JPH02184620A - 経口組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は歯の病気を処置するための組成物に関する。更
に本発明は歯の病気を処置するために該組成物を投与す
る方法及びそのような組成物を投与するための装置に関
する。更に特に本発明は抗生物質、非ステロイド系抗炎
症剤、組織成長因子など、或いはこれらの組合せ物を含
んでなる持続放出性（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ　　ｒｅｌｅ
ａｓｅ）処方物を、歯根膜の（ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａり
病気におけるように歯ぐきが歯から後退するときにでき
る歯を取り囲む空隙に局所的に投与する方法に関する。

処方物を歯根膜隙と呼ばれるこの空隙に投与する場合、
本組成物は薬剤を空隙、空隙を取りまく組織に及び口腔
に２週間まで及びそれ以上の期間にわたって供給するこ
とができる。

要するに、歯の病気を軽減するために、治療剤を患者の
歯根膜隙に局所的に投与する本発明の経口組成物は、そ
れぞれが有効量の少くとも１つの治療剤を、生体適合性
及び生分解性重合体を含んでなるマトリックスに分散さ
せて含んでなる複数の乾いた別々の微粒子を含む。更に
本発明によれば、乾いた微粒子を歯根膜隙に分与し、こ
の結果微粒子が粘着性になり且つ含まれる組織に付着し
、長期間の治療の利点を誘導するための装置及び方法も
提供される。

治療剤の調節された放出のための組成物を提供する改良
された方法は、本申請者の上述した特許願第０７１０５
４．３７２号に開示され且つ例示されている。今回その
ような新規な組成物は歯の病気の処置に独特に適当であ
ることが発見された。

薬剤は通常経口的に又は注射により、しばしば標的から
離れた部位に投与される。薬剤は比較的短期間に患者の
循環系に拡散し、少くとも１つが薬剤の意図する標的で
ある種々の器官及び組織に分配される。薬剤の、標的以
外の器官への作用は望ましくない副作用をもたらすかも
知れない。最終的に薬剤は代謝され或いはさもなければ
分泌又は化学的不活性化により有機体から可逆的に除去
される。薬剤を通常の非持続放出性処方物の形で経口的
に又は注射により投与した場合、薬剤の存在の量及び期
間は独立に制御することはできず、投薬の量及び頻度だ
けが融通できる。典型的には、先ず注射の部位又は循環
系において存在する薬剤の濃度が高くなり、次いで薬剤
が分配され且つ患者の体内で消費されるにつれて徐々に
減少する。

制御又は持続された放出において、薬剤処方物及び担体
は一般に摂取又は埋植によって患者に投与される。担体
は貯蔵された薬剤を異物排除機構から保護し、そしてそ
の薬剤を予じめ決められた速度で生物学的受容体に放出
する薬剤受容体を形成する。薬剤の調節された持続的供
給は血液値の望ましくないピークを防止し、そして薬剤
を長期間にわたって最適且つ実質的に均一な濃度で存在
させる。放出された薬剤だけが代謝及び排泄により除去
される。調節された持続供給法においては、供給形態そ
れ自体に固有の因子によって薬剤の放出速度を調節する
ことが可能である。これらの固有の因子のいくつか例え
ば吸収性重合体の加水分解速度、又は経皮的拡散速度は
、古典的な供給法と関連した外因制御例えば錠剤の投与
割合、注射の頻度などに対比される。従来法によると、
例えば抗生物質の治療学的血中量の維持はかなり正確な
錠剤の投薬を必要とする。これは多くの成人にとって複
雑でないかも知れないが、胃の問題がある場合、幼児や
非常に弱った人間に対して、或いは獣類の治療において
、例えば広範な動物に関して難しいことがある。

以下の議論は歯根膜の病気を強調するであろうが、本発
明は最も広い観点において一般に治療剤の投与で治癒し
うる口腔の異常を処置するための系を意図している。そ
のような薬剤は例示すると抗菌剤、抗バクテリヤ剤、抗
生物質、抗炎症剤、免疫抑制剤、免疫刺激剤、歯の高硬
度化剤、口臭防止剤、免疫剤、麻酔剤、消毒剤、栄養剤
、抗酸化剤、脂質多糖類錯化剤、過酸化物、組織生長因
子、これらの混合物を含んでなる。

歯根膜の病気は、歯肉炎又は歯根膜炎のいずれかの形態
である種々の臨床学的状態のすべてを包含する術語であ
る。歯肉炎は、口内の貧弱な衛生状態及び／又は患者の
ホルモン状態と関係づけられる歯肉（又は歯ぐき）の炎
症である。歯肉炎は処置しないならば歯根膜炎に発達す
ると考えられる。歯根膜炎は感染があごの骨に歯を保持
している口内組織を含むまで進行するバクテリヤによる
病気である。歯根膜炎は処置しないと最終的に影響を受
けた歯を失なわせることとなる。

歯のカリエスは適当な衛生剤及び弗化物の組合せで効果
的に処置しうるけれど、歯根膜の病気はしばしば処置が
多様である。この処置法の相違は口内及び歯根膜空洞の
著るしく異なった環境を反映する。口腔は常に唾液の出
ている本質的に好気性の環境である。これに対して歯根
膜の微小環境はより嫌気的であり、「間隙液（ｃｒｅｖ
ｉｃｕｌａｒ　　ｆｌｕｉｄ）　Ｊとして知られる血清
濾液が環流する。この微小環境内での微生物の生長は歯
根膜の病気を引き起こす。斯くして、この病気の処置は
その生長を抑制する方向に向う。歯根膜の病気がより進
むにつれて、歯根膜の微小環境は更に嫌気性となり、環
流液の流れが増加する。

歯根膜の病気を処置するための努力はいくつかの因子に
よって妨害されてきた。バクテリヤ感染の部位が口腔内
に存在する薬剤に非常に近づきにくいから、例えば口の
洗浄において口腔に付与された抗微生物剤は一般に効果
がない。歯根膜の病気に付随する間隙液の増大する外部
への流れは、口抗内に置かれた治療剤が歯根膜隙に入る
のを妨害する作用をする。

ナイ（Ｎｇａｉ）らの米国特許環４．２５０，１６３号
は、錠剤、粉末又は顧粒剤の形態であってよい且つ数時
間の期間有効である水で膨潤し且つ粘膜に付着する重合
体マトリックスを用いることにより広範な薬剤を口腔に
投与する方法を開示している。これらの処置は普通口よ
りも時間の尺度で有効であり、１ケ月持続する処置過程
は多くの錠剤を用いる必要があろう。更にこの系は、薬
剤が唾液又は口の粘液中に放出され、歯粘膜に重要な程
度まで侵入しないから歯根膜の病気の処置に不適当であ
る。口内のテープ、ストリップ（ｓｔｒｉｐｓ）及び同
様の病気の処置具は意図する組織への不十分な供給とい
う上述と同一の欠点をもつ。

薬剤を分与するそのような方法の他の欠点は、それらが
舌や歯によって滑らされ又は位置を変え、不快となり、
そして正常な口の機能を妨害することがあるということ
である。

抗生物質の経口による全身的投与は、舌下７０う（ｆｌ
ｏｒａ）を調節する有用な方法であることが示された。

しかしながら、消火器系でそのような副作用、例えば偽
膜性大腸炎、食欲欠乏、吐き気、下痢、生化学的異常例
えば血小板減少症及び好酸球増多症があるため、経口に
よる全身的投与は歯根膜の病気の処置において限られた
有用性しか示さない。経口による全身的治療は多数回の
投薬を必要とし、患者の不満がしばしば問題となる。

最近の技術的進歩は、いくつかの場合に治療剤を調節さ
れた放出旭方物の形で歯根膜隙に供給する方向に向いて
いる。一般に薬剤の空隙への直接的な投与は、全身的投
与によって達成されるよりも局所的な薬剤の濃度をより
高くする。後者の場合には投薬量が全身的副作用によっ
て制限される。

またいくつかの薬剤例えば組織生長因子は標的の部位に
、即ち歯根膜隙に直接投与しなければならない。

グッドソン（Ｇ　ｏｏｄｓｏｎ）の米国特許環４，１７
５．３２６号は薬剤を充填した重合体中空繊維の使用を
記述している。この供給系は歯の回りに結びつけられ、
それが歯根膜隙内に存在し、そして歯根膜陸島りテトラ
シフ９２２．５２８フ日ノ有効投与量を１週間又はそれ
以上の長期間供給しうるように歯肉の縁に穏やかに圧着
せしめられる。

またテトラシフリンをポリメチルメタクリレート又はエ
チレン酢酸ビニル中に導入して、固体の組成物を口腔中
の病巣例えば歯根瞑隙に局所的に適用するのに使用しう
るストリップ又は繊維形で調製しうろことが報告された
［Ｊ、ペリオドントル（Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ、、　
５３　（１１）　、６９３〜６９９（１９８２）及び５
４　（１０）、５７５〜５７９　（１９８３））。

メトロニダゾールを含浸させたエチルセルロースから製
造されるアクリルのストリップはレージｊ−（Ｌ　ｏｅ
ｓｃｈｅ）の米国特許環４．５６８．５３８号に開示さ
れている。

特別な弾性と粘度の水溶性重合体を用いる他のストリッ
プはスズキらの米国特許環４．５６９，８３７号に開示
されている。

これらの器具は適当な薬剤を１週間又はそれ以上の期間
にわたって分与しうるけれど、それらは施用するのが難
かしくで時間がかわり、また正常の口の働きの間に患者
によって位置が変えられるから広範な用途に不適当であ
る。

ベーカー（Ｂ　ａｋｅｒ）のヨーロッパ特許願第２４４
１１８号は、液体担体中に懸濁させた微粒子を含む治療
剤を記述するが、これは歯根膜陣中に入れた時に関係す
る組織に付着しないが故に洗い出されがちである。

ハセガワらの米国特許第４．７０１，３２０号は、歯根
膜の病気を直接的な施用によって処置するだめのゲル組
成物を含有する安定なミノシフリンを開示している。こ
のハセガワらの組成物は１日の処置以内では歯根膜陣中
のバクテリアを減するが、次いで１週間後にはバクテリ
ア数が実質的に増加し、これが短期間の効果であること
を示している。

−力木申請者の発見した処方物及び本発明の主題は、治
療剤例えばミノシフリン、ドキシシクリンを２週間まで
の期間連続的に供給し、これによってハセガワわによっ
て教示されたよりも実質的に長期間にわたり且つ繊維及
び重合体ストリップの手間のかかる欠点を有さずに治療
学的に有効な薬剤量を付与するために特に開発された。

本発明の３人の申請者のうち２人による上述した関連特
許願によれば、治療剤を生分解性重合体マトリックス中
にマイクロカプセル化するために相分離法が使用され、
得られる生成物は薬剤の重合体中の微粒子を含んでなる
。関連特許願に記述される微粒子は処置の必要な患者に
対して全身的に投与するための持続放出系を含んでなる
。

今回、随意に改変した場合、そのような組成物は歯の病
気の処置に対して歯根狭隙に局所的に投与するのに特に
有用であるということが発見された。本発明の処方物は
投与時に水を吸収し且つ粘着性になる乾いた粉末として
投与するのに適している。これは歯根狭隙を形成する組
織への付着を促進する。斯くして本発明の場合、歯根狭
隙における付着を促進する更なる手段は必ずしも必要な
い。不活性な成分は生分解し且つ歯根狭隙からの除去を
必要としない重合体である。好適な重合体の分解生成物
は酸性であり、抗生物質、あるテトラシフリン例えばミ
ノシフリン、デオキシシフリンなどの安定化のために微
粒子内に適当なｐＨを提供しうる。本発明の処方物は示
されるように例えばハセガワらのゲル型処方物よりも長
期間の間、空隙流体中の薬剤量を提供する。

本発明は図面を参照してより容易に理解することができ
る： 第１図は本発明の実施例１の微粒子の投与及びそれから
の放出後の、ｌＯ日日間わたる空隙液中のミノシフリン
濃度を例示するグラフであり：第２図は本発明の実施例
２の微粒子の投与及びそれからの放出後の、ｌＯ日日間
わたる空隙液中のミノシフリン濃度を例示するグラフで
あり；第３図は本発明の実施例３の微粒子の投与及びそ
れからの放出後の、１４日間にわたる空隙液中のミノシ
フリン濃度を例示するグラフであり：第４図は本発明の
実施例４の微粒子の投与及びそれからの放出後の、１４
日間にわたる空隙液中のミノシフリン濃度を例示するグ
ラフであり；第５図は、第４図に示す如き実施例４のカ
プセル化したミノシフリン微粒子での２回目の処置後の
空隙液中のミノシフリン濃度を例示するグラフであり、
１４日間にわたる治療量の保持を示し；そして 第６図（ａ−ｄ）は本発明に従い治療剤の薬剤微粒子を
歯根狭隙へ直接投与するための分与器具を長さ方向の断
面で例示する。

本発明によれば、 複数の乾いた別々の微粒子として投与するのに適した経
口組成物であって、 （ｉ）　　下記マトリックス（ｉｉ）中に分散させた有
効量の少くとも１つの治療剤、 （ｉ）生体適合性及び生分解性重合体を含んでなるマト
リックス、 からなる微粒子を含有することを特徴とする治療剤を歯
根狭隙に局所的に投与するための持続放出性組成物が提
供される。

本発明は、 （１）　　患者の歯ぐきと歯の間の歯根膜隙に差し込む
のに適した出口手段で終る容器； （２）該出口手段内に含まれる微粒子に、外部から適用
された圧力を移動させて、該微粒子を該出口手段の先端
から該歯根膜陣中へ分与する手段；及び該出口手段内の
、 （３）上述した如き複数の乾いた治療剤含有微粒子、を
含む、歯の病気の処置に必要な患者の歯根膜隙に治療剤
を局所的に投与することによって歯の病気を軽減するた
めに経口組成物を分与する器具を包含する。

本発明によって意図されるマイクロカプセル化された組
成物は、相分離、凝集、溶媒蒸発、噴霧乾燥などを含む
マイクロカプセル化技術において公知のいくつかの技術
のいずれかによって製造しうる。好適な観点において、
本組成物は揮発性シリコーン液を硬化剤として用いる相
分離法によって製造される。得られる持続性放出組成物
はマイクロカプセル、微粒子及びミクロスフイアを含ん
でなり、そしてそれは典型的には約３より小さい縦横比
を有する。

本明細書においては、処置の必要な対象の歯及び歯ぐき
間の空間に、治療剤を、生体適合性及び生分解性重合体
を含むマトリックス中に分散して含有し且つ典型的には
直径が約０．１〜約１０００ミクロン、好ましくは約１
０〜約２００、更に好ましくは約３０〜約１２０μの寸
法範囲にある複数の乾いた別々の微粒子の有効量を局所
的に投与することを含んでなる歯の病気の軽減法が意図
される。

一般にマイクロカプセルは、治療剤を約０．００００１
〜約５０重量部からなり、更にマトリックス約５０〜約
９９．９９９９９重量部からなる。

好適な範囲は治療剤１〜５０．５〜４０及び２０〜３０
重量部であり、残りはマトリックスからなる。それ以下
の範囲は治療剤が例えば組織成長因子である場合に適当
である。

一般に本発明によって投与しうる治療剤の種類は、後述
するものを含む。特別な薬剤は後述するものを含む。

上述した治療剤に広く適用しうるけれど、一般に特に好
適なものはテトラシフリン化合物であり、そして本発明
の目的に対しては一般式 Ｅ式中、Ｒは水素又はメチルであり、Ｒ＋は水素又はヒ
ドロキシルであり、そしてＲ２、Ｒ８及びＲ４は水素、
モノ（低級アルキル）アミノ又はジ（低級アルキル）ア
ミノであり、但しＲ３、Ｒ１及びＲ１はすべてが水素で
あるができない］ によって表わしうる置換４−　７−１及び９−アミノテ
トラシフリンを含んでなるテトラシフリン同族体の員を
用いて特に言及しよう。上式によって表わされる典を的
な化合物は例えば ７−メチルアミノ−６−ジオキシ−６−ブメチルテトラ
シクリン、 ７−エチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルテトラ
シクリン、 ７−インプロビルアミノ−６−デオキシ−６−デメチル
テトラシクリン、 ９−メチルアミノ−６−ジオキシ−６−ブメチルテトラ
シクリン、 ９−エチルアミノ−６−ジオキシ−６−ブメチルテトラ
シクリン、 ９−イソプロビルアミノ−６−デオキシ−６−デメチル
テトラシフリン、 ７．９−ジ（エチルアミノ）−６−ジオキシ−６−ブメ
チルテトラシクリン、 ７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルテト
ラシクリン、 ９−ジメチルアミノ−６−ジオキシ−６−ブメチルテト
ラシクリン、 ７−メチルアミノ−６−ジオキシテトラシフリン、９−
エチルアミノ−６−ジオキシテトラシフリン、７．９−
ジ（メチルアミノ）−６−ジオキシテトラシフリン、 ７−ジエチルアミノー６−デオキシテトラシクリン、 ９−ジエチルアミノ−６−デオキシテトラシフリン、 ７．９−ジ（メチルエチルアミノ）−６−ジオキシテト
ラシフリン、 ７−メチルアミノ−９−エチルアミノ−６−ジオキシテ
トラシフリン、及び９−メチルアミノ−５−ヒドロキシ
−６−ジオキシテトラシフリンである。

この同族体の好適な員は、 （ａ）７−シメチルアミノー〇−デオキシ−６−ジメチ
ルテトラシフリン： （ｂ）７−メチルアミノ−６−ジオキシ−６−ブメチル
テトラシクリン； （ｃ）９−メチルアミノ−６−ジオキシ−６−ブメチル
テトラシクリン； （ｄ）７−エチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチル
テトラシクリン； （ｅ）７−イソプロピレンアミノ−６−デオキシ−６−
デメチルテトラシクリン； （ｆ）６−ジオキシ−５−チトラシクリン；（ｇ）　　
（ａ）〜Ｃｆ’）の無毒性の酸付加塩又は水和物、或い
は （ｈ）上述のもののいずれかの混合物 から選択されるテトラシフリン化合物を含んでなる。

テトラシフリン化合物、７−ジメチルアミノ−６−デオ
キシ−６−デメチルテトラシクリン、６−ジオキシ−５
−オキシチトラシクリン及びその無毒性の酸付加塩又は
水和物例えば塩酸塩、スルホン酸塩、トリクロル酢酸塩
など、特に好ましくは塩酸付加塩は特に言及しうる。モ
ノ塩酸塩の形の最初に挙げた化合物はミノシフリンとし
ても公知であり、またモノ水和物の形の２番目に挙げた
化合物はデオキシシタリン水和物としても公知である。

これらの化合物及びその製造法は米国特許第３．１４８
．２１２号、第３，２００．１４０号及び！３，２２６
．４３６号に開示されている。

ミノシフリンは広範なダラム陽性及びダラム陰性微生物
に対して活性を有する有能な半合成テトラシフリン同族
体である。本発明に従いピーグル大の感染した空隙に直
接挿入した時、最小禁止濃度（ＭＩＣ）は２週間までの
期間にわたって達成できた。同様の歯根膜隙での液体値
を達成するために必要とされる現存する投薬形態と比較
した場合、ミノシフリン歯根膜用粉剤の投与は経口的に
投与される処方物よりも数百倍少ない投薬量ですむ。

微粒子の製造法は４つの主な方法に分類することができ
る： （１）水性及び有機相分離法、溶融分散及び噴霧乾燥を
含む相分離法； （２）界面重合、その場での重合及び化学的蒸着法を含
む界面反応； （３）流動床噴霧コーティング、静電コーティング及び
物理的蒸着を含む物理的方法；及び（４）溶媒蒸着法。

相分離マイクロカプセル化の際だった特徴は、コーテイ
ング物質を含む新しい分散相の、ある物理的又は化学的
変化を経る最初の製造法である。

分散されたコーティング相は究極的に、これもまた最初
に連続相中に分散し又は溶解しているしん（ｃｏｒｅ）
物質を取り囲み且つ被覆する。

好適な種類の相分離は、本明細書に参考文献として引用
される上述した関連特許願第０７１０５４．３７２号に
開示されている。これには、マイクロカプセル化が分散
した又は溶解したしん物質を含有するコーティング重合
体の溶液に、コーティング重合体に対する非溶媒を添加
することによって行なわれることが開示されている。揮
発性のシリコーン液体は硬化剤として用いる場合、約３
重量％又はそれ以下、好ましくは約１％以下の残存硬化
剤量をマイクロカプセルに残こし、そしてこれらの液体
は硬化工程中マイクロカプセルに浸透せず且つ非常に低
い毒性と不燃特性を有するから望ましい結果を与える。

この技術は後に例示される。

持続放出に対する生分解性重合体マトリックスを製造す
るには、ポリ（オルトエステル）ポリ（α−ヒドロキシ
酪酸）、ポリ（ｐ−ジオキサノン）ポリ（ｌ−ラクチド
）、ポリ（ｄｆｆ−ラクチド）、ポリグリコリド、ポリ
（グリコリドーコーラクチド）、ポリ（グリコリドーコ
ーｄＱ−ラクチド）、ポリグリコリド、トリメチレンカ
ーボネート及びポリエチレンオキシドのブロック重合体
、或いはこれらの混合物から重合体を選択することが好
適である。

ここにカプセル化された処方物に対する好適な持続放出
系として役立つカプセル化重合体、ポリ（グリコリドー
コーｄｆｉ−ラクチド）は構造上吸収性のポリグリコー
ル酸及びポリグリコール酸／ポリ乳酸縫合糸材料と類似
している。この重合体担体は新しい歯根膜処方物におけ
る治療剤例えばミノシフリンに対する持続放出系として
役立ち、そして熱可塑性ポリエステルとして公知の重合
体積に属する。これらの重合体は、エステル結合が加水
分解されて普通の代謝化合物の乳酸及びグリコール酸を
生成するという過程を経て生分解反応を受ける。

乳酸とグリコール厳の種々の割合からなる共重合体は、
分解速度の相違に関して検討されてきた。

今やその生分解速度は共重合体中の乳液とグリコール酸
の比に依存し、５０：５０の共重合体が最も速く分解す
るということが発見された。

揮発性シリコーン物質を硬化剤として用いる相分離マイ
クロカプセル化法でマイクロカプセル化するためにしん
物質が満足しなければならない基準は次のとおりである
。しん物質はコーティングの非溶媒中に低溶解性を有し
、また揮発性シリコーン硬化剤中に低溶解性を有すべき
である。この低溶解性は約５ｗ／ｗ％以下、好ましくは
１％以下、最も好ましくは約０．１％以下を意味する。

コーティング溶液中に分散した固体又は液体としてマイ
クロカプセル化されるしん物質の場合にも、非溶媒の添
加時に生成する濃縮されたコーティング溶液相は、連続
相に優先してしん相を濡らさねばならない。最初のコー
ティング溶液に可溶であるしん物質の場合、このしん物
質はコーティングの非溶媒の添加時に生ずるコーティン
グ相中に分配されねばならない。斯くして本発明の方法
にょってマイクロカプセル化しうるしん物質の種類はし
ん、コーティング、コーティング溶媒及び硬化剤の物理
化学的性質によって決定される。

・これらの基準を満足する治療剤には一般に抗バクテリ
ヤ剤、抗生物質、抗菌剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、免疫
刺激剤、歯の高密度化剤、防臭剤、免疫試剤、麻酔剤、
消毒剤、栄養剤、抗酸化剤、リボ多糖錯化剤、過酸化物
、組織生長因子、又はこれらの混合物がある。好適な抗
生物質の特別な例はペニシリン、セファロスポリン、キ
ノロン、アミノグリコシド抗生物質（ゲンタマイシン、
トブラマイシン、カナマイシン、アミカシン）、テトラ
シフリン（ミノシフリン、ドキシシクリン、オキシテト
ラシフリン、フロルテトラシフリン、デメクロシクリン
、メタシフリン）、クリンダマイシン、メトロニダゾー
ル、及びこれらの製薬学的に許容しうる塩又は水和物が
ある。関連特許順環０７１０５４．３７２号には、ベグ
チドが相分離法によってマイクロカプセル中に導入する
ための基準に適合するということが特に示される。

β−ラクタマーゼはペニシリンと組合せて使用できる。

特に好適なテトラシフリンは上述の如きミノシフリン及
びドキシシクリン、その塩及び水和物である。

好適な系にうける付加的な利点として、テトラシフリン
抗生物質に特異的な持続放出性処方物は予期されるよう
に投与後に分散して、弱酸（乳酸及びグリフール酸）を
生成する。テトラシフリン抗生物質例えばミノシフリン
は穏やかな酸性条件下において水溶液中で最も安定であ
る。斯くして処方物は、そのような薬剤を長期にわたっ
て供給せしめうるという保護効果をもっている。

本発明の治療剤は最も好ましくはミノシフリン含有マイ
クロカプセル又はドキシシクリン含有マイクロカプセル
又は他のテトラシフリン含有マイクロカプセルであり、
投与時に水を吸収して粘着性になる乾いた粉末として投
与される。これは空隙を形成する組織への付着を促進す
る。不活性な成分は生分解し且つ空隙からの除去を必要
としない重合体である。

ミノシフリン含有の歯根膜用マイクロカプセルの薬力学
的検討を、歯根膜隙に投与することができ、また歯根膜
の病気と関連した有機体に対するＭＩＣを起えるミノシ
フリン濃度（０，０５〜ｌ。

５６　ｍｃｇ／　ｍＱ）を長期間維持するであろう投薬
形態を製造するために行なった。それ故に間隙液中のミ
ノシフリン量を決定することに対して４つの異なるミノ
シフリン歯根膜用処方物を評価する研究を犬のモデルで
行なった。この研究は外科的に作り出した「慢性の」骨
内歯根膜欠陥をもつピーグル犬を利用した。このモデル
は、下の２本の第４臼歯を抜き、そして第１臼歯の中央
の表面及び第３臼歯の縁の表面において外科的に作った
骨内欠陥を誘導した。顔の舌側の隣接歯間の骨及び裸に
した（根を意図した）根の表面は外科的に誘導された深
さ６〜７１Ｉ１ｍの骨内欠陥の円周を含んでなる。

この欠陥は次の如く作った：第１に、下の第４臼歯を抜
き、抜けたあとを１ケ月間治癒させ、そして犬の口全体
の汚れをとり、歯をきれいにした。

次いで粘性骨膜の歯周フラップ法を下の×の各について
行ない、そして骨内欠陥を第１臼歯の中央の表面及び第
３臼歯の縁の表面に作った。歯の隣接間にすぐ隣る骨を
、一定に水で濡らしながら歯用の高速ドリルで除去した
。歯のセメント質も除去した。骨膜フラップ（ｆｌａｐ
）を置き換える前に、ステンレス線を歯の首の回りに配
置し、輪を作り、そして骨の欠陥の中へ曲げ、欠陥にぴ
ったり合うように切った一片のアルミニウムホイルを線
と歯の表面の間に置いた。線を６週間その場に放置し、
サブギンギバル・プラーク（ｓｕｂｇｉｎｇｉｖａｌ　
　ｐｌａｑｕｅ）を組織化した。次いで線をアルミニウ
ムホイルと一緒に切り、除去した。犬を更に４週間監視
し　ｔこ　。

ミノシフリンの空隙での値を評価するために、犬を普通
に麻酔し、そして種々の処方物を、作った欠陥と関連す
る歯根膜隙に投与した。処方物は特別な分与器の助けを
借りて乾いた形で投与した。

肉眼での評価（主に薬剤の物理的保持の記録）及び空隙
液の捕集は一般に処置から２及び２４時間、そして４，
７．１０．１４及び２８日に行なった。

４つの処方物のうち３つ（Ａ、Ｂ、Ｃ）を１回の処置投
与だけで検討し、一方策４の処方物を２回の処置サイク
ルに対して検討した。歯肉液の試料を欠陥の開口部に３
０秒間装いたペリオドロン（ｐｅｒｉｏｔｒｏｎ）紙細
片上に集めた。次いでこの細片を取り出し、そして液体
の相対量をペリオドロン６０００型装置で決定した。濾
紙の細片を薬ビン中に集め、分析するまで一２０°Ｃに
凍結した。

細片を、ミノシフリンに敏感なバクテリヤのバチルス・
セレウス（Ｂ　ａｃｉｌｌｕｓ　　ｃｅｒｅｕｓ）の使
用を含む微生物学的技術によってミノシフリンに関して
分析した。バクテリヤは栄養入り寒天に植えつけた。寒
天をペトリ皿に注ぎ且つ寒天を硬化させた後、この寒天
に穴を關け、そこに細片試料を置いた。次いで寒天板を
３０°Ｃで１６〜２０時間培養した。禁止されたバクテ
リヤ生長域をプロットし、そして存在するミノシフリン
の量を既知濃度のミノシフリン溶液で得られる領域との
比較によって決定した。

すべての処方物におけるミノシフリンの投薬量は空隙当
りミノシフリンの遊離塩基１ｍｇに相当した。すべての
４つの処方物に対するミノシフリンの４つの間隙液値は
７日の間１０　ｍｃｇ／　ｍ０以上に維持された。処方
物Ｂ及びＣはｌＯ日間ＩＱｍｃｇ／ｍＱ以上の平均値を
維持し、一方処方物りは１４日間１０　ｍｃ４／　ｔｎ
Ｑ以上のミノシフリン値を示した。

この情報に基づいて処方物りを２回目の処置サイクルに
関して犬に投与し、同様の結果を得た。第１〜５図を参
照。

ミノシフリン含有のマイクロカプセルは、該マイクロカ
プセル１００重量部当り約１〜約５０重量部、好ましく
は約５〜約４０重量部及び特に好ましくは約２０〜約３
０重量部のミノシフリンＨＣＱを含んでなる。この組成
物は更に該マイクロカプセル１００重量部当り約５０〜
約９９重量部、好ましくは約６０〜約９５重量部及び特
に好ましくは約７０〜約８０重量部の、グリコール酸開
始のポリ（グリコリドーコーｄＱ−ラクチド）からなる
。共重合体の組成は、好ましくは約１ケ月又（よそれ以
下の期間内に分解するように、また空隙の湿った環境に
投与した時に迅速に水和するように選択される。水利は
重合体を粘稠にし、微粒子が互いに及び空隙を取り囲む
組織に付着する。空隙を取り囲む組織への付着は、処方
物の空隙内への保持のための手段を提供し、製薬学的活
性剤の２週間までの期間にわたる供給を可能にする。こ
の付着は空隙から連続的に流れる間隙液により投薬物が
空隙から排出されるのを防止するのに必要である。

微粒子は用いる方法に依存して直径が約０．１〜約１０
００μ、好ましくは約１０〜約２００μ及び特に好まし
くは約３０〜約１２０μであってよい。

ミノシフリンは直径約５μ又はそれ以下の固体粒子とし
て、微粒子の内部中に分布して存在する。

本微粒子の処方物は歯根膜の病気の処置が意図された他
の処方物よりもかなりの進歩を提供する。

不活性な成分は、薬剤が放出された後に空隙から地方物
を除去する必要がないように生分解できるべきである。

更に、歯根膜陣中に存在する重合体の量は、生成する酸
の量が空隙の組織に悪影響を及ぼさないように少量であ
り、その分解速度は十分に遅い。

治療剤含有の歯根膜用微粒子は好ましくは（１）　　活
性成分を、カプセル化重合体例えばポリ（グリコリドー
コーｄＱ−ラクチド）の溶液中に分散させ； （２）この懸濁液に相誘導剤を添加して、重合体を治療
剤相に付着する小さい溶媒−重合体の小滴（コアセルベ
ート）の形で分離せしめ；（３）上記混合物を、重合体
溶媒を分散させた溶媒−重合体一治療剤相から抽出する
硬化溶媒に添加して、固体微粒子を生成させ； （４）治療剤含有微粒子を、例えば懸濁液のスクリーン
を通しての濾過によって回収し；そして（５）治療剤含
有マイクロカプセルを、例えば真空乾燥技術によって乾
燥する、 ことを含んでなる相分離マイクロカプセル化によって製
造される。

好ましくは、添加される硬化剤は揮発性シリコーンであ
る。

マイクロカプセルは分与器に充填することができる。分
与器は好ましくは処方物の水分による劣化を防ぐために
水分を透過しない包装、例えば熱封したアルミニウムホ
イル積層物の袋内に封入される。

本発明の経口組成物を、処置の必要な患者の歯根膜隙に
分与するのに好適な装置は第６ａ〜６ｄに示されている
。容器２は筒１０と中空域を限定する内壁１２を含んで
なる。筒は１４で開口し、第６ｄ図に示される如く注射
器に通常見られる種類の指で作動させる７ランジ１２を
含む。筒は真すぐであってよい７ａ或いは好ましくは湾
曲して使い易くしていてよい７ｂ先端で終る。本発明の
組成物を含んでなる薬剤９のある量を先端に置き、その
開放端を例えばゴムのキャップ８で閉じる。

容器の内容物を分与するために、第６ａ図のプランジャ
ー棒４を開口１４へ挿入し、その先＠１６を供給先端７
ａ又は７ｂ中に一部押し込む。プランジャー棒は適当な
形であってよいが、第６ａ及び６ｃに示される強化され
た断面のものは良好な機械的強度と軽量とを与える。

分与器はポリプロピレン、ポリプロピレン共重合体、ポ
リプロピレン・ランダム共重合体、高密度ポリエチレン
、又はこれらの組合せから選択される樹脂から好適に製
造しうる。一般にこれらは照射殺菌でき、或いは技術的
に公知の方法で殺菌することができる。テトラシフリン
の場合、本発明の持続放出性組成物は少くとも有効量又
は治療のそれを含んでなり、投薬単位形において例えば
約０，２５〜約１０ｍｇのテトラシフリン化合物例えば
ミノシフリン塩酸塩を含有していてよい。随時分与器は
多量の微粒子を含有する受器又はいくつかの受器を具備
することもできる。

次の実施例は本発明を差に十分に記述する。

実施例　ｌ 固有粘度０　、　ｌ　ｌ　ｄＱ／ｇの、ポリ（グリコリ
ドーコーｄｆｆ−ラクチド）グリコール酸開始重合体の
５％溶液を塩化メチレン中で製造した。この重合体溶液
を０．２μの細孔開口を有する耐溶媒性フィルターを通
して濾過した。重合体溶液３００ｇにミル処理したモノ
シフリン塩酸塩６．２ｇを添加し、高剪断力混合機で分
散させた。この分散液を、翼形変速撹拌機及び液体を容
器の底から流出させるバルブを備えた反応器を含んでな
るマイクロカプセル化容器に移した。分散液を撹拌し、
そしてポリジメチルシロキサン［ダウ・コーニング（Ｄ
ｏｗ−Ｃｏｒｎｉｎｇ）のシリコーン３６０医用液、粘
度３５０センチストークス］３００ｇを約３分間にわた
って添加し、撹拌を約２分間続けた。この分散液をマイ
クロカプセル化容器から、オクタメチルテトラシロキサ
ン（ダウ・コーニングのシリコーン２４４液）約１４ｋ
ｇを含有する硬化タンクに移した。

この硬化容器は変速翼形撹拌機を備えていた。撹拌を約
２時間行なった。微粒子懸濁液を捕集スクリーンを通し
て取り出し、硬化タンクをシリコーン２４４液１ｋｇで
ゆすぎ、硬化スクリーンを通過させた。−緒にした微粒
子を４０℃までの温度で真空下に乾燥した。本発明のこ
の乾燥した微粒子を８０番のふるいにかけた。

実施例　２〜４ それぞれ０．２２．０゜３１及び０．４４の固有粘度を
有する同一種の３つの高分子量重合体を代替する以外実
施例１の方法を繰返した。

実施例　５ ミノシフリン塩層塩の代りに等重量のドキシシタリン水
和物を用いる以外実施例１の方法を繰返した場合、本発
明による組成物が得られｔ；。

実施例　６〜ｌＯ 外科的に生じせしめた「慢性の」骨内歯根膜欠陥を有す
るピーグル犬を上述の如く準備した。第６図に示す分与
器を用いて実施例１〜４の組成物を乾いた形で犬に生じ
させた歯根膜隙中に投与した。この組成物は投与前にγ
線照射で殺菌した。

歯肉液の試料を上述の如く集め、分析した。液体の肉眼
での評価及び捕集を２時間、２４時間、４日、７日、１
０日、１４日及び２８日で行なった。すべての場合の投
薬量は空隙当りミノシフリン（遊離の塩基）約１ｍｇに
相当した。ストリップをバチルス・セレウスを用いる生
分析によってミノシフリンに関して分析した。ミノシフ
リンの平均空隙液位を時間に対して第１〜５図にプロッ
トした。第４図の組成物（九方物Ｄ）を２回目のサイク
ルに使用した（第５図）。実施例１は７日間１０　ｍａ
ｇ／　ｍ０以上の平均ミノシフリン値を維持した。この
１０　ｍｃｇ／　ｍＱは治療値である。実施例２及び３
はそのような治療値をＩＯ日間維持した。

実施例４はそのような治療値を１４日間維持し、まｔこ
そのような値を２回目のサイクルでも１４日間維持した
。

実施例　１１ 実施例５のデオキシシフリンを代替して実施例６〜ｌＯ
の方法を繰返す場合、空隙液中のデオキシシフリンの持
続した治療値が維持されよう。

前述した特許、特許顯及び刊行物は本明細書に参考文献
として引用される。

上述の詳細な記述を照らして見ると、本発明の多くの変
化が同業者には想起されよう。例えばミノシフリン及び
デオキシシフリンの代りに非ステロイド形抗炎症剤又は
組成成長因子を用いることができる。非溶媒としてのシ
リコーン油の代りに、微粒子を製造するために鉱油又は
落花生油が使用できる。塩化メチレンの代りに、他のカ
プセル化重合体溶媒例えば酢酸エチノ呟酢酸メチル、ぎ
酸エチル、又はぎ酸メチルが使用しうる。

相分順法以外のマイクロカプセル化も使用しうる。

接触時に水のもとで粘稠になる他の生分解性カプセル化
重合体も使用しうる。すべてのそのような明白な変化は
意図する特許請求の全体の意図する範囲内に入る。

本発明の特徴及び態様は以下の通りである；１、複数の
乾いた別々の微粒子として投与するのに適しており、ま
た （ｉ）　　有効量の少くとも１つの治療剤、を、 （ｉ）生体適合性及び生分解性重合体を含んでなるマト
リックス、 中に分散させたものからなる微粒子を含有すくことを特
徴とする治療剤を歯根膜隙に局所的に投与するための経
口組成物。

２、該治療剤が抗生物質活性を有する薬剤を含んでなり
且つテトラシフリン或いはその製薬学的に許容しうる塩
又は水和物、デオキシシフリン或いはその製薬学的に許
容しうる塩又は水和物、ミノシフリン或いはその製薬学
的に許容しうる塩又は水和物、及びこれらの１つ以上の
混合物からなる群から選択され、そしてマトリックスが
ポリグリコリド、ポリ（ｌ−ラクチド）、ポリ（ｄＱ−
ラクチド）、ポリ（グリコリドーコーｄＱ−ラクチド）
、ポリ（グリコリド−１−ラクチド）、ポリ（σ−ヒド
ロキシ酪酸）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ｐ−ジ
オキサノン）、ポリグリフリド、トリメチレンカーボネ
ート及びポリエチレンオキシドのブロック共重合体、及
びこれらのいずれか１つ以上の混合物からなる群から選
択される重合体を含んでなる上記ｌの経口組成物。

３、該重合体が水との接触時に粘着性となり、そして該
微粒子が微粒子１００重量部当り約２０〜約３０重量部
のミノシフリンＨＣｌ２又はドキシシクリン水和物及び
約７０〜約８０重量部のポリ（グリコリドーコーｄｆｆ
ｉ−ラクチド）を含んでなる上記１の経口組成物。

４、該微粒子が、残存硬化剤が該微粒子の約３重量％以
下をなし、該微粒子が約０．１〜約１０００μの直径を
有し、そして該治療剤が該微粒子１００重量部当り約０
．００００１〜約５０重量部をなすように相分離法で製
造される上記ｌの経口組成物。

５、　　（ｉ）　　有効量の少くとも１つの治療剤、を
、 （ｉｆ）　　生体適合性及び生分解性重合体を含んでな
るマトリックス、 中に分散して含んでなる複数の乾いた別々の微粒子の有
効量を、歯の病気の処置の必要な患者の歯ぐきと歯の間
に投与することを含んでなる歯の病気の軽減法。

６、該治療剤が抗生物質活性を有する薬剤を含んでなり
且つテトラシフリン或いはその製薬学的に許容しうる塩
又は水和物、デオキシシフリン或いはその製薬学的に許
容しうる塩又は水和物、ミノシフリン或いはその製薬学
的に許容しうる塩又は水利物、及びこれらの１つ以上の
混合物からなる群から選択され、そしてマトリックスが
ポリグリコリド、ポリ（ｌ−ラクチド）、ポリ（ｄ１２
−ラクチド）、ポリ（グリコリドーコーｄＱ−ラクチド
）、ポリ（グリコリド−Ｉ−ラクチド）、ポリ（、−ヒ
ドロキシ酪酸）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ｐ−
ジオキサノン）、ポリグリコリド、トリメチレンカーボ
ネート及びポリエチレンオキシＦのブロック共重合体、
及びこれらのいずれか１つ以上の混合物からなる群から
選択される重合体を含んでなる上記５の経口組成物。

７、該重合体物質が水との接触時に粘着性になり、該微
粒子が約０．１〜約１０００μの直径を有し、そして該
微粒子が、残存硬化剤が該微粒子の約３重量％以下をな
す相分離法で製造される上記５の方法。

８、（１）　　患者の歯ぐきと歯の間の歯根膜隙に差し
込むのに適した出口手段で終る容器；（２）該出口手段
内に含まれる微粒子に、外部から適用されｔ；圧力を移
動させて、該微粒子を該出口手段の先端から該歯根膜隙
中へ分与する手段：及び該出口手段内の、 （３）（ｉ）　　下記マトリックス（ｉ）中に分散され
た有効量の少くとも１つの治療剤、 （Ｕ）　　生体適合性及び生分解性重合体を含んでなる
マトリックス、 を含んでなる乾いた治療剤含有微粒子からなる組成物、 を含むことを特徴とする歯の病気の処置に必要な患者の
歯根膜隙に治療剤を局所的に投与することによって歯の
病気を軽減するために経口組成物を分与する器具。

９、容器（１）が中空の供給先端で終る筒を含んでなり
一力をかけ且つ該微粒子を分与する手段（２）がプラン
ジャー棒を含んでなり、そして更に（３）内容物の完全
性を維持するための該出口手段の開放端における使いす
ての栓を含む、そして無菌の包装に封入されている上記
８の器具。

１０．組成物（３）が上記１．２．３又は４のいずれか
の経口組成物からなる上記８の器具。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の実施例１の微粒子の投与及びそれから
の放出後の、１０日間にわたる空隙液中のミノシフリン
濃度を例示するグラフであり；第２図は本発明の実施例
２の微粒子の投与及びそれからの放出後の、ＩＯ日日間
わたる空隙液中のミノシフリン濃度を例示するグラフで
あり；第３図は本発明の実施例３の微粒子の投与及びそ
れからの放出後の、１４日間にわたる空隙液中のミノシ
フリン濃度を例示するグラフであり：第４図は本発明の
実施例４の微粒子の投与及びそれからの放出後の、１４
日間にわたる空隙液中のミノシフリン濃度を例示するグ
ラフであり：第５図は、第４図に示す如き実施例４のカ
プセル化したミノシフリン微粒子での２回目の処置後の
空隙液中のミノシフリン濃度を例示するグラフであり、
１４日間にわたる治療量の保持を示し；そして 第６図（ａ−ｄ）は本発明に従い治療剤の薬剤微粒子を
歯根膜隙へ直接投与するための分与器具を長さ方向の断
面で例示する。 Ｓノン７リン凛戻 （ｍｃｇ／ｍｌ　） タノシ７りンシ裏度　（ｍｃｇ／ｍｌ　’ＨＳフシ２リ
ン５１１．；Ｉｔ Ｓノシクール壇屓 （ｍｃｇ／ｍｌ　） （ｍｃｇ／ｍｌ　） きフシ２リシ；１／ｌ （ｍｃｇ／ｍｌ　）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、複数の乾いた別々の微粒子として投与するのに適し
   た経口組成物であって、 （ｉ）下記マトリックス（ｉｉ）中に分散させた有効量
   の少くとも１つの治療剤、 （ｉｉ）生体適合性及び生分解性重合体を含んでなるマ
   トリックス、 からなる微粒子を含有することを特徴とする治療剤を歯
   根膜隙に局所的に投与するための経口組成物。 ２、（ｉ）下記マトリックス（ｉｉ）中に分散された有
   効量の少くとも１つの治療剤、 （ｉｉ）生体適合性及び生分解性重合体を含んでなるマ
   トリックス、 を含んでなる複数の乾いた別々の微粒子の有効量を、歯
   の病気の処置の必要な患者の歯ぐきと歯の間に投与する
   ことを特徴とする歯の病気の軽減法。 ３、（１）患者の歯ぐきと歯の間の歯根膜隙に差し込む
   のに適した出口手段で終る容器； （２）該出口手段内に含まれる微粒子に、外部から適用
   された圧力を移動させて、該微粒子を該出口手段の先端
   から該歯根膜隙中へ分与する手段；及び該出口手段内の
   、 （３）（ｉ）下記マトリックス（ｉｉ）中に分散された
   有効量の少くとも１つの治療剤、 （ｉｉ）生体適合性及び生分解性重合体を含んでなるマ
   トリックス、 を含んでなる乾いた治療剤含有微粒子からなる組成物、 を含むことを特徴とする歯の病気の処置に必要な患者の
   歯根膜隙に治療剤を局所的に投与することによって歯の
   病気を軽減するために経口組成物を分与する器具。