PT92618B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas micro-encapsuladas com separacao de fases melhorada, uteis para o alivio de doencas dentarias, contendo um agente terapeutico da familia das tetraciclinas - Google Patents
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Description
MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo
O invento diz respeito a um processo para a preparaçao de composiçoes orais para a administração local de um agente terapêutico a uma cavidade periodontal. que compreende uma serie de micr oparticu I as secas, discretas cada uma das quais compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um agente terapêutico disperso numa
AMERICAN CYANAMID COMPANY
PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS Μ ICRO-ENCAPSULADAS COM SEPARACAO DE FASES MELHORADA, ÚTEIS PARA 0 ALIVIO DE DOENÇAS DENTARIAS. CONTENDO UM AGENTE TERAPÊUTICO DA FAMILIA DAS TETRACICLI NAS
matriz que compreende um polimero biodeqradave1 e biocompa_ tivel de preferencia As microparticulas secas e dispersas na cavidade periodontal onde depois do contacto com o ambiente húmido da cavidade, elas hidratam tornam-se pegajosas e aderem umas ás outras e aos tecidos envolventes da cavidade de mola a manter o contacto intimo com o tecido envolvente de maneira a induzir benefícios terapêutioos a longo termo.
processo de preparação das referidas microparticulas consiste em se inclui nas referidas microparticulas uma quantidade eficaz de pelo menos um agente terapêutico disperso em uma matriz que compreende um polimero biodegradável e biocompatível sendo as respectivas partículas feitas através de um processo de separação de fases e tendo um teor em agente de endurecimento de menos do que cerca de 3% em peso
-3Este invento diz respeito a composições farmacêuticas, que compreendem microparticu 1 as . con- tendo agente terapêutico, produzidos através de micro-encapsulaçao com separaçáo de fase. Mais particu 1armente . as mi croparticu 1 as . que compreendem uma quantidade eficaz de pelo menos um agente terapêutico, disperso num poH mero biodegradável e biocompatível. fornecem um tratamento especialmente eficaz para doenças dentarias, e q. . periodont i tes .
ANTECEDENTES DO INVENTO
Métodos melhorados para o fornecimento de composições para a libertação, controlada de agentes terapêuticos estão descritos e exemp1oficados na Aplicação da Patente com o No de Serie 07/054.372 com as aplicações acima mencionadas.
Foi agora descoberto que essas novas composiçoes sao unicamente adequadas para o tratamento de doenças dentarias
As drogas sao convencionalmente admi nistradas oralmente ou por via de injecção. normalmente num sitio remoto do alvo Ao longo de um periodo relatieamente curto de tempo a droga difundida no sistema circu iatôrio do paciente e de distribuída a vários orgãos e teci
-4dos. onde pelo menos um dos quais e o alvo pretendido para a droga A acçáo da droga nos outros orgãos sem ser o alvo, pode resultar em efeitos secundários indesejáveis Finalmente, a droga é metabolizada ou. de outro modo, rever_ sivelmente removida do organismo por excreção ou desactivaçâo química. Quando as drogas são distribuídas oralmente ou por injecção o nivel e a duração da viabilidade da droga não pode ser controlada independentemente; sómente a dimensão e a frequência da dose pode ser manipulada.
Tipicamente, existe uma concentração inicialmente alta de droga disponível no local da injecção ou no sistema circulatório, que depois diminui gradualmente â'medidaque a droga é distribuída e consumida no interior do corpo do pac i ente.
Na entrega retardada controlada, uma formulação de droga e um suporte é geralmente administrado ao paciente por ingestão ou implantação. 0 suporte forma um reservatório de droga, que protege a droga armazenada de mecanismos de remoção externo e liberta a droga para o reseravtorio bilogico a uma velocidade de pré-deter minada A entrega retardada, controlada de uma droga evita baixos indesejáveis de níveis no sangue e torna a droga disponível a uma concentração substancialmente uniforme e óptima . durante um periddo extecso de tempo Unicamente a droga libertada está sujeita a remoção por via de metabolismo e da excreção. No método de libertação Petardada a remoçaõ por via do metabolismo, controlada, existe potencial
para o controlo da velocidade da droga libertada, por factores inerentes mesmo no pecote de entrega. Alguns destes factores inerentes, como a velocidade de hidrólise de um polímero absorvível, ou a velocidade de difusão transdermica estão em contraste, aos controles externos associados com métodos de entrega clássica, e.g. velocidade de comprimido engolido, frequência de injecções. etc.
De acordo com os métodos anterio res. a manutenção dos niveis do/no sangue terapêuticos de um antibiótico, por exemplo, requere uma dosagem completamente precisa dos comprimidos.
AtraveS disto, podendo não ser com plicado para muitos adultos, pode ser difícil quando problemas gástricos estão presentes ou para crianças para os que estão enfermos, ou em trabalho de veterinária, como com animais que vagueiam presente invento fornece uma composição terapêutica, que liberta e mantém niveis de droga razoavelmente eficazes e prediziveis, deste modo a eliminação da necessidade para superfvisáo externa, continua .
Métodos conhecidos para a libertação controlada de drogas para o tratamento de doenças dentarias incluem as fibras, que contem antibióticos à base de uns polímeros absorvíveis descritos em Goodson, E JU.A 4.175.362. As fibras são difíceis de encaixarem na cavidade periodontal e ao contacto com õs tecidos envolvidos pode não ser completo.
-6Baker . na Aplicação da Patente Europeia No,0.244.188 descreve microparticulas contendo agente terapêutico suspensas, qum suporte liquido, mas quando colocadas numa cavidade periodontal elas são tiradas por lavagem, e não dilatam ou se colam aos tecidos envolventes .
As microparticulas secas do presente invento compreendem material central cercado por uma substancia de revestimento ou de encapsu1 ação. que é normalmente um polímero. Estas dilatam e colam-se aos tecidos envolventes e fornecem uma eficacia terapêutica a longo termo.
As microparticulas que podem consistir numa ou mais partículas centrais, cercadas por uma substancia de revestimento ou de microencapsu1 ação , podem existir puma ou mais partículas irregu1armente formadas cercadas por um revestimento que pode ter uma forma esférica ou o exterior das microparticulas pode ser irregular na forma A razão dos aspectos deve ser menor cjó que cerca de 3 .
Em qeral as micr oparticulas são produzidas para formar protecção para o material central e/ou para controlar a razão de libertação do material central no ambiente que as cercam. Também incluído no âmbito do termo microparticu 1 as são aquelas nas quais o agente farmacêutico esta presente, na forma de uma solução solida no revestimento e podem estar presentes num ou mais pontos ou porções da superfície das microparticulas.
Os termos microcápsulas e micro esferas tem sido aplicadas às microDarticu 1 as acima nomea^ da s .
Como sugerido por Bek et al., em E.U.A, 4 585.651, que descreve composições farmacêuticas, que compreendem um material de matriz biodegradável e biocompative1 , os métodos para a preparação das microparticulas podem ser classificadas em tres tipos principais (1) métodos de separação de fase que incluem processos de separação de fase organica e aquosa, dispersão por fusão e secagem por pulverização.
(2) reacções interfaciais, que incluem polimerização interfacial, polimerização in situ e deposições por vapor, químicas; e (3) métodos físicos, incluindo revestimento por pulverização num leito fluidizado revestido e 1 ectrostatico e deposição por vapor físico 0 método preferido para este invento é o (1 )
Kent et al na Publicação da Patente Europeia No 052 510 descreve a microencapsulaçao de po1ipeptideos solúveis em agua em polímeros biodegradáveis biocompativeis como em polímeros de poli(lactetoce-d 1-g 1 icó1ito) também por um processo de separação de fase, que utiliza um solvente de alcano. e o heptano especÉalmente exemplifica um solvente de endurecimento.
-8Os agentes de endurecimento, em antecedentes do ramo, que incluem hexano. heptano, ciclo-hexano e outros solventes de alcano deixam quantidades substanciais de resíduos de agentes de endurecimento nas microparticulas. Testes têm mostrado que microparticulas endurecidas com heptano tipicamente contem 5-15% em peso, de heptano. Visto que os agentes de endurecimento podem ser libertados em ultimo lugar, abaixa toxidade é de importância suprema para os agentes de endurecimento usados para produzir microparticulas para aplicações farma ceuticas, e deve ser vantajoso para fornecer as mesmas baixa toxidade.
Em adiçao uma outra desvantagem na utilização de agentes de endurecimento de hidrocarboneto em antecedentes do ramo e que eles sao inflamáveis e por conseguinte requerem a utilização de um trabalhar â prova de explosoes na manufactura de microparticu 1 as
Na aplicaçao da patente acima mencionada com No de Serie 07/054.372 descr-eve-se que fluidos de silicone voláteis sao usados como agentes de endurecimento sendo as desvantagens, em antecedentes do ra mo. u 1 trapassadas devido às suas caracteristicas de sua mui to baixa toxidade e de nao serem imflamâveis.
As microparticulas produzidas por um processo de encapsulaçao com separação de fase Bao sao diferentes e melhores do que aquelas obtidas pelos métodos em antaceddentes do ramo, porque o teor em agente de endurecimento residual é muito baixo, eg. na ordem ou menor do que 3% em peso . preferencia 1 mente 1% em peso.
-9Os resultados aqui obtidos são surpreendentes porque, enquanto que o solvente do material de revestimento é rapidamente removível por secagem em vacuum. teve-se a experiencia que os agentes de endurecimento residuais de antecedentes destes do ramo uma vez incor porados nas microparticu1 as , não são rapidamente removivei por secagem, porque eles são. por natureza, nào solúveis no material de revestimento e por conseguinte eles não penetram através do material do revestimento.
Fluidos de silicone voláteis são únicos, porque estes fluidos essencialmente não estão incorporados nas microparticu1 as. durante o passo de endurecimento.
Apesar da existência das composi_ ções de libertação retardada acima descritas, a necessidade ainda existe para uma composição de libertação retardada biodegradável, que seja capzz de distribuir um agente terapêutico, durante um período de tempo suficiente, para o tratamento de uma infecção periodontal. Esta necessidade foi encontrada agora através do fornecimento de microparticulas discretas, secas, tendo um teor de/em agente de endurecimento menor gue cerca de 3%. em peso e administra -las directamente (as) cavidade(s) periodontal (ais) do paciente em necessidade de tratamento.
-10DESCRIÇAO DOS DESENHOS invento pode ser mais rapidamente compreendido tanto como referencia os desenhos, nos quais:
Fig, 1 é um gráfico que ilustra a concentração de micro ciclina num fluido crevicular. depois da administração e libertação das microparticulas do Exemplol deste invento durante um período de 10 dias;
Fig.2 é um gráfico que ilustra a concentração da microciclina num fluido crevicular depois da administração e libertação das microparticulas do Exemplo 2 deste invento, durante um perido de 10 deas;
Fig. 3 é um gráfico que ilustra a concentração da minociclina num fluido crevicular. depois da administração e libertada das microparticulas do Exemplo 3 deste invento. durante um período de 14 dias;
Fig 4 é um gráfico que ilustra a concentração da miçociclina num fluido crevicular. depois da administração e libertação das microparticulas do Exemplo 4 deste invento, durante um período de 14 dias;
Fig 5 ê um gráfico que ilustra a concentração de minoci_ clina num fluido crevicular depois de um segundo tratamento com microparticulas de minociclina encapsuladas do Exemplo
4. como na Fig 4. que mostra a retenção dos níveis terapêuticos durante um período de 14 dias; e
-11A Fig. 6(6-d) ilustra, numa secção cruzada longitudinal de um dispositivo para aviar receitas, para a administração de microparticulas de droga do agente terapêutico directamente à cavidade periodontal, de acordo com este invento.
SUMARIO DO INVENTO
De acordo com o presente invento fornecesse mi croparticu 1 as contendo agente terapêutico para o alivio de doenças dentarias, que compreendem:
(i) uma quantidade eficaz de pelo menos um agente terapêutico disperso em (ii) uma matriz que compreende um polimero biodegradável e biocompative1 . tendo as referidas partículas preparadas por encapsu1 ações com separaçao de fase, e tendo um teor em egente de endurecimento residual menor que cerca de 3% em peso.
Estas composiçoes sao diferentes daquelas dos antecedentes do ramo porque têm um teor em agente de endurecimento residual menor que cerca de 3% em peso, preferencialmente menor do que 1% e? peso e sao substancialmente livres de qualquer agente de endurecimento de alcano. Partículas típicas dos antecedentes do ramo
-12contêm 7 por cento em peso e mais. dos agentes de endurec^ mento res idua i s .
Critérios que os metaeriais centrais têm que satisfazer de modo a serem micro-encapsulados . por um processo deste invento, são os seguintes.
material central deve ter báixa solubilidade no agente de endurecimento de silicone volátil, preferido. Baixa solubilidade significa menos do que cerca de 5% peso/peso; preferencialmente menor do que 1% e mais preferencialmente menos do que cerca de 0,1%. Também no caso dos materiais centrais, que são micr o-encapsu I ados como solidos ou liquj_ dos dispersos na solução de revestimento, a fase da solução de revestimento concentrada gerada depois da adição do náo solvente, deve humidificar a fase central em preferencia à fase continua.
No caso dos materiais centrais que sao solúveis na solução de revestimento central o material central deve separar-se na fase de revestimento gerada depois da adiçao do nao solverte de revestimento Deste modo a classe dos materiais centrais que podem ser mi cro-encapsu1ados pelo processo deste invento e determinado por propriedades do material central, do material de revestimento do solvente de revestimento e do agente de endurecimento.
-13DESCRICAO DETALHADA DOS DESENHOS
O presente invento fornece um material central cercado por uma substancia de revestimento ou de encapsu1 ação . que é normalmente um polímero.
Entre os polímeros de encapsulaçao que podem ser utilizados estão nomeados: po 1 ig1icó1itos. polilacetos (Lou dl), poli (gl icolito-co-L-lacteto). polí(glicolito-co-dl-lacteto) poli(p-dioxantona). poli (g 1 ico1ito-co-carbonato de trietileno) um copolímero em bloco de poliglicolito carbonato de trimetileno e oxido de polietileno. po1i(dig1icolatos de alquileno). poli (succionatos de alquileno) poli (oxalatos de alquileno) pol i(caprolactonas). poli (acido a 1fa-hidroxibutirico) poli(orto-ésteres) . poli(anidridos) . polifesteres de amida) poli(tartarato de alquileno) e poli (fumarato de alquileno ) .
Em adiçao misturas dos polímeros anteriores de outros copolimeros anteriores podem ser usados .
polímero de encapsulaçao preferido o poli (glicolito-lacte tol ). e idêntico em estrutura os materiais de sutura absorváveis que foram marcados durante muitos anos
-14A escolha do náo solvente, é dic tadazpela natureza quimica do polimero de encapsulaçào e do polimero do solvente 0 náo solvente deve ser miscive1 com o solvente de polimero e como o nome implica, um nao solvente para o polimero de encapsulaçào ou de revestimento .
não solvente deve ter maior afinidade para o solvente de polimero do que para o polimero de encapsulaçao . Nao solventes típicos do que para o polimero de encapsulaçao Nao solventes típicos sao óleos de silicone (po1idimeti1si1oxano 1 ) óleos vegetais. po1i-isobuti1eno , óleos minerais, po1idimet11-si 1 o xanos ciciclicos e óleos relacionados e semelhantes.
Polímeros de encapsulaçào ou sol ventes de revestimento devem ser miscíveis com o agente de endurecimento que no processo deste invento é um fluido de silicone velocimera e volátil. Tipicamente, solventes ourganicos halogenados como cloreto de metileno e 1.1.2-tric1oro-etano ou outros alcanos halogenados C^-C^ são empregues .
Outros solventes uteis incluem eti 1-acetato . meti1-acetato . etil-formato e meti1-formato .
fluido de silicone volátil é preferencialmente octametil-ciclotetra-siloxano ou decame ti1-cic1openta-si1oxano ou num po1i-dimeti1-si1oxano linear com baixo peso molecular, como hexameti1-di-si1oxano .
-15Estes são comercialmente disponíveis. Preferido é Dow Corning’s Silicone Fluid 244, que é constituído de octameti1-cic1o-tetrasi1oxano .
A formulação de microparticulas fornece vantagens significativas, sobre outros formulaçnões designadas para o tratamento de doenças periodontais. 0 ingrediente inactivo é biodegradável por isso não é necessarip remover a formulação da cavidade depois da droga ter sido libertada. Ainda, a quantidade de pdlimero presente na cavidade periodontal é tão pequena e a velocidade de degradação suficientemente lenta, que a quantidade do acido produzido nao afecta adversamente os tecidos da cavidade.
As microcápsulas periodontais deste invento sao preparadas através de microencapsu1açáo com separaçao de fase, que mais convenientemente compreende :
(1) dispersão do ingrediente activo solido moido tipicamente menor do que 20 microns de diâmetro, huma solução do polímero de encapsulação e.g. po1i(g1ícó1ito-co-dl-1 actetol ;
(2) adição de um indutor de fase à susDensáo para causar a separação do polímero (coacervato) na forma de pequenas goticulas de polímero de solvente queaderem â fase de agente terapêutico;
(3) adição da mistura anterior a um solvente de endurecimento que extrai o solvente do poliemro da fase de agente
-16terapeutico disperso no solvente disperso no solvente de polímeros . para originar as microparticu 1 as solidas;
(4) recuperação das microparticulas contendo agente terapêutico por filtração da suspensão através de um crivo;
e (5) secagem de microparticulas periodontais. como por secagem no vacuo.
Os métodos e materiais usados para preparar agentes farmacêuticos microencapsu1ados são bem conhecidos por aqueles que sao peritos no ramo, co mo evidenciado pelas patentes e publicações acima mencionadas .
A composição do copolímero é preferencialmentes selecionada de modo a degradar-se num periodo de cerca de um mês ou menos, e também de maneira que repidamente se hidrate, depois de administração. no Smbiente húmido da cavidade crevicular. A hidratação causa o polímero tornar-se gomoso. de modo que as microparticulas aderem umas âs outras e aos tecidos que rodeiam a cavidade. A aderencia dos tecidos, que rodeiam a cavidade fornece um meio de retenção da formulação na cavidade e permite a entrega do agente terapêutico durante períodos de atê duas semanas, ou maiores.
A aderência e necessária para evitar a expulsão de forma de dosagem de cavidade periodontal do fluido cravicular como fluxo continuo da cavidade.
-17As micro-particulas podem ter uma gama de diâmetro desde cerca de 0.1 a 1000 microns, preferenciaImente cerca de 10 a cerca de 200 microns, e especialmente de 30 a 120 microns. dependendo no procedimento empregue. Elas podem ser administradas a um indivíduo através de qualquer meio adequado ou via desejada.
A quantidade de agente farmacêutico usado compreenderá uma quantidade eficaz, que pode ter uma gama tão baixa como a quantidade baixa de 0,00001% em peso, ou menor, que para algumas hormonas, e.g., factores de crescimento de tecidos Se um antibiótico é usado, a quantidade normalmente compre enderã desde de cerca de 1% e cerca de 50% em peso das micropartículas , preferencialmente desde de cerca de 5 a cerca de 40% em peso des micropartículas. e especialmente preferencialmente desde 20 a 30% em peso, das microparticulas .
Enquanto a composição da matéria que emprega os agentes de endurecimento descritos anterioir mente e os processos através dos quais as microparticu 1 as sao produzidos sao geralmente aplicáveis a uma serie de agentes farmacêuticos, elas eao especialmente aplicáveis a agentes terapêuticos que contem micropartículas. como aqueles listadas abaixo.
Entre os agentes farmacêuticos para o tratamento dentário, que podem ser usadas em geral são: agentes anti-bacterianos . agentes antifungicos, agentes antibióticos agentes ant i - i nf 1 amator i os . dessensi_ bilizantes dentários, agentes para disfairçar o odor, reager^ tes imunes, agentes anastesicos, agentes anti-sépticos, agentes nutricionais, anti-oxidantes , agentes de complexação 1ipopoli-sacarideos peroxidos, factores de crescimento de tecidos ou de uma mistura de qualquer um dos anterio-
-18Embora largamente aplicavel a agentes terapêuticos descritos acima, preferidos são os compostos de tetraciclina em geral e menção especial para fins deste invento, é feito pela utilização de membros da família de tetraciclina. que compreende 4-, 7- e 9aminotetracic1inas substituídas, que podem ser representadas pela formula geral seguinte em que
R é hidrogénio ou metilo. R1 é hidrogénio ou hidroxilo e R^, R^ e R^ são hidrogénio, mono(alquii inferior) amino, po di(alquil inferior) amino. com a condição de que R^, R^ e R^ não são todos hidrogénio. Compostos típicos representados pela formula geral anterior são, por exemplo 7-metilamino-6-desoxi-6-desmetil-tetraciclina,
7-et ilamino-6-desoxi-6-desmeti1-tetraciclina.
7-isopropilamino-6-desoxi-6-desmetiltetraciclina, 9-metilamino-6-desoxi-6-desmetil-tetraciclina, 9-etilamino-6-desoxi.-6-desmeti1-tetracicl ina.
9-isopropilamino-6-desoxi-6-desmeti1-tetraciclina,
-197.9- di(etilamino)-6-desoxi-6-desmet il-tetraciclina. 7-dimetilamino-6-desoxi-6-desmetil-tetraciclina,
9-dimetilamino-6-desoxi-6-desmetiltetraciclina.
7-metilamino-6-desoxi-tetraciclina.
9-etilamino,-6-desoxi-tetraciclina,
7.9- di(metilamino)-6-desoxi-tetraciclina.
7-dietilamino-6-desoxi-tetraciclina.
9-dietilamino-6-desoxi-tetraciclina
7.9- di(metil-etilamino)-6-desoxi-tetraciclina.
7-metilamino-9-etilamino-6-desoxi-tetracicl ina e
9-metilamino-6-hidroxi-6-desoxi-tetraciclina.
Membros preferidos desta familia compreendem compostos de tetraciclina seleccionados a part i r de :
(a) 7-dimetilamino-6-desoxi-6-desmeti1-tetraciclina ;
(b) 7-metilamino-6-desoxi-6-desmetil-tetraciclina;
(c) 9-met ilamino-6-desoxi-6-desmetil-tetrzciclina;
(d) 7-etilamino-6-desoxi-6-desmetil-tetraciclina;
(e) 7-isopropi lamino-6-desoxi-6-desmeti 1 -tetracic 1 ina ;
(f) 6-desoxi-5-oxi-tetracic1ina (g) um sal por adiçao de acido nao toxico ou um hidrato de (a-f ) inclusive, ou (h) uma mistura de qualquer um dos anteriores.
Mencao especial é feita, dos compostos de tetraciclina, a 7-dimeti1amino-6-desoxi-6-des meti 1-tetracic 1 ina , 6-desoxi-5-oxi . tetraciclina e seus sais por adição de ácidos não toxicos ou hidratos, e.g. sais dos ácidos cloridrico. sulfónico. tric 1 oro-acetico, e semelhante, especia 1 mente. os sais per adição do acido cloridrico. 0 primeiro composto nomeado na forma do seu monocloreto é também conhecido como cloreto de minociclina e o segundo composto é também conhecido na forma do seu monohidrato, como hiclato de doxiciclina. Estes compostos e os métodos para a sua preparação estão descritos em E.U.A. 3.148.212; 3.200.149 e 3.226.436.
A minociclina é uma tetraciclina semi-sintetica . potente analoga, com actividade contra uma larga gama de organismos gram-positivos e gram-negativos. Mostrou-se que concentrar, num humano, fluido periodontal a níveis cinco vezes superior do oue os níveis do soro, tem-se mostrado eficaz contra microorganismos orais. enquanto que produz um melhoramento na saude da gengiva
Quando inserido na forma microencapsulada directamente no local da gengiva infectada em cães de caça, as concentrações inibitórias até minimas (CIM) podem ser alcançadas durante periodos até duas semanas. Quando comparadas com as formas de dosagem existentes e necessário ter em conta niveis de fluidos na cavidade periodontal idênticos, a administraçao de pos periodontais de minocicliDa necessita de uma dose distribuída cem vezes menor do que as formulações sistémicas
De acordo peia utilização da composição do presente invento para o tratamento de doenças .-21peridontais. efeitos secundários devido à administração oral de uma tetraciclina, minociclina doxiciclina. e semelhante, como aqueles no sistema digestivo, por exemplo, anoréxia, nausea e diarreia, anormalidade bioquímicas como trombocitopénia e gosinofílica ou substituição bacteriana pode ser reduzida e por conseguinte, a composição é util do ponto de vista clinico.
Deste modo num aspecto preferidp o presente invento fornece para o alivio de doenças periodontais que compreende a aplicaçao da composição anterior que contem uma tetraciclina como a minociclina doxiciclina e semelhante, no interior dos cavidade periodinta1.
pó periodontal contendo agente terapêutico esteril e administrado através de qualquer procedimento conveniente Como descrito na aplicação em apendice relacionada ê preferido empacotar e administralo com um distribuidor especia 1 mente designada que é fechado num saco de folha de aluminio estanque á humidade.
d i str i bu i dor . apresentado na Firgj 6 . e um instrumento do tipo de seringa compreendido de resina de polipropileno e/ou polietileno. distribuidores de uma dose unica. que. por exemplo, contem cerca de 1 mg de minociclina. A forma de dosagem é esterilizada por radiaçao gama sendo depois empacotada no saco de folha laminada.
A formulaçeo é administrada na forma de um pó seco, gue absorve aqua depois do contacto com o ambiente húmido da cavidade periodontal 0 fluido crevicular causa as microparticulas tornarem-se gomosas e aderirem umas às outras e aos tecidos da cavidade, A absor ção de ãgua do fluido crevicular também liberta o ingredi-22ente activo . preso. E posto em hipótese que depois da abso£ ção da agua, o agente terapêutico dissolve-se e aumenta em volume. Isto acusa a formação de canais nas microparticulas. atarves dos quais a droga pode difundir. Durante e seguido a libertação da droga, o polimero degrada-se ou dissolve-se para produzir fragmentos de pequeno peso molecular. que podem ser transportadas sistematicamente da cavidade pelo fluido crevicular ou pelo sangue.
suporte polimérico preferido, o poli(glicolito-co-dl-lactato ) que serve como um sistema de entrega de libertação retardlada para a nova form ulação periodontal. pertence a uma classe de polimeros conhecidos como poliésteres termoplásticos Estes polimeros induzem biodegradaçào através de um processo onde as suas ligações ester são hidrolizadas para formar compostos metabólicos normais, ácido láctico e ácido glicolico .
Copolimeros que consistem em varias razões de ácidos láctico e glicolido foram estudados para diferentes razões de deqradação. Descobriu-se que a razáo de biodegradaça o depende da razáo do acido láctico e do acido glicolido no copolimero e o copolimero a 50:50 degrada-se mais rapidamente
Uma investigação farmacocinetica das formulações periodontais de minociclina do presente invento foi levada a produzir uma forma de dosagem, que pode ser administrada à cavidade periodontal e que originará concentrações de minociclina que excedem as concentrações inibitórias Mínimas (CIM) (0.05-1 56 mcg/ml) para organismo assiciados com a doença periodontal durante um periodo de até 14 dias.
-23Por conseguinte, um estudo para avaliar quatro formulações periodontais de minociclina, relativamente â determinação dos niveis de minociclina no fluido crevicular foi conduzido in vivo, num modelo de cão.
estudo foi feito em cães de caça com defeitos periodontais intra-osso cronicos criados por cirurgia. Este método engloba a extracção de dois dos quatro pré-molares inferiores e a indução dos defeitos intra-osso criados por cirurgia na superfície mesial dos pri meiros molares e na superfície distai dos terceitos premolares. Ossos facial . lingual . interproxima 1 e superfícies de nariz desnudadas (raiz implantada) compreendem o defeito intra-osso de profundidade de 6-7 mm de uma circunferência induzida por cirurgia
Em sequencia. os defeitos foram criados como se segue:
Primeiro os quatro pré-molares inferiores foram extractados. as cavidades de encaixes foram deixadas sarar, durante um mês e os caes receberam uma escaladura de um mês inteiro e levagem de dentes. Um procedimento amputação por retalhos nas extremidades periodontais mucoperiostea1 foi depois realizadp em cada um dos quadrantes inferiores, e os defeitos intra-osso foram criados na superfície mesial dos primeiros molares e na superfície distai dos terceiros pré-molares.
osso imedaiatamente adjacente âs superfícies intra-proxima1 dos dentes foi removido através de uma broca de alta velocidade dentaria sob constante ( i rr i tab i 1 idade ) irrigação de agua. A linha de cementa
-24Λ do dente foi também removido. Antes de substituição amputação por retalhos nas extremidades periodontass . um arame de aço inoxidável foi colocada à volta dos pescoço do dente na forma de uma azelha e dobrado no defeito ósseo e um pedaço de folha de alunimio, coratada de modo a adaptar-se ao defeito, foi colocada entre o arame e a superficie do dente.
Os arames foram deixados no local durante seis semanas, para permitir que uma placa subgengival seja formada. Os aremes foram depois coratdos e removidos, em conjunto com a folha de aluminio. Os cães foram monitorizados durante quatro semanas adicionais.
Para avaliação dos niveis crev_i_ culartes de minociclina. os cáes foram coloeados sob anestesia geral, e as varias formulações foram administradas nas cavidades periodontais associadas com os defeitos criados. Formullações foram administradas na forma seca com a ajuda de um distribuidor especial (Fig.6).
A avaliação visua1primeiramente para anotar a retenção fisica do material) e a recolha do fluido crevicular foram realizados qeralmente a duas e a 24 horas e a 4 7. 10. 14 e 28 dias depois do tratamento. Tres das quatro formulações (A.B C) foram estudadas oara unicamente uma administraçao de tratamento, enquantoique a quarta formulaçéo (D) foi estudada durante dois ciclos de tratamento.
-25Amostras do fluido gengival foram recolhidas numa tira de papel Periotron colocado no orifício do defeito durante 30 segundos. A tira foi depois removida, e a quantidade relativa de fluido foi determinada por um instrumento Periotron 600. As tiras de papel foram recolhidas em frascos e congelados a -20°C que foram ensaiados .
As tiras foram ensaiadas para a minociclina, através de uma técnica de bio-ensaio, que envolve a utilização da bactéria susceptível à minociclina',' o Bacc i 11 us cereus . As bactérias foi semeada num nutriente de agar. Depois de vazamento do agar em pratos de preti e deixar o agar endurecer, buracos foram feitos no agar, onde os especimens da tira foram depois colocados. Os pra tos foram depois incubados, durante 16-20 horas, aos 30°C. Zonas de crescimento bacteriano inibidas foram delineadas, e a quantidade da minociclina presente foi determinada por comparação com zonas obtidas com soluções de minociclina de concentração conhecida.
Os resultados são exemplificadps aqui, depo i s .
As micropartículas preparadas com um polímero de encapsulaçáo biodegradave 1 de acordo com o corrente invento, fornecem o sistema de entrega ideal para a minociclina. doxicilina. e drogas similares ou rela^ cionadas. A administração local das micropartículas das cavidades periodontais permite â porção de polímero microparticula biodegradar-se e bio-eruir-se . resultado na libertação do agente terapêutico no corpo, durante períodos
-26que estão na gama desde de durante varias horas a vSrias semanas.
DESCRIÇÃO DOS MODOS DE REALIZAÇAO PREFERIDAS
Os Exemplos seguintes ilustram o invento, mas não devem ser entendidas como limitadores das reivindicações de qualquer maneira, seja o que for.
EXEMPLO 1
Uma solução a 5% do polímero iniciador, o acido po1i(g1icó1ito-co-d1 - 1acteto) glicólico viscosidade inerente de 0,11 dl/g é preparada em cloreto de metileno. A solução de polímero é filtrada através de um filtro resistente ao solvente tendo aberturas de póros de 0,2 microns ou menores. 6,2 gramas de cloreto de minociclina moídas spo adicionados a 300 g da solução de polímeros e dispersos com um misturador de laminas de alta velocidade. Esta dispersão é transferida a um vaso de microencapsulação que compreende um reactor que encaixa com um tipo propulsor, velocidade de agitação variavel e uma válvula para drenar o liquido do fundo de vaso.
A dispersão é agitada e 300 g de fluido médico Dow -Corning Silicone 360. viscosidade cinemática de 350 centistoke é adicionado, durante cerca
-27de 3 minutos e a agitação (350. 10 m /5) é continuada durante cerca de 2 minutos. A dispersão é trasnferida do vaso de microencapsu1 ação para um tanque de endurecimento' que contem 14 a 24 kg do fluido Dow Corning Silicone 244.
vaso de endurecimento é equipado com uma agitador de tipo propulsor, com velocidade variavel.
A agitação é realizada durante cerca de 2 horas. A suspensão de microparticulas é descar regada através de um crivo colector e o tanque de endurecimento é lavado com cerca de 1 kg do fluido Silicone 244 e descarregado atarves do crivo de endurecimento.
As microparticulas combinadas são secas, sob vacuo, a uma temperatura de cerca de 40°C. As microparticulas secas deste invento são peneiradas através de um crivo de numero 80.
-28EXEMPLO 2-4
O procedimento do Exemplo 1, é repetido, substituindo tres polímeros de elevado peso molecular do mesmo tipo tendo viscosidades inerentes, res pectivamente de 0,22; 0.31 e 0,44. Composições de acordo com este invento são obtidos.
EXEMPLO 5
Se o procedimento do Exemplo 1 for repetido, e substituindo por o cloreto de minociclina um peso igual de hiclato de doxiciclina. uma composição de acordo com este invento é obtido.
WkS»51-29EXEMPLO 6-10
Cães de caça com defeitos periodontais intra-osso crónicos criados por cirorgía são preparados como descrito anteriormente. Um dispersor como mostrado na Fig.6. é udado para administrar as composições dos Exemplos 1-4. na forma seca nas cavidades perio dontais criadas nos cães.
Amostras do fluido gengival são recolhidas como descrito acima e analizadas. A avaliação visual e arecolha do fluido, são realizadas a 2 horas, horas, 4 dias, 7 dias, 10 dias. 14 dias e a 23 dias.
A dose em todos os casos corresponde a um miligrama de minociclina (base livre) por cavidade. As tiras foram ensaiadas para a minociclina através de ensaio microbiologico com Bacillus cereus. Média dos niveis de fluido crevicular da minociclina é lineado versus tempo, nas Figs.
1-5. A composição do Exemplo 4 foi usada num segundo cicio, Fig.5.
A média mantida no Exemplo 1 dos niveis da minociclina acima dos 10 mg/ml durante sete dias - 10 mcg/ml é um nível terapêutico
Exemplos 2 e 3 mantiveram os niveis terapêuticos durante dez dias. Exemplo 4 manteve os niveis terapêuticos durante quatorze dias e manteve estes niveis durante quatorze dias num segundo ciclo.
EXEMPLO 11
Se o procedimento do Exemplo 610 for repetido, substituindo a composição de doxiciclina do Exemplo 5, os niveis terapêuticos retidos de doxiciclina. no flyido crevicular, serão mantidos.
A patente aplicações e publicações acimammencionadas estão aqui incorporados como referencia.
Muitas variações deste invento ocorrerão aqueles que são peritos no ramo, tendo em vista a descrição detalhada anterior. Por exemplo, em vez de minociclina e de doxiciclina, esteróides, agentes anti-inflamatórios não esteróides ou factores de crescimento peptídeos podem ser usados.Em vez de óleo de silicone com um não solvente, óleo mineral ou óleo de amendoim, podem ser usados para fazer as microparticu1 as . Em vez de clore to de metileno. outros solventes de polímero de encapsulaçao como acetato de etilo. acetato de metilo. formato de metilo e formato de etilo podem ser usados.
Em vez de po1i(g1icó1ito-d1 -1ac tato) outros polímeros biodegradáveis . biocompativeis , que se tornam gomosos após contacto com água podem ser usados. Todas estas variações óbvias estão na sua totalidade enten didos no âmbito das reivindicações em apêndice.
13.- Processo para a preparação de microparticulas contendo agente terapêutico para o alivio de doenças dentarias, caracterizado por compreender :
Claims (8)
- REIVINDICAÇOES (i) uma quantidade eficaz de pelo menos um agente terapêutico disperso em (ii) uma matriz que compreende um polímero biodegradável e biocompative 1 , sendo as referidas partículas feitas através de um processo de separação de fases e tendo um teor em agente de endurecimento residual de menos so que cerca de 3% em peso.
- 2®.- Processo de acordo com a reivindicação 1. caracterizado por se preparar microparticu las contendo agente terapêutico, em oue a referida doença dentária é a periodontite.
- 33 * *.- Processo de acordo com a reivindicação 1. caracterizado por se preparar microparticulas contendo agente terapêutico, em que o referido agente terapêutico é seleccionado a partir de um agente antibac teriano, um agente antifunaicida. um antibiótico, um agente anti-inf1amatorio , um agente imuno-supressor . um agente imuno-estimu1ador , um dessensibi1izador dental, um agente que disfarça o aroma, um reagente de imunidade, um anastesico, um anti-septico, um agente nutricional, um um anti-oxidante. um agente de complexação de lipo-polissa carfdeo, um peroxido, um factor de crescimento de tecidos ou uma mistura de qualquer um dos anteriores.-324S.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar microparticulas contendo agente terapêutico, em que o referido agente terapêutico compreende um agente tendo actividade antibiótica 'e e seccionado a partir do grupo que consiste em tetraciclina ou um seus sal ou hidrato farmaceuticamente aceitavel, doxi-ciclina ou um seu sal ou farmaceuticamente aceitavel, microciclina ou um seu sal ou hidrato farmaceuticamente aceitavel, e misturas de mais do que um dos anter i ores .
- 53.- Processo de acordo com a reividnicaçéo 1, caracterizado por se preparar microparticulas contendo agente terapêutico, em que o referido agente terapêutico compreende desde de cerca de 0,00001 a cerca de 50 partes, em peso, para 100 partes, em peso, das referidas microparticu 1 as, 6
- 6J,- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar microparticulas contendo agente terapeutico .e es que o referido agente terapêutico compreende desde de cerca de 5 a cerca de 40 partes, em peso, por 100 partes, em peso, das referi das microparticu1 as.-337a.- Processo de acordo com a reivindieação 1, caracterizado por se preparar micropar- ticulas contendo agente terapêutico, em que as referidas microparticulas compreendem desde de cerca de 20 a cerca de 30 partes, em peso de minocic1ina-HCL e desde cerca de 80 a cerca de 70 partes, em peso, de poli(g l icólido-codl-lactídeo) por 100 partes, em peso, das referidas micro partículas.
- 8a.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar microparticulas contendo agente terapêutico, em que o referido polímero é seleccionado a partir de polig1icólido . poli 1actídeo (d ou 1), po1i(g1icólido-co-1 -1actídeo) . poli (g1ico1ido-co-d1 -1actideo ) . po1i(p-dioxanona) , poli(gl£ colido-cotrietí leno-carbonatn ) . um copolímero em bloco de po1ig1icó 1 ido , carbonato de trimetileno óxido de polie tileno, po1i(dig 1 ico1 atos de alquileno), po1i(succionatos de alquileno), po 1 i 1 oxa 1 atos de alquileno). poli(caprolac tona), poli(acido a 1fa-hidroxibutirico) , poli(orto-estéres ) , po1ianidridos ) , poli(esteres de amido). poli(tartarato de alquileno). po1i(fumarato) e uma mistura de qualquer dos anteriores.
- 9a.- Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar microparti cuias contendo agente terapêutico em que o referido polímero se tornar pegajoso depois do contacto com água, e em que o referido polímero compreende um polímero seleccionado a partir do grupo que consiste em poliglicólido-co-34dl-lactideo) . um copolímero em bloco de poliglicólido, carbonato de trimetileno, e óxido de polietileno e mistu-. ras dos anteriores e em que as referidas microparticulas têm um diâmetro desde de cerca de 1 a cerca de 1000 mícrons
- 10®Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar microparticulas contendo agente terapêutico, em que o referido agente de endurecimento residual compreende menos do que cerca de 1% em peso, das referidas microparticulas.Lisboa, 19 de Dezembro de 1989]. P E F. 1 Η A D A CRUZ Ajunts Ciciai « Prspri?! Í«K l^ostrlsl Mua ViCTOfl 10-A, 1/12C0 USBOAFOLHA 1 (6 FOLHAS)
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