はストリップの維持を調節することがで
きる。
以下に局所投与型生分解性徐放型歯周炎用薬剤組成物
を製造する方法を説明する。
を製造する方法を説明する。
１）PLAまたはPLGAのような生分解性重合体を塩化メチ
レンに溶かし、微細粉状の活性物質を懸濁させ、この懸
濁溶液を界面活性剤が含有されている水溶液に乳化させ
ることにより、マイクロスフィアを作る段階； ２）マイクロスフィアと多糖類を混合して蒸留水を加え
ることによりヒドロゲルを製造する段階； ３）フィルムまたはストリップに成形する段階。
レンに溶かし、微細粉状の活性物質を懸濁させ、この懸
濁溶液を界面活性剤が含有されている水溶液に乳化させ
ることにより、マイクロスフィアを作る段階； ２）マイクロスフィアと多糖類を混合して蒸留水を加え
ることによりヒドロゲルを製造する段階； ３）フィルムまたはストリップに成形する段階。
４）段階１、２および３に加えてフィルム又はストリッ
プを陽イオン塩の水溶液でコーティングする段階を含
む。
プを陽イオン塩の水溶液でコーティングする段階を含
む。
以下、局所投与型生分解性徐放型歯周炎用薬剤組成物
の製造方法を段階的に詳細に説明する。
の製造方法を段階的に詳細に説明する。
I.段階１ 本発明に使用するマイクロスフィアは本発明者らが特
許出願し本発明の優先権主張の基礎となった製造方法
（大韓民国特許出願第95−10671号）により製造され
る。
許出願し本発明の優先権主張の基礎となった製造方法
（大韓民国特許出願第95−10671号）により製造され
る。
すなわち、活性物質を20重量％よりも多く含有し、効
果的濃度で２週間以内に活性物質を放出するマイクロス
フィアは次のとおり製造される。
果的濃度で２週間以内に活性物質を放出するマイクロス
フィアは次のとおり製造される。
先ず、活性物質が水溶性である場合、その物質の平均
粒径が５μｍ未満になるようにジェット−ミル（Jet−m
ill）で粉砕した。有機可溶性物質の場合には、このよ
うな過程が必要でない。
粒径が５μｍ未満になるようにジェット−ミル（Jet−m
ill）で粉砕した。有機可溶性物質の場合には、このよ
うな過程が必要でない。
生分解性重合体、PLAまたはPLGAと活性物質とを適当
な比率で混合した。それに塩化メチレンを加え、この混
合物をよく混合して20℃未満に冷却させる。
な比率で混合した。それに塩化メチレンを加え、この混
合物をよく混合して20℃未満に冷却させる。
この重合体溶液を、予め５℃未満に冷却したポリビニ
ルアルコール水に加えて乳化させた後、前記乳化液を蒸
留水で希釈する。最後に、塩化メチレンを蒸発させ、上
で述べた目標に達するのである。平均分子量が6,500〜
8,000であるＤ、Ｌ−PLAを使用して前記の方法にしたが
いマイクロスフィアを製造した場合、活性物質の放出が
２週間以内に完了した。
ルアルコール水に加えて乳化させた後、前記乳化液を蒸
留水で希釈する。最後に、塩化メチレンを蒸発させ、上
で述べた目標に達するのである。平均分子量が6,500〜
8,000であるＤ、Ｌ−PLAを使用して前記の方法にしたが
いマイクロスフィアを製造した場合、活性物質の放出が
２週間以内に完了した。
平均分子量が8,000〜10,000であるPLGAを使用したと
きは、物質放出が約２週間以内に完了した。マイクロス
フィア内に含有される活性物質の望ましい量は約10〜30
重量％である。特に20〜25重量％がより好ましい。
きは、物質放出が約２週間以内に完了した。マイクロス
フィア内に含有される活性物質の望ましい量は約10〜30
重量％である。特に20〜25重量％がより好ましい。
また、マイクロスフィアの粒径は薬物の含量及び薬物
の放出速度に重要な影響を及ぼす。使用されうる平均粒
径は１〜500μｍであり、10〜200μｍが望ましく、特に
20〜150μｍがより望ましい。
の放出速度に重要な影響を及ぼす。使用されうる平均粒
径は１〜500μｍであり、10〜200μｍが望ましく、特に
20〜150μｍがより望ましい。
マイクロスフィアが活性物質を７日よりも長く20日よ
りも短い間で持続的に放出するのが望ましい。
りも短い間で持続的に放出するのが望ましい。
II.段階２ 多糖類とマイクロスフィアを混合する段階を以下に説
明する。
明する。
先ず、前記活性物質を含有する徐放型マイクロスフィ
アと多糖類を混合した。このとき混合比率は調合物の投
与容積において重要な要因になるばかりでなく、多糖類
が膨張されるので体積増加により歯周嚢からマイクロス
フィアが消失される程度にも重要な要因となる。したが
って、多糖類はできるだけ少なく使用するのが好まし
く、全体混合薬剤組成物のうち多糖類の比率は５〜50重
量％とするのが好ましく、５〜30重量％が更に好まし
い。
アと多糖類を混合した。このとき混合比率は調合物の投
与容積において重要な要因になるばかりでなく、多糖類
が膨張されるので体積増加により歯周嚢からマイクロス
フィアが消失される程度にも重要な要因となる。したが
って、多糖類はできるだけ少なく使用するのが好まし
く、全体混合薬剤組成物のうち多糖類の比率は５〜50重
量％とするのが好ましく、５〜30重量％が更に好まし
い。
引き続き、前記混合物に蒸留水を加えてマイクロスフ
ィアが懸濁された多糖類のヒドロゲルを製造した。この
多糖類の濃度、すなわち蒸留水の添加量はフィルムまた
はストリップで作るときに極めて主要な要因になる。添
加する蒸留水の量が多すぎるとフィルムまたはストリッ
プに成形し難く、蒸留水の量が少なすぎるとヒドロゲル
内にマイクロスフィアを均一に分散させるのが難しいの
で活性物質を均一に含むフィルムまたはストリップを製
造し難い。したがって、このような要因を考慮して多糖
類を50重量％未満で含有したヒドロゲルを形成できるよ
うに十分に蒸留水を加えるのが望ましく、多糖類を１〜
20重量％で割合含むヒドロゲルを製造することがより望
ましい。
ィアが懸濁された多糖類のヒドロゲルを製造した。この
多糖類の濃度、すなわち蒸留水の添加量はフィルムまた
はストリップで作るときに極めて主要な要因になる。添
加する蒸留水の量が多すぎるとフィルムまたはストリッ
プに成形し難く、蒸留水の量が少なすぎるとヒドロゲル
内にマイクロスフィアを均一に分散させるのが難しいの
で活性物質を均一に含むフィルムまたはストリップを製
造し難い。したがって、このような要因を考慮して多糖
類を50重量％未満で含有したヒドロゲルを形成できるよ
うに十分に蒸留水を加えるのが望ましく、多糖類を１〜
20重量％で割合含むヒドロゲルを製造することがより望
ましい。
III.段階３ 前記ヒドロゲルを歯周嚢中に注入するために、次の通
りフィルムまたはストリップに成形する。
りフィルムまたはストリップに成形する。
先ず、ヒドロゲルをアクリル板または金属板上に置い
て平らにしてシリコンでコーティングされたポリエステ
ルフィルムで覆ったあと、ローラーで圧縮して厚さを均
一にし、それからポリエステルフィルムを除去して空気
中で乾燥する。得られたフィルムは、歯周嚢に挿入する
のに適したサイズに切断する。前記水溶性重合体のヒド
ロゲルを型枠に加えて圧縮する、もう１つの方法によ
り、ストリップを作ることができる。フィルムまたはス
トリップの製造においては、歯周嚢のサイズを考慮して
フィルムまたはストリップの厚さを決定する。フィルム
またはストリップの望ましい厚さは2mm未満であり、よ
り望ましくは0.1〜1.0mmである。また、薬剤組成物の望
ましい例は、楔型の形である、幅6mm、縦2mmであり、及
び厚さ0.1〜2mmである。
て平らにしてシリコンでコーティングされたポリエステ
ルフィルムで覆ったあと、ローラーで圧縮して厚さを均
一にし、それからポリエステルフィルムを除去して空気
中で乾燥する。得られたフィルムは、歯周嚢に挿入する
のに適したサイズに切断する。前記水溶性重合体のヒド
ロゲルを型枠に加えて圧縮する、もう１つの方法によ
り、ストリップを作ることができる。フィルムまたはス
トリップの製造においては、歯周嚢のサイズを考慮して
フィルムまたはストリップの厚さを決定する。フィルム
またはストリップの望ましい厚さは2mm未満であり、よ
り望ましくは0.1〜1.0mmである。また、薬剤組成物の望
ましい例は、楔型の形である、幅6mm、縦2mmであり、及
び厚さ0.1〜2mmである。
IV.段階４ 歯周嚢で調合物の留まり性を増加させるために、フィ
ルムまたはストリップを陽イオン塩の水溶液でコーティ
ングすることにより水和後の粘着性を除去し、崩解時間
を延長させるのが望ましい。望ましい陽イオン塩は、塩
化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化バリウム及び塩
化アルミニウムを含み、特に塩化カルシウムは３時間か
ら６時間で唾液及び歯肉縁罅隙（歯肉隙、歯肉溝）液に
より水和される、本発明の薬剤組成物に適当であり、塩
化バリウムは１〜２週間維持される組成物に適当であ
る。
ルムまたはストリップを陽イオン塩の水溶液でコーティ
ングすることにより水和後の粘着性を除去し、崩解時間
を延長させるのが望ましい。望ましい陽イオン塩は、塩
化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化バリウム及び塩
化アルミニウムを含み、特に塩化カルシウムは３時間か
ら６時間で唾液及び歯肉縁罅隙（歯肉隙、歯肉溝）液に
より水和される、本発明の薬剤組成物に適当であり、塩
化バリウムは１〜２週間維持される組成物に適当であ
る。
２（II）又は３（III）価の陽イオン水溶液の濃度は
１〜10％が望ましく、２〜５％がより望ましい。
１〜10％が望ましく、２〜５％がより望ましい。
コーティング方法は２種ある。１つは、陽イオンの水
溶液中にフィルムまたはストリップを浸すことによりコ
ーティングすること、そして、もう１つは、陽イオンの
水溶液をスプレーすることによりフィルムまたはストリ
ップコーティングすることである。スプレーによりコー
ティングする方法が望ましい。
溶液中にフィルムまたはストリップを浸すことによりコ
ーティングすること、そして、もう１つは、陽イオンの
水溶液をスプレーすることによりフィルムまたはストリ
ップコーティングすることである。スプレーによりコー
ティングする方法が望ましい。
本発明の歯周炎薬剤組成物は歯周嚢に挿入され、多糖
類が唾液によって水和されて溶解し、生分解性マイクロ
スフィアだけが歯周嚢に残って１〜２週間活性物質を放
出する。
類が唾液によって水和されて溶解し、生分解性マイクロ
スフィアだけが歯周嚢に残って１〜２週間活性物質を放
出する。
本発明は局所投与のためのものであるので、歯周嚢用
の最小投与量で調合する。従って、延長した時間に過剰
量投与されたときに伴いうる副作用を最小にすることが
できる。
の最小投与量で調合する。従って、延長した時間に過剰
量投与されたときに伴いうる副作用を最小にすることが
できる。
薬剤組成物が徐放型マイクロスフィアを含んでいるの
で、１回の投与量の投与効果は２週間継続する。加え
て、薬剤組成物の形がフィルム又はストリップであるの
で、ピンセットで薬物を便利に投与できる。
で、１回の投与量の投与効果は２週間継続する。加え
て、薬剤組成物の形がフィルム又はストリップであるの
で、ピンセットで薬物を便利に投与できる。
そして、組成物が生分解性物質からなるので、活性物
質の放出が完了した後に残余物を除去する必要がない。
質の放出が完了した後に残余物を除去する必要がない。
そして、２（II）価陽イオン塩化物水溶液で薬物をコ
ーティングすることにより、本発明の薬剤組成物はより
間違いなく歯周嚢に留まることができる。
ーティングすることにより、本発明の薬剤組成物はより
間違いなく歯周嚢に留まることができる。
それ故、薬物放出効果を最大にし、用法が非常に便利
になるという大きな利点がある。
になるという大きな利点がある。
下記実施例は本発明の応用を示すためだけのものであ
って、本発明の請求の範囲はこれらの実施例に限定され
ない。
って、本発明の請求の範囲はこれらの実施例に限定され
ない。
製造例1:抗生物質含有生分解性マイクロスフィア製造 ミノサイクリン充填マイクロスフィアが改造O/Wエマ
ルション技術によって調製された。分子量7,500の乳酸
重合体1.4gを含む塩化メチレン2mlに、微粉末にしたミ
ノサイクリン塩酸塩（minocycline HCl）（粒径５μｍ
未満である）0.6gを加えた。得られた懸濁溶液を、機械
的に撹拌されている。５℃の５％ポリビニルアルコール
水溶液200mlを含むビーカーに注入した。撹拌を１時間
続け、溶媒を蒸発させた。マイクロスフィアを集め、水
洗し、凍結乾燥機で凍結乾燥させた。平均粒径100μｍ
であり、薬物含有量24重量％であった。
ルション技術によって調製された。分子量7,500の乳酸
重合体1.4gを含む塩化メチレン2mlに、微粉末にしたミ
ノサイクリン塩酸塩（minocycline HCl）（粒径５μｍ
未満である）0.6gを加えた。得られた懸濁溶液を、機械
的に撹拌されている。５℃の５％ポリビニルアルコール
水溶液200mlを含むビーカーに注入した。撹拌を１時間
続け、溶媒を蒸発させた。マイクロスフィアを集め、水
洗し、凍結乾燥機で凍結乾燥させた。平均粒径100μｍ
であり、薬物含有量24重量％であった。
製造例２〜製造例７ 種々の重合体、前記製造例１と同一な方法でマイクロ
スフィアを製造した。表１は、活性物質の粒径及び活性
物質含有量を示す。
スフィアを製造した。表１は、活性物質の粒径及び活性
物質含有量を示す。
実施例1:マイクロスフィア含有ペクチンフィルム製造 前記製造例１で調製したマイクロスフィア0.8gとペク
チン0.2gを混ぜたあと、この混合物に蒸留水2.0gを加え
てマイクロスフィア含有ヒドロゲルを得た。
チン0.2gを混ぜたあと、この混合物に蒸留水2.0gを加え
てマイクロスフィア含有ヒドロゲルを得た。
横10cm、縦10cm及び厚さ0.5mmであり底面を塞いだア
クリル型箱に前記ヒドロゲルを入れて平らにした。それ
をシリコンコーティングしたポリエステルフィルムで覆
いローラーで圧縮したあと、ポリエステルフィルムを除
去し室温で乾燥した。製造されたフィルムを横6mm、縦2
mmのサイズで切断した。
クリル型箱に前記ヒドロゲルを入れて平らにした。それ
をシリコンコーティングしたポリエステルフィルムで覆
いローラーで圧縮したあと、ポリエステルフィルムを除
去し室温で乾燥した。製造されたフィルムを横6mm、縦2
mmのサイズで切断した。
実施例2:マイクロスフィア含有ペクチンストリップ製造 前記実施例１と同様の方法でマイクロスフィア含有ヒ
ドロゲルを製造したあと、それを、幅6mm、長さ2mm及び
深さ0.1mm〜0.5mmである楔型の型枠に入れた。上面をシ
リコンコーティングしたポリエステルフィルムで覆いロ
ーラーで圧縮したあと、ポリエステルフィルムを除去し
室温で乾燥させ、ストリップを型枠から分離した。
ドロゲルを製造したあと、それを、幅6mm、長さ2mm及び
深さ0.1mm〜0.5mmである楔型の型枠に入れた。上面をシ
リコンコーティングしたポリエステルフィルムで覆いロ
ーラーで圧縮したあと、ポリエステルフィルムを除去し
室温で乾燥させ、ストリップを型枠から分離した。
実施例3:マイクロスフィア含有アルギン酸ナトリウムフ
ィルム製造 前記製造例２のマイクロスフィア0.85gとアルギン酸
ナトリウム0.15gを混ぜたあと、この混合物に蒸留水1.5
gを加えマイクロスフィア含有ヒドロゲルを得た。実施
例１で述べたのと同様の方法によってヒドロゲルでフィ
ルムを製造した。
ィルム製造 前記製造例２のマイクロスフィア0.85gとアルギン酸
ナトリウム0.15gを混ぜたあと、この混合物に蒸留水1.5
gを加えマイクロスフィア含有ヒドロゲルを得た。実施
例１で述べたのと同様の方法によってヒドロゲルでフィ
ルムを製造した。
実施例4:マイクロスフィア含有アルギン酸カルシウムフ
ィルム製造 前記実施例３で製造したアルギン酸ナトリウムフィル
ムに２％塩化カルシウム水溶液をスプレーし、乾燥させ
ることによりアルギン酸カルシウムフィルムを製造し
た。
ィルム製造 前記実施例３で製造したアルギン酸ナトリウムフィル
ムに２％塩化カルシウム水溶液をスプレーし、乾燥させ
ることによりアルギン酸カルシウムフィルムを製造し
た。
実施例５〜実施例16 前記実施例２〜７で述べたのと同じ方法によって製造
したマイクロスフィアを利用して前記実施例１〜４と同
様の方法でストリップまたはフィルムを製造した。その
結果は下記表２に示した。
したマイクロスフィアを利用して前記実施例１〜４と同
様の方法でストリップまたはフィルムを製造した。その
結果は下記表２に示した。
＜実験１＞生体外（in vitro）薬物放出試験 前記実施例で製造されたフィルムまたはストリップを
pH7.4である10mM燐酸塩緩衝溶液10mlに入れウォーター
バス中で37℃で試験した。時間による薬物放出量をUV吸
光度測定により分析した。その結果は表３に示した。
pH7.4である10mM燐酸塩緩衝溶液10mlに入れウォーター
バス中で37℃で試験した。時間による薬物放出量をUV吸
光度測定により分析した。その結果は表３に示した。
＜実験２＞薬剤組成物の崩解試験 前記実施例中でアルギン酸ナトリウムまたはペクチン
で製造された薬物、およびこの薬物上に塩化カルシウム
水溶液でコーティングした薬物および塩化バリウム水溶
液でコーティングした薬物を37℃でpH7.4燐酸塩緩衝溶
液に入れ調合物が完全に崩解する時間を測定した。その
結果は表４に示した。
で製造された薬物、およびこの薬物上に塩化カルシウム
水溶液でコーティングした薬物および塩化バリウム水溶
液でコーティングした薬物を37℃でpH7.4燐酸塩緩衝溶
液に入れ調合物が完全に崩解する時間を測定した。その
結果は表４に示した。
＜実験３＞動物へ投与した薬効試験 本実験は前記実施例３で述べた方法によって製造した
歯周炎用薬剤組成物（ミノサイクリン含有乳酸重合体マ
イクロスフィア（polylactic acid microsphere）とア
ルギン酸ナトリウムで構成された組成物の薬理作用を調
べるため実施した。
歯周炎用薬剤組成物（ミノサイクリン含有乳酸重合体マ
イクロスフィア（polylactic acid microsphere）とア
ルギン酸ナトリウムで構成された組成物の薬理作用を調
べるため実施した。
前記調合物（横6mm、縦2mmのサイズで切断したフィル
ム）を犬の歯周嚢に投与し０、１、２、４週間後にそれ
ぞれの臨床指数測定、顕微鏡による細菌の形態別測定、
培養による細菌のコロニー数測定をした。
ム）を犬の歯周嚢に投与し０、１、２、４週間後にそれ
ぞれの臨床指数測定、顕微鏡による細菌の形態別測定、
培養による細菌のコロニー数測定をした。
前記の検査は薬物投与前後にしたがう有意性の如何を
調べてみるためのアノバ分析法（ANOVA method）を利用
して統計学的分析をした。
調べてみるためのアノバ分析法（ANOVA method）を利用
して統計学的分析をした。
臨床指数のうち歯苔指数、歯齦指数、出血指数などは
ローとシルネス（Loe ＆ Silness）などによる方法によ
り測定し、歯周嚢深さはウィリアム消息子（Wil liam's
probe）を利用して測定した。顕微鏡によるそれぞれの
細菌形態に対する測定は各週ごとに球菌（cocci）、非
運動性桿菌（non−motile rod）、運動性桿菌（motile
rod）、螺旋菌（spirochete）の頒布率を調べた。微生
物培養測定は各週ごとに各群の時間変化による変化率を
測定して次のような結果を得た。
ローとシルネス（Loe ＆ Silness）などによる方法によ
り測定し、歯周嚢深さはウィリアム消息子（Wil liam's
probe）を利用して測定した。顕微鏡によるそれぞれの
細菌形態に対する測定は各週ごとに球菌（cocci）、非
運動性桿菌（non−motile rod）、運動性桿菌（motile
rod）、螺旋菌（spirochete）の頒布率を調べた。微生
物培養測定は各週ごとに各群の時間変化による変化率を
測定して次のような結果を得た。
1.歯苔指数、歯齦指数、歯周嚢深さと出血指数のような
臨床指数は薬剤投与後対照群と比較して有意性ある差異
を示した（表５〜８、図１〜４）。
臨床指数は薬剤投与後対照群と比較して有意性ある差異
を示した（表５〜８、図１〜４）。
2.薬剤投与のあと球菌（cocci）と非運動性桿菌（non−
motile rod）の比率は増加したが、運動性桿菌（motile
rod）と螺旋菌（spirochete）の比率は減少した（表９
〜12、図５〜６）。
motile rod）の比率は増加したが、運動性桿菌（motile
rod）と螺旋菌（spirochete）の比率は減少した（表９
〜12、図５〜６）。
3.好気性及び嫌気性血液寒天培地中で細菌培養したとき
に、各培地の群体形成単位（Colony Forming Unit,CF
U）が有意性よく減少した（表13〜15、図７〜９）。
に、各培地の群体形成単位（Colony Forming Unit,CF
U）が有意性よく減少した（表13〜15、図７〜９）。
以上の試験の結果、すなわち臨床指数、微生物の変化
と歯周嚢内においての薬剤の濃度などを総合してみると
き、本発明の歯周炎用薬剤組成物を歯周嚢内に付与する
とき、歯周疾患を２週間よりも長い間治療する極めて効
果的な治療剤であることが立証された。
と歯周嚢内においての薬剤の濃度などを総合してみると
き、本発明の歯周炎用薬剤組成物を歯周嚢内に付与する
とき、歯周疾患を２週間よりも長い間治療する極めて効
果的な治療剤であることが立証された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 チョイ，イン―ヤ 大韓民国，テジョン―シ 305―348，ユ サン―グ，フアム―ドン，63―２ (72)発明者 キム，ジー―ヒャン 大韓民国，キュンサンブク―ドオ 740 ―090，キムチョン―シ，ピュングワ― ドン 17―10 (72)発明者 パイ，チャル―ミン 大韓民国，テジョン―シ 305―333，ユ サン―グ，エウン―ドン，ハン―ビト アパートメント，101―1701 (56)参考文献 特開 昭62−223112（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−123120（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 9/70 A61K 47/02 A61K 47/34
Claims (6)
- 【請求項１】生理活性物質を含有するマイクロスフィア
（microspheres）と水溶性重合体とを含むフィルム又は
ストリップ（strip）形態をなし、 前記マイクロスフィアは、平均分子量が4,000〜50,000
の範囲であり、グリコール酸重合体（PGA）、乳酸重合
体（PLA）及び乳酸とグリコール酸の共重合体（PLGA）
のグループから選択される何れか一つの生分解性重合体
で構成されており、 前記フィルム又はストリップが、陽イオン塩の水溶液で
コーティングされている ことを特徴とする局所投与型生分解性徐放型歯周炎用薬
剤組成物。 - 【請求項２】前記生分解性マイクロスフィアは、生理活
性物質を20重量％よりも多く含有して、前記生理活性物
質を７〜20日間持続的に放出し、 前記水溶性重合体は、多糖類系高分子であるペクチン、
カラギーナン、ゲラン、アルギン酸ナトリウムまたはキ
トサンを含む ことを特徴とする請求項１の局所投与型生分解性徐放型
歯周炎用薬剤組成物。 - 【請求項３】活性物質が下記材料のグループから選択さ
れることを特徴とする請求項１又は２記載の局所投与型
生分解性徐放型歯周炎用薬剤組成物。 抗生物質として、アンピシリン（ampicillin）、アモキ
シシリン（amoxicillin）、エリスロマイシン（erythro
mycin）、テトラサイクリン（tetracycline）、ミノサ
イクリン（minocycline）、オキシテトラサイクリン（o
xytetracycline）、ドキシサイクリン（doxycyclin
e）、メトロニダゾール（metronidazole）、バシトラシ
ン（bacitracin）、キタサマイシン（kitasamycin）、
スピラマイシン（spiramycin）、オルニダゾル（ornida
zole）及びこれらの塩； 局所麻酔剤として、リドカイン（lidocaine）、プロカ
イン（procaine）、ジブカイン（dibucaine）及びベン
ゾカイン（benzocaine）； 抗炎症鎮痛薬としては、ジクロフェナック（diclofena
c）、フルビプロフェン（flubiprofen）、イブプロフェ
ン（ibuprofen）、ケトプロフェン（ketoprofen）、ア
スピリン（aspirin）、メフェナム酸（mefenamic aci
d）及びアセトアミノフェン（acetaminophen）； ステロイドホルモンとして、デキサメタゾン（dexameth
asone）、トリアムシノロンアセトニド（triamcinolone
acetonide）、ヒドロコルチゾン（hydrocortisone）、
エピヒドロコルチゾン（epihydrocortisone）。 - 【請求項４】陽イオン塩水溶液は、塩化カルシウム、塩
化マグネシウム、または塩化バリウムを含むことを特徴
とする請求項１記載の局所投与型生分解性徐放型歯周炎
用薬剤組成物。 - 【請求項５】１）生分解性重合体を溶媒に溶かし、この
溶液に、平均粒径５μｍ未満に粉砕した生理活性物質を
懸濁させたあと、この懸濁溶液をポリビニルアルコール
が含有されている水溶液中に乳化させ、溶媒を蒸発させ
ることにより、生理活性物質を含むマイクロスフィアを
作る段階； ２）前記マイクロスフィアと多糖類を95:5〜50:50の比
率で混合し、蒸留水を添加して多糖類の濃度を１〜20重
量％にすることによりヒドロゲルを製造する段階； ３）前記ヒドロゲルからフィルムまたはストリップを製
造する段階；及び ４）前記フィルム又はストリップに陽イオン塩の水溶液
をスプレーコーティング法を利用してコーティングして
乾燥する段階； を含むことを特徴とする局所投与型生分解性徐放型歯周
炎用薬剤組成物の製造方法。 - 【請求項６】陽イオン塩水溶液の濃度が２〜５重量％で
あることを特徴とする請求項５記載の局所投与型生分解
性徐放型歯周炎用薬剤組成物の製造方法。
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| WO2002005744A1 (en) * | 2000-07-14 | 2002-01-24 | Novo Nordisk A/S | Method of moulding a pharmaceutical composition in a packaging material |
| US6726898B2 (en) | 2000-11-17 | 2004-04-27 | Gary R. Jernberg | Local delivery of agents for disruption and inhibition of bacterial biofilm for treatment of periodontal disease |
| US6576226B1 (en) * | 2000-11-17 | 2003-06-10 | Gary R. Jernberg | Local delivery of agents for disruption and inhibition of bacterial biofilm for treatment of periodontal disease |
| US6610274B1 (en) * | 2000-12-22 | 2003-08-26 | Wallace J. Gardner | Anti-inflammatory composition comprising tetracycline |
| US7713472B2 (en) * | 2001-01-12 | 2010-05-11 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Antiseptic derivatives with broad spectrum antimicrobial activity for the impregnation of surfaces |
| WO2003000156A1 (en) * | 2001-06-22 | 2003-01-03 | Southern Biosystems, Inc. | Zero-order prolonged release coaxial implants |
| US10285910B2 (en) | 2001-10-12 | 2019-05-14 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Sublingual and buccal film compositions |
| US8603514B2 (en) | 2002-04-11 | 2013-12-10 | Monosol Rx, Llc | Uniform films for rapid dissolve dosage form incorporating taste-masking compositions |
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| US11207805B2 (en) | 2001-10-12 | 2021-12-28 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Process for manufacturing a resulting pharmaceutical film |
| US20190328679A1 (en) | 2001-10-12 | 2019-10-31 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions |
| US20030170289A1 (en) * | 2001-11-14 | 2003-09-11 | Guohua Chen | Injectable depot compositions and uses thereof |
| KR20040058101A (ko) | 2001-11-14 | 2004-07-03 | 알자 코포레이션 | 카테터 주입가능한 데포 조성물 및 그의 용도 |
| US20070196415A1 (en) * | 2002-11-14 | 2007-08-23 | Guohua Chen | Depot compositions with multiple drug release rate controls and uses thereof |
| US20040029842A1 (en) * | 2001-12-18 | 2004-02-12 | Gardner Wallace J. | Triglyceride lowering, common cold and pneumonia prevention composition comprising tetracycline, and methods of treating or preventing diseases using same |
| US8454997B2 (en) | 2001-12-18 | 2013-06-04 | Novo Nordisk A/S | Solid dose micro implant |
| US20040001889A1 (en) | 2002-06-25 | 2004-01-01 | Guohua Chen | Short duration depot formulations |
| CN1668276A (zh) * | 2002-07-31 | 2005-09-14 | 阿尔萨公司 | 可注射的储库组合物及其用途 |
| CN1684663A (zh) * | 2002-07-31 | 2005-10-19 | 阿尔萨公司 | 可注射的多模式聚合物储库组合物以及其用途 |
| WO2004035754A2 (en) | 2002-10-17 | 2004-04-29 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii | Microencapsulation and sustained release of biologically active polypeptides |
| EP1567127A4 (en) * | 2002-10-17 | 2007-02-21 | Alkermes Inc | METHOD FOR MODIFYING THE RELEASE PROFILE OF COMPRESSED RELATED COMPOSITION COMPOSITIONS |
| US7652040B2 (en) * | 2003-06-19 | 2010-01-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Aminosulfonyl substituted 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides as 5HT4-antagonists |
| US20050079187A1 (en) * | 2003-10-14 | 2005-04-14 | Gardner Wallace J. | Composition, kit and method for reducing plaque formation, tooth decay and incidence of caries |
| WO2005072281A2 (en) * | 2004-01-20 | 2005-08-11 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods for coating and impregnating medical devices with antiseptic compositions |
| CN1319525C (zh) * | 2004-09-16 | 2007-06-06 | 北京圣医耀科技发展有限责任公司 | 紫杉醇－海藻酸钠微球血管栓塞剂及其制备 |
| US20060142234A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Guohua Chen | Injectable non-aqueous suspension |
| US7942867B2 (en) * | 2005-11-09 | 2011-05-17 | The Invention Science Fund I, Llc | Remotely controlled substance delivery device |
| US20070154621A1 (en) | 2005-11-18 | 2007-07-05 | Issam Raad | Methods for coating surfaces with antimicrobial agents |
| WO2008034019A2 (en) | 2006-09-13 | 2008-03-20 | Polymerix Corporation | Active agents and their oligomers and polymers |
| US20080102123A1 (en) * | 2006-10-27 | 2008-05-01 | Schachter Deborah M | Self-gelling tunable drug delivery system |
| JP4568335B2 (ja) * | 2008-02-04 | 2010-10-27 | 三洋化成工業株式会社 | 抗体含有溶液コントロール試薬 |
| US9216234B2 (en) | 2009-06-01 | 2015-12-22 | Technion Research & Development Foundation Ltd. | Sealants, manufacturing thereof, and application thereof |
| CN107033368A (zh) | 2009-11-09 | 2017-08-11 | 聚光灯技术合伙有限责任公司 | 碎裂水凝胶 |
| WO2011057131A1 (en) | 2009-11-09 | 2011-05-12 | Spotlight Technology Partners Llc | Polysaccharide based hydrogels |
| SG185513A1 (en) | 2010-05-12 | 2012-12-28 | Rempex Pharmaceuticals Inc | Tetracycline compositions |
| US20110293690A1 (en) * | 2010-05-27 | 2011-12-01 | Tyco Healthcare Group Lp | Biodegradable Polymer Encapsulated Microsphere Particulate Film and Method of Making Thereof |
| US9149959B2 (en) | 2010-10-22 | 2015-10-06 | Monosol Rx, Llc | Manufacturing of small film strips |
| US9662274B2 (en) * | 2014-04-11 | 2017-05-30 | Innovative Products, Inc. | Method of orally administering a treating agent over an extended period |
| US9119793B1 (en) | 2011-06-28 | 2015-09-01 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Gastroretentive dosage forms for doxycycline |
| ES2642312T3 (es) * | 2011-08-04 | 2017-11-16 | Flexion Therapeutics, Inc. | Corticosteroides para el tratamiento del dolor de articulaciones |
| US9144579B2 (en) | 2012-08-17 | 2015-09-29 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Polyesters and methods of use thereof |
| JP5996990B2 (ja) * | 2012-09-26 | 2016-09-21 | ホソカワミクロン株式会社 | 薬剤溶出型フィルム製剤及びその製造方法 |
| US20140120057A1 (en) | 2012-10-25 | 2014-05-01 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Polymers and methods thereof for wound healing |
| US10842802B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-11-24 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Controlled release pharmaceutical dosage forms |
| US9387250B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-07-12 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Therapeutic compositions for bone repair |
| US9862672B2 (en) | 2013-05-29 | 2018-01-09 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Antioxidant-based poly(anhydride-esters) |
| CA2931547A1 (en) | 2013-12-09 | 2015-06-18 | Durect Corporation | Pharmaceutically active agent complexes, polymer complexes, and compositions and methods involving the same |
| WO2015191742A1 (en) | 2014-06-13 | 2015-12-17 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Process and intermediates for preparing poly(anhydride-esters) |
| WO2016164898A1 (en) | 2015-04-10 | 2016-10-13 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Kojic acid polymers |
| KR20190005199A (ko) | 2016-05-05 | 2019-01-15 | 어퀘스티브 테라퓨틱스, 아이엔씨. | 강화된 전달 에프네프린 조성물 |
| US11273131B2 (en) | 2016-05-05 | 2022-03-15 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions with enhanced permeation |
| CN115666621A (zh) | 2020-01-13 | 2023-01-31 | 度勒科特公司 | 具有减少的杂质的持续释放药物递送系统及相关方法 |
| CN112791070B (zh) * | 2021-04-15 | 2021-07-09 | 山东省千佛山医院 | 一种麻醉敷料及其制备方法 |
| CN114504556A (zh) * | 2022-01-12 | 2022-05-17 | 深圳高性能医疗器械国家研究院有限公司 | Plga载药微球的制备方法以及plga载药微球 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62223112A (ja) * | 1986-03-25 | 1987-10-01 | Rooto Seiyaku Kk | 歯周病治療剤 |
| US4780320A (en) * | 1986-04-29 | 1988-10-25 | Pharmetrix Corp. | Controlled release drug delivery system for the periodontal pocket |
| US4917892A (en) * | 1988-06-28 | 1990-04-17 | Temple University | Encapsulated topical delivery system |
| SE465950B (sv) * | 1989-10-23 | 1991-11-25 | Medinvent Sa | Kombination av ett aggregat partikelformat, kristallint eller frystorkat laekemedel med en pseudoplastisk gel foer beredning av ett injicerbart preparat samt foerfarande foer dess framstaellning |
| US5185152A (en) * | 1990-01-10 | 1993-02-09 | Peyman Gholam A | Method and apparatus for controlled release drug delivery to the cornea and anterior chamber of the eye |
| AU629316B2 (en) * | 1990-04-11 | 1992-10-01 | Flora Inc. | Periodontal disease treatment system |
| US5801116A (en) * | 1995-04-07 | 1998-09-01 | Rhodia Inc. | Process for producing polysaccharides and their use as absorbent materials |
| US5827937A (en) * | 1995-07-17 | 1998-10-27 | Q Med Ab | Polysaccharide gel composition |
| US5942253A (en) * | 1995-10-12 | 1999-08-24 | Immunex Corporation | Prolonged release of GM-CSF |
| US5854382A (en) * | 1997-08-18 | 1998-12-29 | Meadox Medicals, Inc. | Bioresorbable compositions for implantable prostheses |
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