KR0143912B1 - 치아질환 치료용 조성물 및 그 조성물의 투여장치 - Google Patents

치아질환 치료용 조성물 및 그 조성물의 투여장치

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KR0143912B1
KR0143912B1 KR1019890019474A KR890019474A KR0143912B1 KR 0143912 B1 KR0143912 B1 KR 0143912B1 KR 1019890019474 A KR1019890019474 A KR 1019890019474A KR 890019474 A KR890019474 A KR 890019474A KR 0143912 B1 KR0143912 B1 KR 0143912B1
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수잔 브리졸라라 낸시
제럴드 란질로티 마이클
로널드 로터 제임스
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알퐁스 아아르 노에
아메리칸 사이아나밋드 캄파니
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Abstract

내용없음

Description

치아질환 치료용 조성물 및 그 조성물의 투여장치
제1도는 10일동안 본 발명의 실시예 1의 미소입자를 투여 및 방출한 후 치육구액내 미노시클린 농도를 보여주는 그래프이다.
제2도는 10일간 본 발명의 실시예 2의 미소입자를 투여 및 방출한 후 치육구액내 미노시클린 농도를 보여주는 그래프이다.
제3도는 14일간 본 발명의 실시예 3의 미소입자를 투여 및 방출한 후 치육구액내 미노시클린 농도를 보여주는 그래프이다.
제4도는 14일간 본 발명의 실시예 4의 미소입자를 투여 및 방출한 후 치육구액내 미노시클린 농도를 보여주는 그래프이다.
제5도는 제4도 에서와 같이, 실시예 4의 봉입된 미노시클린 미소입자로 두 번째 치료한 후 치육구액내 미노시클린 농도를 보여주는 그래프로서, 14일간 치료 수준이 보유됨을 나타낸다.
제6(a-d)도는 본 발명에 따라 치근막강에 치료제 미소입자를 직접 투여하기 위한 투여장치를 보여주는 세로 횡단면도이다.
*도면의 주요부분에 대한 부호의 설명
2:용기 4:플런저 로드
7a, 7b:방출 첨단부 8:캡
9:약제 10:격벽
12:내부벽 14:개구
22:핑거-맞물림 플랜지
본 발명은 치아질환 치료용 조성물에 관한 것이다. 또한 치아질환 치료용 상기 조성물을 투여하는 방법과 그러한 조성물을 투여하기 위한 장치에 관한 것이다. 좀 더 구체적으로, 본 발명은 치근막 질환에서와 같이 치육이 치아로부터 퇴출될 때 생기는 치아 주위의 공간으로 항생제, 비스테로이드성 항염제, 조직 성장 인자등, 또는 이들의 임의의 조합물로 구성되는 지속적 방출 배합물의 국부적 투여 방법에 관한 것이다. 치근막낭으로 불리는 이 공간에 배합물이 투여되면, 조성물은 2주 이상 동안 치근막낭, 낭 주위의 조직 및 구강에 약제를 전달할 수있다.
치료제의 조절된 방출을 위한 종성물을 제공하는 개선된 방법은 공개되어 있으며 출원인의 특허 출원 07/054,372 호를 예로 들 수 있다. 이제 상기 신규 조성물이 치아질환을 치료하기에 유일하게 적당함이 발견되었다.
약제는 종종 목적물로부터 떨어진 부위에 경구적 또는 주사에 의해 보통 투여된다. 비교적 짧은 시간에 걸쳐, 약제는 환자의 순환계로 확산하고 다양한 기관 및 조직에 분배되는데, 이들 중 적어도 하나는 약제의 표적이 된다. 표적 아닌 기관에서의 약제의 작용은 바람직하지 못한 부작용을 초래할 수 있다. 결국, 약제는 대사되거나 그렇지 않으면 화학적 불활성화에 의해 유기물로부터 가역적으로 제거 된다. 약제가 경구적으로 또는 통상적인 비-지속성 방출 배합물에 의한 주사에 의해 전단될 때, 약제의 유효성의 수준 및 지속기간은 독립적으로 저절할 수 없으며; 단지 투여량 및 빈도만 조절될 수 있다. 전형적으로 초기에는 주사부의 또는 순환계내에 유효한 약제의 농도가 높지만 그 뒤 약제가 환자의 체내로 분산되고 소모됨에 따라 점차 감소한다.
조절되거나 지속되는 전달에서, 약제 및 담체의 배합물은 일반적으로 음식물 섭취 또는 주입에 의해 환자에게 투여된다. 담체는 외부의 제거 메카니즘으로부터 저장된 약제를 보호하는 약제 저장소를 형성하며 약제를 소정의 속도로 생물학적 저장기로 방출한다. 약제의 조절되고 지속되는 전달은 혈액내 수준의 바람직하지 목한 피킹(peaking)을 방지하며, 연장된 시간동안 최적의 본질적으로 균일한 농도로 약제를 이용할 수 있도록 한다. 방출된 약제만이 대사 및 배설을 통해 제거된다. 조절되고 지속되는 전달 방법에는, 그 자체의 전달 패키지에 내재하는 인자에 의해 약제 방출 속도를 조절할 잼재력이 있다. 흡수성 중합체의 가수분해 속도 또는 피부투과 확산 속도와 같은 이들 고유 인자들의 일부는 정체 흡수 속도, 주사 빈도등과 같은 종래의 전달 방법과 관련된 구체적인 조절과는 대조를 이룬다. 선행 방법에 따르면 예를 들어 항생제의 치료적 혈액내 수준의 유지는 정제의 매우 정확한 투여를 요한다. 이는 많은 성인들에 대해서는 복잡하지 않을 수 있지만, 위장 문제가 있거나 어린이, 허약자 또는 방목 동물과 같은 수의학적 작업에서는 어려울 수 있다.
하기 논의가 치근막 질황의 치료를 강조한다 할지라고 그 가장 광범위한 측면에서 본 발명은 일반적으로 치료제의 투여가 쉬운 구강의 이상(abnormality)을 치료하기 위한 시스템을 의도한다. 예를 들면 그러한 치료제는 항진균제, 향균제, 항생제, 항염제, 면역억제제, 면역촉진제, 상아질 밀집화제(densitizers), 냄새 차폐제, 면역제, 마취제, 소독제, 영양제, 항상화제, 리포폴리사카라이드 복합제, 과산화물, 조직 성장 인자, 상기 것들의 혼합물 등을 포함한다.
치근막 질환은 이육염 또는 치근막염의 형태인 다양한 임상 조건을 모두 포함한느 포괄적 용어이다. 치육염은 좋지 않은 구강 위생 및/또는 환자의 호르몬 상태와 관련될 수 있는 치육(또는 잇몸)의 염증이다. 치료하지 않는다면 치육염은 치근막염으로 발전한느 것으로 보인다. 치근막염은 감염이 진전되어 하악골 내의 치아를 유지하는 구강 조직에 관연된 세균성 질환이다. 치료하지 않으면 치근막염은 결국 침범된 치아의 손실을 초래할 것이다.
충지는 적당한 위생과 불소화물을 조합하여 효과적으로 치료될 수 있지만 치근막염 질환은 종종 치료하기 더 어렵다. 치료에 대한 이러한 차이는 구강 및 치근막강의 현저히 다른 환경을 반영한다. 그강은 필수적으로 호기성 환경이며, 이는 타액에 의해 관류된다(perfused). 대조적으로 치근막의 미세환경은 더 호기성이며 치근막구액(crevicular fluid)으로 알려진 혈장여액에 의해 관류된다. 이 미세환경내에서의 미생물의 성장은 치근막 질환을 일으킬 수 있다. 그러므로 이러한 질환의 치료는 이러한 성장을 막는 것에 대한 것이다. 치근막 질환이 더 지속됨에 따라 치근막 미세환경은 더욱 호기성이 되면 치근막구액의 흐름은 증가한다.
치근막 질환의 치료를 위한 노력은 몇가지 요인에 의해 방해된다. 세균감염 부위가 대체로 구강내에 존재하는 시약에 접근하기 어렵기 때문데, 예컨대 구강 세척제로 구강에 제공되는 살균제는 일반적으로 효과적이지 않다. 치근막 질환에 수반되는 치근막구액의 증가된 외부 흐름은 구강내에 위치하는 치료제가 치근막낭으로 들어가는 것을 막는 효과를 갖는다.
Nagi 일행의 미합중국 특허 4,250,163 에는 정제, 분말 과립의 형태일 수 있으며 몇시간 정도 유효한 수-팽창성 및 점막-접착성 중합체 매트릭스에 의해 구강으로 광범위한 약제를 투여하는 방법이 공개되어 있다. 이들 치료는 몇일 보다는 몇시간 동안 유효하며, 한달간 지속되는 치료과정은 다수의 정제의 사용을 요한다. 또한, 이러한 시스템은 약제가 타액 또는 구강점막으로 방출되고 상당한 정도로 치근막나에 침투하지 않기 때문에 치근막질환의 치료에 적합하지 않다. 볼테이프(Buccal tapes), 스트립 및 유사한 질병 치료의 형태는 침범된 조직에 비효율적으로 전달되는 동일한 단점을 갖는다.
약제 투여를 위한 그러한 방법의 또 다른 단점은 이들이 혀 또는 치아에 의해 미끄려져 없어지거나 제거될 수 있으며, 편않하지 못하며, 정상적 구강 기능을 방해할 수 있다는 것이다.
항생제의 구강 조직 투여가 치육하의 세균상을 억제하는 유용한 방법인 것으로 보여졌다. 그러나, 소화 시스템의 부작용과 같은 부작용, 예컨대 소화기계 이상, 식용부진, 오심 및 설사, 혈소판 감소증과 같은 생화학적 이상현상 및 호산구과다증 때문에, 구강 조직 투여는 치근막 질환의 치료에 대해서만 제한된 용도를 가졌다. 구장 조직 치료는 빈번한 투여를 요구하므로 환자의 순응이 종종 문제이다.
이 분야에서의 최근의 발전은 경우에 따라서는 조절된 방출 배합물로, 치근막낭에 치료제를 직접 전달하는 것에 관한 것이다. 일반적으로, 치근막낭으로의 직접적인 시약의 투여는 조직 투여에 의해 얻을 수 있는 것보다 더 높은 국부 약제 농도를 허용한다. 후자 경우의 투여량은 조직적 부작용에 의해 제한된다. 또한 몇가지 시약, 예컨대, 조직 성장 인자는 표적 부위, 즉 치근막낭에 직접 투여되어야 한다.
미합중국 4,175,326에서 굳손은 약제-충진된 중합체 공동(hollow)섬유의 사용을 기술한다. 이 전달 시스템은 치아 주위를 묶고 치육 가장자리의 아래를 부드럽게 압축하여 치근막낭내에 존재하도록 하며, 1주 이상의 연장된 기간 동안 치근막낭에 대하여 1일당 2.5마이크로그램의 테트라사클린 유효투여량을 전달할 수 있다.
치근막낭과 같은 구강의 손상에 국부적 투여를 위해 사용될 스트립 또는 섬유 형태의 고형 조성물을 제조하기 위해, 테트라시클린이 폴리메틸 메타크릴레이트 또는 에틸렌 비닐 아세테이트내로 통합될 수 있음이 보고되어 있다.(J.Periodontol., 53(11), 693-699(1982) 및 54(10), 575-579)1983)).
메트로니다졸이 주입된 에틸 셀룰로우즈로부터 형성된 아크릴 스트립이 로취에 의한 미합중국 특허 4,568,837에 공개되어 있다.
특정 탄성 및 점도를 갖는 수용성 중합체를 이용하는 또 다른 스트립이 스즈키 일행에 의한 미합중국 특허 4,569,837에 공개되어 있다.
이들 장치가 1주 이상의 기간 동안 적당한 약제를 투여할 수는 있지만 이들은 적용하기가 어렵고 시간 소모적이며 정상적 구강 기능 동안 환자에 의해 제거될 수 있기 때문에 광범위한 사용에는 부적당하다.
베이커의 유럽 특허 출원 제0,244,118호에는, 액체 담체내에 현탁된 미소입자를 함유한 치료제가 기술되어 있으나, 이들은 치근막낭내에 주입되면, 관련된 조직에 부착되지 않기 때문에 씻겨나가기 쉽다.
하세가와 일행의 미합중국 특허 4,701,320 에는 직접 투여에 의한 치근막 질환을 치료하기 위한 겔 조성물을 함유한 안정한 미노시클린이 공개되어있다. 하세가와 일행의 조성물은 치료 하루내에는 치근막낭 내의 세균을 감소시키지만 일주 후에는 세균수가 증가하여 실질적으로 짧은 기간의 효과만을 나타낸다.
한편, 출원인에 의해 발견된 배합물과 본 발명의 주물질은 2주 까지의 기간 동안 연속적으로 치료제, 예컨대 미노시클린, 독시시클린을 전달하도록 특히 개발되어, 섬유 및 중합체 스트립의 처리상의 단점이 없이 하세가와 일행에 의해 개시된 것 보다 실질적으로 긴 기간동안 치료적으로 효과적인 약제 수준을 제공할 수있게 되었다.
여기 세 출원인 중 두명에 의한 상기 동시 계류중인 출원에서 상분리 공정은 생분해 가능한 중합체 매트릭스 내에 치료제를 미소 봉입시키는데 사용되며, 결과 생성물은 중합체내 약제의 미소입자로 구성된다. 동시 계류중인 출원에 기술된 미소입자는 치료를 필요로 하는 환자에 대하여 전신 투여하기 위한 지속적 방출 시스쳄으로 이루어진다.
이제 선택적인 변경에 의하여, 그런한 조성물이 치아 질환을 치료하기 위해 치근막낭에 국부적으로 투여하는데 특히 유용함을 발견하게 되었다. 본발명의 배합물은 투여시 물을 흡수하여 점착성이 되는 건조 분말로서 투여되기에 적합하다. 이것은 치근막낭을 형성하는 조직에 대한 점착성을 증진시킨다. 따라서 친근막낭에서의 점착성을 증진시키기 위한 부가적 방법은 본 발명에서 필요하지 않다. 불활성 성분은 생분해되면 치육구낭으로부터 제거할 필요가 없는 중합체이다. 바람직한 중합체의 분해 생성물은 산성이며. 미노시클린, 독시시클린등과 같은 특정 테트라시클린 항생제의 안정성을 위해 미소입자 내부의 최적 pH를 제공할 수 있다. 후술되는 바와 같이 본 발명의 배합물은 예컨대 하세가와 일행의 겔 형태 배합물보다 오랜 기간 동안 치육구액내에 약제 수준을 제공한다.
본 발명에 따르면, 치근막낭에 치료제를 국부 투여하기 위한 지속적 방출 조성물이 제공되는데, 상기 조성물은 다수의 건조, 분리 미소입자로서 투여되기에 적합하며, (i) 생체 적합성이고 생분해성인 중합체로 구성되는 매트릭스내에 분산된 (ii) 유효량의 적어도 하나의 치료제로 구성된 미소입자로 구성된다.
본 발명은 치아질환의 치료를 필요로 하는 환자의 치근막낭에 국부적으로 투여됨으로써 치아질환을 경감시키기 위한 구강 조성물을 투여하기 위한 장치를 포함하는데, 상기 장치는 (1) 환자의 치육과 치아 사이의 치근막낭내로 끼워 맞추기에 적합한 출구 수단으로 끝나는 용기 ; 및 (2) 상기 출구 수단을 통하여 미소입자를 상기 치근막낭내로 투여하기 위해 상기 출구 수단 내에 함유된 상기 미소입자상에 외부적으로 가해진 힘을 이동시키는 장치로 이루어진다.
상기 미소입자는 건조된 치료제를 함유한다
본 발명에 의해 고려되는 미소봉입 조성물은 상분리, 코아세르베이션, 용매 증발, 분무 건조 등을 포함하는 미소봉입 분야에서 공지된 임의의 몇가지 기술에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 측면에서, 조성물은 경화제로서 휘발성 실리콘액을 이용하는 상분리에 의해 제조된다. 결과되는 지속적 방출 조성물은 마이크로캡슐, 미소입자 및 미세구로 구성되며 이들은 전형적으로 약 3 이하의 종횡비를 갖는다.
또한 생체 적합성이고 생분해성인 중합체로 구성된 매트릭스내에 분산된 치료제를 함유하고, 전형적으로 약0.1 내지 약 1000 미크론, 바람직하게는 약 10 내지 약 200, 더욱 바람직하게는 약 30 내지 약 120 미크론의 직경인 다수의 건조된 분리 미소입자의 유효량을 치아질환 치료를 필요로 하는 대상물의 치아와 치육사이의 공간으로 국부적으로 투여하는 것으로 구성되는 치아 질환을 경감시키기 위한 방법이 고려된다.
일반적으로, 마이크로캡슐은 약 0.00001 내지 약 50 중량부의 치료제로 구성되며, 약 50 내지 약 99.99999 중량부의 매트릭스로 구성된다. 바람직한 범위는 1내지 50, 5 내지 40, 및 20 내지 30 중량부의 치료제이며 나머지는 매트릭스로 구성된다. 치료제가 예컨대 조직 성장인자일 때 보다 낮은 범위가 적합하다.
일반적으로, 본 발명에 의해 투여될 수 있는 치료제 부류는 하기에 설명된 것이 포함된다. 특정 시약은 다음에 기술된 것을 포함한다.
상기 치료제에 광범위하게 적용될 수 있지만 일반적으로 테트라시클린 화합물이 바람직하며, 본 발명의 목적상 특별히 언급할 것은 가시 일반 구조식에 의해 표현될 수 있는 치환된 4-, 7-, 및 9-아미노테트라시클린으로 구성 되는 테트라시클린군의 구성원을 사용하는 것으로 이루어진다.
Figure kpo00001
(여기서 R은 수소 또는 메틸이며, R1은 수소 또는 히드록실이며,R2,R3및 R4는 수소, 모노(저급 알킬)아미노 또는 디(저급알킬)아미노이며, 단 R2,R3및 R4는 모두 수소일 수 없다) 상기 일반식에 의해 표현되는 전형적인 화합물은 다음과 같다.
7-메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린, 7-에틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린, 7-이소프로필아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린, 9-메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린, 9-에틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린, 9-이소프로필아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린, 7,9-디(에틸아미노)-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린, 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린, 9-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린, 7-메틸아미노-6-데옥시테트라시클린, 9-에틸아미노-6-데옥시테트라시클린, 7,9-디(메틸아미노)-6-데옥시테트라시클린, 7-디에틸아미노-6-데옥시테트라시클린, 9-디에틸아미노-6-데옥시테트라시클린, 7,9-디(메틸아미노)-6-데옥시테트라시클린, 7-메틸아미노-9-에틸아미노-6-데옥시테트라시클린, 및 9-메틸아미노-5-히드록시-6-데옥시테트라시클린
이 군의 바람직한 구성원은
(a) 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린; (b) 7-메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린; (c) 9-메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린; (d) 7-에틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린; (e) 7-이소프로틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린; (f) 6-데옥시-5-옥시테트라시클린
(g) (a)-(f)의 무독성 산부가염 또는 수화물, 또는
(h) 상기 것들 중 임의의 혼합물 중에서 선택된 테트라시클린 화합물로 구성된다.
특별히언급할 것은 테트라시클린 화합물, 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린, 6-데옥시-5-옥시테트라시클린 및 그들의 무독성 산부가염 또는 수화물, 예컨대 염산염, 술폰산염, 틀리클로로아센트산염 등으로 구성되며 특히 바람직하게는 염산 부가염이다. 그의 모노히드로클로라이드 형태의 첫 번째 명명된 화합물은 또한 미노시클린으로 알려져 있고, 두 번째 명명된 화합물은 또한 독시시클린 히클레이트로 그의 모노히드레이트 형태로 알려져 있다. 이들 화합물 및 그들의 제조방법은 미합중국 특허 제3,148,212호, 제3,200,149호 및 3.226.436호에 공개 되어 있다.
미노시클린은 광범위한 그람-양성균 및 그람-음성균에 대항하는 활성을 갖는 잠재적 반합성 테트라시클린 유사체이다. 본 발명에 따라 비글개의 감염된 낭내로 직접 삽입되었을 때, 2주일 까지의 기간동안 최소 억제 농도(MIC's)거 얻어질 수 있다. 유사한 치근막낭액 수준을 확보하는데 필요한 존재하는 투여형태와 비교할 때, 미노시클린 치근막 분말의 투여는 경구투여되는 배합물 보다 수백배 적은 투여량을 요한다.
마이크로캡슐의 제조방법은 하기 4가지 원리적 방법에 의해 분류될 수 있다.
(1) 수성상 및 유기상 분리 공정, 용융 분산 및 분무건조를 포함하는 상분리 방법; (2)계면 중합, 현방 중합(in situ polymerization) 및 화학 증착을 포함하는 계면 반응; (3) 유동 베드 분무 코우팅, 정전 코우팅 및 물리적 증착을 포함하는 물리적 방법 ; 및 (4) 용매 증발법; 상분리 미소봉입의 뚜렷한 특징은 몇가지 물리적 또는 화학적 변화를 거쳐 코우팅 물질을 함유하는 새로운 분산되 상을 초기에 형성하는 것이다. 분산된 코우팅상은 결국, 그 자체가 또한 연속상 내에 초기에 분산되거나 용해되는 코어 물질을 둘러싸고 코우팅한다.
상분리의 바람직한 형태는 여기에 참고로 된 상술한 공동 소유의 동시 계류중인 출원 07/054,372 에 공개되어 있다. 여기서, 미소봉입은 코우팅 중합체용 비용매를 분산 또는 용해된 코어물질을 함유하는 코우팅 중합체 용액에 첨가함으로써 수행되는 것으로 기재되어 있다. 경화제로서 사용될 때 휘발성 실리콘액은 마이크로캡슐내에 약 3 중량% 이하, 바람직하게는 약 1 중량% 이하의 잔류 경화제를 초래하며, 이들 실리콘액이 경화단계 중에 미소입자 내로 침투되지 않기 때문에, 그리고 매우 낮은 독성과 비가연성 때문에 바람직한 결과가 얻어진다. 기술은 이후에 예시될 것이다.
지속적 방출을 위한 생체분해성 중합체 매트릭스를 제공하기 위해 폴리(오르토에스테르), 폴리(알파 히드록시 부티르산), 폴리(P-디옥사논),폴리(1-락티드), 폴리(dl-락티드), 폴리글리콜리드, 폴리(글리콜리드-코-락티드), 폴리(글리콜리드-코-dl-락티드), 및 폴리에틸렌 옥사이드, 트림메틸렌 카보네이트 및 폴리 글리콜리드의 블록 중합체, 또는 상기 것들의 임의의 혼합물로부터 중합체를 선택하는 것이 바람직하다
여기서 봉입 배합물을 위한 바람직한 지속적 방출 시스템으로서 제공되는 봉입 중합체, 폴리(글리콜리드-코-dl-락티드)는 흡수성 폴리글리콜산 및 폴리글리콜산/폴리락트산 봉합 물질과 구조상 유사하다. 중합체 담체는 신규 치근막 배합물에서 피료제 예컨대 미노시클린에 대한 지속성 방출 시스템으로서 제공되며 열가소성 폴리에스테르로서 알려지 중합체 부류에 속한다. 이 들 중합체는 이들의 에스테르 결합이 가수분해되어 정상적 대사 화합물, 락트산 및 글리콜산을 형성하는 공정을 통하여 생분해 된다.
다양한 비율의 락트산 및 글리콜산으로 구성된 공중합체를 분해 속도의 상이함에 대하여 연구하였다. 생분해 속도는 중합체네 락트산 대 글리콜산의 비에 의존하며, 50:50 공중합체가 가장 빠르게 분해되는 것으로 밝혀졌다.
경화제로서 휘발성 실리콘액을 이용하여 상분리 미소봉입 공정에서 미소봉입시키기 위해 코어물질이 만족시켜야 하는 기준은 하기와 같다. 코어 물질은 코우팅 비용매 내에서 낮은 용해도를 가져야 하며 또한 휘발성 실리콘경화제 내에서 낮은 용해도를 가져야 한다. 낮은 용해도는 약 5 중량/중량% 이하; 바람직하게는 약 1% 이하, 가장 바람직하게는 약 0.1% 이하를 위미한다. 또한 코우팅 용액내에 분산되 고체 또는 액체로서는 미소봉입되는 코어 물질의 경우, 비용매 첨가에 의해 발생되는 농축 코우팅 용액상은 연속상에 우선하여 코어상을 적셔야 한다. 초기 코우팅 용액에 가용성인 코어 물질의 경우, 코어 물질은 코우팅 비용매 첨가시 발생되는 코우팅상 내로 분배되어야 한다. 따라서, 본 발명의 방법에 의해 비소봉입될 수 있는 코어 물질의 부류는 코어, 코우팅 용매 및 경화제의 물리화학적 성질에 의해 결정된다.
일반적으로 이들 기준을 만족시키는 치료제는 향균제, 항진균제, 항생제, 항염제, 면역억제제, 면역촉진제, 치아탈감각제, 냄새차폐제, 면역제, 마취제, 방부제, 영양제, 항산화제, 리포폴리사카라이드 복합제, 과산화물, 조직 성장 인자 또는 상기 것 중 임의의 혼합물이다. 바람직한 항생제의 특별한 예는 페니실린, 세파로스포린, 퀴놀론, 아미노글리코시드 항생제(젠타마이신, 토브라마이신, 카나마이신, 아미카신), 테트라시클린(미노시클린, 독시시클린, 옥시테트라시클린, 클로로테트라시클린, 데메클로시클린, 메타시클린), 클린다마이신, 메트로니다졸 및 상기 것의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물을 포함한다. 동시 계류층인 출원 07/054,372 에는 펩티드가 상분리 공정에 의해 미소입자로 통합되기 위한 기준을 만족 시키는 것으로 특히 개시된다.
베타락타마아제(betalactamase) 역제제는 페시실린과 조합하여 사용될 수 있다. 특히 바람직한 테트라시클린은 상기한 바와 같은 미노시클린 및 독시시클린, 이들의 염 및 수화물이다.
바람직한 시스템에서 추가되는 장점은 , 의도된 바와 같이 테트라시클린 항생제에 대하여 특이적인 지속적 배출 배합물이 투여 후에 분해되면 약산(락트산 및 클리콜산)이 생성된다는 것이다. 테트라시클린 항생제, 예컨대 미노시클린은 온화한 산성 조건하에서 수성 용액 네에서 가장 안정하다. 따라서, 배합물은 연장된 기간 동안 그러한 약제를 전달할 수 있도록 하는 보호 효과를 발휘한다.
본 발명의 치료제는 가장 바람직하게는 미노시클린-함유 미이크로캡슐 또는 독시시클린-함유 미이크로캡슐 또는 기타 테트라시클린-함유 마이크로캡슐이며, 적용시 물을 흡수하여 점착성이 되는 건조 분말로서 투여된다. 이 것은 치육구낭을 형성하는 조직에 대한 점착성을 증진시킨다. 불활성 성분은 생분해되고 치육구낭으로부터 제거될 필요가 없는 중합체이다.
미노시클린-함유 치근막 마이크로캡슐의 약물 운동화 연구를 수행하여, 치근막낭에 투여될 수 있고 연장된 기간 동안 치근막 질환과 관련된 기관에 대하여 MIC's(0.05-1.56 mcg/ml)을 초과하는 미노시클린 농도를 산출할 수 있는 투여형태를 제조하도록 하였다. 따라서, 치육구액내의 미노시클린 수준을 결정하는 것과 관련하여 네가지 서로 다른 미노시클린 치근막 배합물을 평가하기 위한 연구가 개 모델에 대하여 수행되었다. 연구는 외과적으로 만들어진 만성 뼈내의 치근막 결함을 가진 비글(beagle) 개를 사용했다. 이 모델은 두 개의 하부 네 번째 전구치가 발출되었으며, 첫 번째 구치의 근심면 및 세 번째 전구치의 원심면에 외과수술로 만들어진 뼈내 결함이 유도되었다. 안면, 혀 인접면 사이뼈 및 나화(denuded)된(뿌리 편평화된 뿌리 표면은 6-7mm 깊이의 뼈내 결함의 외과 수술로 유도된 환상면을 구성한다.
이어서, 결함은 다음과 같이 만들어 졌다. 먼저, 하부 네 번째 전구치를 발출하고, 구멍을 한달간 치료해 주고 개에게 완전한 입스캘링 및 치아 세정을 받게 했다. 이어서 하부 4분의 1 부분 각각에 점막성 치모 치근막 피판 공정을 수행하였으며, 첫 번째 구치의 근심면 및 세 번째 전구치의 원심면에서 뼈내의 결함을 만들었다. 치아의 인접면 사이면에 바로 인접한 뼈가 일정한 물 관주하에서 치과용 고속드릴에 의해 제거 되었다. 치아의 시멘트질 이장(lining) 또한 제거 되었다. 치모 피판을 고체하기 전에, 치아의 목 주의에 스테인레스강 철사를 두르고, 고리를 만들어, 뼈 결함내로 구부리고, 결합에 맞추어지도록 절단된 알루미늄 호일 조각을 철사와 치아표면 사이에 위치시켰다. 철사를 6주일간 그 위치에 놓아 치육하의 플라크가 조직되도록 하였다. 이러서 철사를 잘라서 알루미늄 호일과 함께 제거했다. 4주일간 더 개를 모니터 했다.
미노시클린의 치육구 수준을 평가하기 위해, 개를 전신 마취시키고 만들어진 결함과 관련된 치근막 낭내로 다양한 배합물을 투여되었다. 배합물은 특별한 투여장치의 도움으로 건조 형태로 투여되었다. 일반적으로 치료 후 2시간, 4시간 및 4, 7, 10, 14 및 28일에 가시적 평가(주로 물질의 물리적 체류를 주시함) 및 치육구액 수집을 수행했다. 4가지 배합물 중 세 개(A, B, C)로는 단지 한 번의 치료 투여에 대하여 연구하고, 네 번째 제제(D)로는 두 번의 치료 사이클에 대해 연구했다. 치육구액 샘플을 30초간 결함의 구멍에 위치한 페리오트론(periotron) 종이 스트립상에 수집했다. 이어서 스트립을 제거시키고 액체의 상대량을 페리오트론 6000 기구로 측정하였다. 종이 스트립을 작은병에 수집하고 분석할 때까지 -20 로 냉동시켰다.
미노시클린 감옹성 세균 바실러스 세레우스(Bacillus cereus)의 사용과 관련된 미생물학적 기술로 미노시클린에 대하여 스트립을 분석했다. 세균을 영야 한천에 뿌렸다. 페트리 디쉬내로 한천을 부은 후 한천을 경화시키고, 한천내에 구멍을 뚫은 다음, 그곳에 스트립 견본을 놓았다. 이어서 접시를 30 에서 16-20 시간동안 배양시켰다. 세균 성장이 억제된 지역을 구획하여, 존재하는 미노시클린의 양을 알려진 농도의 미노시클린 용액으로 얻어진 지역과 비교함으로써 측정했다.
모든 배합물에서의 미노시클린의 투여량은 치근막낭 당 1 밀리그램의 미노시클린 유리 염기에 상당하는 것이었다. 모든 4가지 배합물에 대한 미노시클린의 평균 치육구액 수준은 7일 동안 10 mcg/ml 이상 유지되었다. 배합물 B 와 C는 10일 동안 10mcg/ml 이상의 평균 수준을 유지하였고 배합물 D는 14일 동안 10mcg/ml 이상의 미노시클린 수준을 제공하였다. 이 정보에 기초하여, 배합물 D를 두 번째 처리 싸이클 동안 개에게 투여하고 유사한 결과를 발견했다. 제1도-제5도를 참고하라.
미노시클린-함유 미이크로캡슐은 100 중량부의 상기 마이크로캡슐 당약 1내지 약 50 중량부, 바람직하게는 약 5 내지 약 40 중량부, 특히 바람직하게는 약 20내지 약 30 중량부의 미노시클린 HCL 로 구성된다. 조성물은 또한 상기 마이크로캡슐 100중량부 당 글리콜산 개시된 폴리(글리콜리데코-dl-락티드) 약 50 내지 약 99 중량부, 바람직하게는 약 60 내지 약 95중량부, 특히 바람직하게는 약 70 내지 약 80 중량부로 구성된다. 공중합체의 조성물은 바람직하게 약 한달 이하의 기간 내에 분해되고, 또한 치육구낭의 다습한 환경에 투야될 때 빠르게 수화도록 선택한다. 수화는 중합체를 점착성이 되게하여 미소입자가 서로 서로 그리고 낭을 둘러싸고 있는 조직에 점착되도록 한다. 낭을 둘러싸고 있는 조직에 대한 점착성은 낭내의 배합물을 체류하게 하는 수단을 제공하고 2주 이하의 기간에 걸쳐 제약학적으로 활성인 시약의 전달을 가능케 한다. 점착성은 치육구낭으로부터 연속적으로 흐르는 치육구액에 의해 치근막낭으로부처 제형이 배제되는 것을 방지하는데 필요하다.
미소입자는 사용된 방법에 따라 직경 약 0.1-1000 미크론, 바람직하게는 약 10-약 200 미크론, 특히 바람직하게 약 30-약 120 미크론일 것이다.
미노시클린은 미소입자의 내부 전체에 분포된 직경 약 5 미크론 이하의 고형 입자로서 존재한다.
미소입자 배합물은 치근막 질환의 치료를 위해 고안된 다른 배합물보다 상당한 진보를 이룬 것이다. 불활성 성분은 생분해 가능하여 약제가 방출된 후 낭으로부터 배합물을 제거할 필요가 없다. 또한, 치근막낭에 존재하는 중합체의 양이 너무 적고 분해속도가 충분히 느려서, 제조된 산의 양은 낭 조직에 나쁜 영향을 미치지 않는다.
치료제-함유 치근막 마이크로캡슐은 바람작하게는 하기로 구성되는 상분리 미소보입에 의하여 제조된다.
(1) 예컨대ㅡ 폴리(글리콜리드-코-dl-락티드)인 봉입 중합체 용액내에 활성성분을 분산시키는 단계; (2)상 유도제를 현탁액에 첨가시켜 치료제상에 점착하는 작은 용매-중합체 방울 형태(코아세르베이트)로 중합체가 분리되도록 하는 단계; (3) 분산된 용매-중합체-치료제 상으로부터 중합체 용매를 추출하는 경화성 용매에 상기 혼합물을 첨가하여 고형 미소입자를 얻는 단계; (4)예컨대 스크린을 통한 현탁액의 여과에 의해 치료제-함유 미소입자를 회수하는 단계; 및 (5) 예컨대 진공 건조 기술에 의해 치료제 함유 마이크로캡슐을 건조시키는 단계.
바람직하게는 첨가되는 경화제는 휘발성 실리콘이다.
마이크로캡슐은 투여장치내에 패킹된다. 투여장치는 바람직하게는 수분 불투과성 패키지, 예컨대 수분에 의한 배합물의 분해를 막는 가열 밀봉된 알루미늄 호일 라미네이트 주머니에 포함된다.
그러한 치료를 필요로 하는 환자의 치근막낭에 본 발명의 구강 조성물을 투여하기 위한 바람직한 장치는 제 6a-6d 에 도시된다. 용기(2)는 빈 영역을 규정하는 격벽(10)과 내부벽(12)으로 구성된다. 격벽은 14에서 열리며 제 6d 도에서 보여지는 바와 같이 주사기로 보통 보이는 형태의 핑거-맞물림 플랜지(finger-engaging flange;22)를 포함한다. 격벽은 직선(7a), 또는 바람직하게는 조작을 용이하게 하기 위해 만곡될 수 있는(7b) 첨단부에서 끝난다. 본 발명의 조성물을 포함하는 약제(9)의 양은 그 열린 말단이 예를 들어 고무로 된 캡(8)으로 닫혀질 수 있는 첨담부에 놓아진다. 용기의 내용물을 투여하기 위해 제 6a도의 플런저 로드(4)는 개구(14)에 놓여지며, 고체 첨단부(16)는 부분적으로 전달 첨단부(7a 또는 7b)로 삽입된다. 플런저 로드는 임의의 적당한 모양일 수 있지만 제 6a 도 및 제 6c 도에 도시된 횡단면 디자인은 우수한 기계적 강도와 가벼운 중략을 제공한다.
투여장치는 바람직하게는 폴리프로펠렌, 폴리프로플렌 공중합체, 폴리프로필렌 랜덤 공중합체, 고밀도 폴리에티렌 또는 상기 것들의 임의의 조합물로부터 선택된 수지로부터 제조될 수 있다. 일반적으로 이들은 방사선 살균 가능하거나 당분야에 공지된 방법에 의해 살균될 수 있다. 본 발명의 지속적 방출 조성물은 적어도 유효량 또는 치료량의 테트라시클린으로 구성되며, 단위 투여 형태에서는, 예컨대 약 0.25 내지 약 10mg의 테트라시클린 화합물, 예컨대 미노시클린 히드로클로라이드를 함유할 수 있다. 선택적으로, 투여장치에는 다량의 미소입자를 함유하는 저장소 또는 몇몇 저장소들이 제공될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 더 자세히 기술될 것이다.
[실시예1]
고유점도 0.11 dl/gl의 폴리(글리콜리드-코-락티드)글리콜산 개시된 중합체 5% 용액을 염화메틸렌 내에서 제조하였다. 중합체 용액을 0.2미크론의 구멍을 갖는 용매 저항성 여과기를 통해 여과시킨다. 6.2g의 분쇄 미노시클린 히드로클로라이드를 300g의 중합체 용액에 첨가하고, 고전단 혼합기를 사용하여 분산시킨다. 임펠러형의 다양한 속도의 진탕기가 장치된 반응기 및 용기의 바닥으로부터 액체를 배수시키기 위한 밸브로 구성되는 미소봉입 용기로 분산물을 옮긴다. 분산물을 휘저어 섞어주고 350 센티스톡의 점도를 갖는 폴리디메틸실록산(다우 코닝 실리콘 360 메디칼 플루이드) 300g을 약 3분 동안 첨가하고 약 2분 동안 휘저어 섞어준다. 분산물을 미소봉입 용기로부터 약 14kg의 옥타메틸테트라실록산(다우코닝 실리콘 244 플루이드)를 함유하는 경화 탱크로 옮긴다. 경화 용기에는 다양한 속도의 프로펠라형 진탕기가 장치되어 있다. 약 2시간 동안 진탕을 수행한다. 미소입자 현탁액을 수집 스크린을 통해 방출하고 경화 탱크를 1 kg의 실리콘 244 플루이드로 세정하고 경화 스크린을 통해 방출시킨다. 조합된 미소입자를 40 이하의 온도에서 진공하에 건조시킨다. 본 발명의 건조된 미소입자를 번호 80 스크린을 통해 거른다(sieved).
실시예2~4
0.22,0.31 및 0.44의 고유 점도를 각각 갖는 같은 종류의 세가지 고분자량 중합체로 교체하여 실시예 1의 절차를 반복하였다. 본 발명에 따르는 조성물이 얻어졌다.
[실시예 5]
미노시클린 히드로클로라이드 대신 같은 중량의 독기기클린 히클레이트로 교체하여 실시예 1의 절차를 반보하면, 본 발명에 따르는 조성물이 얻어진다.
[실시예 6~10]
외과적으로 만들어진 만성 뼈내 치근막 결함을 가진 비글개를 상기와 같이 준비한다. 개내에 만들어진 치근막낭에 실시예 1-4의 조성물을 건조 형태로 투여하기 위해 제 6 도에 도시된 투여장치를 사용한다. 조성물은 투여 전 감마선으로 살균되어진 것이다.
상기와 같이 치육액 샘풀을 수집하고 분석한다. 2시간, 24시간, 4일, 7일, 10일,14일 및 28일 후에 치육액의 가시적 평가와 수집을 수행한다. 모든 경우에 투여량은 약 1mg의 미노시클린(유리 염기)/낭에 상당한다. 스트립을 Basillus cereus를 사용하여 생물학적 분석에 의해 미노시클린에 대하여 분석되었다. 제 1-5도에 시간에 대한 미노시클린의 평균 치육액 수준을 그래프로 그렸다. 제4도의 조성물(배합물 D)을 두 번째 싸이클에서 사용하였다(제5도). 실시예 1은 7일 동안10 mcg/ml 이상의 평균 미노시클린 수준을 유지하였는데, 10 mcg/ml이 치료 수준이다. 실시예 2 및 3은 10일 동안 그러한 치료 수준을 유지하였다. 실시예 4는 14일 동안 그러한 치료 수준을 유지 하였으며 두 번째 싸이클에서 14일 동안 그러한 수준을 유지하였다.
[실시예 11]
실시예 5의 독시시클린 조성물을 교체하여 실시예 6-10의 절차를 반복하면 치육액네 독시시클린의 지속된 치료 수준이 유지될 것이다.
상기 특허, 출원 및 고개는 참고로 여기에 이용된다.
상기 설명에 비추어 당업자들은 본 발명의 다양한 변경을 할 수 있을 것이다. 예를들면, 미노시클린과 독시시클린 대신 스테로이드, 비스테로이드성 항염제 또는 조직 성장 인자가 사용될 수 있다. 비용매로서 실리콘유 대신 미네랄유 도는 땅콩유가 미소입자를 제조하는데 사용될 수 있다. 염화메틸렌 대신, 기타 봉입 중합체 용매, 예컨대에틸에테이트, 메틸아세테이트, 에틸포르메이트 또는 메틸포르메이트를 사용할 수 있다.
상분리 이외의 미소봉입 방법이 사용될 수 있다.
물과 접촉시 점착성이 되는 기타 생체분해성 봉입 중합체를 사용할 수 있다. 이러한 모든 명백한 변경은 첨부된 청구범위의 모든 의도된 영역내에 있다.

Claims (6)

  1. 생체 적합성이고 생분해성인 중합체로 구성되는 매트릭스내에 분산되 유효량의 하나 이상의 치료제로 구성되는 미소입자로 이루어지며, 다수의 건조된 분리 미소입자로서 투여되고,치근막낭에 치료제를 국부적으로 투영하기 위한 구강 조성물.
  2. 제2항에 있어서, 상기 치료제는 항생제 활성을 갖는 시약으로 구성되며, 테트라시틀린, 독시시클린 및 미노시클린 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염 도는 수화물 및 상기의 것 중 하나 이상의 혼합물로 구성되 군으로부터 선택되며, 상기 매트릭스는 폴리글리콜리드, 폴리(1-락티드),폴리(dl-락티드), 폴리(글리콜리드-코-di-락티드), 폴리(글리콜리드-1-락티드), 폴리(알파히드록시부티르산), 폴리(오르토에스테르), 폴리(p-디옥사논), 및 폴리에틸렌 옥사이드 트리 메틸렌 카보네이트 및 폴리글리콜리드의 블록 공중합체, 및 상기 것 중 하나 이상의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 중합체로 구성 되는 구강 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 중합체는 물과 접촉시 점착성이 되고, 상기 미소입자는 상기 미소입자 100 중량부 당 20-3 중량부의 미노시클린 HCL 또는 독시시클린 히클레이트 및 70-80 중량부의 폴리(글리콜리드-코-dl-락티드)로 구성되는 구강 조성물.
  4. 제1항에 있어서 상기 미소입자는 잔류 경화제가 상기 미소입자의 3 중량% 이하로 구성되는 상분리 공정에 의하여 제조되고, 상기 미소입자는 0.1-1000 미크론의 직경을 가지며, 상기 치료제는 상기 미소입자 100 중량부 당 0.00001-50 중량부를 포함하는 구강 조성물.
  5. (1) 환자의 치육과 치아 사이의 치근막낭에 끼워 맞추어지는 출구 수단에서 끝나는 용기; 및 (2) 상기 출구 수단 첨단부를 통하여 상기 치근막낭내로 미소입자를 투여하기 위해 상기 출구 수단내에 함유된 상기 미소입자에 외부적으로 가해지는 힘을 이동시키기 위한 수단으로 구성되는 치아질환의 치료를 필요로 하는 환자의 치근막낭에 치료제를 국부적으로 투여함으로써 치아질환을 경감시키기 위하여 상기 미소입자로 구성되는 구강 조성물의 투여장치.
  6. 제8항에 있어서, 상기 용기는 공동(hollow) 전달 첨단부에서 끝나는 격벽으로 구성되고, 힘을 이동시켜 상기 미소입자를 투여하기 위한 상기 수단은 플런저 로드로 구성되고, 또한 내용물의 일체성을 유지하기 위해 상기 출구 수다의 열린 말단상에 처분가능한 마개를 포함하여, 상기 장치는 살균 패키지내에 포함되는 투여장치.
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