KR100289075B1 - 염증치료용서방성임플란트조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 염증 치료용 서방성 임플란트 조성물에 관한 것으로, 상세하게는 상이한 분해도를 갖는 두 가지 생분해성 고분자를 사용하여 서로 다른 약물을 함유하는 마이크로스피어를 각각 제조하고 이들 마이크로스피어를 수용성 고분자와 혼합한 후 바, 쉬트 또는 스트립 형태로 성형 제조한 서방성 염증 치료제에 관한 것이다.

Description

염증 치료용 서방성 임플란트 조성물{IMPLANTABLE SUSTAINED RELEASE COMPOSITION FOR THERAPY OF INFLAMMATION}

본 발명은 염증 치료용 서방성 임플란트 조성물에 관한 것으로, 상세하게는 상이한 분해도를 갖는 두 가지 생분해성 고분자를 사용하여 서로 다른 약물을 함유하는 마이크로스피어를 각각 제조하고 이들 마이크로스피어를 수용성 고분자와 혼합한 후 바, 쉬트 또는 스트립 형태로 성형 제조한 서방성 염증 치료제에 관한 것이다.

본 발명은 일차적으로는 혈행성 및 국소 세균성 감염에 의한 염증 질환, 수술후 야기되는 감염 및 동통을 수반하는 질환 등을 효과적으로 예방, 치료하는 것을 목적으로 하고 이차적으로는 두가지 유효 성분을 독립적으로 방출시킬 수 있는 것을 특징으로 하는 국소투여용 제제이다. 보다 상세하게는 상이한 분해 양상을 지닌 두가지 종류의 생분해성 고분자를 이용하여 서로 다른 유효성분을 지닌 마이크로스피어를 제조하고 이를 수용성 고분자와 혼합하고 사용하기 편리한 형태의 바, 쉬트 또는 스트립 형태로 성형 제조하여 국소 부위에 투여하는 약물 전달체로, 사용된 고분자 기제의 분해도 및 마이크로스피어의 크기에 따라 목적하는 기간동안 약물을 이상성(biphasic)의 방출할 수 있도록 만든 서방성 약물 전달 제제이다.

이렇게 제조된 염증 치료용 임플란트는 약물 복용시 국소적으로 약물 전달이 이루어지지 않아 감염 부위에서 약물을 유효농도 이상으로 유지하기 어려워 항생제를 과량으로 장기 투약하여야 하는 단점을 가진 세균성 감염 질환에 적절하며, 일회 투여로 병소 부위에서 약물을 유효농도 이상으로 장기간 유지할 수 있으며, 두가지 유효 성분에 대한 제형이 이루어지지 않아 약물을 독립적으로 방출시킬 수 없는 병용 제제에 적용가능할 뿐 아니라 생분해성 물질을 사용하여 치료후 제거할 필요가 없는 국소투여형 생분해성 제제이다.

또한 두가지 유효성분의 병용 사용을 목적으로 하여 같은 계열의 유효 성분을 함께 사용하여 서로 상승 작용을 나타낼 수 있는 배합 제제나 항염 치료, 동통 경감 등 두가지 적응증을 효과적으로 치료하면서 독립적인 약물 방출을 나타낼 수 있도록 한 이상적인 제형이다.

미생물에 의한 감염은 인간에게 빈번하게 발생하는 질환으로, 염증과 함께 동통을 수반하는 특징이 있다.

미생물 감염에 대한 치료에는 감염 부위에서 항균제를 세균억제농도로 유지시키는 것이 중요하며, 항균제는 비경구 투여되는 것이 바람직하다.

특히, 두가지 이상의 유효성분을 병용하는 치료는 여러면에서 합리적이다.

첫 번째로는, 일부 감염증들은 일반적으로 두가지 이상의 세균에 의해 발병하는데, 이 경우 각각의 세균에 선택적으로 민감한 항균제를 병용하여 치료하는 것이 효과적이다. 예를 들어, 대장의 장파열 후 나타나는 감염은 주로 호기성, 혐기성 및 호기성 그람양성구균(연쇄상 구균), 박테로이드 프라질리스(Bacteroides fragilis)와 같은 호기성 간균과 클라스트리디움(Clastridium)과 같은 그람 양성 간상균에 의해 일어나는데, 이 경우에는 호기성 균에 대한 항균제인 아미노글리코시드와 비. 프라질리스를 포함하는 혐기성 미생물에 대한 항균제인 클린다마이신 또는 메트로니다졸을 혼합하여 사용하는 방법이 치료효과가 높다.

두 번째로는, 원인을 모르는 심한 감염증의 경우에는 가능한 모든 균에 적용될 수 있는 광범위한 항균제를 병용하는 것이 바람직하다.

세 번째로는, 특정한 감염증의 경우에는 동일 계열의 항균제를 병용하는 치료가 상승 효과가 클 뿐 아니라 저항성 균주 출현의 예방에도 아주 효과적인데, 이는 일반적으로 세균은 자연적인 돌연변이에 의해 항균제에 대한 저항성을 얻으므로 여러 항균제를 병용하여 사용함으로써 저항성 세균의 출현을 가장 효과적으로 예방할 수 있기 때문이다.

이처럼 두가지 이상의 유효성분을 병용하는 치료는 국소적 치료가 요구되는 여러 적응증에 매우 유용하다.

대표적인 예로 치주질환을 들 수 있는데, 치주질환은 국소 세균성 감염 질환으로 치은 열구에서 자라는 세균의 대사 산물인 독소에 의해 치아 주변 지지조직에 생긴 염증으로, 초기 상태인 치은염을 그대로 방치할 경우 이를 방치할 경우 잇몸이 붓고 출혈과 심한 구취를 동반하는 치주염으로 발전하게 되고 치주염이 계속 진행되면 치근막을 지지하는 콜라겐이 파괴되고 치아를 지지하는 치조골이 용해되며 이로 인해 치주 인대가 분리되어 치주낭이 형성되고 심한 경우 치아를 손상시키는 진행성 치주 질환으로까지 발전한다.

진행성 치주 질환의 치료법으로는 치주낭내의 치태 제거법과 스케일링, 치근 활택술을 이용한 기계적 요법, 항생제 용액으로 감염 부위를 세척하거나 전신적으로 항생제를 투여하는 화학요법이 이용되고 있으나, 감염부위에서 약물의 유효농도를 지속적으로 유지하지 못하고 치은 연하의 깊은 부위까지 항생제가 도달하지 못하는 문제점이 있다.

이를 개선한 방법으로 치주낭내에 직접 약제를 투여할 수 있는 국소 투여형 임플란트(implant)가 개발되어 상품화되었으나, 대부분의 치료제가 항생 작용을 갖는 생리활성 물질만을 함유한 염증 치료제로 염증 부위의 소독과 염증에 수반되는통증을 경감시키고 감염된 부위를 치료하기 위한 두가지 유효성분으로 이루어진 치료제에 대해서는 개발이 미비한 실정이다.

또한 류마치스성 관절염의 경우에도, 혈액막의 만성적 비대 및 염증 반응으로 관절 연골과 그 주위 조직이 파괴되는데 초기에는 관절의 부종과 동통이 유발되고 염증이 진행됨에 따라 관절 변형 및 강직이 일어나는 질환으로, 류마치스성 관절염 치료의 궁극적 목적은 통증과 염증을 감소시키고 관절의 변형을 막는데 있다.

통상적으로 사용되고 있는 관절염 치료법에는 전신적인 치료, 약물 요법 및 관절에 대한 국소적인 치료가 있다. 관절염 치료제로 사용되는 약물로는 강한 진통 작용과 항염 효과를 동시에 갖는 단일 약물로 아스피린이 잘 알려져 있다. 그러나 아스피린은 위장장애를 일으키는 부작용을 가지고 있어, 그 대신 아세트산살리실산(acetylsalyclic acid), 페닐부타존(phenylbutazone), 인도메타신(Indomethacin), 이부프로펜(Ibuprofen), 페노프로펜 칼슘(fenoprofen calcium), 톨메틴 나트륨염(tolmetin sodium), 나프록센(Naproxen), 피록시캄(piroxicam) 및 스테로이드계 약물 등이 사용되고 있는 추세이다. 그러나 이들 약물은 진통 작용은 있으나 소염 작용은 없으므로, 관절염 치료를 위하여는 소염 작용을 갖는 약물과의 병용이 요구된다. 이를 위해 약물이 가지고 있는 독성과 잇점을 잘 비교하여 두가지 약물을 각각 독립적으로 방출할 수 있는 제제의 포뮬레이션이 요구되고 있다.

현재 사용되고 있는 국소 치료법으로 관절 부위에 스테로이드 약물을 주사하는 방법이 있으나, 이 방법은 약물을 10일 간격으로 자주 투여해야 하는 번거로움과 함께 약물의 반복 투여로 인한 이차 감염의 단점이 있다. 따라서 관절염 치료에 있어서도 일회 투여로도 장기간 유효 농도 이상의 약물로 지속적으로 방출하면서 동시에 약물 방출 후 몸안에서 자연적으로 제거될 수 있는 제제가 절실히 요구되고 있다.

한편, 정형외과 부분의 세균 감염성 질환중의 하나인 골수염도 국소 투여형 제제가 요구되는 질환이다. 골수염은 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 대장균(Eschericha coil), 연쇄상구균속(Streptococcus), 폐렴구균(Pneumococcus), 녹농균(Pseudomonas aeruginosa), 호혈균속(Hemophylus) 세균에 의해 발생하는 염증으로, 주로 일차적 원발 병소에서 경미한 균혈증을 일으키고 이후 혈류를 통해 일어나는 혈행성(hematogenous)이고, 수술 치료 후에도 병원성 세균의 감염으로 인해 재발 가능성이 큰 질환으로 알려져 있다. 뼈의 해부학적인 특징으로 골수염을 일으키는 원인균은 감염 부위에서 일종의 생체막(biofilm)을 형성하는데, 이러한 생체막에 쌓여 있는 박테리아의 제거를 위해서는 최소저지농도(minimum inhibitory concentration: MIC) 보다 높은 농도의 항생제가 사용되어야 한다. 그러나 항생제가 정상 뼈에서 보다 감염된 뼈속으로 더 잘 침투됨에도 불구하고, 주사를 통한 전신투여와 같은 기존의 항생 치료법으로는 항생제가 감염부위에 국소적으로 도달되지 않는다는 한계점이 있다.

현재 통상적으로 사용하는 골수염의 치료법으로는 외과적 수술을 통해 배농과 부골을 제거한 후 생리 식염수 또는 정제수에 혼합한 과량의 항생제로 염증 부위를 세척하는 관주 요법과, 수술 후 주사제나 경구제를 지속적으로 투여하는 전신투여법이 있다. 그러나 이러한 치료법은 발병 부위에서의 항생제 농도가 체 조직의 경우에서보다 낮아 효과적이지 못하고, 항생제 과다 투여로 인해 투여 부위의 연조직 손상, 신장과 간에 독성을 유발하는 등 심각한 부작용을 갖고 있으며, 항생제의 반복 투여 및 장기간 투여의 번거로움이 문제가 되고 있다.

이에 따라 전신 투여보다는 외과적 수술로 임플란트를 도입하는 국소 전달형 약물체의 도입이 더욱 절실히 요구되고 있으며, 이를 위해서는 약물 방출 속도를 제어할 수 있는 물성을 가지면서 투여 부위에 대한 적합성 및 점착성이 좋고, 과민 반응을 일으키지도 않으며, 치료 후 제거할 필요가 없는 제제학적 특성이 요구된다. 또한 상기한 바와 같이 치료 효과를 높이기 위하여 두가지 유효 성분을 동시에 사용하면서 독립적인 방출 양상을 보일 수 있는 병용 제제의 포뮬레이션이 요구된다.

이러한 제제가 설계된다면 항균 및 항생 치료와 더불어 감염시 수반되는 동통 경감을 위하여 소염 진통제 및 국소 마취제와의 병용 사용이 용이하게 되고 일차 항생제에 의해 발생되는 내성균에 대한 2차 항생제와의 포물레이션이 유용하게 되어 제한적 요소를 많이 안고 있는 항생 치료에 개선책을 줄 것으로 기대된다.

이를 위해 우선 약물을 함유하는 고분자 기제는 몸안에 삽입된 후 약물을 방출하고 생체내에서 분해가 가능하며 생체 적합성이 뛰어나 안전해야 하고 약물 방출 조절을 가능하게 할 수 있는 물성 및 기능성을 갖는 물질이어야 한다.

생리 활성 물질을 함유한 방출 조절 시스템(controlled release system)으로 이용되고 있는 국소 약물 송달 체제(local drug delivery)로는, 미국특허 제5,599,553 호에 미노싸이클린(minocycline) HCl 과 폴리카프로락톤(polycaprolactone)을 혼합하여 제조한 치주염 치료제가 개시되어 있다. 또한 정형 외과 제제로 항생제를 함유한 폴리메틸메타아크릴레이트 비이드(polymethylmethacrylate bead)를 수술전 후 골강내에 삽입하게 한 국소 투여형 골수염 치료제도 보고된 바 있으나[Tsukayama et al,Orthopedics, 11, 1285, 1988], 이 제제는 비분해성인 폴리메틸메타아크릴레이트를 고분자 기제로 사용함으로써 일정 기간 후 재수술로 제거해야 하는 번거로움이 있으며 재수술시 이차적 세균 감염의 우려가 남는다.

이에 따라 체내에서 소멸되는 국소 투여용 제제로서 고분자량과 저분자량의 생분해성 폴리락트산(polylactic acid)에 겐타마이신(gentamycin)을 균일하게 혼합한 후 미세한 입자나 필름 형태로 제조한 다수의 제형이 보고되고 있으나(Mauduit et al.,J. Control. Rel. 23, 209-230(1993)), 이 제형은 약물의 초기 방출량이 매우 많고 약물의 방출이 균일하지 못하고 완전하지도 못하다는 한계점을 가지고 있다.

생분해성 물질을 기제로 하여 현재 상품화가 이루어 지고 있는 제품으로 시오스 노바사(Scios Nova, 미국)가 개발한 셉타신(SEPTACIN) 임플란트가 있다. 이 상품은 생분해성 고분자 물질인 폴리언하이드라이드(polyanhydride)를 이용한 바이오델(BIODEL) 약물 전달체에 겐타마이신(gentamycin)을 포뮬레이션한 것으로 고농도의 국소 약물 농도를 유지하고 있고 낮은 혈중 농도(low circulating level)를 유지함으로써 상기 문제점을 개선하고자 하였다.

그러나 이 제형들은 한가지 유효 성분의 방출만을 다룬 제제들로 이 제형에 두가지 이상의 유효 성분을 적용할 경우 각각의 성분이 독립적으로 방출되지 못하고 또한 완전하게 방출되지 않는다. 따라서 두가지 이상의 유효성분의 방출을 위해서는 새로운 약물 전달체가 도입되어야 한다.

두가지 유효 성분을 방출하는 복합 제제로, 생분해성 고분자 물질을 사용한 제형이 미국 특허 제 4,933,182 호에 개시되고 있는데, 이 제형은 치주염과 같은 국소 세균성 질환을 치료하는 국소 투여용 임플란트 제제로, 제 1 약물을 비수용성 생분해성 고분자와 혼합하여 미세 입자를 제조하고 이를 제 2 약물을 포함하는 수용성 고분자 기제에 분산시켜 성형 제조한 제제이다. 이 제형에서는 수용성 고분자 기제에 포함되어 있던 제 2 약물이 일차적으로 다량 방출되고 이후 생분해성 고분자 기제가 분해됨에 따라 제 1 약물이 이차적으로 서서히 방출된다. 따라서 이 제형에서는 수용성 고분자와 비수용성인 생분해성 고분자의 용해도의 차이를 이용하여 두가지 약물의 독립적인 방출 양상을 얻고 있다.

또한, 미국 특허 제 5,268,178 호에는 고분자량과 저분자량의 생분해성 고분자 기제에 두가지 고분자와 두가지 약물과의 배합비를 달리하여 혼합함으로써 약물의 이상성 방출을 시도하였으나, 복수 약물의 독립적인 방출 양상을 이루지는 못했다.

이에 본 발명에서는 생분해성 고분자의 고유 특성인 분해도를 주요 요인으로 이용하여 서로 다른 분해도를 가지면서 서로 다른 약물을 함유하는 두가지 이상의 마이크로스피어라는 미세입자를 제조함으로써 2가지 이상의 약물의 독립적인 방출을 이루고자 하였으며, 마이크로스피어 제조조건을 달리하여 크기에 따른 약물 방출 속도를 조절하여 이상성(biphasic)을 갖는 제제를 만들고자 하였다.

본 발명의 목적은 두가지 이상의 유효 성분이 독립적으로 방출될 수 있고 지속적으로 약효를 나타낼 수 있는 염증 치료용 서방성 임플란트 조성물을 제공하는 데 있다.

도 1은 수용성 고분자의 종류에 따른 제제의 약물 방출을 나타내는 그래프이다.

도 2(a) 및 2(b)는 크기에 따른 마이크로스피어의 약물 방출을 나타내는 그래프이다.

도 3은 생분해성 고분자의 종류에 따른 마이크로스피어의 약물 방출을 나타내는 그래프이다.

도 4 내지 9는 실시예 1 내지 6에서 제조된 스트립 또는 바의 약물 방출을 나타내는 그래프이다.

상기 목적에 따라, 본 발명에서는 (1) 제 1 약물 및 제 1 생분해성 고분자로 이루어진 제 1 마이크로스피어; (2) 상기 제 1 약물과 상이한 제 2 약물 및 제 2 생분해성 고분자로 이루어진, 제 1 마이크로스피어와 상이한 분해도를 갖는 제 2 마이크로스피어; 및 (3) 수용성 고분자를 포함하는 것을 특징으로 하는, 이상성 약물 방출하는 염증 치료용 서방성 임플란트 조성물이 제공된다.

이하, 본 발명을 좀더 상세하게 설명한다.

본 발명의 조성물은 2가지 이상의 유효 성분을 포함하는 두가지 이상의 마이크로스피어라는 새로운 형태의 약물 전달체를 점착성과 유연성을 주는 수용성 고분자 물질과 혼합한 후 필름, 로드 및 스트립으로 성형 제조된다. 본 발명의 제제는 감염 부위에 직접 삽입 또는 부착하여 사용될 수 있는데, 이때 병소의 체액 성분에 의해 일차적으로 분해가 빠른 제 1 마이크로스피어가 분해 또는 붕해되어 제 1 약물이 다량 방출되고, 이차적으로 분해가 늦은 제 2 마이크로스피어가 서서히 분해 또는 붕해되어 제 2 약물이 방출된다. 제 1 및 제 2 마이크로스피어의 분해도는 생분해성 고분자의 분자량, 구성성분, 결정성 및 마이크로스피어의 크기에 의해 조절될 수 있다. 일차적으로 방출된 제 1 약물은 약효에 따라 병소의 세균 대부분을 짧은 시간 내에 사멸시키거나 소염 진통 효과를 내게 되고, 이차적으로 방출된 제 2 약물이 확산 또는 생분해성 고분자의 분해를 통해 서서히 방출되어 약물을 유효 농도 이상으로 지속적으로 유지시켜 감염 부위에 남아 있는 세균의 성장을 억제 또는 사멸시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 투여 초기에 다량의 약물을 방출시켜 약효를 증대시키고, 장기간 병소에 약물을 유효 농도 이상으로 유지시킴으로써 치료에 효과적일 뿐 아니라 복합 성분의 독립적인 방출을 이루는 혼합 제제이다.

또한 본 발명에서는 제제 성형시 제조 공정상 간편하게 하고 균일한 분해 양상을 갖으며 초기 약물 방출을 원활하게 하기 위하여 점착성을 갖는 수용성 고분자를 혼합함으로써 용해도 및 유연성을 개선시키고자 하였으며, 병소내의 체액 등 수용성 성분과 접촉하여 수시간 또는 하루 이내에 수분을 머금게 하여 균일한 분해 양상을 갖도록 하여 유효 성분을 고르게 방출시키게 하고, 이차적으로 마이크로스피어내의 유효 성분을 서서히 방출시켜 장기간 동안 약물을 유효 농도 이상으로 유지시켜 이상성(biphasic)의 방출 양상을 갖도록 하였다.

상기 생분해성 고분자 기제로는 생분해성 물질로 물에 의하여 가수분해되어 물, 이산화탄소 등 인체에 무해한 물질을 생성하는 알파-하이드록시 카르복시산 유도체의 중합체가 바람직하다. 특히 분해도를 달리 가질 수 있도록 저분자량 및 고분자량의 폴리글리콜산, D,L-폴리락트산(D,L-polylactic acid), L-폴리락트산(L-polylactic acid), 락트산과 글리콜산의 공중합체[poly(lactic-co-glycolic acid)], 폴리카프로락톤(polycaprolactone)이 적합하며, 이 고분자는 약물의 담체 역할을 하는 동시에 방출 조절 기능을 가지며 생분해성이고 생체적합성을 가진다.

본 발명의 마이크로스피어 제조에 사용되는 생분해성 고분자의 평균 분자량은 1,000 내지 500,000 이고 2,000 내지 200,0000인 것이 바람직하다. 특히, 상기 2종의 마이크로스피어 중 일차적으로 분해거동을 나타내는 제 1 마이크로스피어에 사용되는 저분자량의 생분해성 고분자로는 중량 평균 분자량이 1,000 내지 30,000 인 것이 바람직하고, 2,000 내지 15,000 인 것이 더욱 바람직하다. 또한 상기 2종의 마이크로스피어중 이차적으로 분해거동을 보이는 제 2 마이크로스피어에 사용되는 고분자량의 생분해성 고분자로는 저분자량의 생분해성 고분자보다 분해도가 느린 것으로, 평균 분자량이 5,000 내지 500,000 인 것이 바람직하고, 결정성을 갖고 평균 분자량이 30,000 내지 200,000인 것이 더욱 바람직하다. 다만, 제 1 마이크로스피어에 사용되는 생분해성 고분자의 평균 분자량은 제 2 마이크로스피어에 사용되는 생분해성 고분자의 평균 분자량보다 작은 것이 바람직하다.

제 1 및 제 2 마이크로스피어의 분해거동은 생분해성 고분자의 평균 분자량 이외에도 구성 성분 및 결정성에 따라 조절될 수 있다.

상기 약물로는 항원-단백질(Ag-protein), 글리세릴 요오드(glyceryliodide), 페놀(phenol) 등의 살균제; 페니실린계, 세팔로스포린계, 테트라싸이클린계, 클로람페니콜, 아미노글리코사이드계, 에리스로마이신계 등의 항균제 및 항생제; 아스피린, 나프록센, 이부프로펜, 플루비프로펜, 인도메타신, 디클로페낙, 케토프로펜, 피록시캄, 테녹시캄, 이부페낙, 아세트아미노펜 등의 소염진통제; 프리드니솔론, 덱사메타손, 트리암시놀론, 아세토니드 및 프로스타글란딘 등의 부신 피질 호르몬 및 염산 테트라카인, 리도카인, 디부카인, 프로카인, 벤조카인, 에틸 아미노벤조에이트등의 국소마취제 및 파클리탁셀 등을 예로 들 수 있으나, 본 발명의 약물이 이에만 한정되는 것은 아니다.

상기에서 항균제로서는 반코마이신, 겐타마이신, 토브라마이신, 가나마이신, 미노싸이클린, 테트라싸이클린, 또는 그의 염산염이 이용될 수 있고, 항생제로서는 오플록사신, 메트로니다졸, 암피실린, 에리스로마이신이 이용될 수 있다.

또한 제 1 또는 제 2 약물에는 하나의 약물이 사용될 수 도 있고 두가지 이상의 약물이 혼합되어 사용될 수 있다.

특히, 초기에 다량 방출되는 약물로는 항균 범위가 넓은 항생제, 소염진통제가 바람직하고, 서서히 방출되는 약물로는 특정 항균범위를 갖는 항생제가 바람직하다.

상기 약물의 함량은 마이크로스피어에 대하여 1 내지 50 중량%이며, 5 내지 30 중량%가 바람직하다.

본 발명에서 제 1 및 제 2 마이크로스피어의 함량은 조성물 전체 중량에 대해 50 내지 99 중량%이며, 바람직하게는 50 내지 90 중량%이다.

따라서 본 발명의 조성물은 살균제, 항균제, 항생제, 소염 진통제 및 국소 마취제의 조합은 물론 장기간 항생 치료시 발생하는 내성균에 대한 2차 항생제를 포함한 항생 제제의 포뮬레이션을 가능하게 하는 제제학적 특징을 가진다.

상기 수용성 고분자로는 폴리사카라이드(polysaccharide)계의 고분자를 사용할 수 있으며, 알긴산나트륨, 펙틴, 카라기난, 겔란, 키토산, 하이드록시프로필셀룰로오즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈, 카보폴이 바람직하다. 이들 수용성 고분자는 상기 생분해성 고분자의 가수분해에는 직접적인 영향을 미치지는 않으나 수용성 고분자의 용해도에 따라 약물 방출 속도를 조절할 수 있으며, 동시에 30 내지 37℃의 온도에서 필름, 로드 또는 스트립의 유연성을 증대시켜 투여에 이로움을 주고 성형을 용이하게 한다.

수용성 고분자의 함량은 약물의 방출속도 및 제제의 강도, 유연성 등의 물리 화학적인 성질에 중요한 영향을 미친다. 수용성 고분자의 함량이 너무 많으면 수분을 머금는 양이 많아져 분해도를 촉진시킬 수 있고 수용성 고분자의 함량이 너무 적으면 수분을 머금는 양이 적어져 분해 기간이 길어지나 강도가 높아 쉽게 부서지며 제제의 유연성이 떨어져 사용시 불편함이 있다. 본 발명에서 수용성 고분자의 함량은 조성물 전체 중량에 대해 1 내지 50 중량%이며, 바람직하게는 10 내지 50 중량%이다.

본 발명의 조성물에는 상기 성분 외에도 필요에 따라 착색제, 점성조절제, 항산화제 등 기타 첨가제 등을 추가할 수 있으며 이에 한정되지 않는다.

본 발명에 따른 조성물은 바, 쉬트, 로드, 필름 또는 스트립의 형태로 가공되어 임플란트로 성형될 수 있다.

이하, 약물 함유 마이크로스피어를 제조하는 방법을 설명한다.

약물 함유 마이크로스피어의 제조방법은 본 발명자들이 이미 대한민국 특허 제 95-10671 호로 출원한 바 있는 수용성 항생제를 함유하는 서방성 마이크로스피어의 제조 방법을 이용할 수 있다. 즉, 약물을 막자 사발 또는 제트 밀 등으로 잘게 분쇄하여 입자 크기를 조절한 후 생분해성 고분자와 균일하게 혼합하고 디클로로메탄을 넣어 균일하게 현탁시켜 생분해성 고분자 용액을 제조한다. 이 생분해성 고분자 용액을 폴리비닐알콜 또는 폴록사머 수용액에 가하여 유화시킨 다음 디클로로메탄을 증발시킨 후 여과하여 증류수로 세척한 후 건조하여 함량 및 수득률을 계산한다. 다른 약물에 대해서도 분해도가 다른 생분해성 고분자 물질을 사용하여 상기와 같은 방법을 이용하여 약물 함유 마이크로스피어를 제조한다.

상기의 방법에 따라 제조된 마이크로스피어의 평균 크기는 지름 20 내지 200㎛가 적합하다. 마이크로스피어의 크기는 마이크로스피어의 제조시 조건에 따라 조절할 수 있는데, 예를 들면 유화 단계에서 교반속도를 증가시킴으로써 크기를 작게 할 수 있다. 특히 마이크로스피어의 크기는 약물의 방출속도 및 기간을 결정하는 중요한 요인으로, 크기가 클수록 방출속도는 느려지고 방출기간은 길어진다. 따라서 본 발명에서는 마이크로스피어의 제조단계에서 조건을 조절하여 마이크로스피어의 크기를 조절함으로써 방출 속도 및 기간을 조절할 수 있다.

따라서, 본 발명에서는 생분해성 고분자의 분자량, 구성 성분, 결정성 및 마이크로스피어의 크기에 의해 2가지 마이크로스피어의 분해도를 조절하게 되고, 더나아가 약물의 이상성 방출을 조절할 수 있게 된다.

이하, 임플란트 제형의 제조방법에 대해 설명한다.

상기 방법에 의해 제조된 두가지의 약물 함유 마이크로스피어를 수용성 고분자와 혼합한 후 여기에 증류수를 가하고 잘 혼합하여 고분자 현탁액 또는 하이드로겔을 제조한다. 이때, 증류수의 첨가량은 조성물을 필름, 로드 또는 스트립으로 성형하는 데 중요한 요인으로, 증류수의 첨가량이 너무 많으면 필름 또는 스트립으로의 성형이 어렵고 증류수의 첨가량이 너무 적으면 약물 함유 마이크로스피어를 수용성 고분자 기제에 고르게 분산시키기 어렵다. 이점을 고려하여 하이드로겔에서 수용성 고분자의 농도가 50 중량% 이하가 되도록 증류수를 가하는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 하이드로겔에서 수용성 고분자의 농도가 1 내지 20 중량%이고, 가장 바람직하기로는 5 내지 15 중량%가 되도록 증류수를 가하는 것이다.

상기 하이드로겔을 아크릴판 또는 금속판에 고르게 펴고, 그 위에 실리콘으로 코팅된 폴리에스테르 필름을 덮은 후 롤러로 압착하여 두께를 균일하게 한다. 이어서 폴리에스테르 필름을 제거하고 공기 중에서 건조하여 필름을 얻는다.

병소 부위의 크기를 고려할 때 최종 제형인 필름, 로드 또는 스트립의 두께는 5 mm이하가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1 내지 4 mm이다. 또한 투여 제형의 크기는 가로 5 내지 10 mm와 세로 1 내지 3 mm로, 가로 6mm와 세로 2 mm인 것이 바람직하다.

또한 바 및 로드는 유효성분, 서로 다른 성분의 마이크로스피어를 함유한 하이드로겔을 주사기에 넣은 후 피스톤을 밀어 넣어 주면서 지름 1 내지 3 mm이고 길이 6 내지 15 mm, 바람직하게는 2 mm, 길이 10 mm인 로드를 제조한다.

상기 필름 또는 스트립은 2가 또는 3가 양이온 염의 수용액으로 코팅하여, 수화후의 점착성을 제거하고 스트립의 분해시간을 연장시킬 수 있다. 양이온 염으로는 염화칼슘, 염화마그네슘, 염화바륨 및 염화알루미늄이 바람직한데, 특히 염화칼슘은 3시간 이내의 짧은 기간 내에 타액에 의해 수화되는 제형에 사용되는 것이 적당하고, 염화바륨은 1 내지 2주일 동안 제형이 유지되는 장기간 제형에 적당하다. 이들 2가 또는 3가 양이온 염의 수용액 중 농도는 1내지 10%가 바람직하며, 특히 2 내지 5%가 더욱 바람직하다. 코팅 방법으로는 염 수용액에 필름 또는 스트립을 담근 후 건조시키는 방법과 필름 또는 스트립에 염 수용액을 스프레이하는 방법이 있는데, 스프렝이에 의하여 코팅하는 방법이 바람직하다.

또한 양이온 금속의 종류에 따라 물에 대한 용해도 및 팽윤 속도가 달라지게 되므로 치료기간 등을 고려한 적당한 금속 이온을 선택할 수 있다.

본 발명에서는 두가지 유효 성분의 독립적인 약물 방출을 위해 체내에서 분해되는 의료 고분자인 생분해성 고분자 물질을 고분자 기제로 사용하고 두가지 이상의 유효 성분을 독립적으로 함유한 마이크로스피어 약물 전달체를 도입함으로써, 약물의 방출이 단순한 분산이 아닌 분산과 분해 메카니즘에 따라 더욱 이상적으로 서방출하고 두가지 이상의 유효 성분의 독립적인 방출 양상을 보이며 균일하고 완전한 방출과 더불어 장기간 방출이 이루어 지도록 하였다.

따라서 상기와 같이 제조된 임플란트 제형은 발병 부위 즉, 병소 부근에 삽입되어 1회 삽입으로 2가지 약물을 연속적으로 장기간에 걸쳐 약물을 서서히 방출하여 국소 감염 질환을 치료할 수 있다.

이하 본 발명을 실시예에 의하여 상세히 설명하나, 본 발명이 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

제조예 1: 소염 진통제 함유 마이크로스피어의 제조

분자량 3,000 인 폴리락트산 1.6 g 및 입자 크기 10 ㎛ 이하인 이부프로펜 분말 0.4 g 을 디클로로메탄 2 ㎖ 에 가하고 저어서 이부프로펜이 분산된 폴리락트산 용액을 제조하였다. 이 용액을 5% 폴리비닐알콜 수용액 500 ㎖에 가하고 600 rpm 의 속도로 교반하여 유화시킨 후 실온에서 서서히 디클로로메탄을 증발시켜 마이크로스피어를 제조하였다. 마이크로스피어를 여과하고, 증류수 세척한 후 건조시켜 이부프로펜 함유 폴리락트산 마이크로스피어를 얻었다. 수득된 마이크로스피어는 입자 크기가 평균 100 ㎛ 이며 약물 함량은 약 27 내지 28 중량% 이다.

제조예 2, 3: 소염 진통제 함유 마이크로스피어의 제조

하기 표 1의 조성을 제외하고는 상기 제조예 1에서와 동일한 방법에 따라 마이크로스피어를 제조하였다.

	조성	크기(㎛)	약물함량(%)
	생분해성 고분자			약물
	종류				분자량
제조예 2	락트산과 글리콜산의공중합체 (50:50)	6,700	디클로페낙	120	24 - 25
제조예 3	D,L-폴리락트산	7,200	인도메타신	100	22 - 23

제조예 4 내지 7: 항생제 함유 생분해성 마이크로스피어의 제조

하기 표 2의 조성을 제외하고는 상기 제조예 1에서와 동일한 방법에 따라 마이크로스피어를 제조하였다.

	조성	크기(㎛)	약물함량(%)
	생분해성 고분자			약물
	종류				분자량
제조예 4	D,L-폴리락트산	7,200	미노싸이클린 염산염	100	17 - 18
제조예 5	D,L-폴리락트산	12,500	오플록사신	120	27 - 28
제조예 6	락트산과 글리콜산의 공중합체 (75:25)	100,000	반코마이신	80-90	27 - 28
제조예 7	락트산과 글리콜산 공중합체 (50:50)	72,500	암피실린	90	14 - 15

제조예 8 내지 10: 교반속도에 따른 마이크로스피어의 제조

하기 표 3의 조성 및 교반속도를 제외하고는 상기 제조예 1에서와 동일한 방법에 따라 마이크로스피어를 제조하였다.

	조성	교반속도(rpm)	크기(㎛)	약물함량(%)
	생분해성 고분자				약물
	종류					분자량
제조예 8	D,L-폴리락트산	12,500	오플록사신	900	60-80	27 - 28
제조예 9	D,L-폴리락트산	12,500	오플록사신	1,500	20-40	26 - 27
제조예 10	락트산과 글리콜산의 공중합체(75:25)	100,000	오플록사신	1,500	30-60	26 - 27

비교예 1: 수용성 고분자 종류에 따른 제제의 약물 방출 시험

제조예 1 또는 5의 마이크로스피어에 카보폴, 알긴산 나트륨 또는 펙틴을 첨가하고 여기에 증류수 1.5g을 가하고 잘 혼합한 후 하이드로겔을 제조하였다. 이 하이드로겔을 가로 10 cm, 세로 10 cm 및 높이 0.5 mm이고 밑면이 막힌 아크릴 상자에 넣고 고르게 편 후, 그 위에 실리콘 코팅된 폴리에스테르 필름을 덮고 롤러로 압착한 다음 폴리에스테르 필름을 제거하고 실온에서 건조시켰다. 상기 필름은 가로 6 mm 및 세로 2 mm 내외의 적당한 크기로 절단하여 스트립을 얻었다.

이 제제를 50 ㎖ 코니칼 튜브에 넣고 여기에 인산염 완충 용액(pH 7.4) 10 ㎖를 채운 후 37 ℃ 항온 수조에서 50 rpm으로 교반하였다. 약물의 방출량은 자외선/가시광선 분광 광도계로 매 24시간 마다 측정하였다.

측정 결과는 도 1에 나타낸 바와 같다.

도 1로 알 수 있듯이, 수용성 고분자 종류에 따라 약물 방출량의 차이를 보이나 마이크로스피어의 방출 양상에는 큰 영향을 주지 않는다.

비교예 2: 마이크로스피어 크기에 따른 제제의 약물 방출 시험

제조예 5, 6, 8, 9 또는 10의 마이크로스피어의 방출량은 비교예 1에서와 동일한 방법으로 측정하였다.

측정 결과는 도 2(a) 및 2(b)에 나타낸 바와 같다.

도 2(a) 및 2(b)로 알 수 있듯이, 교반속도가 빠를수록 생성된 마이크로스피어의 크기는 작고 초기 방출량이 많으며 방출기간이 짧아짐을 알 수 있다.

비교예 3: 생분해성 고분자 종류에 따른 제제의 약물 방출 시험

제조예 1, 3, 5 또는 6의 마이크로스피어의 방출량은 비교예 1에서와 동일한 방법으로 측정하였다.

측정 결과는 도 3에 나타낸 바와 같다.

도 3으로 알 수 있듯이, 생분해성 고분자의 분자량이 클수록 장기간 동안 약물이 방출되고 고분자의 구성성분에 따라 방출기간이 조절될 수 있다.

실시예 1: 소염 진통제 및 항생제를 함유하는 스트립의 제조

상기 제조예 1 및 4의 마이크로스피어 각각 0.4 g 씩을 알긴산 나트륨 0.2 g과 잘 혼합한 후 여기에 증류수 1.5 g을 가하고 잘 혼합하여 하이드로겔을 제조하였다. 이 하이드로겔을 가로 10 cm, 세로 10 cm 및 높이 0.5 mm이고 밑면이 막힌 아크릴 상자에 넣고 고르게 편 후, 그 위에 실리콘 코팅된 폴리에스테르 필름을 덮고 로울러로 압착한 다음 폴리에스테르 필름을 제거하고 실온에서 건조시켰다. 상기 필름은 가로 6 mm 및 세로 2 mm 내외의 적당한 크기로 절단하여 스트립을 얻었다.

실시예 2: 소염 진통제 및 항생제를 함유하는 로드의 제조

상기 제조예 1 및 5의 마이크로스피어 각각 0.45 g씩을 펙틴 0.1 g 과 잘 혼합한 후, 여기에 증류수 2.0 g을 가하고 잘 혼합하여 마이크로스피어 함유 고분자 하이드로겔을 제조하였다. 상기 하이드로겔을 주사기에 넣고 피스톤을 밀어 넣어 지름 2 mm 및 길이 10 mm 의 로드를 얻었다.

실시예 3: 소염 진통제 및 항생제를 함유하는 스트립의 제조

제조예 1 및 4의 마이크로스피어와 알긴산 나트륨 대신에 제조예 2 및 6의 마이크로스피어와 카보폴을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방법으로 스트립을 제조하였다.

실시예 4 내지 8: 소염 진통제 및 항생제를 함유하는 스트립 또는 바의 제조

하기 표 4의 조성을 제외하고는 실시예 1 또는 2에서와 동일한 방법으로 스트립 또는 바를 제조하였다.

	마이크로스피어의 조성	수용성고분자	마이크로스피어와 수용성고분자의조성비	제형
실시예 4	제조예 5	제조예 7	알긴산 나트륨	40/40/20	스트립
실시예 5	제조예 3	제조예 6	카보폴	40/40/20	스트립
실시예 6	제조예 4	제조예 5	펙틴	45/45/10	바
실시예 7	제조예 1	제조예 5	알긴산 나트륨	40/40/20	스트립
실시예 8	제조예 1	제조예 5	카보폴	40/40/20	스트립

실시예 9: 약물 방출 시험

상기 실시예 1 내지 6에서 제조된 스트립 또는 바의 약물 방출 시험을 비교예 1에서와 동일한 방법으로 실시하였다.

약물 방출량의 측정 결과는 도 4 내지 9에 나타낸 바와 같다.

도 4 내지 9로 알 수 있듯이, 서로 다른 약물을 함유한 마이크로스피어는 고분자의 분해도에 따라 독립적인 방출양상을 나타내며 고분자의 분해도에 따라 원하는 약물 방출기간을 갖는다.

본 발명의 조성물은, 감염부위에서 2가지 이상의 약물을 독립적으로 방출함으로써, 일회 투여로도 병소부위에서 약물이 유효농도 이상으로 장기간 유지되며, 두가지 유효성분의 병용 제제에 적용될 수 있다.

특히 본 발명의 조성물은 세균성 감염 질환에 유용한데, 동일 계열의 약물을 함께 포함하는 배합제제는 약물이 서로 상승 작용을 나타낼 수 있어 매우 효과적이며, 항생제와 소염진통제와 같이 다른 계열의 약물을 함께 포함하는 병용 제제는 항염 치료 및 동통 경감 등 두가지 적응증의 동시 치료에 매우 유용하며, 일차 항생제에 의해 발생하는 내성균에 대한 2차 항생제와의 제형화에 유용하다. 따라서 본 발명의 조성물은 기존의 방법으로는 감염 부위에서 약물을 유효농도 이상으로 유지하기 어려워 과량으로 장기 투약하여야 하는 문제점을 해소하고 있다.

또한 본 발명의 조성물은 생분해성 물질을 사용함으로써 치료후 별도로 제거할 필요가 없다.

Claims (9)

1. (1) 제 1 약물 및 제 1 생분해성 고분자로 이루어진 제 1 마이크로스피어;

   (2) 상기 제 1 약물과 상이한 제 2 약물 및 제 2 생분해성 고분자로 이루어진, 제 1 마이크로스피어와 상이한 분해도를 갖는 제 2 마이크로스피어; 및

   (3) 수용성 고분자 기제를 포함하고,

   상기 수용성 고분자 기제 안에 상기 제 1 마이크로스피어 및 제 2 마이크로스피어가 혼합된 것을 특징으로 하는, 약물을 이상성으로 방출하는 염증 치료용 서방성 임플란트 조성물.
2. 제 1 항에 있어서,

   제 1 또는 제 2 마이크로스피어의 분해도가 생분해성 고분자의 분자량, 구성 성분, 결정성 및 마이크로스피어의 크기에 의해 조절되는 것을 특징으로 하는 조성물.
3. 제 1 항에 있어서,

   제 1 또는 제 2 생분해성 고분자가 폴리글리콜산, D,L-폴리락트산, L-폴리락트산, 락트산과 글리콜산의 공중합체 또는 폴리카프로락톤인 조성물.
4. 제 1 항에 있어서,

   제 1 또는 제 2 생분해성 고분자가 평균분자량이 2,000 내지 200,000의 범위인 조성물.
5. 제 1 항에 있어서,

   제 1 또는 제 2 마이크로스피어의 평균 크기가 지름 20 내지 200㎛인 조성물.
6. 제 1 항에 있어서,

   제 1 또는 제 2 약물이 항원-단백질, 글리세릴 요오드, 페놀, 페니실린, 세팔로스포린, 클로람페니콜, 아미노글리코사이드, 반코마이신, 겐타마이신, 토브라마이신, 가나마이신, 미노싸이클린, 테트라싸이클린, 오플록사신, 메트로니다졸, 암피실린, 에리쓰로마이신, 아스피린, 나프록센, 이부프로펜, 플루비프로펜, 인도메타신, 디클로페낙, 케토프로펜, 피록시캄, 테녹시캄, 이부페낙, 아세트아미노펜, 프리드니솔론, 덱사메타손, 트리암시놀론 아세토니드, 프로스타글란딘, 염산 테트라카인, 리도카인, 디부카인, 프로카인, 벤조카인, 에틸 아미노벤조에이트, 파클리탁셀 및 그의 염으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인 조성물.
7. 제 1 항에 있어서,

   수용성 고분자가 폴리사카라이드계 고분자로서 알긴산나트륨, 펙틴, 카라기난, 겔란, 키토산, 하이드록시프로필셀룰로오즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 또는 카보폴인 조성물.
8. 제 1 항에 있어서,

   제 1 및 제 2 마이크로스피어의 합이 50 내지 99 중량%이고 수용성 고분자가 1 내지 50 중량%로 포함된 조성물.
9. 제 1 항에 있어서,

   상기 조성물이 추가로 다가 금속 양이온으로 코팅된 조성물.