JP2901673B2 - 治療剤含有微粒子 - Google Patents
治療剤含有微粒子Info
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0063—Periodont
-
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- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は相分離マイクロカプセル化法によつて製造さ
れる治療剤含有微粒子を含んでなる製薬学的組成物に関
する。更に特に、有効量の少くとも１つの治療剤を生体
適合性及び生分解性重合体中に分散させて含んでなる微
粒子は歯の病気例えば歯根膜炎に対して特に効果的な処
置を提供する。
れる治療剤含有微粒子を含んでなる製薬学的組成物に関
する。更に特に、有効量の少くとも１つの治療剤を生体
適合性及び生分解性重合体中に分散させて含んでなる微
粒子は歯の病気例えば歯根膜炎に対して特に効果的な処
置を提供する。
要するに、歯の病気を軽減するために、治療剤を患者
の歯根膜（periodontal）隙に局所的に投与する本発明
の経口組成物は、それぞれが有効量の少くとも１つの治
療剤を、生体適合性及び生分解性重合体を含んでなるマ
トリツクスに分散させて含んでなる複数の乾いた別々の
微粒子を含む。これは歯根膜隙に分散され、空隙の濡れ
た環境と接触すると水和し、粘着性になり、そして互い
に且つ空隙を取り囲む組織に付着し、関与する組織との
密な接着を維持し、長期間の治療の利点を誘導する。
の歯根膜（periodontal）隙に局所的に投与する本発明
の経口組成物は、それぞれが有効量の少くとも１つの治
療剤を、生体適合性及び生分解性重合体を含んでなるマ
トリツクスに分散させて含んでなる複数の乾いた別々の
微粒子を含む。これは歯根膜隙に分散され、空隙の濡れ
た環境と接触すると水和し、粘着性になり、そして互い
に且つ空隙を取り囲む組織に付着し、関与する組織との
密な接着を維持し、長期間の治療の利点を誘導する。
治療剤の調節された放出のための組成物を提供する改
良された方法は、本申請者の上述した特許願第07/054,3
72号に開示され且つ例示されている。今回そのような新
規な組成物は歯の病気の処置に独特に適当であることが
発見された。
良された方法は、本申請者の上述した特許願第07/054,3
72号に開示され且つ例示されている。今回そのような新
規な組成物は歯の病気の処置に独特に適当であることが
発見された。
薬剤は通常経口的に又は注射により、しばしば標的か
ら離れた部位に投与される。薬剤は比較的短期間に患者
の循環系に拡散し、少くとも１つが薬剤の意図する標的
である種々の器官及び組織に分配される。薬剤の、標的
以外の器官への作用は望ましくない副作用をもたらすか
も知れない。最終的に薬剤は代謝され或いはさもなけれ
ば分泌又は化学的不活性化により有機体から可逆的に除
去される。薬剤を経口的に又は注射により投与した場
合、薬剤の存在の量及び期間は独立に制御することはで
きず、投薬の量及び頻度だけが融通できる。典型的に
は、先ず注射の部位又は循環系において存在する薬剤の
濃度が高くなり、次いで薬剤が分配され且つ患者の体内
で消費されるにつれて徐々に減少する。
ら離れた部位に投与される。薬剤は比較的短期間に患者
の循環系に拡散し、少くとも１つが薬剤の意図する標的
である種々の器官及び組織に分配される。薬剤の、標的
以外の器官への作用は望ましくない副作用をもたらすか
も知れない。最終的に薬剤は代謝され或いはさもなけれ
ば分泌又は化学的不活性化により有機体から可逆的に除
去される。薬剤を経口的に又は注射により投与した場
合、薬剤の存在の量及び期間は独立に制御することはで
きず、投薬の量及び頻度だけが融通できる。典型的に
は、先ず注射の部位又は循環系において存在する薬剤の
濃度が高くなり、次いで薬剤が分配され且つ患者の体内
で消費されるにつれて徐々に減少する。
制御又は持続された放出において、薬剤処方物及び担
体は一般に摂取又は埋植によつて患者に投与される。担
体は貯蔵された薬剤を異物排除機構から保護し、そして
その薬剤を予じめ決められた速度で生物学的受容体に放
出する薬剤受容体を形成する。薬剤の調節された持続的
供給は血液値の望ましくないピークを防止し、そして薬
剤を長期間にわたつて最適且つ実質的に均一な濃度で存
在させる。放出された薬剤だけが代謝及び排泄により除
去される。調節された持続供給法においては、供給形態
それ自体に固有の因子によつて薬剤の放出速度を調節す
ることが可能である。これらの固有の因子のいくつか例
えば吸収性重合体の加水分解速度、又は経皮的拡散速度
は、古典的な供給法と関連した外因制御例えば錠剤の投
与割合、注射の頻度などに対比される。従来法による
と、例えば抗生物質の治療学的血中量の維持はかなり正
確な錠剤の投薬を必要とする。これは多くの成人にとつ
て複雑でないかも知れないが、胃の問題がある場合、幼
児や非常に弱つた人間に対して、或いは獣類の治療にお
いて、例えば広範な動物に関して難しいことがある。
体は一般に摂取又は埋植によつて患者に投与される。担
体は貯蔵された薬剤を異物排除機構から保護し、そして
その薬剤を予じめ決められた速度で生物学的受容体に放
出する薬剤受容体を形成する。薬剤の調節された持続的
供給は血液値の望ましくないピークを防止し、そして薬
剤を長期間にわたつて最適且つ実質的に均一な濃度で存
在させる。放出された薬剤だけが代謝及び排泄により除
去される。調節された持続供給法においては、供給形態
それ自体に固有の因子によつて薬剤の放出速度を調節す
ることが可能である。これらの固有の因子のいくつか例
えば吸収性重合体の加水分解速度、又は経皮的拡散速度
は、古典的な供給法と関連した外因制御例えば錠剤の投
与割合、注射の頻度などに対比される。従来法による
と、例えば抗生物質の治療学的血中量の維持はかなり正
確な錠剤の投薬を必要とする。これは多くの成人にとつ
て複雑でないかも知れないが、胃の問題がある場合、幼
児や非常に弱つた人間に対して、或いは獣類の治療にお
いて、例えば広範な動物に関して難しいことがある。
本発明は有効且つ予見しうる薬剤量を遊離し、そして
維持し、斯くして連続的に外部から監視する必要のない
治療剤組成物を提供する。
維持し、斯くして連続的に外部から監視する必要のない
治療剤組成物を提供する。
歯の病気を処置するために調節しつつ薬剤を放出する
公知の方法はグツドソン（Goodson）の米国特許第4,17
5,326号に記述されている吸収性重合体に基づく抗生物
質含有繊維を含む。この繊維は歯根膜隙に充填するのが
難しく、関与する組織との接触が不完全になることがあ
る。
公知の方法はグツドソン（Goodson）の米国特許第4,17
5,326号に記述されている吸収性重合体に基づく抗生物
質含有繊維を含む。この繊維は歯根膜隙に充填するのが
難しく、関与する組織との接触が不完全になることがあ
る。
ベーカー（Baker）のヨーロツパ特許願第244,118号は
液体担体中に懸濁させた治療剤含有微粒子を記述してい
るが、これは歯根膜隙中へ充填したときに洗い出され、
且つ膨潤又は関与する組織に粘着しない。
液体担体中に懸濁させた治療剤含有微粒子を記述してい
るが、これは歯根膜隙中へ充填したときに洗い出され、
且つ膨潤又は関与する組織に粘着しない。
本発明の乾いた微粒子は普通重合体であるコーテイン
グ又はカプセル化物質によつて包まれたしん（core）物
質を含んでなる。これらは膨潤し且つ適用した組織に粘
着し、そして長期間の治療効果を提供する。この微粒子
はコーテイングに包まれた１つ又はそれ以上のしん粒子
からなつていてよく或いはマイクロカプセル化された物
質は球形をしていてよいコーテイングに包まれた１つ又
はそれ以上の不規則に成形された粒子として存在してい
てよく、或いは微粒子の外側は不規則な形をしていてよ
い。この場合縦横比は約３以下であるべきである。
グ又はカプセル化物質によつて包まれたしん（core）物
質を含んでなる。これらは膨潤し且つ適用した組織に粘
着し、そして長期間の治療効果を提供する。この微粒子
はコーテイングに包まれた１つ又はそれ以上のしん粒子
からなつていてよく或いはマイクロカプセル化された物
質は球形をしていてよいコーテイングに包まれた１つ又
はそれ以上の不規則に成形された粒子として存在してい
てよく、或いは微粒子の外側は不規則な形をしていてよ
い。この場合縦横比は約３以下であるべきである。
一般に、微粒子はしん物質に対する保護及び／又はし
ん物質の周囲の環境への放出速度の制御のために製造さ
れる。また「微粒子」という術語には、製薬学的試剤が
コーテイング中固溶液として存在する及び微粒子の表面
の１つ又はそれ以上の点又は部分に存在するものも含ま
れる。
ん物質の周囲の環境への放出速度の制御のために製造さ
れる。また「微粒子」という術語には、製薬学的試剤が
コーテイング中固溶液として存在する及び微粒子の表面
の１つ又はそれ以上の点又は部分に存在するものも含ま
れる。
生体適合性及び生分解性マトリツクス物質に導入され
た製薬学的試剤の微粒子を含んでなる製薬学的組成物を
開示するベツク（Beck）らの米国特許第4,585,651号に
提案されるように、微粒子の製造法は３つの主な種類に
分類しうる： （１）水性及び有機相分離法、溶融分散及び噴霧乾燥を
含む相分離法； （２）界面重合、その場での重合及び化学的蒸着法を含
む界面反応； （３）流動床噴霧コーテイング、静電コーテイング及び
物理的蒸着を含む物理的方法。
た製薬学的試剤の微粒子を含んでなる製薬学的組成物を
開示するベツク（Beck）らの米国特許第4,585,651号に
提案されるように、微粒子の製造法は３つの主な種類に
分類しうる： （１）水性及び有機相分離法、溶融分散及び噴霧乾燥を
含む相分離法； （２）界面重合、その場での重合及び化学的蒸着法を含
む界面反応； （３）流動床噴霧コーテイング、静電コーテイング及び
物理的蒸着を含む物理的方法。
本発明に好適な方法（１）である。
ケント（Kent）らのヨーロツパ特許願第52,510号は、
アルカン溶媒を用いる相分離法によつて水溶性ポリペプ
チドを生体適合性、生分解性重合体例えばポリ（ラクチ
ド−コ−dl−グリコリド）共重合体中にマイクロカプセ
ル化する方法を開示し、特にヘプタンを硬化溶媒として
例示している。
アルカン溶媒を用いる相分離法によつて水溶性ポリペプ
チドを生体適合性、生分解性重合体例えばポリ（ラクチ
ド−コ−dl−グリコリド）共重合体中にマイクロカプセ
ル化する方法を開示し、特にヘプタンを硬化溶媒として
例示している。
ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン及び他のアルカ
ン溶媒を含む従来法の硬化剤は、マイクロカプセル中に
実質的な量の硬化剤残留物を残こす。試験はヘプタンで
硬化された微粒子が典型的にはヘプタンを５〜15％含有
することを示した。硬化剤は最終的には遊離するから製
薬学的用途の微粒子を製造するために用いる硬化剤にと
つて低毒性は最も重要であり、それを提供することは有
利である。
ン溶媒を含む従来法の硬化剤は、マイクロカプセル中に
実質的な量の硬化剤残留物を残こす。試験はヘプタンで
硬化された微粒子が典型的にはヘプタンを５〜15％含有
することを示した。硬化剤は最終的には遊離するから製
薬学的用途の微粒子を製造するために用いる硬化剤にと
つて低毒性は最も重要であり、それを提供することは有
利である。
更に従来法の炭化水素硬化剤を用いることの更なる欠
点は、それが可燃性であり、従つて微粒子の製造装置を
防爆性にする必要のあることである。
点は、それが可燃性であり、従つて微粒子の製造装置を
防爆性にする必要のあることである。
上述した特許願第07/054,372号には、揮発性シリコー
ン液体を硬化剤として用いる場合、その非常に低毒性及
び不燃性のために従来法の欠点が克服されるということ
が開示されている。相分離マイクロカプセル化法で製造
される微粒子は、残存硬化剤含量が非常に低い、例えば
３重量％、好ましくは１重量％以下の程度であるから従
来法と異なり且つそれより良好である。特許願で得られ
た結果は、コーテイング物質の溶媒が真空乾燥によつて
容易に除去できる一方で、従来法の微粒子中に一度導入
された残留硬化剤が、コーテイング物質に本質的に溶解
せず且つ従つてコーテイング物質中を透過しない理由か
ら容易に除去できないという経験があつたので、驚くべ
きことである。
ン液体を硬化剤として用いる場合、その非常に低毒性及
び不燃性のために従来法の欠点が克服されるということ
が開示されている。相分離マイクロカプセル化法で製造
される微粒子は、残存硬化剤含量が非常に低い、例えば
３重量％、好ましくは１重量％以下の程度であるから従
来法と異なり且つそれより良好である。特許願で得られ
た結果は、コーテイング物質の溶媒が真空乾燥によつて
容易に除去できる一方で、従来法の微粒子中に一度導入
された残留硬化剤が、コーテイング物質に本質的に溶解
せず且つ従つてコーテイング物質中を透過しない理由か
ら容易に除去できないという経験があつたので、驚くべ
きことである。
揮発性シリコーン液は、硬化工程中に微粒子中に本質
的に導入されないから独特である。
的に導入されないから独特である。
上述した持続放出性組成物から現存するものの、歯根
膜感染を処置するのに十分な期間にわたつて治療剤を供
給しうる生分解性の持続放出性組成物が依然として必要
とされている。そのような必要性は、今や約３重量％以
下の硬化剤しか含有しない乾いた別々の微粒子を提供
し、そしてそれを処置の必要な患者の歯根膜隙に直接投
与することによつて満足された。
膜感染を処置するのに十分な期間にわたつて治療剤を供
給しうる生分解性の持続放出性組成物が依然として必要
とされている。そのような必要性は、今や約３重量％以
下の硬化剤しか含有しない乾いた別々の微粒子を提供
し、そしてそれを処置の必要な患者の歯根膜隙に直接投
与することによつて満足された。
本発明は添付する図面を参照にして更に容易に理解す
ることができる： 第１図は本発明の実施例１の微粒子の投与及びそれか
らの放出後の、10日間にわたる空隙液中のミノシクリン
濃度を例示するグラフであり； 第２図は本発明の実施例２の微粒子の投与及びそれか
らの放出後の、10日間にわたる空隙液中のミノシクリン
濃度を例示するグラフであり； 第３図は本発明の実施例３の微粒子の投与及びそれか
らの放出後の、14日間にわたる空隙液中のミノシクリン
濃度を例示するグラフであり； 第４図は本発明の実施例４の微粒子の投与及びそれか
らの放出後の、14日間にわたる空隙液中のミノシクリン
濃度を例示するグラフであり； 第５図は、第４図に示す如き実施例４のカプセル化し
たミノシクリン微粒子での２回目の処置後の空隙液中の
ミノシクリン濃度を例示するグラフであり、14日間にわ
たる治療量の保持を示し； そして 第６図（ａ〜ｄ）は本発明に従い治療剤の薬剤微粒子
を歯根膜隙へ直接投与するための分与器具を長さ方向の
断面で例示する。
ることができる： 第１図は本発明の実施例１の微粒子の投与及びそれか
らの放出後の、10日間にわたる空隙液中のミノシクリン
濃度を例示するグラフであり； 第２図は本発明の実施例２の微粒子の投与及びそれか
らの放出後の、10日間にわたる空隙液中のミノシクリン
濃度を例示するグラフであり； 第３図は本発明の実施例３の微粒子の投与及びそれか
らの放出後の、14日間にわたる空隙液中のミノシクリン
濃度を例示するグラフであり； 第４図は本発明の実施例４の微粒子の投与及びそれか
らの放出後の、14日間にわたる空隙液中のミノシクリン
濃度を例示するグラフであり； 第５図は、第４図に示す如き実施例４のカプセル化し
たミノシクリン微粒子での２回目の処置後の空隙液中の
ミノシクリン濃度を例示するグラフであり、14日間にわ
たる治療量の保持を示し； そして 第６図（ａ〜ｄ）は本発明に従い治療剤の薬剤微粒子
を歯根膜隙へ直接投与するための分与器具を長さ方向の
断面で例示する。
本発明によれば、 （ｉ）有効量の少くとも１つの治療剤、 を （ii）生体適合性及び生物分解性重合体を含んでなるマ
トリツクス、 中に分散して含んでなり、但し微粒子が相分離法によつ
て作られ且つ約３重量％以下の残存硬化剤含量を有す
る、 歯の病気を軽減するための治療剤含有微粒子が提供され
る。そのような組成物は、残存硬化剤含量が約３重量
％、好ましくは１重量％以下であり且つアルカン硬化剤
を実質的に含まないから従来法のものと異なる。典型的
な従来法の技術は７重量％及びそれ以上の残存硬化剤を
含む。
トリツクス、 中に分散して含んでなり、但し微粒子が相分離法によつ
て作られ且つ約３重量％以下の残存硬化剤含量を有す
る、 歯の病気を軽減するための治療剤含有微粒子が提供され
る。そのような組成物は、残存硬化剤含量が約３重量
％、好ましくは１重量％以下であり且つアルカン硬化剤
を実質的に含まないから従来法のものと異なる。典型的
な従来法の技術は７重量％及びそれ以上の残存硬化剤を
含む。
本発明の方法に従つてマイクロカプセル化するために
しん物質が満足しなければならない基準は次の通りであ
る。しん物質は好適な揮発性シリコーン硬化剤中に低溶
解性を有すべきである。この低溶解性は約5w/w％以下、
好ましくは１％以下、最も好ましくは約0.1％以下を意
味する。コーテイング溶液中に分散した固体又は液体と
してマイクロカプセル化されるしん物質の場合にも、非
溶媒の添加時に生成する濃縮されたコーテイング溶液相
は、連続相に優先してしん相を濡らさねばならない。最
初のコーテイング溶液に可溶であるしん物質の場合、こ
のしん物質はコーテイングの非溶媒の添加時に生ずるコ
ーテイング相中に分配されねばならない。斯くして本発
明の方法によつてマイクロカプセル化しうるしん物質の
種類は、しん、コーテイング、コーテイング溶媒及び硬
化剤の物理化学的性質によつて決定される。
しん物質が満足しなければならない基準は次の通りであ
る。しん物質は好適な揮発性シリコーン硬化剤中に低溶
解性を有すべきである。この低溶解性は約5w/w％以下、
好ましくは１％以下、最も好ましくは約0.1％以下を意
味する。コーテイング溶液中に分散した固体又は液体と
してマイクロカプセル化されるしん物質の場合にも、非
溶媒の添加時に生成する濃縮されたコーテイング溶液相
は、連続相に優先してしん相を濡らさねばならない。最
初のコーテイング溶液に可溶であるしん物質の場合、こ
のしん物質はコーテイングの非溶媒の添加時に生ずるコ
ーテイング相中に分配されねばならない。斯くして本発
明の方法によつてマイクロカプセル化しうるしん物質の
種類は、しん、コーテイング、コーテイング溶媒及び硬
化剤の物理化学的性質によつて決定される。
本発明は通常重合体のコーテイング又はカプセル化物
質に包まれたしん物質を提供する。使用しうるカプセル
化重合体には次のものがある：ポリグリコリド、ポリラ
クチド（ｄ又はｌ）、ポリ（グリコリド−コ−１−ラク
チド）、ポリ（グリコリド−コ−dl−ラクチド）、ポリ
（ｐ−ジオキサノン）、ポリ（グリコリド−コ−トリエ
チレンカーボネート）、ポリグリコリド、トリメチレン
カーボネート及びポリエチレンオキシドのブロツク共重
合体、ポリ（アルキレンジグリコレート）、ポリ（アル
キレンサクシネート）、ポリ（アルキレンオキザレー
ト）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（α−ヒドロキシ
酪酸）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（無水物）、ポ
リ（アミドエステル）、ポリ（アルキレンタートレー
ト）及びポリ（フマレート）。
質に包まれたしん物質を提供する。使用しうるカプセル
化重合体には次のものがある：ポリグリコリド、ポリラ
クチド（ｄ又はｌ）、ポリ（グリコリド−コ−１−ラク
チド）、ポリ（グリコリド−コ−dl−ラクチド）、ポリ
（ｐ−ジオキサノン）、ポリ（グリコリド−コ−トリエ
チレンカーボネート）、ポリグリコリド、トリメチレン
カーボネート及びポリエチレンオキシドのブロツク共重
合体、ポリ（アルキレンジグリコレート）、ポリ（アル
キレンサクシネート）、ポリ（アルキレンオキザレー
ト）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（α−ヒドロキシ
酪酸）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（無水物）、ポ
リ（アミドエステル）、ポリ（アルキレンタートレー
ト）及びポリ（フマレート）。
更に上記重合体のブレンド及び上述の他の共重合体も
使用しうる。
使用しうる。
好適なカプセル化重合体ポリ（グリコリド−ラクチ
ド）は長年市販されている吸収性の縫合糸材料と構造的
に同様である。
ド）は長年市販されている吸収性の縫合糸材料と構造的
に同様である。
非溶媒の選択はカプセル化重合体及び重合体溶媒の化
学的性質に依存する。非溶媒は重合体溶媒と混和しなけ
ればならず、名が示すようにカプセル化重合体又はコー
テイングの非溶媒でなければならない。非溶媒はカプセ
ル化重合体よりも重合体溶媒に対してより大きい親和性
を有さねばならない。典型的な非溶媒はシリコーン油
（ポリジメチルシロキサン）植物油、ポリイソブチレ
ン、鉱油、環状ポリジメチルシロキサン及び関連する油
などである。
学的性質に依存する。非溶媒は重合体溶媒と混和しなけ
ればならず、名が示すようにカプセル化重合体又はコー
テイングの非溶媒でなければならない。非溶媒はカプセ
ル化重合体よりも重合体溶媒に対してより大きい親和性
を有さねばならない。典型的な非溶媒はシリコーン油
（ポリジメチルシロキサン）植物油、ポリイソブチレ
ン、鉱油、環状ポリジメチルシロキサン及び関連する油
などである。
カプセル化重合体又はコーテイング溶媒は、本発明の
方法において揮発性のシリコーン液体である硬化剤と混
和しなければならない。典型的にはハロゲン化有機溶媒
例えば塩化メチレン及び1,1,2−トリクロルエタン又は
他のC1〜C4ハロゲン化アルカンが使用される。他の有用
な溶媒は酢酸エチル、酢酸メチル、ぎ酸エチル及びぎ酸
メチルを含む。
方法において揮発性のシリコーン液体である硬化剤と混
和しなければならない。典型的にはハロゲン化有機溶媒
例えば塩化メチレン及び1,1,2−トリクロルエタン又は
他のC1〜C4ハロゲン化アルカンが使用される。他の有用
な溶媒は酢酸エチル、酢酸メチル、ぎ酸エチル及びぎ酸
メチルを含む。
揮発性シリコーン液体は好ましくはオクタメチルシク
ロテトラシロキサン又はデカメチルシクロペンタシロキ
サン或いは低分子量の線状ポリジメチルシロキサン例え
ばヘキサメチルジシロキサンである。これらは市販され
ている。好ましくはオクタメチルシクロテトラシロキサ
ンからなるダウ・コーニング（Dow Corning）のシリコ
ーン液体244である。
ロテトラシロキサン又はデカメチルシクロペンタシロキ
サン或いは低分子量の線状ポリジメチルシロキサン例え
ばヘキサメチルジシロキサンである。これらは市販され
ている。好ましくはオクタメチルシクロテトラシロキサ
ンからなるダウ・コーニング（Dow Corning）のシリコ
ーン液体244である。
本微粒子の処方物は歯根膜の病気の処置が意図された
他の処方物よりもかなりの進歩を提供する。不活性な成
分は、薬剤が放出された後に空隙から処方物を除去する
必要がないように生分解できるべきである。更に、歯根
膜隙中に存在する重合体の量は、生成する酸の量が空隙
の組織に悪影響を及ぼさないように少量であり、その分
解速度は十分に遅い。
他の処方物よりもかなりの進歩を提供する。不活性な成
分は、薬剤が放出された後に空隙から処方物を除去する
必要がないように生分解できるべきである。更に、歯根
膜隙中に存在する重合体の量は、生成する酸の量が空隙
の組織に悪影響を及ぼさないように少量であり、その分
解速度は十分に遅い。
治療剤含有の歯根膜用微粒子は好ましくは （１）典型的には直径20μ以下の粉砕した固体の活性成
分を、カプセル化重合体例えばポリ（グリコリド−コ−
dl−ラクチド）の溶液中に分散させ； （２）この懸濁液に相誘導剤を添加して、重合体を治療
剤相に付着する小さい溶媒−重合体の小滴（コアセルベ
ート）の形で分離せしめ； （３）上記混合物を、重合体溶媒を分散させた溶媒−重
合体−治療剤相から抽出する硬化溶媒に添加して、固体
微粒子を生成させ； （４）治療剤含有微粒子を、懸濁液のスクリーンを通し
ての濾過によつて回収し；そして （５）治療剤含有マイクロカプセルを、真空乾燥技術に
よる如くして乾燥する、 ことを含んでなる相分離マイクロカプセル化によつて製
造される。
分を、カプセル化重合体例えばポリ（グリコリド−コ−
dl−ラクチド）の溶液中に分散させ； （２）この懸濁液に相誘導剤を添加して、重合体を治療
剤相に付着する小さい溶媒−重合体の小滴（コアセルベ
ート）の形で分離せしめ； （３）上記混合物を、重合体溶媒を分散させた溶媒−重
合体−治療剤相から抽出する硬化溶媒に添加して、固体
微粒子を生成させ； （４）治療剤含有微粒子を、懸濁液のスクリーンを通し
ての濾過によつて回収し；そして （５）治療剤含有マイクロカプセルを、真空乾燥技術に
よる如くして乾燥する、 ことを含んでなる相分離マイクロカプセル化によつて製
造される。
マイクロカプセル化した製薬学的試剤を製造するため
に用いる方法及び材料は、上述した特許及び刊行物から
明らかなように同業者の良く知るところである。
に用いる方法及び材料は、上述した特許及び刊行物から
明らかなように同業者の良く知るところである。
共重合体の組成は、好ましくは約１ヶ月又はそれ以下
の期間内に分解するように、また空隙の湿つた環境に投
与した時に迅速に水和するように選択される。水和は重
合体を粘稠にし、微粒子が互いに及び空隙を取り囲む組
織に付着する。空隙を取り囲む組織への付着は、処方物
の空隙内への保持のための手段を提供し、製薬学的活性
剤の２週間までの期間にわたる供給を可能にする。この
付着は空隙から連続的に流れる空隙の液体により投薬物
が空隙から排出されるのを防止するのに必要である。
の期間内に分解するように、また空隙の湿つた環境に投
与した時に迅速に水和するように選択される。水和は重
合体を粘稠にし、微粒子が互いに及び空隙を取り囲む組
織に付着する。空隙を取り囲む組織への付着は、処方物
の空隙内への保持のための手段を提供し、製薬学的活性
剤の２週間までの期間にわたる供給を可能にする。この
付着は空隙から連続的に流れる空隙の液体により投薬物
が空隙から排出されるのを防止するのに必要である。
微粒子は用いる方法に依存して直径が約0.1〜約1000
μ、好ましくは約10〜約200μ及び特に好ましくは約30
〜約120μであつてよい。それは適当な手段又は所望の
経路によつて対象者に投与することができる。用いる製
薬学的試剤の量は、あるホルモン例えば組織成長因子の
場合0.00001重量％又はそれ以下までの範囲であつてよ
い有効量を含んでなるであろう。抗生物質を用いる場
合、その量は微粒子の普通約１〜約50重量％、好ましく
は約５〜約40重量％、特に好ましくは20〜30重量％をな
すであろう。
μ、好ましくは約10〜約200μ及び特に好ましくは約30
〜約120μであつてよい。それは適当な手段又は所望の
経路によつて対象者に投与することができる。用いる製
薬学的試剤の量は、あるホルモン例えば組織成長因子の
場合0.00001重量％又はそれ以下までの範囲であつてよ
い有効量を含んでなるであろう。抗生物質を用いる場
合、その量は微粒子の普通約１〜約50重量％、好ましく
は約５〜約40重量％、特に好ましくは20〜30重量％をな
すであろう。
上述した硬化剤及び微粒子を製造する方法を用いるこ
とによる問題の組成物は一般に多種類の製薬学的試剤に
適用しうるけれど、それは特に下に示すような治療剤含
有微粒子に適用される。
とによる問題の組成物は一般に多種類の製薬学的試剤に
適用しうるけれど、それは特に下に示すような治療剤含
有微粒子に適用される。
一般に使用しうる歯の処置のための製薬学的試剤に
は、抗バクテリヤ剤、抗生物質、抗菌剤、抗炎症剤、免
疫抑制剤、免疫刺激剤、歯の高密度化剤、防臭剤、免疫
試剤、麻酔剤、消毒剤、栄養剤、抗酸化剤、リポ多糖錯
化剤、過酸化物、組織生長因子、又はこれらの混合物で
ある。上述した治療剤に広く適用しうるけれど、一般に
特に好適なものはテトラシクリン化合物であり、そして
本発明の目的に対しては一般式 ［式中、Ｒは水素又はメチルであり、R1は水素又はヒド
ロキシルであり、そしてR2、R3及びR4は水素、モノ（低
級アルキル）アミノ又はジ（低級アルキル）アミノであ
り、但しR2、R3及びR4はすべてが水素であることができ
ない］ によつて表わしうる置換４−、７−、及び９−アミノテ
トラシクリンを含んでなるテトラシクリン同族体の員を
用いて特に言及しよう。上式によつて表わされる典型的
な化合物は例えば ７−メチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルテトラ
シクリン、 ７−エチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルテトラ
シクリン、 ７−イソプロピルアミノ−６−デオキシ−６−デメチル
テトラシクリン、 ９−メチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルテトラ
シクリン、 ９−エチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルテトラ
シクリン、 ９−イソプロピルアミノ−６−デオキシ−６−デメチル
テトラシクリン、 7,9−ジ（エチルアミノ）−６−デオキシ−６−デメチ
ルテトラシクリン、 ７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルテト
ラシクリン、 ９−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルテト
ラシクリン、 ７−メチルアミノ−６−デオキシテトラシクリン、 ９−エチルアミノ−６−デオキシテトラシクリン、 7,9−ジ（メチルアミノ）−６−デオキシテトラシクリ
ン、 ７−ジエチルアミノ−６−デオキシテトラシクリン、 ９−ジエチルアミノ−６−デオキシテトラシクリン、 7,9−ジ（メチルエチルアミノ）−６−デオキシテトラ
シクリン、 ７−メチルアミノ−９−エチルアミノ−６−デオキシテ
トラシクリン、及び ９−メチルアミノ−５−ヒドロキシ−６−デオキシテト
ラシクリンである。
は、抗バクテリヤ剤、抗生物質、抗菌剤、抗炎症剤、免
疫抑制剤、免疫刺激剤、歯の高密度化剤、防臭剤、免疫
試剤、麻酔剤、消毒剤、栄養剤、抗酸化剤、リポ多糖錯
化剤、過酸化物、組織生長因子、又はこれらの混合物で
ある。上述した治療剤に広く適用しうるけれど、一般に
特に好適なものはテトラシクリン化合物であり、そして
本発明の目的に対しては一般式 ［式中、Ｒは水素又はメチルであり、R1は水素又はヒド
ロキシルであり、そしてR2、R3及びR4は水素、モノ（低
級アルキル）アミノ又はジ（低級アルキル）アミノであ
り、但しR2、R3及びR4はすべてが水素であることができ
ない］ によつて表わしうる置換４−、７−、及び９−アミノテ
トラシクリンを含んでなるテトラシクリン同族体の員を
用いて特に言及しよう。上式によつて表わされる典型的
な化合物は例えば ７−メチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルテトラ
シクリン、 ７−エチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルテトラ
シクリン、 ７−イソプロピルアミノ−６−デオキシ−６−デメチル
テトラシクリン、 ９−メチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルテトラ
シクリン、 ９−エチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルテトラ
シクリン、 ９−イソプロピルアミノ−６−デオキシ−６−デメチル
テトラシクリン、 7,9−ジ（エチルアミノ）−６−デオキシ−６−デメチ
ルテトラシクリン、 ７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルテト
ラシクリン、 ９−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルテト
ラシクリン、 ７−メチルアミノ−６−デオキシテトラシクリン、 ９−エチルアミノ−６−デオキシテトラシクリン、 7,9−ジ（メチルアミノ）−６−デオキシテトラシクリ
ン、 ７−ジエチルアミノ−６−デオキシテトラシクリン、 ９−ジエチルアミノ−６−デオキシテトラシクリン、 7,9−ジ（メチルエチルアミノ）−６−デオキシテトラ
シクリン、 ７−メチルアミノ−９−エチルアミノ−６−デオキシテ
トラシクリン、及び ９−メチルアミノ−５−ヒドロキシ−６−デオキシテト
ラシクリンである。
この同族体の好適な員は、 （ａ）７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチ
ルテトラシクリン； （ｂ）７−メチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチル
テトラシクリン； （ｃ）９−メチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチル
テトラシクリン； （ｄ）７−エチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチル
テトラシクリン； （ｅ）７−イソプロピルアミノ−６−デオキシ−６−デ
メチルテトラシクリン； （ｆ）６−デオキシ−５−テトラシクリン； （ｇ）（ａ）〜（ｆ）の無毒性の酸付加塩又は水和物、
或いは （ｈ）上述のもののいずれかの混合物 から選択されるテトラシクリン化合物を含んでなる。
ルテトラシクリン； （ｂ）７−メチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチル
テトラシクリン； （ｃ）９−メチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチル
テトラシクリン； （ｄ）７−エチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチル
テトラシクリン； （ｅ）７−イソプロピルアミノ−６−デオキシ−６−デ
メチルテトラシクリン； （ｆ）６−デオキシ−５−テトラシクリン； （ｇ）（ａ）〜（ｆ）の無毒性の酸付加塩又は水和物、
或いは （ｈ）上述のもののいずれかの混合物 から選択されるテトラシクリン化合物を含んでなる。
テトラシクリン化合物、７−ジメチルアミノ−６−デ
オキシ−６−デメチルテトラシクリン、６−デオキシ−
５−オキシテトラシクリン及びその無毒性の酸付加塩又
は水和物例えば塩酸塩、スルホン酸塩、トリクロル酢酸
塩など、特に好ましくは塩酸付加塩は特に言及しうる。
モノ塩酸塩の形の最初に挙げた化合物はミノシクリンと
しても公知であり、またモノ水和物の形の２番目に挙げ
た化合物はデオキシシクリン水和物としても公知であ
る。これらの化合物及びその製造法は米国特許第3,148,
212号、第3,200,140号及び第3,226,436号に開示されて
いる。
オキシ−６−デメチルテトラシクリン、６−デオキシ−
５−オキシテトラシクリン及びその無毒性の酸付加塩又
は水和物例えば塩酸塩、スルホン酸塩、トリクロル酢酸
塩など、特に好ましくは塩酸付加塩は特に言及しうる。
モノ塩酸塩の形の最初に挙げた化合物はミノシクリンと
しても公知であり、またモノ水和物の形の２番目に挙げ
た化合物はデオキシシクリン水和物としても公知であ
る。これらの化合物及びその製造法は米国特許第3,148,
212号、第3,200,140号及び第3,226,436号に開示されて
いる。
ミノシクリンは広範なグラム陽性及びグラム陰性微生
物に対して活性を有する有能な半合成テトラシクリン同
族体である。本発明に従いビーグル犬の感染した空隙に
直接挿入した時、最小禁止濃度（MIC）は２週間までの
期間にわたつて達成できた。同様の歯根膜隙での液体値
を達成するために必要とされる現存する投薬形態と比較
した場合、ミノシクリン歯根膜用粉剤の投与は経口的に
投与される処方物よりも数百倍少ない投薬量ですむ。
物に対して活性を有する有能な半合成テトラシクリン同
族体である。本発明に従いビーグル犬の感染した空隙に
直接挿入した時、最小禁止濃度（MIC）は２週間までの
期間にわたつて達成できた。同様の歯根膜隙での液体値
を達成するために必要とされる現存する投薬形態と比較
した場合、ミノシクリン歯根膜用粉剤の投与は経口的に
投与される処方物よりも数百倍少ない投薬量ですむ。
従つて歯根膜の病気のために本発明の組成物を用いる
場合、テトラシクリン、ミノシクリン、ドキシシクリン
などの経口投与による副作用例えば消化系のそれ、例え
ば酸素欠乏症、嘔き気、下痢、生理学的異常例えば血小
板減少症及び好酸球増多症又はバクテリヤによる変化は
減ずることができ、この結果本組成物は臨床的観点から
有用である。
場合、テトラシクリン、ミノシクリン、ドキシシクリン
などの経口投与による副作用例えば消化系のそれ、例え
ば酸素欠乏症、嘔き気、下痢、生理学的異常例えば血小
板減少症及び好酸球増多症又はバクテリヤによる変化は
減ずることができ、この結果本組成物は臨床的観点から
有用である。
斯くして好適な観点において、本発明はテトラシクリ
ン例えばミノシクリン、ドキシシクリンなどを含有する
上記組成物を歯根膜隙内に適用することを含んでなる歯
根膜の病気を軽減する方法を提供する。
ン例えばミノシクリン、ドキシシクリンなどを含有する
上記組成物を歯根膜隙内に適用することを含んでなる歯
根膜の病気を軽減する方法を提供する。
無菌の治療剤含有歯根膜用粉末は通常の方法で投与さ
れる。関連特許願に記述するように、これは防湿性のア
ルミニウムホイルの袋に封入された特別な形の分与器に
入れ、投与することが好適である。注射器型の器具であ
るポリエチレン又はポリプロピレン樹脂からなる第６図
に示す分与器は、例えばミノシクリン約1mgを含有する
１回の投薬量を供給する。投薬形はホイル積層の袋に包
装した後にガンマ線照射で殺菌される。
れる。関連特許願に記述するように、これは防湿性のア
ルミニウムホイルの袋に封入された特別な形の分与器に
入れ、投与することが好適である。注射器型の器具であ
るポリエチレン又はポリプロピレン樹脂からなる第６図
に示す分与器は、例えばミノシクリン約1mgを含有する
１回の投薬量を供給する。投薬形はホイル積層の袋に包
装した後にガンマ線照射で殺菌される。
本処方物は、歯根膜隙の湿つた環境と接触した時に水
を吸収する乾いた粉末として投与される。空隙液は微粒
子を粘着性にし、それを互いに及び空隙組織に付着させ
る。間隙液からの水の吸収は活性成分の放出の引き金に
もなる。治療剤は水を吸収した時に溶解し、容量を増大
させると思われる。この結果微粒子中に通路が形成さ
れ、これを通つて薬剤が拡散する。薬剤の放出中及び後
に、重合体は分解し又は溶解して小さい分子量の画分と
なり、これが間隙液により又は血液により空隙から系統
的に排除される。
を吸収する乾いた粉末として投与される。空隙液は微粒
子を粘着性にし、それを互いに及び空隙組織に付着させ
る。間隙液からの水の吸収は活性成分の放出の引き金に
もなる。治療剤は水を吸収した時に溶解し、容量を増大
させると思われる。この結果微粒子中に通路が形成さ
れ、これを通つて薬剤が拡散する。薬剤の放出中及び後
に、重合体は分解し又は溶解して小さい分子量の画分と
なり、これが間隙液により又は血液により空隙から系統
的に排除される。
新しい歯根膜用処方物に対する持続放出系として役立
つ好適な重合体担体、ポリ（グリコリド−コ−dl−ラク
チド）は熱可塑性ポリエステルとして公知の重合体種に
属する。これらの重合体はエステル結合が加水分解する
という過程を経て、通常の代謝化合物、乳酸及びグリコ
ール酸を生成する。
つ好適な重合体担体、ポリ（グリコリド−コ−dl−ラク
チド）は熱可塑性ポリエステルとして公知の重合体種に
属する。これらの重合体はエステル結合が加水分解する
という過程を経て、通常の代謝化合物、乳酸及びグリコ
ール酸を生成する。
乳酸及びグリコール酸の種々の割合からなる共重合体
を、分解速度の相違に関して検討した。分解速度は乳酸
とグリコール酸の比に依存し、そして50:50の共重合体
が最も迅速に分解することがわかつた。
を、分解速度の相違に関して検討した。分解速度は乳酸
とグリコール酸の比に依存し、そして50:50の共重合体
が最も迅速に分解することがわかつた。
本発明のミノシクリン歯根膜処方物の薬力学的検討を
歯根膜隙に投与することができ、また歯根膜の病気と関
連した有機体に対するMICを越えるミノシクリン濃度
（0.05〜1.56mcg/ml）を長期間維持するであろう投薬形
態を製造するために行なつた。それ故に間隙液中のミノ
シクリン量を決定することに対して４つの異なるミノシ
クリン歯根膜用処方物を評価する研究を犬のモデルで行
なつた。この研究は外科的に作り出した「慢性の」骨内
歯根膜欠陥をもつビーグル犬を利用した。このモデル
は、下の２本の第４臼歯を抜き、そして第１臼歯の中央
の表面及び第３臼歯の縁の表面において外科的に作つた
骨内欠陥を誘導した。顔の舌側の隣接歯間の骨及び裸に
した（根を意図した）根の表面は外科的に誘導された深
さ６〜7mmの骨内欠陥の円周を含んでなる。
歯根膜隙に投与することができ、また歯根膜の病気と関
連した有機体に対するMICを越えるミノシクリン濃度
（0.05〜1.56mcg/ml）を長期間維持するであろう投薬形
態を製造するために行なつた。それ故に間隙液中のミノ
シクリン量を決定することに対して４つの異なるミノシ
クリン歯根膜用処方物を評価する研究を犬のモデルで行
なつた。この研究は外科的に作り出した「慢性の」骨内
歯根膜欠陥をもつビーグル犬を利用した。このモデル
は、下の２本の第４臼歯を抜き、そして第１臼歯の中央
の表面及び第３臼歯の縁の表面において外科的に作つた
骨内欠陥を誘導した。顔の舌側の隣接歯間の骨及び裸に
した（根を意図した）根の表面は外科的に誘導された深
さ６〜7mmの骨内欠陥の円周を含んでなる。
この欠陥は次の如く作つた：第１に、下の第４臼歯を
抜き、抜けあとを１ヶ月間治癒させ、そして犬の口全体
の汚れをとり、歯をきれいにした。次いで粘性骨膜の歯
周フラツプ法を下の1/4の各について行ない、そして骨
内欠陥を第１臼歯の中央の表面及び第３臼歯の縁の表面
に作つた。歯の隣接間にすぐ隣る骨を、一定に水で濡ら
しながら歯用の高速ドリルで除去した。歯のセメント質
も除去した。骨膜フラツプ（flap）を置き換える前に、
ステンレス線を歯の首の回りに配置し、輪を作り、そし
て骨の欠陥の中へ曲げ、欠陥にぴつたり合うように切つ
た一片のアルミニウムホイルを線と歯の表面の間に置い
た。線を６週間その場に放置し、サブギンギバル・プラ
ーク（subgingival plaque）を組織化した。次いで線を
アルミニウムホイルと一緒に切り、除去した。犬を更に
４週間監視した。
抜き、抜けあとを１ヶ月間治癒させ、そして犬の口全体
の汚れをとり、歯をきれいにした。次いで粘性骨膜の歯
周フラツプ法を下の1/4の各について行ない、そして骨
内欠陥を第１臼歯の中央の表面及び第３臼歯の縁の表面
に作つた。歯の隣接間にすぐ隣る骨を、一定に水で濡ら
しながら歯用の高速ドリルで除去した。歯のセメント質
も除去した。骨膜フラツプ（flap）を置き換える前に、
ステンレス線を歯の首の回りに配置し、輪を作り、そし
て骨の欠陥の中へ曲げ、欠陥にぴつたり合うように切つ
た一片のアルミニウムホイルを線と歯の表面の間に置い
た。線を６週間その場に放置し、サブギンギバル・プラ
ーク（subgingival plaque）を組織化した。次いで線を
アルミニウムホイルと一緒に切り、除去した。犬を更に
４週間監視した。
ミノシクリンの空隙での値を評価するために、犬を普
通に麻酔し、そして種々の処方物を、作つた欠陥と関連
する歯根膜隙に投与した。処方物は特別な分与器の助け
を借りて乾いた形で投与した。肉眼での評価（主に薬剤
の物理的保持の記録）及び空隙液の捕集は一般に処置か
ら２及び24時間、そして４、７、10、14及び28日に行な
つた。４つの処方物のうち３つ（Ａ、Ｂ、Ｃ）を１回の
処置投与だけで検討し、一方第４の処方物を２回の処置
サイクルに対して検討した。歯肉液の試料を欠陥の開口
部に30秒間置いたペリオトロン（Periotron）紙細片上
に集めた。次いでこの細片を取り出し、そして液体の相
対量をペリオトロン6000型装置で決定した。濾紙の細片
を薬ビン中に集め、分析するまで−20℃に凍結した。
通に麻酔し、そして種々の処方物を、作つた欠陥と関連
する歯根膜隙に投与した。処方物は特別な分与器の助け
を借りて乾いた形で投与した。肉眼での評価（主に薬剤
の物理的保持の記録）及び空隙液の捕集は一般に処置か
ら２及び24時間、そして４、７、10、14及び28日に行な
つた。４つの処方物のうち３つ（Ａ、Ｂ、Ｃ）を１回の
処置投与だけで検討し、一方第４の処方物を２回の処置
サイクルに対して検討した。歯肉液の試料を欠陥の開口
部に30秒間置いたペリオトロン（Periotron）紙細片上
に集めた。次いでこの細片を取り出し、そして液体の相
対量をペリオトロン6000型装置で決定した。濾紙の細片
を薬ビン中に集め、分析するまで−20℃に凍結した。
細片を、ミノシクリンに敏感なバクテリヤのバチルス
・セレウス（Bacillus cereus）の使用を含む微生物学
的技術によつてミノシクリンに関して分析した。バクテ
リヤは栄養入り寒天に備えつけた。寒天をペトリ皿に注
ぎ且つ寒天を硬化させた後、この寒天に穴を開け、そこ
に細片試料を置いた。次いで寒天板を30℃で16〜20時間
培養した。禁止されたバクテリヤ生長域をプロツトし、
そして存在するミノシクリンの量を既知濃度のミノシク
リン溶液で得られる領域との比較によつて決定した。
・セレウス（Bacillus cereus）の使用を含む微生物学
的技術によつてミノシクリンに関して分析した。バクテ
リヤは栄養入り寒天に備えつけた。寒天をペトリ皿に注
ぎ且つ寒天を硬化させた後、この寒天に穴を開け、そこ
に細片試料を置いた。次いで寒天板を30℃で16〜20時間
培養した。禁止されたバクテリヤ生長域をプロツトし、
そして存在するミノシクリンの量を既知濃度のミノシク
リン溶液で得られる領域との比較によつて決定した。
結果は後に例示する。
本発明により生分解性カプセル化重合体で製造した微
粒子は、ミノシクリン、デオキシシクリン、及び関連す
る又は同様の薬剤に対する理想的な放出系を提供する。
歯根膜隙への微粒子の投与は、微粒子の重合体を生物分
解又は生物侵食させ、治療剤を数時間〜数週間の期間身
体中へ放出させる。
粒子は、ミノシクリン、デオキシシクリン、及び関連す
る又は同様の薬剤に対する理想的な放出系を提供する。
歯根膜隙への微粒子の投与は、微粒子の重合体を生物分
解又は生物侵食させ、治療剤を数時間〜数週間の期間身
体中へ放出させる。
次の実施例は本発明を例示するが、いずれの具合にも
特許請求の範囲を限定するものではない。
特許請求の範囲を限定するものではない。
実施例１ 固有粘度0.11dl/gの、ポリ（グリコリド−コ−dl−ラ
クチド）グリコール酸開始重合体の５％溶液を塩化メチ
レン中で製造した。この重合体溶液を0.2μの細孔開口
を有する耐溶媒性フイルターを通して濾過した。重合体
溶液300gにミル処理したモノシクリン塩酸塩6.2gを添加
し、高剪断力混合機で分散させた。この分散液を、翼形
変速撹拌機及び液体を容器の底から流出させるバルブを
備えた反応器を含んでなるマイクロカプセル化容器に移
した。分散液を撹拌し、そしてポリジメチルシロキサン
［ダウ・コーニング（Dow−Corning）のシリコーン360
医用液、粘度350センチストークス］300gを約３分間に
わたつて添加し、撹拌を約２分間続けた。この分散液を
マイクロカプセル化容器から、オクタメチルテトラシキ
ロサン（ダウ・コーニングのシリコーン244液）約14kg
を含有する硬化タンクに移した。この硬化容器は変速翼
形撹拌機を備えていた。撹拌を約２時間行なつた。微粒
子懸濁液を捕集スクリーンを通して取り出し、硬化タン
クをシリコーン244液1kgでゆすぎ、硬化スクリーンを通
過させた。一緒にした微粒子を40℃までの温度で真空下
に乾燥した。本発明のこの乾燥した微粒子を80番のふる
いにかけた。
クチド）グリコール酸開始重合体の５％溶液を塩化メチ
レン中で製造した。この重合体溶液を0.2μの細孔開口
を有する耐溶媒性フイルターを通して濾過した。重合体
溶液300gにミル処理したモノシクリン塩酸塩6.2gを添加
し、高剪断力混合機で分散させた。この分散液を、翼形
変速撹拌機及び液体を容器の底から流出させるバルブを
備えた反応器を含んでなるマイクロカプセル化容器に移
した。分散液を撹拌し、そしてポリジメチルシロキサン
［ダウ・コーニング（Dow−Corning）のシリコーン360
医用液、粘度350センチストークス］300gを約３分間に
わたつて添加し、撹拌を約２分間続けた。この分散液を
マイクロカプセル化容器から、オクタメチルテトラシキ
ロサン（ダウ・コーニングのシリコーン244液）約14kg
を含有する硬化タンクに移した。この硬化容器は変速翼
形撹拌機を備えていた。撹拌を約２時間行なつた。微粒
子懸濁液を捕集スクリーンを通して取り出し、硬化タン
クをシリコーン244液1kgでゆすぎ、硬化スクリーンを通
過させた。一緒にした微粒子を40℃までの温度で真空下
に乾燥した。本発明のこの乾燥した微粒子を80番のふる
いにかけた。
実施例２〜４ それぞれ0.22、0.31及び0.44の固有粘度を有する同一
種の３つの高分子量重合体を代替する以外実施例１の方
法を繰返した。
種の３つの高分子量重合体を代替する以外実施例１の方
法を繰返した。
実施例５ ミノシクリン塩酸塩の代りに等重量のドキシシクリン
水和物を用いる以外実施例１の方法を繰返した場合、本
発明による組成物が得られた。
水和物を用いる以外実施例１の方法を繰返した場合、本
発明による組成物が得られた。
実施例６〜10 外科的に生じせしめた「慢性の」骨内歯根膜欠陥を有
するビーグル犬を上述の如く準備した。第６図に示す分
与器を用いて実施例１〜４の組成物を乾いた形で犬に生
じさせた歯根膜隙中に投与した。この組成物は投与前に
γ線照射で殺菌した。
するビーグル犬を上述の如く準備した。第６図に示す分
与器を用いて実施例１〜４の組成物を乾いた形で犬に生
じさせた歯根膜隙中に投与した。この組成物は投与前に
γ線照射で殺菌した。
歯肉液の試料を上述の如く集め、分析した。液体の肉
眼での評価及び捕集を２時間、24時間、４日、７日、10
日、14日及び28日で行なつた。すべての場合の投薬量は
空隙当りミノシクリン（遊離の塩基）約1mgに相当し
た。ストリツプをバチルス・セレウスを用いる生分析に
よつてミノシクリンに対して分析した。ミノシクリンの
平均空隙液値を時間に関して第１〜５図にプロツトし
た。第４図の組成物（処方物Ｄ）を２回目のサイクルに
使用した（第５図）。実施例１は７日間10mcg/ml以上の
平均ミノシクリン値を維持した。この10mcg/mlは治療値
である。実施例２及び３はそのような治療値を10日間維
持した。実施例４はそのような治療値を14日間維持し、
またそのような値を２回目のサイクルでも14日間維持し
た。
眼での評価及び捕集を２時間、24時間、４日、７日、10
日、14日及び28日で行なつた。すべての場合の投薬量は
空隙当りミノシクリン（遊離の塩基）約1mgに相当し
た。ストリツプをバチルス・セレウスを用いる生分析に
よつてミノシクリンに対して分析した。ミノシクリンの
平均空隙液値を時間に関して第１〜５図にプロツトし
た。第４図の組成物（処方物Ｄ）を２回目のサイクルに
使用した（第５図）。実施例１は７日間10mcg/ml以上の
平均ミノシクリン値を維持した。この10mcg/mlは治療値
である。実施例２及び３はそのような治療値を10日間維
持した。実施例４はそのような治療値を14日間維持し、
またそのような値を２回目のサイクルでも14日間維持し
た。
実施例11 実施例５のデオキシシクリンを代替して実施例６〜10
の方法を繰返す場合、空隙液中のデオキシシクリンの持
続した治療値が維持されよう。
の方法を繰返す場合、空隙液中のデオキシシクリンの持
続した治療値が維持されよう。
前述した特許、特許願及び刊行物は本明細書に参考文
献として引用される。
献として引用される。
上述の詳細な記述を照らして見ると、本発明の多くの
変化が同業者には想起されよう。例えばミノシクリン及
びデオキシシクリンの代りに非ステロイド形抗炎症剤又
は組成成長因子を用いることができる。非溶媒としての
シリコーン油の代りに、微粒子を製造するために鉱油又
は落花生油が使用できる。塩化メチレンの代りに、他の
カプセル化重合体溶媒例えば酢酸エチル、酢酸メチル、
ぎ酸メチル、ぎ酸エチル、又はぎ酸メチルが使用しう
る。
変化が同業者には想起されよう。例えばミノシクリン及
びデオキシシクリンの代りに非ステロイド形抗炎症剤又
は組成成長因子を用いることができる。非溶媒としての
シリコーン油の代りに、微粒子を製造するために鉱油又
は落花生油が使用できる。塩化メチレンの代りに、他の
カプセル化重合体溶媒例えば酢酸エチル、酢酸メチル、
ぎ酸メチル、ぎ酸エチル、又はぎ酸メチルが使用しう
る。
相分離法以外のマイクロカプセル化も使用しうる。
接触時に水のもとで粘稠になる他の生分解性カプセル
化重合体も使用しうる。すべてのそのような明白となる
変化は意図する特許請求の全体の意図する範囲内に入
る。
化重合体も使用しうる。すべてのそのような明白となる
変化は意図する特許請求の全体の意図する範囲内に入
る。
本発明の特徴及び態様は以下の通りである： 1.（ｉ）有効量の少くとも１つの治療剤、 を （ii）生体適合性及び生物分解性重合体を含んでなるマ
トリツクス、 中に分散して含んでなり、但し微粒子が相分離法によつ
て作られ且つ約３重量％以下の残存硬化剤含量を有す
る、歯の病気を軽減するための治療剤含有微粒子。
トリツクス、 中に分散して含んでなり、但し微粒子が相分離法によつ
て作られ且つ約３重量％以下の残存硬化剤含量を有す
る、歯の病気を軽減するための治療剤含有微粒子。
2.該歯の病気が歯根膜炎である上記１の治療剤含有微粒
子。
子。
3.該治療剤が抗バクテリヤ剤、抗緊剤、抗生物質、抗炎
症剤、免疫抑制剤、免疫刺激剤、歯の高密度化剤、防臭
剤、免疫試剤、麻酔剤、消毒剤、栄養剤、抗酸化剤、リ
ポ多糖錯化剤、過酸化物、組織生長剤又はこれらのいず
れかの混合物から選択される上記１の治療剤含有微粒
子。
症剤、免疫抑制剤、免疫刺激剤、歯の高密度化剤、防臭
剤、免疫試剤、麻酔剤、消毒剤、栄養剤、抗酸化剤、リ
ポ多糖錯化剤、過酸化物、組織生長剤又はこれらのいず
れかの混合物から選択される上記１の治療剤含有微粒
子。
4.該治療剤が抗生物質活性を有する薬剤を含んでなり且
つテトラシクリン或いはその製薬学的に許容しうる塩又
は水和物、デオキシシクリン或いはその製薬学的に許容
しうる塩又は水和物、ミノシクリン或いはその製薬学的
に許容しうる塩又は水和物、及びこれらの１つ以上の混
合物からなる群から選択される上記３の治療剤含有微粒
子。
つテトラシクリン或いはその製薬学的に許容しうる塩又
は水和物、デオキシシクリン或いはその製薬学的に許容
しうる塩又は水和物、ミノシクリン或いはその製薬学的
に許容しうる塩又は水和物、及びこれらの１つ以上の混
合物からなる群から選択される上記３の治療剤含有微粒
子。
5.該治療剤が該微粒子100重量部当り約0.00001〜約50重
量部をなす上記１の治療剤含有微粒子。
量部をなす上記１の治療剤含有微粒子。
6.該治療剤が該微粒子100重量部当り約５〜約40重量部
をなす上記４の治療剤含有微粒子。
をなす上記４の治療剤含有微粒子。
7.該微粒子が微粒子100重量部当り約20〜約30重量部の
ミノシクリンHCl又はドキシシクリン水和物及び約70〜
約80重量部のポリ（グリコリド−コ−dl−ラクチド）を
含んでなる上記１の治療剤含有微粒子。
ミノシクリンHCl又はドキシシクリン水和物及び約70〜
約80重量部のポリ（グリコリド−コ−dl−ラクチド）を
含んでなる上記１の治療剤含有微粒子。
8.該重合体がポリグリコリド、ポリラクチド（ｄ又は
ｌ）、ポリ（グリコリド−コ−１−ラクチド）、ポリ
（グリコリド−コ−dl−ラクチド）、ポリ（ｐ−ジオキ
サノン）、ポリ（グリコリド−コ−トリエチレンカーボ
ネート）、ポリグリコリド、トリメチレンカーボネート
及びポリエチレンオキシドのブロツク共重合体、ポリ
（アルキレンジグリコレート）、ポリ（アルキレンサク
シネート）、ポリ（アルキレンオキザレート）、ポリ
（カプロラクトン）、ポリ（α−ヒドキロシ酪酸）、ポ
リ（オルトエステル）、ポリ（無水物）、ポリ（アミド
エステル）、ポリ（アルキレンタートレート）、ポリ
（フマレート）及びこれらのいずれかの混合物から選択
される上記１の治療剤含有微粒子。
ｌ）、ポリ（グリコリド−コ−１−ラクチド）、ポリ
（グリコリド−コ−dl−ラクチド）、ポリ（ｐ−ジオキ
サノン）、ポリ（グリコリド−コ−トリエチレンカーボ
ネート）、ポリグリコリド、トリメチレンカーボネート
及びポリエチレンオキシドのブロツク共重合体、ポリ
（アルキレンジグリコレート）、ポリ（アルキレンサク
シネート）、ポリ（アルキレンオキザレート）、ポリ
（カプロラクトン）、ポリ（α−ヒドキロシ酪酸）、ポ
リ（オルトエステル）、ポリ（無水物）、ポリ（アミド
エステル）、ポリ（アルキレンタートレート）、ポリ
（フマレート）及びこれらのいずれかの混合物から選択
される上記１の治療剤含有微粒子。
9.該重合体物質が水との接触時に粘着性になり、該微粒
子が約0.1〜約1000μの直径を有し、該重合体がポリ
（グリコリド−コ−dl−ラクチド）、ポリグリコリド、
トリメチレンカーボネート及びポリエチレンオキシドの
ブロツク共重合体、及びこれらの混合物からなる群から
選択される重合体を含んでなり、そして該微粒子が約１
〜約1000μの直径を有する上記１の治療剤含有微粒子。
子が約0.1〜約1000μの直径を有し、該重合体がポリ
（グリコリド−コ−dl−ラクチド）、ポリグリコリド、
トリメチレンカーボネート及びポリエチレンオキシドの
ブロツク共重合体、及びこれらの混合物からなる群から
選択される重合体を含んでなり、そして該微粒子が約１
〜約1000μの直径を有する上記１の治療剤含有微粒子。
10.該残存硬化剤が該微粒子の約１重量％以下をなす上
記１、４、７、８及び９の治療剤含有微粒子。
記１、４、７、８及び９の治療剤含有微粒子。
第１図は本発明の実施例１の微粒子の投与及びそれから
の放出後の、10日間にわたる空隙液中のミノシクリン濃
度を例示するグラフであり； 第２図は本発明の実施例２の微粒子の投与及びそれから
の放出後の、10日間にわたる空隙液中のミノシクリン濃
度を例示するグラフであり； 第３図は本発明の実施例３の微粒子の投与及びそれから
の放出後の、14日間にわたる空隙液中のミノシクリン濃
度を例示するグラフであり； 第４図は本発明の実施例４の微粒子の投与及びそれから
の放出後の、14日間にわたる空隙液中のミノシクリン濃
度を例示するグラフであり； 第５図は、第４図に示す如き実施例４のカプセル化した
ミノシクリン微粒子での２回目の処置後の空隙液中のミ
ノシクリン濃度を例示するグラフであり、14日間にわた
る治療量の保持を示し； そして 第６図（ａ〜ｄ）は本発明に従い治療剤の薬剤微粒子を
歯根膜隙へ直接投与するための分与器具を長さ方向の断
面で例示する。
の放出後の、10日間にわたる空隙液中のミノシクリン濃
度を例示するグラフであり； 第２図は本発明の実施例２の微粒子の投与及びそれから
の放出後の、10日間にわたる空隙液中のミノシクリン濃
度を例示するグラフであり； 第３図は本発明の実施例３の微粒子の投与及びそれから
の放出後の、14日間にわたる空隙液中のミノシクリン濃
度を例示するグラフであり； 第４図は本発明の実施例４の微粒子の投与及びそれから
の放出後の、14日間にわたる空隙液中のミノシクリン濃
度を例示するグラフであり； 第５図は、第４図に示す如き実施例４のカプセル化した
ミノシクリン微粒子での２回目の処置後の空隙液中のミ
ノシクリン濃度を例示するグラフであり、14日間にわた
る治療量の保持を示し； そして 第６図（ａ〜ｄ）は本発明に従い治療剤の薬剤微粒子を
歯根膜隙へ直接投与するための分与器具を長さ方向の断
面で例示する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭63−307813（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−123120（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−148125（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 9/56 A61K 7/16
Claims (1)
- 【請求項１】（ｉ）下記マトリツクス（ii）中に分散さ
れた有効量の少くとも１種の歯根膜炎の治療剤、 （ii）生体適合性及び生物分解性重合体を含んでなるマ
トリツクス、 を含有してなる微粒子であつて、該微粒子は、相分離法
によつて作られたものであり且つ約３重量％以下の残存
硬化剤含量を有し、そして該微粒子100重量部当り約0.0
0001〜約50重量部の該治療剤を含んでなることを特徴と
する歯根膜炎を軽減するための治療剤含有微粒子。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28873988A | 1988-12-22 | 1988-12-22 | |
| US288739 | 1988-12-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02212418A JPH02212418A (ja) | 1990-08-23 |
| JP2901673B2 true JP2901673B2 (ja) | 1999-06-07 |
Family
ID=23108436
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0374532B1 (ja) |
| JP (1) | JP2901673B2 (ja) |
| AR (1) | AR243768A1 (ja) |
| AT (1) | ATE111729T1 (ja) |
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| CA (1) | CA2006106C (ja) |
| DE (1) | DE68918419T2 (ja) |
| DK (1) | DK175150B1 (ja) |
| ES (1) | ES2059683T3 (ja) |
| HK (1) | HK1000314A1 (ja) |
| IE (1) | IE65813B1 (ja) |
| IL (1) | IL92699A (ja) |
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| KR101376715B1 (ko) | 2003-12-19 | 2014-03-27 | 더 유니버시티 오브 노쓰 캐롤라이나 엣 채플 힐 | 소프트 또는 임프린트 리소그래피를 이용하여 분리된 마이크로- 및 나노- 구조를 제작하는 방법 |
| US8865198B2 (en) | 2010-10-25 | 2014-10-21 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Method for treating a periodontal disease |
| JP6376850B2 (ja) * | 2014-06-06 | 2018-08-22 | 株式会社ファンケル | 表面処理剤 |
| WO2017039435A1 (en) * | 2015-08-28 | 2017-03-09 | Rijksuniversiteit Groningen | Means and methods for sustained oxygen release in situ |
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|---|---|---|---|---|
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| JPS62223112A (ja) * | 1986-03-25 | 1987-10-01 | Rooto Seiyaku Kk | 歯周病治療剤 |
| US4780320A (en) * | 1986-04-29 | 1988-10-25 | Pharmetrix Corp. | Controlled release drug delivery system for the periodontal pocket |
| US5000886A (en) * | 1987-05-26 | 1991-03-19 | American Cyanamid Company | Silicone-hardened pharmaceutical microcapsules and process of making the same |
| ES2051968T3 (es) * | 1988-12-22 | 1994-07-01 | American Cyanamid Co | Metodo para el tratamiento de enfermedad periodontal mediante la liberacion continua de un agente terapeutico a la bolsa periodontal; composicion de materia del mismo y aparato para su administracion. |
-
1989
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- 1989-11-27 AT AT89121887T patent/ATE111729T1/de not_active IP Right Cessation
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- 1989-12-20 CA CA002006106A patent/CA2006106C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-20 AR AR89315751A patent/AR243768A1/es active
- 1989-12-21 IE IE414689A patent/IE65813B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 AU AU47078/89A patent/AU635913B2/en not_active Expired
- 1989-12-21 JP JP1329759A patent/JP2901673B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-21 DK DK198906559A patent/DK175150B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 ZA ZA899863A patent/ZA899863B/xx unknown
-
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- 1997-10-04 HK HK97101883A patent/HK1000314A1/xx not_active IP Right Cessation
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| IL92699A0 (en) | 1990-09-17 |
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