KR0138651B1 - 치아질환을 경감시키는데 유용한 개선된 상분리-미소봉입된 제약학적 조성물 - Google Patents

치아질환을 경감시키는데 유용한 개선된 상분리-미소봉입된 제약학적 조성물

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Abstract

내용없음

Description

치아질환을 경감시키는데 유용한 개선된 상분리-미소봉입된 제약학적 조성물
제1도는 본 발명에 따른 실시예 1의 미소입자로부터 투여 및 방출된 후 10일 동안 치육구액내의 미노시클린 농도를 도시하는 그래프이다.
제2도는 본 발명에 따른 실시예 2의 미소입자로부터 투여 및 방출된 후 10일 동안 치육구액내의 미노시클린 농도를 도시하는 그래프이다.
제3도는 본 발명에 따른 실시예 3의 미소입자가 투여 및 방출된 후 14일 동안 치육구액내의 미노시클린 농도를 도시하는 그래프이다.
제4도는 본 발명에 따른 실시예 4의 미소입자가 투여 및 방출된 후 14일 동안 치육구액내의 미노시클린 농도를 도시하는 그래프이다.
제5도는 제4도에서와 같이 실시예 4의 봉입된 미노시클린 미소입자로 두번째 치료한 후 치육구액내 미노시클린의 농도를 도시하는 그래프로서, 14일에 걸쳐 치료 수준이 지속됨을 나타낸다.
제6a-d도는 본 발명에 따라 치근막 공동에 직접적으로 치료제의 약제 미소입자를 투여하기 위한 투여장치를 도시하는 세로 횡단면도이다.
본 발명은 상분리 미소봉입(microencapsulation)에 의해 제조되는 치료제-함유 미소입자로 구성되는 제약학적 조성물에 관한 것이다. 특히, 생체에 적합하고 생분해 가능한 중합체내에 분사된 유효량의 적어도 하나의 치료제로 구성된 미소입자는 치아 질환, 예컨대 치근막염에 대하여 특히 효과적인 치료를 제공한다.
치료제의 조절된 방출를 위한 조성물을 제공하는 개선된 방법은 출원인의 모출원 일련번호 제 07/054,372호에 공개 및 예시되어 있다. 이제 그러한 신균한 조성물이 치아질환을 치료하는데 특히 적합하다는 것이 밝혀졌다.
약제는 통상적으로 경구 투여되거나 또는 종종 타겟으로부터 먼 부위에서 주사 투여된다. 비교적 짧은 시간 동안, 약제는 환자의 순환계내로 확산되며 다양한 기관 및 조직에 분포되는데, 이 중 적어도 하나가 약제가 의도하는 타겟이다. 약제가 타겟 이외의 기관에 작용하면 바람직하지 않은 부작용을 일으킬 수 있다. 결국 약제는 대사되거나 그렇지 않으면 배출 또는 화학적 실활(deactivation)에 의해 가역적으로 기관으로부터 제거된다. 약제가 경구 또는 주사에 의해 투여될 경우, 약제의 이용가능한 양(level)과 지속시간은 독립적으로 조절될 수 없으며, 단지 투여량의 횟수와 크기만이 조절될 수 있다. 전형적으로, 이용가능한 약제의 초기의 고농도가 주사 부위 또는 순환계에 있게 되며, 약제가 환자의 체내에서 분배 및 소비됨에 따라 농도는 점차로 감소하게 된다.
조절되고 지속되는 전달에 있어서, 약제 및 담체의 배합물은 일반적으로 섭취 또는 주입(implantation)에 의해 환자에게 투여된다. 담체는 저장된 약제를 외부로부터의 제거 메카니즘으로부터 보호하고 생물학적 저장소로 일정 속도로 약제를 방출하는 약제 저장소를 형성한다. 약제의 조절되고 지속되는 전달은 혈액내 양의 바람직하지 않은 피이크 형성을 방지하며, 더 연장된 시간 동안 가장 알맞고 실질적으로 균일한 농도로 약제를 이용할 수 있게 한다. 단지 방출된 약제만이 대사 및 배출을 통해 제거된다. 조절되고 지속되는 전달 방법에서, 약제의 방출속도는 일괄적인 전달 자체에 내재하는 요인에 의해 조절될 수 있다. 흡수가능한 중합체의 가수분해 속도 또는 경피를 통한 확산 속도와 같은 이러한 내재 요인들 중 일부는, 예컨대 정제 흡수 속도, 주입 횟수 등과 같은 고정적인 전달방법과 관련된 외적 원인에 의한 조절과 대조를 이룬다. 선행 방법에 따르면, 항생물질의 치료효과적 혈액내 양을 유지하기 위해서, 예를 들면 매우 정확한 정제의 투여가 요구된다. 이는 비록 다수의 성인에 대해서는 복합하지 않을지라도, 위에 이상이 있거나 유아, 허약한 사람에 대해서, 또는 동물에서와 같이 수의학적 적용에 대해서는 곤란할 것이다.
본 발명은 상당히 효과적이고 예견 가능한 약제의 양을 방출 및 유지함으로써, 계속적인 외부적 관리가 필요하지 않은 치료 조성물을 제공한다.
치아 결환을 치료하기 위한 약제의 조절된 방출을 위한 공지 방법은 굳선(Goodson)의 미합중국 특허 제 4,175,326 호에 기술된 흡수가능한 중합체를 기재로 하는 항생물질을 함유한 섬유를 포함한다. 상기 섬유는 치근막낭내로 채워지기가 어렵고, 관련된 조직과의 접촉이 완전할 수 없다.
베이커의 유럽 특허출원 제 0,244,118 호는, 액체 담체내의 현탁된 치료제-함유 미소입자를 개시하는데, 이들은 치근막낭내에 놓여질 경우 씻겨져 나가며, 관련된 조직으로 팽창하거나 부착되지 않는다.
본 발명의 건조 미소입자들은 대개는 중합체인 코우팅이나 봉입 물질에 의해 둘러싸여진 코어 물질로 구성된다. 이들은 팽창하여 관련 조직에 부착되어 오랜기간의 치료효과를 제공한다. 미소입자는 코우팅에 의해 둘러싸여진 하나 이상의 코어 입자들로 구성될 수 있으며, 미소봉입된 물질은 구형의 코우팅에 의해 둘러싸여진 불규칙적으로 성형된 입자로 존재할 수 있고, 또는 미소입자의 외부는 불규칙한 모양을 가질 수 있다. 종횡비는 약 3 이하 이어야 한다.
일반적으로, 미소입자는 코어 물질을 보호하고/거나 코어 물질의 주위 환경으로의 방출속도를 조절할 수 있도록 제조된다. 또한 “미소입자”라는 용어 내에는 제약학적 약제가 코우팅내에서 고형물 용액으로서 존재하고, 미소입자 표면의 하나 이상의 점 또는 부분에 존재할 수 있는 것들이 포함된다. 미소 캡슐 및 미소구란 용어도 또한 상기 미소입자라는 명칭에 적용된다.
생체에 적합하고 생분해 가능한 매트릭스 물질내에 혼힙된 약제의 미소입자로 구성된 제약학적 조성물을 개시하는 베크(Beck) 일동의 미합중국 특허 제 4,585,651 호에 제안된 바와 같이, 미소입자의 제조방법은 하기 (1)-(3)의 세가지 주요 유형으로 분류될 수 있다:
(1) 수성상 및 유기상 분리 공정, 용융 분산 및 분무 조건를 포함하는 상분리 방법;
(2) 계면중합, 현장중합(in situ polymerization) 및 화학 증기 침착을 포함하는 계면 반응; 및
(3) 유동 베드 분무 코우팅, 정전기 코우팅 및 물리적 증기 참착을 포함하는 물리적 방법. 본 발명의 바람직한 방법은 (1) 이다.
켄트(Kent) 일동의 유럽 특허 공개 제 052,510 호는 폴리(락티드-코-dl-글리콜리드)공중합체와 같은 생체에 적합하고 생분해 가능한 중합체 내에서의 수용성 폴리펩티드의 미소봉입 및 알칸용액을 이용한 상분리방법에 의한 미소봉입을 개시하며, 특히 경화용매로서 헵탄을 예시한다.
헥산, 헵탄, 시클로헥산 및 다른 알칸 용매를 포함하는 선행기술의 경화제는 미소입자내에 상당량의 경화제 잔류물을 남긴다. 시험에 의하면 헵탄으로 경화된 미소입자는 전형적으로 헵탄 5-15 중량%를 함유한다. 경화제는 궁극적으로 방출될 수 있으므로, 제약학적 적용을 위한 미소입자를 제조하기 위해서는 사용되는 경화제의 낮은 독성이 매우 중요하며, 그러한 것을 제공하는 것이 유리할 것이다.
또한, 선행기술의 탄화수소 경화제의 사용에 따른 또 다른 단점은 그것이 가연성이기 때문에 미소입자를 제조하기 위해서는 피폭발 설비의 사용이 필요하다는 것이다.
출원인의 모출원인 상기 특허 출원 일련 번호 07/054,372 호는 만일 휘발성 실리콘 유체가 경화제로 사용된다면, 그들의 매우 낮은 독성과 비가연성 특징 때문에 상기 선행기술의 단점이 극복된다는 내용을 개시한다. 상분리 미소봉입 방법에 의해 제조되는 미소입자는 잔류 경화제 함량이 예컨대 3 중량% 이하 정도, 바람직하게는 1 중량% 이하로 매우 낮으므로 선행기술에 의한 입자와는 다르며 더 우수하다. 코우팅 물질 용매가 진공 건조에 의해 쉽게 제거될 수 있는데 반하여, 선행기술의 잔류 경화제는 일단 미소입자내로 혼입되면 그들이 본질적으로 코우팅 물질에 불용성이어서 코우팅 물질로 침투해 들어가지 못하기 때문에 건조에 의해 쉽게 제거되지 않는다는 것이 경험이었으므로, 여기서 얻어진 결과들은 놀라운 것이다.
휘발성 실리콘 유체는, 이들 유체가 본질적으로 경화단계 동안에 미소 입자내로 혼입되지 않기 때문에 특이하다.
상술된 지속되는 방출 조성물의 존재에도 불구하고, 치근막 감염을 치료하기에 충분한 시간 동안 치료제를 전달할 수 있는 생분해 가능한 지속되는 방출 조성물에 대한 요구는 여전히 존재한다. 이러한 요구는 경화제 함량 약 3 중량% 이하를 갖는 건조된 분리되는 미소입자를 제공하고 이를 치료를 필요로 하는 환자의 치근막낭(들)에 직접 투여함으로써 충족된다.
본 발명은 첨부된 도면을 참조로 더 쉽게 이해될 것이다.
본 발명에 따르면, (i) 생체에 적합하고 생분해 가능한 중합체로 구성되는 매트릭스 (ii) 내에 분산된 유효량의 적어도 하나의 치료제로 구성되며, 상분리 미소봉입에 의해 제조되고, 잔류 경화제 함량 약 3 중량% 이하를 갖는, 치아질환을 경감시키기 위한 치료제-함유 미소입자가 제공된다. 그러한 조성물은 잔류 경화제 함량 약 3 중량% 이하, 바람직하게는 1 중량% 이하를 가지며, 실제로 어떠한 알칸 경화제도 없기 때문에 선행기술의 그것과는 다른다. 전형적인 선행기술의 입자들은 잔류 경화제 7 중량% 이상을 함유한다.
본 발명의 방법에 의해 미소봉입되기 위하여 코어 물질이 만족시켜야 하는 기준은 하기와 같다. 코어 물질은 바람직한 휘발성 실리콘 경화제내에서 낮은 용해도를 가져야 한다. 낮은 용해도는 약 5% 중량/중량; 바람직하게 약 1% 이하, 가장 바람직하게는 약 0.1% 이하를 의미한다. 코우팅 용액내에 분산된 고체 또는 액체로서 미소봉입되는 코어 물질의 경우에 있어서도, 비-용매의 첨가시 발생되는 농축 코우팅 용액상은 연속상(continuous phase) 보다 코어상(core phase)을 적셔야 한다. 초기 코우팅 용액에 용해되는 코어물질의 경우, 코어 물질은 코우팅 비-용매의 첨가시 발생되는 코우팅 상내로 분배되어야 한다. 따라서, 본 발명의 방법에 의해 미소봉입될 수 있는 코어물질의 부류는 코어, 코우팅, 코우팅 용매 및 경화제의 물리화학적 성질에 의해 결정된다.
본 발명은 대개는 중합체인 코우팅 또는 봉입물질에 의해 둘러싸이는 코어물질을 제공한다. 이용가능한 봉입 중합체들의 예는, 폴리글리콜리드, 폴리락티드(1 또는 dl), 폴리(글리콜리드-코-1-락티드), 폴리(글리콜리드-코-dl-락티드), 폴리(p-디옥사논), 폴리(글리콜리드-코-트리에틸렌 카보네이트), 폴리글리콜리드, 트리메틸렌 카보네이트 및 폴리에틸렌 산화물의 블럭 공중합체, 폴리(알킬렌 디글리콜레이트), 폴리(알킬렌 숙시네이트), 폴리(알킬렌 옥살레이트), 폴리(카프로락톤) 폴리(알파-히드록시부티르산), 폴리(오르토 에스테르), 폴리(무수물), 폴리(아미드 에스테르), 폴리(알킬렌 타르트레이트), 및 폴리(알킬렌 푸마레이트)를 들 수 있다.
또한, 상기 중합체와 다른 상기 공중합체의 배합물이 사용될 수 있다.
바람직한 봉입 중합체 폴리(글리콜리드-락티드)는 여러해 동안 판매되어 온 흡수가능한 봉합물질과 그 구조가 비슷하다.
비-용매의 선택은 봉입 중합체와 중합체 용매의 화학적 성질에 의해 결정된다. 비-용매는 중합체 용매와 혼합되어야 하며, 그 명칭이 의미하듯이 봉입 중합체 또는 코우팅용 비-용매와 혼합되어야 한다. 비-용매는 봉입 중합체보다 중합체 용매에 대해 더 큰 친화도를 가져야 한다. 전형적인 비용매는 실리콘 오일 (폴리디메틸실록산), 야채오일, 폴리이소부틸렌, 미네랄오일, 시클릭 폴리디메틸실록산 및 관련 오일 등이다.
봉입 중합체 또는 코우팅 용매는 본 발명의 방법에서 휘발성 실리콘 유체인 경화제와 혼합될 수 있어야 한다. 전형적으로, 염화메틸렌 및 1,1,2-트리클로로에탄 또는 기타 C1-C4할로겐화 알칸과 같은 할로겐화 유기용매가 이용된다. 다른 유용한 용매는 에틸아세테이트, 메틸아세테이트, 에틸포르메이트 및 메틸포르메이트를 포함한다.
휘발성 실리콘 유체는 바람직하게 옥타메틸시클로테트라실록산 또는 데카메틸시클로펜타실록산, 또는 저분자량 선형 폴리디메틸실록산(예: 헥사메틸디실록산)이다. 이들은 상업적으로 입수가능하다. 바람직한 것은 옥타메틸시클로테트라실록산으로 구성되는 다우코닝(Dow Corning)사의 Silicon Fluid 244이다.
미소 입자 제제는 치근막 질환의 치료를 위해 고안된 다른 제제보다 현저한 진보를 이룬 것이다. 비활성 성분은 약제가 방출된 후 치근막낭으로부터 상기 제제를 제거할 필요가 없도록 생분해 가능한 것이다. 또한, 치근막낭에 존재하는 중합체의 양은 너무 적고 분해 속도는 충분히 느려서 제조된 산의 양은 치근막낭의 조직에 나쁜 영향을 미치지 않는다.
본 발명의 치근막 미소캠슐은 가장 편리하게 하기 (1) 내지 (5)로 구성되는 상분리 미소봉입에 의하여 제조된다:
(1) 예를 들어 폴리(글리콜리드-코-dl-락티드)인 봉입 중합체 용액 내에 전형적으로 직경 20미크론 이하로 분쇄된 고체 활성성분을 분산시키는 단계;
(2) 상 유도물질(phase inducer)을 현탁액에 첨가하여, 치료제상에 점착되는 작은 용매-중합체의 작은 물방울 형태(코아세르베이트)로 중합체가 분리되어 나오도록 하는 단계;
(3) 분산된 용매-중합체-치료제 상으로부터 중합체 용매를 추출해내는 경화 용매에 상기 혼합물을 첨가하여 고체 미소입자를 얻는 단계;
(4) 스크린을 통해 상기 현탁액을 여과시켜 치료제-함유 미소입자를 회수하는 단계; 및
(5) 진공 건조와 같이 치근막 미소입자를 건조시키는 단계.
미소봉입된 약제를 제조하는데 사용되는 방법 및 물질은 상기 특허 및 공개 문헌에 의하여 명백한 바와 같이 당업자에게 잘 알려져 있다.
공중합체의 조성물은 바람직하게 약 한달 이하의 기간 내에 분해되도록 선택되며, 또한 치육구 낭의 다습한 환경에 투여됨에 따라 빠르게 수화되도록 선택된다. 수화는 중합체를 끈적끈적하게 하므로 미소입자는 서로 점착하며 낭을 둘러싸고 있는 조직에 점착된다. 낭을 둘러싸고 있는 조직에 대한 점착은 낭내에 제제를 체류케 하는 수단을 제공하며, 두주일 이하 또는 그 이상 동안 치료제의 전달을 가능케 한다. 점착은 치근막낭으로부터 계속적으로 흐르는 치육구액에 의해 치근막낭으로부터 제형이 이탈되는 것을 방지하기 위하여 필요하다.
미소입자는 사용된 방법에 따라 직경 약 0.1-1000 미크론, 바람직하게 약 10-200 미크론, 특히 바람직하게 30-120 미크론일 것이다. 그들은 임의의 적합한 수단 또는 원하는 경로를 통해 투여될 수 있다. 사용된 약제의 양은 유효량으로 구성될 것이며, 이는 특정 호르몬, 예컨대 조직 성장 인자에 대해서 0.00001 중량% 이하만큼 낮은 범위일 것이다. 항생물질이 사용된다면, 그 양은 대개 미소입자의 약 1-50 중량%, 바람직하게 미소입자의 약 5-40 중량%, 특히 바람직하게는 미소입자의 20-30 중량%로 구성될 것이다.
상기된 경화제를 이용한 조성물 및 미소입자가 제조되는 방법은 일반적으로 다양한 약제에 적용될 수 있지만, 그들은 특히 하기 나열하는 것과 같은 미소입자를 함유하는 치료제에 적용될 수 있다.
일반적으로 사용될 수 있는 치아 치료용 약제 중에는 항균제, 항진균제, 항생제, 항염증제, 치아 탈민감제, 냄새 은폐제, 면역제, 마취제, 방부제, 영양제, 항산화제, 리포폴리사카라이드 착화합물제, 과산화물, 조직 성장 인자 또는 이들의 임의의 혼합물이 있다. 비록 상기된 치료제에 널리 적용될 수 있지만, 바람직한 것은 일반적으로 테르라시클린 화합물이며, 본 발명의 목적상 특히 언급되는 것은 하기 일반식의 치환 4-, 7- 및 9-아미노테트라시클린으로 구성되는 테트라시클린군의 구성원을 사용하는 것으로 구성된다:
Figure kpo00001
여기서 R은 수소 또는 메틸이며, R1은 수소 또는 히드록실이며, R2, R3및 R4는 수소, 모노(저급 알킬)아미노 또는 디(저급 알킬)아미노이며, 단 R2, R3및 R4가 모두 수소일 수는 없음). 상기 일반식으로 대표되는 전형적인 화합물은 예를 들면,
7-메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린,
7-에틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린,
7-이소프로필아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린,
9-메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린,
9-에틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린,
9-이소프로필아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린,
7,9-디(에틸아미노)-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린,
7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸-테트라시클린,
9-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린,
7-메틸아미노-6-데옥시테트라시클린,
9-에틸아미노-6-데옥시테트라시클린,
7,9-디(메틸아미노)-6-데옥시테트라시클린,
7-디에틸아미노-6-데옥시테트라시클린,
9-디에틸아미노-6-데옥시테트라시클린,
7,9-디(메틸에틸아미노)-6-데옥시테트라시클린,
7-메틸아미노-9-에틸아미노-6-데옥시테트라시클린, 및
9-메틸아미노-5-히드록시-6-데옥시테트라시클린이다.
이 군의 바람직한 구성은
(a) 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린;
(b) 7-메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린;
(c) 9-메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린;
(d) 7-에틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린;
(e) 7-이소프로필아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린;
(f) 6-데옥시-5-옥시테트라시클린;
(g) (a)-(f)의 무독성 산부가염 또는 수화물, 및
(h) 상기의 임의의 혼합물 중에서 선택된 테트라시클린 화합물로 구성된다.
테트라시클린 화합물, 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린, 6-데옥시-5-옥시테트라시클린 및 그들의 무독성 산부가염 또는 수화물, 예컨대 염산염, 술폰산염, 트리클로로아세트산염 등이 특히 언급되어 있으며, 특히 바람직하게는 염산 부가염이다. 모노염화수소 형태인 첫번째 명령된 화합물은 또한 미노시클린 히드로클로라이드로 알려져 있으며, 두번째 화합물은 또한 독시시클린 히클레이트(hyclate)로서 모노수화물 형태로 알려져 있다. 이들 화합물 및 그 제조방법은 미합중국 특허 제 3,148,212호, 제 3,200,149호 및 제 3,266,436호에 공개되어 있다.
미노시클린은 광범위한 그람-양성 및 그람-음성의 유기물에 대해 활성을 갖는 강력한 반합성(semisynthetic) 테트라시클린 유사체이다. 그것은 혈청내 양보다 다섯배 더 높은 양으로 사람의 치근막 유체내에 집중되는 것으로 밝혀졌으며 치육 건강을 증진시키면서 구강 미생물에 대해 효과적인 것으로 입증되었다. 미소봉입 형태로 작은 사냥개의 감염된 치육 부위내로 직접 삽입시킬 경우, 2주일 이하의 기간 동안 치소 억제 농도(MIC´s)가 얻어질 수 있다. 유사한 치근막 낭액의 수준을 확보하기 위해 요구되는 종래의 제형과 비교할때, 미노시클린 치근막 분말의 투여는 전신 제제에 비해 수백배 적은 투여량을 요한다.
따라서, 치근막 질환 치료를 위한 본 발명의 조성물을 사용함으로써, 테트라시클린, 미노시클린, 독시시클린 등의 경구투여로 인한 부작용, 예를 들면 식용결핍, 매스꺼움 및 설사와 같은 소화계 장애, 혈소판 감소증 및 호산구증다증과 같은 생화학적 이상 현상 또는 세균 이상과 같은 부작용이 감소될 수 있으며, 따라서 본 조성물은 임상적인 관점에서 유용하다.
그러므로, 바람직한 측면에서 본 발명은 미노시클린, 독시시클린 등과 같은 테트라시클린을 함유하는 상기 조성물을 치근막낭의 내부에 적용하는 것으로 구성되는 치근막 질환을 경감시키는 방법을 제공한다.
멸균 치료제-함유 치근막 분말은 임의의 편리한 방법에 의해 투여된다. 동시 계류중인 관련 출원에서 기술된 바와 같이, 습기가 새지 않는 알루미늄 박막 주머니에 봉입된 특별히 고안된 분배기로 분말을 싸서 투여하는 것이 바람직하다. 제 6도에서 도시된 폴리프로필렌 또는 폴리에틸렌 수지로 구성된 주사기형 기구로서, 예를 들면 모니시클린 약 1㎎을 함유하는 단일 투여량을 전달한다. 제형은 박막 적층된 주머니에 채워진 뒤 감마 방사선에 의해 멸균된다.
제제는 치근막낭의 다습한 환경과 접촉시 물을 흡수하는 건조 분말로서 투여된다. 치육구액은 미소입자를 끈적끈적하게 하고 서로간에 그리고 낭조직에 점착되도록 한다. 치육구액으로부터의 물의 흡수는 또한 활성 성분의 방출을 개시한다. 물을 흡수하면 치료제가 용해되고 부피가 증가된다고 가정한다. 이것은 미소입자에 통로를 형성하여, 이를 통해 약제가 확산될 것이다. 약제가 방출되는 동안 및 그 후에, 중합체는 분해되거나 용해되어 저분자량의 파편들이 만들어지는데, 이는 치육구액 또는 혈액에 의해 낭으로부터 전신으로 운반될 것이다.
신균한 치근막 제제를 위한 지속되는 방출 전달 시스템의 역할을 하는 바람직한 고분자 담체, 폴리(글리콜리드-코-dl-락티드)는 열가소성 폴리에스테르로 알려진 중합체 부류에 속한다. 이들 중합체는 그들의 에스테르 결합이 가수분해되어 보통의 신진대사 화합물, 락트산 및 글리콜산을 만드는 과정을 통해 생분해된다.
다양한 비율의 락트산 및 글리콜산으로 구성된 공중합체의 분해 속도에 있어서의 차이가 연구되어 왔다. 생분해 속도는 공중합체내의 락트산 대 글리콜산의 비에 의존하며, 50 : 50 공중합체가 가장 빠르게 분해된다는 것이 밝혀졌다.
본 발명의 미노시클린 치근막 제제의 약물 운동학 연구를 수행하여, 치근막낭에 투여될 수 있고 14일까지의 기간 동안 치근막 질환과 관련된 기관에 대하여 최소억제 농도(MIC´s) (0.05-1.56mcg/ml)를 초과하는 미노시클린의 농도를 제공할 수 있는 제형을 제조하려 하였다. 따라서, 치육구액내의 미노시클린 량을 측정함에 있어 네가지 서로 다른 미노시클린 치근막 제제를 형가하기 위한 연구가 개 모델의 생체내에서 수행되었다.
연구는 수술에 의해 만들어진 “만성” 뼈내의 치근막 결함을 갖는 작은 사냥개를 사용했다. 이 모델은 두개의 하부 네번째 전구치가 발출되었으며, 첫번째 구치의 근시면 및 세번째 전구치의 원심 표면에서 수술로 만들어진 뼈내 결함이 유도된다. 안면, 혀, 인접면 사이뼈 및 나화된(denuded) (뿌리 편평화된) 뿌리 표면은 수술로 유도된 6-7mm 깊이의 뼈내 결함의 원주로 이루어진다.
차례로, 결함은 다음과 같이 만들어졌다: 먼저, 하부 네번째 전구치를 발출시키고, 구멍을 한달간 치유되도록 하였으며, 개는 완전히 입 스케일링시키고 치아 세정을 받도록 하였다. 이어서 하부 4분의 1 부분 각각에 점막성 치모 치근막 조직판 공정을 수행하였으며, 첫번째 구치의 근심면 및 세번째 전구치의 원심 표면에 뼈내 결함이 만들어졌다. 치아의 인접 사이면에 바로 근접한 뼈를 일정한 물을 제공하면서 치과용 고속 드릴로 제거하였다. 치아의 시멘트질 내면 또한 제거되었다. 치모 조직판을 교체하기 전에, 고리 형태로 성형되어 뼈 결함내로 구부러진 스테인레스 강 철사를 치아의 목주위에 놓고, 결함에 끼워맞추어지도록 전달된 알루미늄 박막 조각을 철사와 치아표면 사이에 놓았다. 철사를 6주일간 그 위치에 놓아두어 치육하의 플라크가 조직되도록 하였다. 그 다음 철사를 잘라 알루미늄 박막과 함께 제거했다. 4주일간 개를 더 모니터하였다.
미노시클린의 치육구내 양을 평가하기 위해, 개를 전신 마취시키고 만들어진 결함과 연관된 치근막낭 내로 다양한 제제를 투여했다. 제제는 특별한 분배기(제 6 도)로 건조 형태로 투여되었다. 일반적으로 치료 후 두시간 및 24시간, 4, 7, 10, 14 및 28일에 시각 평가(주로 물질의 물리적 체류를 보기 위함) 및 치육구액 수집을 하였다. 4가지 제제 중 세게(A, B, C)는 단지 한번의 치료 투여에 대하여 연구되었지만, 네번째 제제(D)는 두번의 치료 사이클에 대하여 연구되었다. 치육구액 샘플을 30초간 결함의 구멍에 위치한 페리오트론(Periotron) 종이 조각 위로 수집했다. 이어서 조각을 제거하고 유체의 상대적 양을 페리오트론 6000 기구로 측정하였다. 종이 조각을 작은 병에 수집하고 분석할 때까지 -20℃로 냉동시켰다.
미노시클린-민감성 세균 바실러스 세레우스(Bacillus cereus)를 사용하는 것을 포함하는 생-분석 기술에 의해, 종이 조각을 미노시클린에 대하여 분석하였다. 세균은 영향 한천내에 심어졌다. 페트리 접시내로 한천을 부은 후 한천을 경화시키고, 한천내로 구멍을 뚫은 다음, 그곳에 상기 조각의 견본을 놓았다. 이어서 접시를 30℃에서 16-20 시간 동안 배양시켰다. 세균성장이 억제된 영역을 구획하여, 존재하는 미노시클린의 양을 알려진 농도의 미노시클린 용액에 대하여 얻어지는 영역과 비교함으로써 측정했다.
결과는 이후에 예시되어 있다.
본 발명에 따른 생분해 가능한 봉입 중합체로 제조된 미소입자는 미노시클린, 독시시클린 및 관련되거나 유사한 약제에 대하여 이상적인 전달 시스템을 제공한다. 치근막낭에 대한 미소입자의 국부적 투여는 미소입자의 중합체 부위가 생분해되고 생부식되도록 하여, 그 결과 및 시간 내지 몇주의 기간 동안 체내로 치료제가 방출되도록 한다.
하기 실시예는 본 발명을 예증하나, 어떤 방식으로든 청구범위를 제한하지는 않는다.
[실시예 1]
고유점도 0.11 dl/g의 폴리(글리콜리드-코-dl-락티드) 글리콜산에 의해 개시된 중합체 5% 용액을 염화메틸렌 내에서 제조하였다. 중합체 용액을 0.2 미크론 이하의 구멍을 갖는 내용매성(solvent resistant) 여과기를 통해 여과시켰다. 분쇄된 미노시클린 히드로클로라이드 6.2g을 중합체 용액 300g에 첨가하고 고전단 혼합기로 분산시켰다. 이 분산물을 봉입용기로 운반하는데, 이 용기는 용기의 바닥으로부터 액체를 배수시키기 위한 밸브 및 프로펠러형의 다양한 속도 진탕기가 장착된 반응기로 구성된다. 분산물을 휘저어 섞어주고, 350 센티스톡의 점도를 갖는 다우코닝의 Silicon 360 약제액 300g을 약 3분 동안 첨가하고 약 2분 동안 계속해서 휘저어 섞어주었다. 분산물을 미소봉입 용기로부터 다우코닝의 Silicon 244 유체 14-20kg을 함유하는 경화 탱크로 옮겼다. 경화 용기에는 다양한 속도의 프로펠러형 진탕기가 장치되어 있다. 약 2시간 동안 휘저어 섞어주었다. 미소입자 현탁액을 수집 스크린을 통해 방출시키고 경화 탱크를 Silicon 244 유체 약 1kg으로 헹구어 경화 스크린을 통해 방출시켰다. 결합된 미소입자를 약 40℃에서 진공건조시켰다. 본 발명의 건조된 미소입자를 제 80번 스크린을 통해 채로 쳐주었다.
[실시예 2-4]
각각 고유점도 0.22, 0.31 및 0.44를 갖는 같은 종류의 세가지 고분자량 중합체를 이용하여 실시예 1의 과정을 반복했다. 본 발명에 따르는 조성물이 얻어졌다.
[실시예 5]
미노시클린 히드로클로라이드를 같은 중량의 독시시클린 히클레이트로 치환하여 실시예 1의 과정을 반복하면, 본 발명에 따른 조성물이 얻어진다.
[실시예 6-10]
수술에 의해 만들어진 “만성” 뼈내의 치근막 결함을 갖는 작은 사냥개를 상기와 같이 준비했다. 제6도에 도시된 분배기가 건조형태의 실시예 1-4에 따른 조성물을 개에 만들어진 치근막낭 내로 투여하기 위해 사용된다.
상기와 같이 치육액 샘플을 수집하고 분석했다. 2시간, 24시간, 4일, 7일, 10일, 14일 및 28일 후에 치유액의 시각 평가와 수집을 행했다. 모든 경우 투여량은 1㎎ 미노시클린(유리 염기)/낭에 상당했다. 종이조각들을 Bacillus cereus를 사용한 미생물 분석에 의해 미노시클린에 대하여 분석하였다. 미노시클린의 평균 치육구액 양은 제 1-5 도에서 시간에 대한 그래프로 도시된다. 실시예 4의 조성물은 제5도의 두번째 사이클에 사용되었다. 실시예 1은 7일 동안 평균 미노시클린 양 10mcg/ml 이상을 유지하는데, 10mcg/ml이 치료가능한 양이다. 실시예 2 및 3은 10일 동안 그러한 치료 가능한 양을 유지하였다. 실시예 4는 14일 동안 그러한 치료 가능한 양을 유지하였으며 두번째 사이클에서는 14일 동안 그러한 수준을 유지하였다.
[실시예 11]
실시예 5의 독시시클린 조성물로 대치하여 실시예 6-10의 과정을 반복하면 치육구액 내에 독시시클린의 지속되는 치료 가능량이 유지될 것이다.
상기 특허, 출원 및 공개는 참고로 여기에 삽입되었다.
상기 상세한 설명에 비추어 당업자에게 본 발명의 다양한 변형이 가능할 것이다. 예를 들면, 미노시클린과 독시시클린 대신 스테로이드, 비-스테로이드성 항염증제 또는 펩티드 성장 인자가 사용될 수 있다. 비-용매로서 실리콘 오일 대신 미네랄 오일 또는 코코넛 오일이 미소입자를 만들기 위해 사용될 수 있다. 염화메틸렌 대신 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 메틸 포르메이트 및 에틸 포르메이트와 같은 다른 봉입 중합체 용매가 사용될 수 있다. 폴리(글리콜리드-코-dl-락티드) 대신 물과 접촉시 끈적해지는 생체에 적합하고 생분해 가능한 다른 중합체가 사용될 수 있다. 모든 그러한 명백한 변형은 첨부된 특허 청구범위가 충분히 의도하는 범위내에 있게 된다.

Claims (10)

  1. 생체에 적합하고 생분해 가능한 중합체로 구성되는 매트릭스 내에 분산된 유효량의 하나 이상의 치료제로 구성되며, 유일한 경화제로서 휘발성 실리콘 유체를 사용하는 상분리 방법에 의해 제조되고 3 중량% 이하의 잔류 휘발성 실리콘 유체 함량을 갖는, 치아질환을 경감시키기 위한 치료제-함유 미소입자.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 치아질환이 치근먁염인 치료제-함유 미소입자.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 치료제는 항균제, 항진균제, 항생제, 항염증제, 면역억제제, 면역촉진제, 치아 탈민감제, 냄새 은폐제, 면역제, 마취제, 방부제, 영양제, 항산화제, 리포폴리사카라이드 착화합물제, 과산화물, 조직 성장 인자 또는 이들 중 하나 이상의 혼합물 중에서 선택된 치료제-함유 미소입자.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 치료제는 항생 활성을 갖는 약제로 구성되고 테트라시클린 또는 제약학적으로 허용가능한 이의 염 또는 수화물, 독시시클린 또는 제약학적으로 허용가능한 이의 염 또는 수화물, 미노시클린 또는 제약학적으로 허용가능한 이의 염 또는 수화물, 및 이들 중 하나 이상의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 치료제-함유 미소입자.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 치료제는 상기 미소입자 100 중량부당 0.00001-50 중량부로 구성되는 치료제-함유 미소입자.
  6. 제 4 항에 있어서, 상기 치료제는 상기 미소입자 100 중량부당 5-40 중량부로 구성되는 치료제-함유 미소입자.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 미소입자는 상기 미소입자 100 중량부당 미노시클린 HCl 20-30 중량부 및 폴리(글리콜리드-코-dl-락티드) 80-70 중량부로 구성되는 치료제-함유 미소입자.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 중합체는 폴리글리콜리드, 폴리락티드(d 또는 l), 폴리(글리콜리드-코-l-락티드), 폴리(글리콜리드-코-dl-락티드), 폴리(p-디옥사논), 폴리(글리콜리드-코-트리에틸렌 카보네이트), 폴리(알킬렌 디클리콜레이트), 폴리(알킬렌 숙시네이트), 폴리(알킬렌 옥살레이트), 폴리(카프로락톤), 폴리(알파-히드록시부티르산), 폴리(오르토 에스테르), 폴리(무수물), 폴리(아미드 에스테르), 폴리(알킬렌 타르트레이트), 폴리(푸마레이트) 및 폴리글리콜리드, 트리메틸렌 카보네이트 및 폴리에틸렌 산화물의 블럭 공중합체 및 이들 중 하나 이상의 혼합물로부터 선택되는 치료제-함유 미소입자.
  9. 제1항에 있어서, 상기 중합체는 접촉시 끈적끈적해지고, 폴리글리콜리드, 트리메틸렌 카보네이트 및 폴리에틸렌 산화물의 블럭 공중합체, 폴리(글리콜리드-코-dl-락티드), 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택된 중합체로 구성되며, 상기 미소입자는 직경 1-1000 미크론을 가지는 치료제-함유 미소입자.
  10. 제1항, 제4항, 제7항, 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 잔류 휘발성 실리콘 유체가 상기 미소입자의 1 중량% 이하로 구성되는 치료제-함유 미소입자.
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