PT92614B - Metodo para o tratamento periodontais por administracao continua de um agente terapeutico, de preferencia da familia das tetraciclinas, a cavidade periodontal, processo para a preparacao de uma composicao de materia para esse fim e aparelho para a sua administracao - Google Patents

Metodo para o tratamento periodontais por administracao continua de um agente terapeutico, de preferencia da familia das tetraciclinas, a cavidade periodontal, processo para a preparacao de uma composicao de materia para esse fim e aparelho para a sua administracao Download PDF

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Description

O presente invento dis respeito a um processo para a preparação de composições orais pa.ra a. administração local de u.m agente terapêutico a uma cavidade peiodontal de um doente para alívio de doenças dentárias, que consiste em se incluir nas referidas composições uma série de micropartículas discretas, secas, cada uma das quais compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um agente terapêutico disperso numa matriz compreendendo um polímero compatível e biodegradável. São também referidos o aparelho e os métodos para a administração das micropartículas secas â cavidade periodontal, local onde se tornam pegajosas e aderem ao tecido envolvente de modo a induzir benefícios terapêuticos a longo prazo.
CAMPO DO INVENTO
Este invento relaciona—se com uma composição para o tratamento de doenças dentárias. Também se relaciona com um processo para a administraçao da referida composição no tratamento de doenças dentárias e com um aparelho para administração dessas composições. Mais específicamente, refere-se ao método de administração local de uma formulação de libertação contínua compreendendo antibióticos, agentes anti-inf1amatórios não esteroides, factores do crescimento dos tecidos, etc., ou quaisquer suas combinações, ao espaço que rodeia o dente que se forma, quando a gengiva se retrai dos dentes, como acontece na doença periodontal. Quando a formulação é administrada a este espaço, chamado a cavidade periodontal, as composições são capazes de proporcionar administração de droga à cavidade, aos tecidos que circundam a cavidade e à cavidade oral durante períodos que vão até duas semanas, e mais.
FUNDAMENTOS DQ INVENTO
MetoQui apet feiçoados p’srs proporcionar cumpo^>iço para libertação controlada de agentes terapêuticos são apresentados e exemplificados no requerimento afim do requerimento anteriormente mencionado do requerente Série No. Θ7/054.372. Foi actuaimente descoberto que essas novas composições são apropriadas de um modo único para o tratamento de doenças dentárias.
As drogas são convencionalmente administradas oralmente ou por meio de injecção, frequentemenete num local afastado do alvo. Durante um período de tempo re1ativamente curto, a droga difunde-se para o sistema circulatório do doente e é distribuída a vários orgãos e tecidos, sendo pelo menos um deles o alvo pretendido para a droga. A acção da droga sobre os orgãos diferentes do orgão alva podem dar origem a efeitos secundários indesejáveis. Fianlmente, a droga, é metabolizada ou é de qualquer outro modo removida reversívelmenete do organismo por excreção ou por desactivação química. Quando a.s drogas são administradas oralmente ou por injecção por meio de formulações de libertação não contínua convencionais, o nível e a duração da disponibilidade da droga, não podem ser controlados independentemente; apenas se pode manipular a quantidade e a frequência da dose. Tipicamente, existe uma concentração inicialmente elevada da droga disponível no local da injecção ou no sistema circulatório a qual diminui então qradu.al men te â medida que a droga é distribuída e consumida no organismo do doente.
Em administração controlada ou contínua, é qeralmente administrada ao doente por ingestão ou implantação uma formulação da droga e de um veículo. □ veículo forma um reservatório da droga que protege a droga armazenada de mecanismos, de remoção estranhos e liberta a droga para o reservatório biológico numa taxa pré-determinada. A administração controlada, contínua de uma droga evita picos indesejáveis dos níveis sanguíneos e torna a. droga disponível numa concentração óptima e substancialmente uniforme durante um período de tempo prolongado. Apenas a droqa libertada é submetida a remoção por metabolismo e excreção. No método de administração contínua controlada, existe um potencial para o controlo da taxa de libertação da droga por meio de factores inerentes existentes na própria embalagem de administração. Alguns destes factores inerentes, tais como a taxa de hidrólise de um polímero absorvível, ou a. taxa de difusão transdermica contras tam com os controlos externai içados associados a métodos de administração clássicos, por exemplo, taxa da administração de comprimidos, frequência das injscções, etc. De acordo com os métodos anteriores, a manutenção de níveis sanquíneos terapêuticos de um antitiótico, por exemplo, requere uma dosagem das comprimidas completaroente exacta. Embora tal não seja complicado para muitos adultos, pode ser difícil quando estão presentesproblemas gástricos ou para crianças, para os muito doentes, ou no trabalho em veterinária, tal como em animais do campo.
Embora a discussão que se seque vá dar enfase ao tratamento da. doença periodontal, o invento nos seus aspectos mais latos contempla um sistema para o tratamento de anomalias da cavidade oral que se podem submeter a uma administração geral de agentes terapêuticos. Esses agentes compreendem, a título ilustrativo, agentes an ti f u.ng icos , agentes antibacterianos, antibióticos, agentes antiinf1amatórios, agentes imunossupressores, agentes imunoestímu 1 adores, agentes de espessamento oentinal, agentes para disfarçar o cheiro, reagentes imunes, anestésicos, antissépticos, agentes nutritivos, antioxidantes, agentes de formação do complexo 1ipopolisacarido, peróxidos, factores do crescimento dos tecidos, uma mistura de quaisquer uns dos anteriores, etc.
Doença periodontal é uma expressão que inclui uma série de situações clínicas que são formas de ou gengivite ou periodontite. A gengivite é uma inflamação das qengivas. que pode estar associada a uma má higiene e/ou a uma situação hormonal do doente. Pensa-se que a. gengivite, se não· for tratada, irá desenvolver periodonti te. A periodontite é uma doença bacteriana em que a infecção progrediu até envolver os tecidos orais que retêm o dente no maxilar, A periodontite, se não tratada, resultará eventualmente na perda do dente afectado.
Embora as cáries dentárias possam ser tratadas com eficácia com uma combinação de higiene apropriada e fluor, a doença periodontal é frequentemente mais refractária ao tratamento. Esta diferença na resposta ao tratamento reflete os meios acentuadamente diferentes das cavidades; oral e periadontal . A cavidade oral é essencisimente um meio aeróbíco, o qual é. constantemente inundado pela saliva. Pelo contrário, o micro meio ambiente periodontal é mais anaeróbico e e inundado por um filtrado do plasma, conhecido como o fluido das fendas gengivais. 0 crescimento de microorganismos no interior deste micro meio ambiente pode originar doença periodontal. Assim, o tratamento da doença é dirigido ao controlo deste crescimento. A medida, que a doeça periodontal se torna, mais estabelecida., o micro meio ambiente periodontal torna-se mais anaeróbico e o fluxo de fluido das fendas qenqivais aumenta.
Esforços para tratar a doença periodontal têm sido impedidos por vários factores. Feio farto do local da. infecção ser bastante inacessível aos agentes presentes na cavidade oral, os agentes antimicrobianos proporcionados à cavidade oral tais como, por exemplo, num elixir para a boca são geralmente ineficazes. □ fluxo para o exterior aumentado do fluido das fendas genqivais,que acompanha a doença periodontal, tem o efeito de evitar que os agentes terapêuticos colocados na cavidade oral entrem para o interior da bolsa (cavidade) periodontal.
Ngai et al., Patente dos E.U.A. No. 4.250.163 apresenta um método para a administração de uma ampla série de medicamentos à cavidade oral por meio de uma matriz polimérica adesiva ã mucosa que incha com a água, a qual pode apresentar—se sob a forma de um comprimido, pó ou grânulos, e que é eficaz durante períodos na ordem de algumas horas. Estes tratamentos são normalmente eficazes durante um período de horas e não de dias, e um esquema de tratamento durando um mês requerer ia. a utilização de numerosos comprimidos. Além disso, este sistema é inapropriado para o tratamento da doença periodontal porque a droga é libertada para a saliva, ou para a mucosa oral , e não penetra na bolsa (cavidade) periodontal em quantidade significativa. Fitas, bocais e formas de tratamento semelhantes apresentam as - mesmas desvantagens de administração ineficiente ao tecido afectado.
Uma outra desvantagem desses métodos de administração de drogas consiste no facto de elas poderem deslisar ou ser desalojadas pela lingua ou pelos dentes, poderem ser desconfortáveis, e poderem interferir com as funçSes orais normais.
A administração sistémica orai de antibióticos revelou ser um método útil para o controlo da flora subgenqival. Contudo, devido aos efeitos secundários tais como os efeitos sobre o sistema digestivo, por exemplo colite pseudomembranosa, anorexia, nausea e diarreia, anomalias bioquímicas tais como trombocitope— nia e eosinofilia. A administração sistémica oral teve uma utilização apenas limitada no tratamento da doença periodontal. A terapêutica sistémica oral requere frequentes administrações, de tal modo que a aceitação por parte do doente constitui frequentemente um problema.
tiras
Recentes desenvolvimentos nesta técnica são dirigidos à administração directa do agente terapêutico ã bolsa (cavidade) periodontal, nalguns casos numa formulação de libertação controlada. Em geral, a administração de agentes directamente à bolsa (cavidade) permite concentraçSes locais da droga mais elevadas do que as que se conseguem pela administração sistémica. As doses neste último caso são limitadas pelos efeitos secundários sistémicos. Também alguns agentes, tais como factores do crescimento dos tecidos devem ser administrados directamente ao sítio alvo, isto é, à bolsa (cavidade) periodontal.
Goodson, Patente dos E.U.A. Wo. 4.175.326, descreve a utilização de uma fibra ôca de polímero cheia de droga. Este sistema de administração è preso em redor de um dente e empurrado suavemente para baixo da margem da gengiva de modo a residir na bolsa (cavidade) periodontal, e é capaz de administrar uma dose eficaz de 2,5 ifiicrogramas de tetraciclina por dia por bolsa (cavidade) periodontal durante um período prolongado de u.ma
S fc? íTt ct Π ci O Lt ffi Í 5 β
Foi referido gue a tetraciclina pode ser incorporada em metacrilato de polimetilo ou acetato etilene vinílico a fim de preparar uma composição sólida sob a forma de tiras ou fibras a ser usadas para aplicação tópica a uma lesão da cavidade oral, tal como bolsas (cavidades) periodontais (3. F'eriodontol . , 53(11), 693-699 (1982) e54(10), 575-579 (1933)).
Uma tira acrílica, formada a partir de celulose etílica, impregnada com metronidazole, é apresentada por Loesche na Patente dos E.U.A. No. 4.568.538.
Uma outra tira, utilizando um polímero solúvel na água com uma especial elasticidade e viscosidade, é apresentada por Suzuki et al. na Patente dos E.U.A. No. 4.569.837.
Embora estes dispositivos possam ser capazes de fornecer uma droga apropriada durante um período de tempo de uma semana ou mais, eles são inapropriaoos para ampla utilização pelo facto de serem difíceis e de aplicação demorada e poderem ser desalojados pelo doente durante- funções orais normais.
Backer, requerimento de patente Europeia Mo. Θ244118, descreve um agente terapêutico contendo micropartículas suspensas num veículo líquido, mas que quando colocado na bolsa (cavidade) periodontal tem tendência ser arrastado pela facto de não ao tecido envolvido.
aderi r
Haseqawa et al., Patente dos E.U.A. No. 4.701.32Θ, apresenta uma minociclina. estável contendo composição pel para o tratamento das doenças periodontais por aplicação directa. As composições de Haseqawa et al. reduzem as bactérias na bolsa (cavidade) periodontal após um dia de tratamento, mas em seguida após uma semana a contagem bacteriana aumenta substancialmente indicando um efeito de curta duração.
Por outro lado, a formulação descoberta pelos requerentes, e o tema deste invento, foram especificamente desenvolvidos a fim de fornecer agentes terapêuticos, por exemplo minociclina, doxiciclina, e continuamente durante períodos até duas semanas, proporcionando desse modo níveis da droga terapêuticamente eficazes durante um período de tempo substancialmente mais longo do que o indicado por Haseqawa et al., e sem as desvantagens manipulativas das fibras e das tiras poliméricas.
Nos requerimentos copendentes anteriormente mencionados de dois dos três requerentes aqui referidos, é utilizado um processo de separação de fase para microencapsular os agentes terapêuticos numa matriz polimérica biodegradável, compreendendo o produto resultante microparticulas do agente no polímero. As microparticuias descritas no requerimento copendente compreendem u.m sistema de fornecimento de libertação contínua para administração sistémica a doentes necessitando de tratamento.
Verificou-se actualmente que com modificações facultativas, essas composições são particularmente úteis para a administração local à bolsa (cavidade) periodontal para o tratamento de doenças dentárias. A formulação deste invento está adaptada para ser administrada sob a forma de um pó seco que absorve équa após administração e se torna pegajosa. Isso promove a adesão aos tecidos que formam a bolsa (cavidade) periodontal. Assim, não são necessários com este invento, meios adicionais para promover a adesão na cavidade periodontal. Componentes inactivos são polímeros que sofrem biodegradaçSo e que não requerem remoção da. cavidade das fendas gengivais. Os produtos de degradação dos polímeros preferidos são acídicos e são capazes de proporcionar o pH óptimo no interior das microparticulas para a estabilidade de antibióticos tais como certas tetraciclinas, tais como minociclina, doxicic1ina, etc. Como será indicado, as formulaçSas deste invento proporcionam níveis da droga no fluido das fendas qengivais durante períodos de tempo mais longos do que, por exemplo, as formulações do tipo gel de Hasegawa et al.
DESCRICSO BREVE DOS DESENHOS □ invento pode ser compreendida mais rápidamente tendo como referência os desenhos em que:
A FIG. 1 é um gráfico qu.e ilustra. a. concentração de m i r ι o c i c 1 i n a no fluido d a s fendas gengivais a ρ o s administração e libertação de microparticu. 1 as do Exemplo 1 deste invento durante um período de 10 dias;
A FIG. '2 é um gráfico qu.e ilustra a concentração de minociclina no fluido das fendas gengivais após administração e libertação de microparticulas do Exemplo 2 deste invento durante um período de 10 dias:
A FIG» 3 é um gráfico que ilustra a concentração de minociclina no fluido das fendas gengivais após administração e libertação de microparticulas do Exemplo 3 deste invento durante um período de 14 dias;
A FIG. 4 é um gráfica que· ilustra a concentração de minocic1ina no fluido das fendas gengivais após administração e libertação de micropartículas do Exemplo 4 deste invento durante um período de 14 dias;
A FIG. 5 é um gráfico que ilustra a concentração tíe minociclina no flu.ido das fendas gengivais após um segundo tratamento com micropartículas de minociclina encapsuladas do Exemplo 4, tal como na. FIG. 4, indicando retenção de níveis terapêuticos durante um periodo de 14 dias; e
A Fig. 6 ( a-d) ilustra, em corte longitudinal, u.m aparelho de fornecimento para administração das micropartículas da. droga do agente terapêutico directamente à bolsa (cavidade) periodontal de acordo com este invento.
SUMÁRIO DO INVENTO
De acordo com o presente invento proporcionam-se composições de libertação contínua para a administração local de um agente terapêutico à bolsa (cavidade) periodontal, sendo a referida composição adaptada para ser administrada como uma série de micropartículas discretas, secas, composições essas compreendendo micropartículas consistindo em:
(i) u.ma quantidade eficaz de pelo menos um agente terapêutica disperso em (ii) uma matriz compreendendo um polímero biocompatível e biodegradável.
invento inclui um aparelho para fornecimento da referida composição oral para o alívio de doenças dentárias por administração local è bolsa. (cavidade) periodonta.l de um doente que necessite desse tratamento, compreendendo o referido .apare1 ho:
(1) uma. extremidade do recipiente num meio de saida adaptado para se ajustar à bolsa, (cavidade) periodonta.l entre a gengiva do doente e os dentes;
meio para transladar uma. força.
ap 1 içada, ex ternamente às referidas saida de modo para a bolsa saida, microparticulas contidas no interior do meio de a fornecê-las através do referido meio de saida (cavidade) periodontal; e, no referido meio de (3) uma. série microparsticuIas secas, contendo agentes terapêuticos ta.l como foi definido anteriormente.
As composiçSes microencapsu1adas contempladas pelo presente invento podem ser preparadas por qualquer uma. da.s técnicas conhecidas na arte de microencapsu.1 ação incluído separação de fase, coacerva.ção, evaporação do solvente, secagem por pulverização, etc. Num aspecto preferido, as composiçSes são produzidas por meio de um processo de separação de fase que utiliza fluidos de silicone voláteis como agentes de endurecimento. As composiçSes resultantes de libertação contínua compreendem microcapsu1as, microparticulas e microsferas, e tendo, tipicamente, uma taxa de aspecto de menos de cerca de 3.
έ ainda aqui contemplado um método para o alívio de doenças dentárias compreendendo administração local ao espaço entre os dentes e a gengiva de um indivíduo que necessite desse tratamento, de uma quantidade eficaz de uma série de microparticulas discretas, secas, contendo agentes terapêuticos dispersos numa matriz compreendendo um polímero biocompatível e biodegradável, tendo as referidas niicroparticulas um tamanho de partículas variando entre cerca de 0,1 e cerca de 1.Õ&& microns, de preferência de cerca de 10 a cerca de 200 e com maior preferencia de cerca de 30 a cerca de 120 microns de diâmetro.
Em geral, as microcapsulas compreendem de cerca de 0,00001 a cerca de 50 partes em peso de agente terapêutico e compreendem ainda, de cerca. de 50 a cerca de 97.99999 partes em peso de matriz. As variações preferidas vão de 1 a 50, 5 a 40, e 20 a. 30 partes em peso de agente terapêutico, sendo o restante constituído por. As variações mais baixas são apropriadas quando o agente terapêutico á, por exemplo, um factor de crescimento de tecido.
DESCRIcaP DETALHADA DO INVENTO
Em geral, as classes de agentes terapêuticos que podem ser administrados por este invento incluem os descritos aqui a seguir. Agentes específicos incluem os descritos aqui a seguir.
Embora amplamente aplicável aos agentes terapêuticos descritos anteriormente, são geralmente preferidos os compostos de tetraciclina, fazendo-se especial menção nas finalidades deste invento à utilização de membros da família da tetraciclina compreendendo 4—, 7-, e 9-aminotetracic1inas substituídas que podem ser representadas pela fórmula geral que se segue:
onde R é hidrogénio ou. metilo, R^ é hidrogénio ou hidroxilo, e Ry, R-. e R^ são hidrogénio, mono(ãlquilo inf erior) amino ou diíalquilo inferior) amino com a condição de RQ, R^. e R^ não poderem ser hidrogénio. Compostos típicos representados pela fórmula geral anteriormente referida são, por exemplo,
7-msti lamino-é-desoKi-ò-demeti I tetracic 1 ina ,,
7-eti 1 amino-ó-desoxi-ó-demeti 1 tetracic 1 ina,
7-isopropilamino-ó-desoxi-ó-demeti1tetracic1ina,
9—meti 1amino-6-desoxi-ó-demeti1tetracic1ina,
9-eti Iamino-ó-desoxi-ó-demeti 1 tetracic 1 ina ,
9-isopropi 1 amino-ó-desctx i-ó-demeti 1 tetracicl ina , ,, 9-d i (eti 1 amino ) -ó-desoxi -ó-demeti Itetraciclina,
7—d imeti 1 amino-ó-desoxi -ó-demeti 1 tetracic 1 ina ,
9-d imetilamino-ó-desoxi-6-demetiItetraciclina,
7-meti 1 amino-6-desoxi tetrac ic 1 ina.,
9-eti 1 ami no-6-desox.i tetracic 1 ina,
7.9- di ( metilamino ) -6-desoxi tetracic 1 iria ,
7—dietilamino—ó-desoxitetracic1ina, 9—dietiIamino-ó-desoxitetrac i c 1 i n a.,
7.9- u i(metilsti1amino)-ά-desoxitetrac ic1ina„
7-metilamino-9-eti1aminc-à-desoxitetracic1ina, e
9-met.i1amino~5~hidroxi-ó-desoxi tetracic1ina.
Membros preferidos dest-a família, compreendem compostos da. tetraciclina seleccionados de entre < a) 7-dimetilamino-ó-desoxi-ó-demeti 1tetrac ic1ina;
( b) 7-meti 1 amino-ó-desox i-ó-dimeti 1 tetrac ic 1 ina.;
( c ) 9-meti 1 amino-ó-desox i-ó-deme ti I tetrac ic lina;
( d ) 7-eti 1 amino-6-desoKi-ó-demet i 1 tetrac ic 1 ina.;
( e) 7-iso pro pi. 1 amino-ó-desoxi-ó-demeti 1 tetrac ic1ina;
( ΐ ) 6~desoxi-5-0 xi tetrscic lina.
(g) um sal de adição de ácido não tóxico ou hidrato de (a) — (f), inclusivé ou <h) uma mistura de quaisquer uns dos anteriores.
Deve—se fazer especial menção aos compostos da. tetraciclina, 7-d ime ti 1amino-ó-desox i-ó-demeti1 tetrac iclina, 6-desoxi-5-
—ox i tetrac ic lina. A OS SGU.p sais ou hidratos de adição de ácido
não tóxico, por e x em pio. L1oríd rilu, su1fónico, sais de á eido
tricloroacético. etc., de pr e f sr ?nc i a. especialmente os sa is de
adição de ácido c 1 o r í d rico . 0 primeiro composto denominado sob a
forma do seu monoc1orohidr eto é também conhecido como minociclina.
e o segundo composto denominado é também conhecido sob a forma, do seu monohidrato como hi.c lato de doxicic 1 ina.. Estes compostos e métodos para a sua preparação são apresentados nas Patentes dos E.1J.A, Nos. 3.148.212, 3.200,149 e 3.226.436.
A minociclina é um análogo da tetraciclina semisintético potente com actividade contra uma. ampla série de orqanisraos gram-positivos e gram-neq a ti vos . Quando inserida, directamente nas bolsas (cavidades) infectadas. de cães bigle de acordo com este invento, concentrações inibidoras mínimas (CIM) podem ser •alcançadas durante períodos até duas semanas. Quando comparadas com formas de dosagem existentes necessárias para atingir· semelhantes níveis na fluido da balsa (cavidade) periodontal, a administração do pó periodontal de minociclina requere uma dose várias centenas de vezes inferior às formulações administradas ora 1men te.
Os métodos para preparação de microcapsulas podem ser c1assifiçados de quatro maneiras principais:
(!) métodos de separação de fase incluindo processos de separação de fase aquosos e orgânicos, dispersão por fusão e secagem por pulverização;
(2) reacçSes interfaciais incluindo polimerização interfacial, ρο1imerização in situ e decomposições químicas a vapor;
(3) métodos físicos, incluindo revestimento por pulverização de camada fluidizada; revestimento e1ectrostático e decomposição física a vapor; e (4) métodos de evaporação do solvente.
D facto distintivo da separação de fase da microencapsulação consiste na produção inicial de uma nova fase dispersa contendo as substâncias de revestimento por meio de alguma alteração física ou química. A fase de revestimento disperso envolve s reveste por último o material nuclear o qual ele próprio é também inicialmente disperso ou dissolvido na fase contínua
Um tipo preferido de separação de fase é indicada pedido de patente copendente, do mesmo requerente, anteriormente identificado, No. de Série 07/054.372, .que é aqui incorporado como referência. Nela se diz que a mieroencapsulação é realizada por adição de um não solvente para o polímero de revestimento a uma solução do polímero de revestimento que contem material nuclear disperso ou dissolvido. Fluidos de silicone voláteis quando utilizados como agentes de endurecimento, resultam em quantidades de agente de endurecimento residual de cerca de 3 por cento em peso ou. menos, de preferência menos de cerca de 1 por cento nas microcapsulas, e dão origem a resultados desejáveis devido ao facto destes fluidos não permearem para as micropartículas durante o passo de endurecimento, e devido a características de toxicidade muito baixa e não inflamabilidade. A técnica será exemplifiçada aqui a seguir.
A fim de proporcionar uma matriz polimêrica biodegradável para libertação contínua, é preferível seleccionar o polímero de entre pol i (ortoesteres) poliíácidc- alfa hidroxi butirico), poli(p-dioxano) poli(1-lacteto), poli(dl-lacteto), polig1icolido, poli(g1icolido—co-d1-1acteto), um polímero de bloco de poliqlico— lido, carbonato de trimetileno e óxido de polietileno, ou uma mistura de quaisquer uns dos anteriores.
no polímera de encapsulação, poli(g1icolido-co-dl-lacteto), que serve de sistema de fornecimento de libertação contínua para a formulação encapsulada aqui referida é semelhante na sua estrutura ao ácido polig1icólico absorvível e aos materiais de sutura de ácido polig1icólico/poliacético.□ veículo polimérico serve de sistema de fornecimento de libertação contínua para a g en tes t era ρêu ticos, laçSes periodentais e dos como poliesteres por exempla, minociclina, nas novas fõrmu— pertence a uma classe de polímeros conheci— termoplásticos. tstes polímeros sofrem uma biodegradação através de um processo em que as suas ligações ester são hidrolisadas a fim de formarem compostos metabólicos normais, ácido láctico e ácido glicólico.
Copolímeros consistindo em várias relaçSes entre ácidos láctico e glicólico foram estudados quanto a diferenças nas taxas de degradação. Verificou-se que a taxa de biodegradação depende da relação entre ãcido láctica e ácido glicólico no copolímero, e o copolímero 5€»:50 degradou-se mais ràpidamente.
Os critérios aos quais os matérias nucleares se devem submeter a fim de serem microencapsulados· no processo de microencapsulação por separação de fase utilizando fluidos de silicone voláteis como agente de endurecimento são os seguintes. 0 material do núcleo deve possuir uma baixa solubilidade no não solvente do revestimento e também baixa solubilidade no agente de endurecimento silicone volátil. Baixa solubilidade significa menos de b por cento em peso/peso; de preferência menos de cerca de 1 por cento e com a maior preferência menos de cerca de 0,1 por cento. Também no caso de materiais do núcleo que são microen— capsulados como sólidos ou líquidos dispersos na solução de revestimento, a fase de solução concentrada de revestimento gerada após adição do não solvente deve humedecer a fase do núcleo de preferência è. fase contínua. No caso de materiais nucleares que são solúveis na solução de revestimento inicial, o material nuclear deve dividir—se na fase de revestimento gerada após adição do revestimento não solvente. Assim a. classe de matérias nucleares que pode ser encapsulada pelo processo deste invento é determinada pelas propriedades fisicoquimicas do núcleo, revestimento, solvente do revestimento e agente de endurec i. men to .
Entre os agentes terapêuticos que satisfazem estes critérios em qeral encontram-se agentes antibacterianos, antibióticos, agentes antifungicos, agentes anti-inflamatórios, agentes imunossupresso-res, agentes imunoestimuladores, agentes dessensibilizadores dentinais, agentes para mascarar o cheiro, reagentes imunes, agentes anestésicos, agentes antissépticos, agentes nutritivos, antioxidant.es, agentes complexando 1ipopolissacaridos, peróxidos, factores de crescimento dos tecidos, ou uma mistura de quaisquer uns dos anteriores. Exemplos específicos de agentes antibióticos preferidos incluem: penicilinas, cefalosporinas, quinolonas, antibióticos aminog1icosidos (gentamicina, tobramicina, canamicina, a.micacina), tetrac ic 1 inas (minociclina, doxiciclina, oxitetracic1ina, c lortetracic1ina, demeclocic1ina, metacic1ina), c 1 indamicina., metronidazole e sais ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos anteriores. No requerimento copendente, da Série No. 07/054.372, é indicado especificamente que péptidos correspondem aos critérios para incorporação nas microparticulas pelo processo de separação de fase.
Os inibidores da beta1actamase podem ser usados em combinação com penicilinas. Tetracic1inas especialmente preferidas são minociclina e doxiciclina, seus sais e hidratos, tal como foi anteriormente referido.
Como vantagem adicional em sistemas preferidos, como a formulação de libertação contínua específica para os antibióticos tetraciclina se degrada. após admin istração, como é pretendida, são gerados ácidos fracos (láctico e glicólico). Os antibióticos tetraciclina tais como minociclina são mais estáveis em soluções aquosas em condições sua.vemente acídicas. Assim, a formulação exerce um efeito protector que torna possível administrar essas drogas durante um período de tempo longo.
aqente terapêutico deste invento é com a maior preferência constituído por microcápsu1as contendo minociclina ou microcápsu1 as contendo doxiciclina ou outras microcapsulas contendo tetraciclina e é administrado sob a forma de um pó seco que absorve âgu.a após administração tornando-se pegajoso. Isto promove adesão aos tecidos que formam a bolsa (cavidade) de fendas qengivais. Os componentes inactivos são polímeros que se biodegradam e que não requerem remoção da bolsa (cavidade) das fendas genqivais.
A investigação farmacDcinética das microcapsulas periodontais contendo minociclina foi empreendida a fim de produzir uma forma de dosagem que pudesse ser administrada à bolsa (cavidade) periodontal e que fornecesse concentrações de minociclina excedendo a CIM (,05-1,56 mch/ml) para organismos associados a. doença periodontal durante longos períodos de tempo. Assim, um estudo para avaliar quatro diferentes formulações periodontais de minociclina relativas a fim de determinar os níveis de minociclina no fluido das fendas qenqivais foi conduzida num modelo animal □ estudo utilizou cães biqle com defeitos periodontais intraósseos crónicos criados cirurgicamente. Este modelo implica a extracção dos quatro prémolares inferiores e a indução (de defeitos intraósseos criados cirurgicamente na superfície mesial dos primeiros molares e na superfície distai dos terceiros prémolares. 0 osso facial, lingual interproximal e superfícies radicu.lares (raizes planeadas) compreendem a circunferência induzida cirurgicamente de um defeito intraósseo com 6-7 mm de profundidade.
Sequentemente, os defeitos foram criados como se seque; Primeira, os quartos premolares inferiores foram extraídos, as cavidades foram deixadas sarar durante um mês, e os cães receberam uma completa raspagem da boca e limpeza aos dentes.
Foi então realizado um processo de ligeiras pancadas periodantais mucoperiosteaís em cada um dos quadrantes inferiores, e os defeitos intraósseos foram criados na superfície mesial dos primeiros molares e na superfície distai dos terceiros prémolares. 0 osso imediatamente adjacente às superfícies interprDKimais dos dentes foi removido por meio de uma brocagem dentária de elevada velocidade sob constante irrigação de água. D revestimento de cimento do dente foi também removido. Antes de substituir as pequenas pancadas do periósteo, colocou-se um arame de aço inoxidável em redor do colo do dente, formado num gancho, e dobrado para, o defeito ósseo, e uma. piorção de folha de alumínio, cortada de modo a adaptar-se ao defeito, foi colocada entre o arame e a superfície do dente. Os arames foram deixados no seu luqar durante seis semanas a fim de permitir a organização de uma placa subgenqival. Os arames foram então cortados e removidos, juntamente com a folha de alumínio. Os cães foram monitorizados durante quatro semanas adicionais.
Para avaliação dos níveis de minociclina nas fendas gengivais, os cães foram submetidos a anestesia, qeral, e as várias formulações foram administradas nas bolsas (cavidades) periodontais associadas aos defeitos criados. As formulações foram administradas sob uma forma seca com o auxílio de um fornecedor especial. A avaliação visual (primáriamente para verificar a retenção física do material) e a recolha do fluidD das fendas gengivais foram realizadas geralmente às duas e 24 horas e aos 4, 7, 10, 14 e 28 dias após o tratamento. Três das quatro formulações (A, B, C) foram estudadas em relação apenas a uma administração de tratamento, enquanto que a quarta formulação (D) foi estudada para dois ciclos de tratamento. Amostras de fluido genq.iva.1 foram recolhidas numa tira ds papel Periotron colocada, no orifício do defeito durante 30 segundos. A tira foi então removida, e a quantidade relativa de fluido foi determinada por meio de um instrumento Periotron 6.000. As tiras de papeai foram recolhidas em recipientes e foram congeladas a -2ÕÕC até ensaiadas.
As tiras foram ensaiadas qu.anto a minociclina por uma técnica microbiológica que envolve a utilização da bactéria susceptível è minociclina, Baci11us cereus. As bactérias foram semeadas num agar nutriente. Depois de verter o agar em placas de petri e deixar o agar endurecer, foram perfurados orifícios no agar, onde os especimenes de tiras foram então colocados. As placas foram então incubadas durante 16-20 horas a 30*C. Foram registadas zonas de crecimento bacteriana inibida, e a quantidadede minociclina presente foi determinada por comparação com zonas obtidas com soluções de minociclina com concentrações con hec idas.
A dose de minociclina em todas as formulações correspondeu a 1 miligrama de base livre de minociclina por bolsa (cavidade). Níveis médios de fluido de fendas qenqivais de minociclina para todas as quatro formulações foram mantidos acima cie 10 mcg/ml durante sete dias.. As formulações B e C mantiveram níveis médios acima de 10 mcg/ml durante 10 dias, enquanto que a. Formulação D proporcionou níveis de minociclina acima de 10 mcg/ml du.rante 14 dias. Na base desta informação, a Formulação D foi administrada a cães para um segundo ciclo de tratamento, e foram encontrados resultados semelhantes. Ver Figuras 1-5.
As microcâpsulas contendo minococ1ina são compreendidas por de cerca de 1 a cerca de 50 partes em peso de minociclina HCl, de preferência de cerca de 5 a cerca de 4© partes em peso e com especial pref erênc.ia de cerca de 20 a cerca de 30 partes em peso por 100 partes em peso das referidas microcápsulas. A composição é ainda compreendida por de cerca de 50 a cerca de 99
partes em peso de po1i(g1icolideco-d1-lacteto), ácido glicólico iniciado, de preferência de cerca de óõ a cerca de 95 partes em peso e especialmente de preferência de cerca, de 70 a. cerca, de 80 partes em peso por 1Ô0 partes em peso das referidas microcápsulas. A composição do copolímero é selecciona.da de modo a degradar-se de preferência num período de cerca de um mês ou menos, e também de modo a hidratar-se rápidamente após admionistração ao ambiente húmido da bolsa (cavidade) das fendas gengivais. A hidratação leva o polímero a tornar-se pegajoso de modo ás microparticulas aderirem umas às outras e aos tecidos que rodeiam a. bolsa (cavidade). A adesão aos tecidos que rodeiam a bolsa (cavidade) proporciona meios para a retenção da formulação na bolsa(cavidade) e permite a administração do aqente farmacêuticamente activo durante períodos que vão até duas semanas. A adesão é necessária para evitar a expulsão da forma de dosagem da bolsa (ccavida.de) de fendas gengivais pelo fluido das fendas gengivais que mantém um fluxo contínuo a. partir da bolsa (cavidade).
As micrcparticulas podem variar de diâmetro de cerca de 0,1 a. cerca de 1.000 microns , de preferência de cerca de 10 a cerca de 200 microns e especialmente de preferência de cerca de 30 a. cerca de 120 microns, dependendo do processo utilizado.
A miriociclina existe sob a. forma, com um diâmetro de cerca de cinco microns pelo interior das microparticulas.
de partículas sólidas ou menos distribuídas
A formulação em microparticulas proporciona vantagens s;ignif icativas em comparação com outras formulações criadas para o tratamento da doença periodontal . 0 ingrediente ina.ctivo deve ser biodegradável de modo -a não ser necessário remover a formulação da. bolsa, depois da droga ter sido libertada. Além disso, a quancidade de polímero presente na bolsa (cavidade) periodontal é
tão pequena e a taxa de degradação é suficientemente lenta de modo a que a quantidade de ácido produzido não afecta preiu.dioialmente os tecidos da bolsa (cavidade).
As microcápsulas periodontais contendo agente terapêutico são de preferência preparadas por meio de u.ma microencapsulação com separação de fase que compreende:
(1) dispersão do ingrediente activa nu.ma solução do polímero encapsulante, por exemplo, poli(g1icolido-co-d1-1acteto ) ;
(2) adição de um indutor de fase è suspensão para levar o polímero a separar-se sob a forma de pequenas gotícolas de solvente-polímero (coacervato) que aderem à fase aqente terapêutico;
(3) adição da mistura anterior a um solvente de endurecimento que extrai o solvente do polímero da fase dispersa solvente—polímero—aqente terapêutico para dar origem a micropart i >_ υ 1 a s solidas.
(4) recuperação da microparticula contendo aqente terapêutica, por exemplo, por filtração da suspensão através de um filtro; e (5) secagem da microcapsula cantando agente terapêutico, por exemplo por meio de técnicas de secagem por vácuo.
De preferência, o aqente de endurecimento adicionado é um silicone volátil.
As microcapsu1as podem ser embaladas num fornecedor. 0 fornecedor é de preferência incluído numa embalagem impermeável à humidade, por exemplo, uma bolsa laminada de folha de alumínio, selada pelo calor a fim de evitar a degradação da formulação pela humidade.
Um aparelho preferido para fornecimento de composições orais deste inventa â bolsa (cavidade) periodontal de um doente que necessite desse tratamento é indicado na FIG. 6a-6d. 0 recipiente 2 compreende um barril 10 e parede interior 12 definindo uma área Sca. D barril está aberto em 14 e inclui uma patilha para meter o dedo 22 do tipo habitualmente encontrado em seringas tal como é indicado na Fig. ód„ 0 barril termina numa extremidade que pode ser linear 7a ou de preferência curvada a fim de facilitar a manipulação 7b. Uma quantidade do medicamento 9 compreendendo a composição deste invento é colocada na extremidade, cuja porção terminal aberta pode ser fechada com uma tampa 8, por exemplo, de borracha. Para fornecer os conteúdos do recipiente, uma haste de embolo percutor 4, Fig. 6a, é colocado na abertura 14 com uma extremidade sólida 16 parcialmente inserida na extremidade de fornecimento 7a ou 7b. A haste de embolo percutor pode ter qualquer configuração apropriada, mas o desenho do corte transversal estriado indicado nas Figs. 6a e 6c proporcionam uma boa força mecânica e um peso ligeiro.
□ fornecedor pode ser produzido de preferência a partir de uma resina seleccionada de entre po1ipropi1eno, copolímero polipropi1eno, copolímero ao acaso ds polipropileno, polietileno de elevada densidade, ou uma combinação de quaisquer uns dos anteriores. Estes são, em geral, esterilizáveis por radiação ou podem ser esterilizáveis por métodos conhecidos nessa técnica. Com tetraciclinas, a composição de libertação contínua deste invento compreende pelo menos uma quantidade eficaz ou terapêutica, e, numa forma de unidade de dosagem pode, por exemplo, conter de cerca de 0,25 a cerca de 1© mg do composto -tetraciclina, por exemplo, clorohidreto de minociclina. Facultativamente, o fornecedor pode ser equipado com um reservatório ou com vários reservatórios contendo maiores quantidades das micropartículas.
DESCRIÇaO DE ARRESENTAÇffES PREFERIDAS □ invento será descrito com maior detalhe por meio dos Exemplos que se seguem.
EXEMPLO 1
Uma solução a 5 por cento de polímero iniciado com ácido pol i. ( g 1 ico 1 ido-co-u 1 -1 ac te to ) g 1 icó 1 ico , viscosidade inerente ©,11 dl/g, foi preparada em cloreto de metileno. A solução de polímero é filtrada através de um filtro resistente ao solvente tendo poros de abertura de ©,2 microns. Adicionam-se 6,2 gramas velocidade variável. A de clorohidreto de minociclina moida a 3©© g de solução polimérica que são dispersos com um misturador de elevado cisalhamento, A dispersão é transferida para um recipiente de microencapsulação compreendendo um reactor equipado com um tipo de propulsor, agitador de velocidade variável e uma válvula para a drenagem do líquido do fundo do recipiente. A dispersão ê agitada e 3©© g de polidimetilsiloxano (Dow-Corning Silicone 36© Medicai Fluid), viscosidade de 35© centistoques, são adicionados durante cerca de 3 minutos e a agitação é mantida durante cerca de 2 minutas. A dispersão é transferida do recipiente de microencapsulação para um tanque de endurecimento contendo cerca de 14 kg de octameti1tetrasiloxano (Dow Corning Silicone 244 Fluid). 0 recipiente de endurecimento é equipado com um agitador do tipo propulsor, de agitação é realizada durante cerca de 2 horas. A suspensão em microparticulas é fornecida através de um filtro de recolha e o tanque de endurecimento é lavado cora 1 kq de Fluido 244 de Silicone e fornecido através do filtra de endurecimento. As microparticulas combinadas são secas sob vácuo a uma temperatura até 40,:'C. As microparticulas secas deste invento são feitas passar através de um filtro de crivo SO.
EXEMPLOS 2-4 □ processo do Exemplo 1 foi repetido, substituindo tres polímeros de peso molecular mais elevado do mesmo género tendo viscosidades inerentes de, respectivamente, 0,22, 0,31 e 0,44. Foram obtidas composiçSes de acordo com este invento.
EXEMPLO 5
Se se repetir o processo do Exemplo 1, a substituição de c1orohidreto de minociclina por um peso igual de hiclato de doxicic1ina, da origem a uma composição de acordo com este invento.
EXEMPLOS A-10
Cães bigle com defeitos periodontais intraósseos crónicos criados cirurgicamente são preparados tal como foi anteriormente descrito. Um fornecedor tal como é indicado na FIG. ó é usado para administrar as· composições dos- Exemplos í—4 sob uma forma seca nas bolsas (cavidades) periodontais criadas nos cães. As composiçSes tinham sido esterilizadas por radiação gama antes da administração.
Amostras de fluido qenqival ão recolhidas tal como foi descrito an te rio rmen te, e analisadas
A avaliação vi^ua1
colheita, do fluido são realizadas ãs· 2 horas, 4 dias·, 7 dias·, 10 dose em todos· os- casos- corresponde a minociclina (base livre) por bolsa ensaiadas quanto à minociclina por bio-ensaio com Bac i 1 lus cereus. Os níveis médios no flu.ido são registados versus tempo dias-, 14 dias e 28 dias. A cerca de
Uffl miligrama de (cavidade). As tiras foram fendas qengivais de minociclina FIGS. 1-5. A composição da Fig. 4 (Formulação D) foi usada segundo ciclo, FIG. 5. 0 Exemplo 1 manteve níveis médios das nas num de um minociclina acima de 10 mcg/ml durante sete dias—10 mcg/ml é nível terapêutico. Os Exemplos 2 e 3 mantiveram esses níveis terapêuticos durante dez dias. 0 Exemplo 4 manteve esses níveis terapêuticos durante catorze dias e manteve esses níveis durante catorze dias num segundo ciclo.
EXEMPLO 11
Se se repetir o processo dos Exemplos 6-1« substituindo a composição doxicic 1 ina. do Exemplo 5, serão mantidos níveis terapêuticos contínuos de doxiciclina no fluido das fendas qengivais.
As patentes, requerimentos e publicações referidas são aqui incorporados como referência.
an ter i ormen te
Muitas variações deste invento poderão ocorrer aos especialistas nesta técnica ã luz da descrição detalhada feita anteriormente. Por exemplo, em vez de minociclina e doxiciclina, podem ser usados esteroides, agentes não inflamatórios não esteroides ou factores do crescimento cios tecidos. Em vez de óleo de silicone como um não solvente, pode—se usar óleo mineral ou óleo de amendoim para formar as microparticulas. Em vez de cloretos de metileno, podem ser usados outros solventes de
polímeros encapsu1antes tais como acetato de etilo, acetato d metilo, formato de etilo, ou formato de metilo.
Podem ser usados processos de microencapsu1 ação dife rentes da separação de fase.
Podem ser usados outros polímeros encapsu1 antes biode gradáveis que se tornam pegajosos pelo contacto com a água.Toda essas variações óbvias se encontram no âmbito completo pretendi do das reivindicaçSes apensas.

Claims (7)

  1. lâ. - Processo para a preparação uma composição oral para a administração oral de um agente terapêutico à cavidade periodontal, sendo a referida composição adaptada para ser administrada sob a forma de uma série de microparticulas discretas, secas, caracterizado por se incluir na referida composição microparticulas consistindo em:
    (i) uma quantidade eficaz de pelo menos um agente terapêutico disperso em (ii) uma matriz compreendendo um polímero biocompatível e biodegradável.
  2. 2â . - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se preparar uma composição oral tal, em que o referido agente terapêutico compreende um agente tendo actividade antibiótica e é seleccionado de entre um grupo consistindo em tetraciclina ou um seu sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável, doxicic1ina ou um seu sal ou hidrato farmacêuticamente aceitável, minociclina ou um seu sal ou hidrato farmacêuticamente aceitável, e misturas de mais de um dos anteriores, e compreendendo a matriz um polímero seleccionado de entre um qrupo consistindo em polig1icólido, poli (1-1actídeo), poli (d 1 —lactídeo), poli (q1icólido-co-d1-1actídeo), poli (g1icólido-1-1actídeo), poli (ácido alfa—hidroxibutírico), poli (ortoésteres), poli (p—dloxanos), copolímeros de bloco ou poliglicólidos, carbonato de trimetileno e óxido de polietileno, e misturas de mais do que um de quaisquer uns dos anteriores.
  3. 3â. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se preparar uma composição oral, em que o referido polímera se torna pegajoso após contacto com a água, e as referidas micropartículas compreendem de cerca de 2® a cerca de 3® partes em peso ds minociclina HCL ou hiclato de daxiciclina e de cerca de 7® a cerca de SÓ partes em peso de poli(glicólido-co-dl-lactido) por 1®® partes em peso das referidas microparticuals.
  4. 4ã. — Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se preparar uma composição oral, em que as referidas microparticulas são produzidas por um processo de separação de fases em que o aqente de endurecimento residual compreende menos de? cerca de 37. e® peso das referidas micropartículas, tendo as referidas micropartículas um diâmetro de cerca de Ο,1 a cerca de 1.00® microns, e compreendendo o referido aqente terapêutico de cerca de ,®õ®01 a cerca de 5® partes em peso por lê® partes em peso das referidas micropartículas,
  5. 5â. - Método para o alívio de doenças dentárias, caracterizado por compreender a administração entre a gengiva e o dente de um doente necessitando desse tratamento, de uma quantidade eficaz de uma série ds micropartículas discretas, secas, que compreendem:
    (.i.) uma quantidade eficaz de pelo menos um aqente terapêutico dispersa em (ii) uma matriz compreendendo um polímero biocompatível e biodegradável.
    de tal modo que as micropartículas compreendam 2® a 3® partes peso de minociclina HC1 ou hiclato de oxiciclina e cerca de ® wu partes em pese de poli(glicólido—co-de—lactido) por 1®® part em peso das referidas micropartículas.
    em r i 2a.-Ir.
    referido àqsnts terscêistico CQflíprserider um agente intibiàtica e que π ri ι nn π ι ι ;onsists sm tstraciclina ou um doxiciciina ou um seu sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável , minoc ic 1 ms ou um seu sa.i ou hidrato farmaceuticamente aceitável, e misturas de mais de um dos anteriores, e a matriz compreende um polímero seleccionado de entre um q ru po con s istin do em ρο1ig1icó1ido, poli (1-i ac t í deo ) , po t. i. (d 1-1ac t í deo), poli (q1i cό1i d o—c o-d1 — 1ac t í deo), poli (qlicólid o—
    -1-lactídeo), poli, (ácido al f a-hidro;: i buti rico) , poli (ortoésteres5, οο1i (p—dioxano), cono1ímeros em b1o?
    poli g1i c ό1 ido, carbonato de trimetileno e óxido de p m a is d e u m de q u a i s quer u n s> d o s a n t e r i o re s .etileno, e misturas de rizaao
  6. 7ã. - Método de acordo com a Reivindicação b, caracteo referido material polimérico se tornar pegajoso ap.-ós
    ΟΠ tão to i_Onl a áyUâ, tendo as ref er idas iTilCÍ' o p a r t í u u 1 ss um (diâmetro quo varia entre cerca de y, 1 e cerca de 1 microns, e ι formadas por um processo de separação de fases em que o aqente de endurecimento residual compreende menos de cerca de 37 em peso das referidas micropartíf T i- 2. ;_í -ct t=· iTi i. c (' ’.J p Ct i1” or «1 para, o alívio de doenças dentárias por adminis tração local necessitando desse tratamento, caracterizado oor comoreender:
    fidade entre a penoiva e c os dentes do mente soore refe ri d as mi cro oa r tículas contidas nos meios dos meios de saida para a cavidade meios de saida, periodontal; e, nos referidos (3) uma composição constituída por micropartículac secas contenda o agente terapêutico que compreendemϊ
    A···
    Ci) uma quantidade eficaz de pelo men; taraoêutico disperso em um aqente
    Cii) uma matriz compreendendo um polímero biocompatível e b i o d e g r a d Á v e 1 .
  7. 9 -a „ — Aparelho de acordo com a Rei vind icacão 5', caracterizado por o recipiente (1) compreender um corpo cilíndrico terminando numa extremidade de administração aberta; os meios· r e r — r ϊ. L·, l.( — pa r a t r a nsT e r ι r To ro a e d ± s- f r i. ou i r a s r e τ e r i d a s ín z o r o partículas C2) compreenderem uma haste percutora; e por também incluir (3) um encerramento descartável na extremidade dos referidos meios de saida a fim de se manter a integridade dos conteudoSj em que o referido aparelho estã inclui.do numa embala.— (—» ρ.,η Ai c: J~ po | - j. I ί ΞΙ 3. 3 « caracterizado por a comoosição (3) ser constituída pela composiL..i
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