PT95867B - Processo para a preparacao de uma composicao de libertacao retardada compreendendo um copolimero de lactide e glicolide, para tratamento de doencas periodonticas - Google Patents

Description

Campo Técnico

Este invento refere-se ε composições/dispositivos para trata mento de doenças da cavidade cral, que são colocados dentro ou à volta da bolsa periodôntica. Este invento também se refere a métodos para a utilização das compcsições/dispositivos em seres humanos e animais inferiores que sofram de tais doenças.

A doença periodôntica, por exemplo, é e. causa principal da perda de dentes em adultos. A perda de dentes por doença periodôntica tor_ na-se problema significativo a partir dos 35 anos, roats calcula-se que já per volta dos 15 anos 4 em cada 5 pessoas tenham tido gengivites e 4 em cada 10 tenham tido periodontites· apesar de a prática de uma boa higiene cral, que se cbtem escovando cs dentes com um dentífrico de limpeza, poder reduzir a incidência da doença periodôntica, ela não-previne nem elimina. necessáriamente a sua ocorrência.

Isto porque os microcrganismos contribuem tanto para o início como para o desenvolvimento da doença periodôntica. Assim, para prevenir ou tratar a doença periodôntica, estes microorganisro.es têm que ser suprimidos por meios roais eficazes do que o simples escovamento. Com este firo, tem sido feita grande investigação no sentido de desenvolver dentifricos terapêuticos, lavagens da boca, e métodos para tratamento da deença periodôntica eficazes na, supressão daqueles microorganismos.

Descobertas recentes neste campo são dirigidas pare i administração do agente terapêutico directamente na bolsa periodôntica, nalguns, casos numa fórmula de libertação contrc lada. Gordcn et al. descreveram c uso de uma fibra ora de po limero cheio de medicamento.(J.M.Goodson et al, ’’ Pensodontal Therapy by local Delvery of Tetracydine¹', J. Clin Periodontal 6,83(1979); J.Lindhe et al,, '' Local Tetnacycline

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Delivery Using Hollow Fiber Devices in Periodontal Therapy'',

J. Clin. Periodontal. 6,141 (1979); e R.L. Dunn et al., ''Monolithic Fibers for Controlled Delivery of;Tetracycline'', em Pr oc_. _ Nin th_ I n t_. Sympo s ium_ o n_ Contr ol le d_ Re 1ease_ o f_ B io-_ acjj-VÊ-θ j-j Jθ » Rt. Lauderdale, FL, Julho (1982). Este dij5 positivo é ligado em volta de um dente e ligeiramente pressi. onado para baixo da orla da gengiva de forma a ficar dentro da bclsa periodôntica, e ser capaz de administrar uma dose efectiva de 2,5 micrograma.s de tetraciclina por dia, por boi sa periodôntica, num período prolongado de uma semana ou mais.

Resultados semelhantes foram obtidos por conventy e Newan (J.Conventry e H.N. Newman, '' Experimental use of a Slow Release Device Employing Chlorhexidine Gluconate in Áreas of Acute Periodontal Inflammation'',J. Clin. Periodontal . 9,129 (1982); e Addy et al. (M. Addy e:al., ''The Developement and in Vitro Evaluation of Acrylic Strips and Dialysis Tubing for local Drug Delivery'', J. Periodontal 53,693 (1982), Usando finas acrílicas de 1 mm ou mais de comprimento, impregnadas com clorohexidina, tetraciclina cu metronida zol, que foram inseridas na bolsa periodôntica com pinças.

Uma tal tira de etilcelulose impregnada com metronidazol, é descrita por Loescbe na Patente Americana N^s 4,568,538 (Feve reiro 1986). Outra tira, empregnando um polímero solúvel em água de elasticidade e viscosidade particulares, é descrito por Suzuki et al., na Patente Americana N² 4,569,837.

Para além das referências, a técnica anterior também descreve a utilização de composições do tipc de projecr çãc, contende um a.gente anti-microbiano, para inserção na bolsa periodôntica. Um material considerado apropriado é um copolímero de lactide e glicolide. Veja-se a Pa ter, te America na 4,650,665, de 17 de Março de 1987, de Kronenthal et al., aqui incorporada como referência.

presente inventor descobriu que os copolimeros de lactide e de glicolide limitaram a flexibilidade e a solubilidade em termes processuais.

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,- 3 l L21

Ê pois intenção deste invento preparar composições/dispositivos de lactide/glicolide apropriadas para trata mento de doenças da cavidade cral que vençam estes problemas.

E também intenção do presente invento preparar tais composições/dispositivos usando copolímeros de lactide e glicclite e usando carbonatos de propilano como solvente/ /plastificado.

E ainda intenção do presente invento criar um irq todo de tratamento de doenças periodônticas.

Todas as percentagens e proporções aqui usadas sãc em peso, a menos que seja indicada outra forma.

Todas as medidas são feitas a 25² , a menos que jaja indicação em contrário.

BesTimo do Invento presente invento refere-se a ccmposição/disposi^ tivos e processos para o tratamento de doenças da cavidade oral, por inserção das composições/dispositivos na bolsa periodôntica ou à volta da referida bolsa, quer de ser humanos, quer de animais inferiores. As composições/dispositivos compreendem copolímeros de lactide e glicolide, carbonato de pre) pilenc como solvente/plastificado, e um agente proporcionando o alívio para as doenças da cavidade cral.

Descrição detalhada do Invento

Os componentes, tanto os essenciais ccmo cs facul tativos, das. composições/dispositivos deste invento estão des critos seguidamente.

Copolímeros de Lactide/Glicolide Os copolimeros dc presente invento contêm mistu ras de monómeros de lactide e glicolide. Os tipos de roonoméri cos de lactide compreendem, preferivelmente, de 15% a cerca

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de 85%, mais preferivélmente de cerca de 35% a 65% des polime ros, dos polímeros, enquanto que os monómeros de glicollde compreendem de cerca de 15% a 85% do polímero, preferivélroente de cerca de 35% a 65%, nuiria base molar. 0 peso molecular dc ccpolimerc está compreendido entre cerca de 1GC0 e 120,000 (número médio). Estes polímeros são descritos detalbadamente na Patente Americsna. 4,443,430 de 17 de Abril 1984, por Matter, patente aqui incorporada como referência.

polímero compreende, geralment.e, de cerca de 10% a 90%, preferivelmente de cerca de 20% a 70% das composições/dispositivos do presente invento. É necessário menos polímero á medida que a quantidade de lactide aumenta.

Carbonato do Propileno segunde componente essencial dc presente inven to é o carbonato de propileno. E um material de comércio e é usado nas presentes compcsições/dispositivos a um nível compreendido entre cerca de 0,l%e90%, preferivelmente entre cerca de 1% e 70%, mais preferivelmente entre cerca de 3% e 50%. Os níveis mais elevades de carbonato de propileno, tais como os de cerca de 25% até cerca de 9C%, são usados quando se deseja que as composições tenham a forma de gel ou líquido, mais dc que a forma, sólida.

Medicamento Activo medicamentos úteis para utilização nas presentes ccmposições/dispositivos são muitos e variados e incluem qualquer agente que proporcione meios de tratamento ou preven ção de doenças da cavidade oral. Alguns agentes terapêuticos disponíveis para a administração de tais meios; e potencialmente úteis para, a terapia, periodôntica, incluem mas não es? tão limitados a agentes anti-bacteriancs, tais ccmc iodo, su_l fonamidas, mercúriais, bisblguanidas, ou fenóliccs; antibióticos, tais como tetraciclina, necmicina, kanamicina, metroni^ dazol, ou clindamicina; agentes anti-inflamatórios, tais como

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medicamento activo é usado a um nível de cerca de 1% a 90%, preferivelmente de cerca de 5% a 75%, mais prefe^ rivelmente de cerce de 10% a 5% das composições/dispositivos. As composições/dispositivos, por exemplo, são concebidas, por forma a libertar o roedicemento a um ritmo que proporciona con centrações de n² médio, em situação estável, de cerce de lOmg a 20C'0mg, preferivelmente de cerce de 50mg a 150C'rog, mais pre ferivelroente de cerca de 100 mg a lOOOrog por mililitro de flu ídc crevicular gengival de uma bolsa periodôntica tratada.

As velocidades de libertação em situação estável podem ser alteradas variando as proporções dos componentes :· das composições. As condições de situação estável são preferi velmente usadas já que se deve contar coro explosões iniciais, ccmo demoras na. libertação. Por exemplo, nc caso de uma terapia. de 10 dias, a situação estável é geralmente alcançada em cerca de um a dois dias.

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Componentes Facultativos Além do medicamento activo, as composições/ disponíveis do presente invento podem incluir uma variedade de componentes facultativos. Tais componentes incluem, ma.s não estão limitados a, agentes tensão-activos, agentes contrc ladores de viscosidade, agentes complexos, anti-oxidantes, or tros polímeros, tal como carboximetil de celulose, gomas, tal como goma de guar, ceras/óleos, tais como cera de castor, ó~ leo de castor, glicerol, ftalato de dibutilo e di-ftalato de (2 etilexilo), assim como muitos outros. Se usados, estes componentes facultativos compreendem entre cerca de 0,1% e 20%, preferivelmente entre cerca de 0,5% e 5% da composição/ dispositivo total.

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Método de Fabricação

Método de fabricação das composições/disposítivos deste invento são descritos nos Exemplos.

Os seguintes exemplos descrevem e demonstram, além disso, as formas de realização preferidas que cabem no âmbito do presente invento.

Os exemplos são: dados só como ilustração e não devem ser considerados como limitações ao presente invento, uma vez que são possíveis muitas sem afastamento do seu espirito e extensão.

Exemplo I exemplo seguinte é um exemplo da composição/ dispositivo do presente invento.

Peso %

Cloridrato de tetraciclina 50

Copolimero de Pole(lactil-co-glicolido)50:50 45.4

Carbonato de Propileno 4.6

A composição acima referida pode ser preparada

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Case 4057R de diferentes maneiras. Uma delas é a seguinte: o polímero é carregado num misturador aquecido electricamente a 110-C, equipado com lâminas rotativas do tipo sigma com elevado cise lhamento. 0 carbonato de propileno é adicionado e misturado no polímero. 0 medicamento é adicionado e misturado até ficai uniforme. A mistura de polimero e medicamento é removido pare posterior processamento em dispositivos do tamanho e forma de sejáveis.

As composições/dispositivos do invento deste pedido de Patente são inseridos dentro da bolsa periodôntica ot região gengivas, e podem ser administrados sob a forma de pai tículas, películas ou folha. 0 tamanho, forma e espessura p£ dem ser alterados de acordo com o tipo de doença a ser tratada e não são particularmenteccríticos. Normalmente, o tamanhc forma e espessura são alterados de acordo com o tamanho da bolsa periodôntica do doente ou o tipo de gengiva. Os dispositivos podem ser, por exemplo, de um tamanho tal que a espef sura esteja compreendida entre 0.01 e 2mm, preferivelmente er tre cerca de 0,1 e lmm; a largura compreendida entre 0.1 e cerca de 5mm, preferivelmente entre cerca de 0.1 e 4mm; e o comprimento compreendido entre cerca de 1 e 15mm, preferivelmente entre cerca de 3 e lOmm.

Se, no exemplo supra descrito, o nível de carbc) nato de propileno é aumentado para cerca de 30%, a composiçãc é em forma de um gel que pode ser colocado na bolsa periodôn tica.

Exemplo II

Seguidamente é indicado outra composição/dispositivo do presente invento:

Peso %

Acetato de Clorotrexidina 10 Copolímero de poly(lactido-co-glicolido)65:35 75 Cola de Guar 9 Glicol de Propileno 14

Exemplo III

Abaixo é indicada mais outra composição/dispositivo representativa do presente invento:

Peso Z

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Fosfato de clindamicina 20 Copolímero de poli(lactido-co-glicolido)50:50 60 Sódio de celulose de carboximetil 15

Triacetina 5

Exemplo IV

Peso Z

Cloridrato de Tetraciclina 50

Copolímero de poli(lactil-co-glicolido)50:50 45.4

Carbonato de propileno 4.6

A composição do Exemplo IV foi testada em voluntários humanos que tinham doença periodôntica. Para os efeitos, deste teste, situações periodônticas em causa foram testados em cinco voluntários humanos periodônticos.

Cortaram-se ao comprimento tiras da composição do Exemplo IV, tendo cerca de 0,75 mm de espessura e cerca de 0.9mm de largura, ajustando-se, em comprimento, à profundidade da bolsa periodôntica. As tiras foram inseridas nas cavida des. Amostras de fluído crevicular gengival de cada uma das situações tratadas foram recolhidas diáriamente durante pelo menos, 10 dias, usando Periopapo.

volume do fuído guardado foi determinado usando o instrumento Periotron, modelo n- 6000. Todas as amostras foram analisadas pelo seu contéudo de medicamento, usando um processo de análise microbiológica. Os resultados deste teste são apresentados na seguinte tabela:

Medicamento em Microgramas no Fluído Crevicular

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1619	475	3366	710	463	613	558	2734	947	1104
1413	504	162	n/a	742	1559	1780	385	1780	160
24	34	56	76	180	2654	794	162	860	63
70	87	578	1262	431	n/a	43	831	1471	n/a
1516	1329	n/a	n/a	1625	905	774	1777	3466	1492

D

LT ³A

TL }P

3B

Os dispositivos foram removidos das situações tratadas por Lavagem ao 12 dia seguindo a sua inserção. Os resultados acina apresentados mostram que o medicamento é libertado de uma forma retardada ao longo de uma semana, o que é adequado para c tratamento antibiótico dos pontos periodônticamente afectalos.

Apesar dos dispositivos fase sólida das comp£ sições acima indicadas serem muito úteis e convenientes para a maior parte dos tratamentos, podem também ser necessárias composições fluídas que possam ser inseridos por via de injecc ção, quer através de uma agulha, quer de um catetar, nas cavi lades periodônticas. Exemplos das razões em prol de composições fluidas incluem a dificuldade em chegar a áreas em que a$ cavidades periodônticas são irregulares, estreitas e muito crofundas ou que envolvem bifurcações. Por esta razão, o gel fluido ou as composições em pasta foram desenvolvidas com Gas| nos princípios acima mencionados do composto de copolímeros ie poli(lactil-co-glicolido), como seguidamente se ilustra:

Estudos laboratoriais têm sido conduzidos no sentido da formação das composições em gel usando carbonato de propileno como portador de soluente, com ou sem propileno e/ou glicol da polietileno para o polimero de poli(lactil-c£ glicolido). São Exemplos representativos de tais composições ie libertação retardada as seguintes:

Exemplo V

Hidroclorido de Tetraciclina

Peso %

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13JÍCV

1990

Poli (lactil-co-glicolído) 24

Carbonato de propuleno 44

Exemplo VI

Peso Z

Base de Tetraciclina 27 Poli(lactil-co-glicolido) 24 Carbonato de propileno 40 Glicol de polietileno 400 9

Exemplo VII

Peso Z

Diacetato de clorohoxidina % 40

Copolimero de Poli(lactil-co-glicolído)50:50 20

Carbonato de propileno 40

As composições correspondendo aos exemplos acima indicados podem ser preparados através de uma variedade de processos farmacêuticos ou cosméticos. Por exemplo, a composição do exemplo IV pode ser preparada dissolvendo, primeiramente, o copolimero no carbonato de propileno mediante a utilização de um misturador propulsor. 0 medicamento micronizado é adicionado lentamente e misturado na solução polimérico até se obter uma consistência uniforme. Tais composições são fluidos do tipo gel, e podem ser inseridos nas cavidades com doença periodôntica através de uma seringa.

Um aspecto surpreendente de tais composições do tipo fluído ou pasta é a sua transformação em fase quase sólida na presença de um fluido aquoso tal como água, tampão aquoso ou fluido crevicular. Por exemplo, quando uma amostra de tal gel é colocada dentro de um tubo que contém água ou j 62807

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serum humano, a composição torna-se quase sólida na fase receptora. Julga-se que tal se deve à insolubilidade dos copoli meros de poli(lactil-co-glicolido) na água e referidos solven tes aquosos.

Assim, embora tais composições fluídas possam ser vantajosamente utilizadas, quando desejado, mediante o uso de uma seringa como aparelho, elas também oferecem as van tagens seguas de dispositivos sólidos nos pontos de tratamentos. Para além disso, uma vez que tais materiais poliméricos sofrem uma depradação lenta via hidrólise, o medicamento continua a libertar-se de tais composições duma forma retardada.

Para uma avaliação experimental fabricaram-se tu bos de arame em aço inoxidável com um diâmetro interno de 0,5cm. Os tubos foram cheios com as composições dos testes, e as amostras dos testes foram introduzidas em frascos cheios com tampões de fosfato com um pH de 7.4 . Em contacto com o receptor fluido, um gel do Exemplo V transformou-se numa fase quase sólida em cerca de 1 minuto. Inicíalmente, o medicamento é libertado originando uma explosão no estado de transição de fase, proporcionando uma dose de carga. Assim que o gel se transforma em fase sólida, a velocidade da libertação do medi camento diminui para uma velocidade mais controlada. Este padrão de libertação em fase dupla é, de facto, altamente desejável na prática de tratamento de infecções microbianos. Os fluidos receptores de cada um dos frascos de teste foram trocados com o mesmo volume do fluido todos os dias, durante pelo menos, 7 dias para os efeitos desta experiência.

Os resultados desta experiência mostravam que o medicamento é libertado destas composições de gel de uma forma retardada.

A quantidade do medicamento libertado das respectivas composições pode variar segundo factores selectivos tais como a solubilidade do medicamento, dependendo da adequa da selecção do seu sal ou estar a carga do medicamento na com posição, o peso molécular do copolímero ou a eventual adicção

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de outro polimero. A composição do Exemplo IV, que contém sal de hidroclorido de tetraciclina, liberta medicamento a uma ve locidade mais rápida, em comparação com o medicamento liberta do da composição do Exemplo V. Isto deve-se ao facto do sal de hidroclorido da tetraciclina ser de cerca de seis vezes ma is solúvel do que a base de tetraciclina.

Esta série de experiênçias demonstra que o gel fluído de libertação retardado ou as composições em pasta de poli-(lactil-co-glicolido) podem ser formulados usando carbo10 bato de propileno como o solvente farmaceuticamente aceitável deste invento, sem utilização de qualquer solvente orgânico discutível como acetona ou clorido de metileno, para a administração de medicamentos em cavidades do corpo.

Claims (3)

1-. - Processo para a preparação de uma composição líquida, semi-sólida ou sólida adequada para a inserção no interior ou na periferia da bolsa periodôntica de uma pessoa ou animal inferior sofrendo de doença de cavidade oral ca racterizado pelo facto de a composição compreender um copolímero de lactído e glicolido numa concentração de cerca de 10% até cerca de 90% em que a percentagem molar de unidades de la ctido é de cerca de 15% até cerca de 85%, um medicamento acti^ vo seleecionado do grupo que consiste em agentes anti-inflama tórios, antimicrobianos, antibióticos, peróxidos, agentes anestésicos e vitaminas numa concentração de cerca de 1% até cerca de 90% e carbonato de propileno numa concentração de cerca de 1% até cerca de 90% apresentando-se a referida compç) sição uma forma tendo uma largura de cerca de O.lmm até cerca de 5mm, uma espessura de cerca de O.Olmm até cerca de 2mm e um comprimento de cerca de lmm até cerca de 15mm, sendo a relação dos componentes tal que o medicamento activo é libertado numa proporção para estabelecer concentrações médias de re guiares de cerca de 10 microgramas até cerca de 2000 microgra

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Case 4057R mas por mililitro de fluido crevicular gengival da bolsa peri dôntica tratada.

2- . - Processo de acordo com a reivindicação 1. caracterizado pelo facto de na composição o peso molecular mé dio das unidades^- do copolimero ser de cerca de 1000 até cerca de 120,000.

3- . - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de a concentração do medicamento activo ser de cerca de 10% até cerca de 50% e de o mesmo ser seleccionado do grupo de tetraciclina de antibióticos.