CZ282292B6

CZ282292B6 - Farmaceutický antimikrobiální přípravek

Info

Publication number: CZ282292B6
Application number: CZ95490A
Authority: CZ
Inventors: Milan Rndr. Csc. Dittrich; Petr Pharm. Dr. Csc. Jílek; Lenka Hájková; Vítězslav Pharm. Dr. Fanta; Jaroslava Ing. Doležalová; Marie Rndr. Csc. Vacková; Vladimír Rndr. Csc. Buchta; Marie Ing. Csc. Hartmanová; Josef Mudr. Csc. Mráz; Zdenek Mudr. Csc. Hajžman
Original assignee: Odbor Správy Majetku Mo
Priority date: 1995-02-24
Filing date: 1995-02-24
Publication date: 1997-06-11
Also published as: CZ49095A3; SK22496A3; SK279067B6

Abstract

Léčivý přípravek s lokálním působením, založený na principu prolongace liberace, složený z biodegradabilních mikročástic z oligoesterů alifatických .alfa.-hydroxykyselin, obsahujících dispergovanou kombinaci nejméně dvou anitimikrobiálních látek, které se kontinuálně uvolňují do biologického prostředí po dobu několika hodin až několika měsíců.ŕ

Description

(57) Anotace:

Léčivý přípravek s lokálním působením, založený na principu prolongace llberace, složený z biodegradabilních mikročástic z oligoesterů alifatických α-hydroxykyselln, obsahujících dispergovanou kombinaci nejméně dvou anltimikrobiálních látek, které se kontinuálně uvolňují do biologického prostředí po dobu několika hodin až několika měsíců.

Farmaceutický antimikrobiální přípravek

Oblast techniky

Léčivý přípravek s prolongovanou liberací nejméně dvou antimikrobiálních látek obsažených v mikročásticích z oligoesterů alifatických α-hydroxykyselin, jejich kopolymeru a kopolymerů s polyhydrickými alkoholy.

Dosavadní stav techniky

Lokální aplikace antimikrobiálních látek má nesporný význam v terapii a prevenci infekcí. Je nezbytným krokem při chirurgickém ošetření lokalisovaných infekčních ložisek, plošně rozsáhlejších ran a traumatizovaných tkání. Při lokální aplikaci je možno podat značně nižší dávku antimikrobiálních látek ve srovnání s aplikací systémovou, tedy aplikací do celého organismu. Přitom účinek může být vyšší vzhledem k dosažení vysokých koncentrací látek v postiženém nebo exponovaném místě.

Ve většině případů indikovaných pro lokální aplikaci antimikrobiálních látek se jedná o napadení nebo kontaminaci tkáně širokým spektrem mikrobů. V mnoha případech není možno z časových důvodů provádět mikrobiologická vyšetření materiálu. Proto je výhodné používat přípravky obsahující látky s širokým spektrem účinku.

Nevýhodou některých širokospektrých antibiotik je jejich nižší účinnost na některé kmeny, případně vyvolaná rezistence některých kmenů. U látek s desinfekčním působením je hlavním problémem jejich vysoká toxicita, lokální dráždění, případně negativní ovlivnění procesů spojených s reparací poškozených tkání. Řešením může být současná aplikace kombinace dvou nebo vyššího počtu antimikrobiálních látek. U antibiotik je tímto opatřením docíleno rozšíření spektra účinku a snížení jednotlivých dávek, u desinficiencií především snížení toxicity jednotlivých látek s jejich synergistickým účinkem.

Účinek antimikrobiálních látek souvisí s dobou jejich působení. K. prodloužení doby uvolňování antimikrobiálních látek, případně k regulaci rychlosti uvolňování těchto látek se využívá dvou základních opatření. Prvním je chemická vazba antimikrobiální látky na polymemí nosič. V praxi má běžné využití jód vázaný komplexní vazbou na polyvinyl pyrolidon. Ve vhodné kompozici byl získán přípravek s velmi malou dráždivostí pokožky /Pat. Eur., EP 448,288/. Tímto polymemím komplexem je možno s úspěchem impregnovat obvazy /Pat. USA, US 5,051,256/, nebo je možno jej nanášet na rukavice, katetry ajiné pryžové výrobky /Pat. PCT, WO 90 05,551/. Druhým způsobem docílení dlouhodobého uvolňování antimikrobiálních látek je jejich vpravení do matrice, která má vhodnou mísitelnost s vodou nebo tkáňovým mokem. Uvedeným postupem byly získány mikrokapsuly obsahující dimethyl didecylamonium chlorid zabudovaný do matrice z ethylen vinylacetátového kopolymeru /Pat. PCT, WO 93 02,668/. Diglukonát chlorhexidinia byl vpraven do směsi glycerolu s přírodními kolagenovými vlákny. Sušením formované směsi byla získána houbovitá tělíska určená k pokryvu ran nebo k implantaci do tkáně /Pat. Eur., EP 562,864/. K prevenci infekce poranění, k výrobě katetrů a stomatologických náhrad byly připraveny částice nebo granule z oxidu stříbrného a oxidu fosforečného rozpouštějící se ve vodě velmi malou rychlostí. Prášek je určen k přímé aplikaci nebo k přimíšení do polymerů /Pat. PCT, WO 90 08,470/.

Výhodnými biomateriály jsou estery alifatických hydroxykyselin, především polymery kyseliny mléčné a kopolymery kyseliny mléčné s kyselinou glykolovou. Jsou to látky netoxické, s velmi malou dráždivostí, rozkládající se v přítomnosti vody na netoxické snadno eliminovatelné

- 1 CZ 282292 B6 zplodiny. Implantáty určené k léčbě onemocnění peridontu byly získány ze směsi chloridu tetracyklinia, kopolymeru kyseliny mléčné s kyselinou glykolovou a triacetinu /Pat. USA, US 5,242,910/. Dvoutýdenní doby uvolňování báze tetracyklinu bylo dosaženo aplikací roztoku této látky spolu s kopolymerem kyseliny mléčné s kyselinou glykolovou ve fyziologickém rozpouštědle. Po aplikaci roztoku do dásně došlo k přestupu rozpouštědla do okolní tkáně za vzniku nepravidelného tělíska z polymeru obsahujícího tetracyklin /Pat. USA, US 4,938,763/. Zajímavým řešením biokompatibility jsou mikrokapsuly tvořené jádrem ze směsi tetracyklinu a želatiny a stěnou z kopolymeru kyseliny mléčné s kyselinou glykolovou /Pat. Jap., JP 04 36,233, CA 118, 66946/. Tělíska určená k fixaci zlomenin kostí obsahující do 30 % fluorochinolonu v kyselině polymléčné byla připravena tavením na teplotu 250 °C a tlakovým odléváním do forem /Pat. USA, US 5,281,419/. Z ampicilinu a kopolymeru kyseliny mléčné s kyselinou glykolovou byly emulsní metodou získány mikrosféry /Pat. PCT, WO 91 13,595/.

Podstata vynálezu

Léčivý přípravek s prolongovanou liberací vyznačující se kombinací dvou nebo vyššího počtu antimikrobiálních látek dispergovaných v oligoesterovém nosiči. Přípravek má částicový charakter, rozměr mikročástic je od 1 pm do 300 pm. Léčivé látky mohou být ze skupiny antibiotik, chemoterapeutik nebo desinficiencií. Nosičem jsou oligoestery alifatických ahydroxykyselin, tj. kyseliny glykolové, kyseliny mléčné, kyseliny hydroxymáselné, kyseliny hydroxyvalerové nebo kyseliny hydroxykapronové, případně jejich kopolymery, případně terpolymery složené ze dvou různých α-hydroxykyselin a polyhydrického alkoholu, jako je sorbitol, manitol, glukóza, erytritol, glycerol apod.

Doba liberace obsažených látek je v rozmezí několik hodin až několik týdnů. Po uvolnění účinných látek se nosič beze zbytku rozloží. Rozkladné produkty jsou zcela netoxické. Výhodou kombinace dvou antimikrobiálních látek nebo jejich vyššího počtu je rozšíření spektra účinnosti, snížení toxicity a dráždění a potenciace účinku.

Přípravek může dále obsahovat jiné látky, které jsou fyziologicky aktivní ve smyslu podpory hojení ran, imunomodulačních účinků, suprese zánětu nebo lokální anestéze.

Podrobný popis vynálezu

Přípravek nového typu obsahuje nejméně dvě s výhodou kombinované antimikrobiálně účinné látky rozpuštěné nebo heterogenně dispergované v oligoesterovém nosiči. Z farmakologické skupiny antibiotik může s výhodou obsahovat kombinaci látek penicilinového typu; nejlépe oxacilin; působících vyhraněně na gram pozitivní bakterie s chemoterapeutiky působícími na anaerobní kmeny bakterií, nejlépe metronidazol nebo omidazol. Další výhodnou kombinací jsou látky fluorochinolonového typu, nejlépe ciprofloxacin, v kombinaci s látkami s vyhraněným účinkem na anaerobní kmeny bakterií, nejlépe omidazol.

Ze skupiny desinficiencií je pro daný účel výhodná kombinace chlorhexidinu s látkami potencujícími jeho účinek, jako jsou desinficiencia ze skupiny kvartemích amonných bází, nejlépe cetrimid, nebo desinficiencia ze skupiny fenolů, nejlépe thymol, nebo desinficiencia ze skupiny těžkých kovů, nejlépe zinečnaté soli.

Funkci nosičů výše uvedených antimikrobiálně účinných látek plní s výhodou biodegradabilní oligoestery alifatických α-hydroxykyselin. Oligoestery se získávají z kyseliny glykolové, různých konfiguračních forem kyseliny mléčné, kyseliny α-hydroxy máselné, kyseliny ahydroxy valerové, kyseliny α-hydroxykapronové, jejich kopolymerů v různých poměrech

-2CZ 282292 B6 stavebních jednotek, případně od oligomerů aoligomemích kopolymerů výše uvedených ahydroxykyselin s polyhydrickými alkoholy, jako je glycerol, erytritol, xylitol, sorbitol, manitol, glukóza, galaktóza. Nízká molekulová hmotnost oligoesterů ohraničená hodnotou M_n = 10000 je výhodná vzhledem k jejich rychlejší degradaci v místě aplikace umožňující zhojení porušené 5 tkáně ad integrum.

Léčivé látky se mohou v oligoesterových nosičích rozpouštět úplně nebo zčásti, mohou v nich být zcela nerozpustné a dispergované ve formě malých krystalků nebo amorfních částic. Ze směsí antimikrobiálních látek a oligoesterových nosičů je možno připravovat různé aplikační ío formy částicového typu. Mikrokapsuly je možno připravit koacervací a precipitací, mikrosféry rozptylováním v kapalině nebo plynu a mikročástice desintegrací.

Koncentrace antimikrobiálních látek v oligoesterových nosičích může být v rozmezí od 1 % (hmotn.) do 80 % (hmotn.), lépe od 5 % (hmotn.) do 45 % (hmotn.), nejlépe od 15 % (hmotn.) do 15 25 % (hmotn.). Antimikrobiální látky mohou být obsaženy v oligoesterových mikročásticích jednotlivě nebo ve směsi. V případě mikročástic obsahujících jednu antimikrobiální látku se částice lišící se druhem látky smísí v závěrečném stádiu procesu výroby.

Léčivé přípravky, které mají složení podle výše uvedených podmínek, je možno aplikovat 20 perorálně, parenterálně nebo topicky. Při perorální aplikaci mají dobu liberace do 20 hodin, při parenterální aplikaci do svalu, podkoží, kloubního pouzdra, žíly, cysty apod. je doba liberace od 3 dní do 6 měsíců. Při topické aplikaci na pokožku, sliznici, poraněnou, nebo chirurgickým zákrokem obnaženou tkáň je doba liberace od několika hodin do tří měsíců.

Při statistickém principu liberace z mnoha aplikovaných mikročástic je nízké nebezpečí selhání systému. Aplikací mikročástic je možno ošetřit různě velké plochy zasažené tkáně. Při aplikaci obtížně přístupných míst je možno volit aplikaci mikročástic dutou jehlou, což je ve srovnání s incizí relativně šetrný způsob aplikace. Mikročástice je možno aplikovat v různých lékových formách, především prášku, suspense a spreje.

Příklady provedení

Příklad 1

Mikronisovaná sodná sůl oxacilinu (1,0 g) byla smísena s omidazolem (1,0 g) a kopolymerem kyseliny DL-mléčné s kyselinou glykolovou 85 : 15 (8,2 g). Kopolymer měl M_n 6450, T_g 45 °C.

V lisovacím zařízení byly při tlaku 9,4 MPa získány výlisky průměru 15 mm, výšky 5 mm. 40 Výlisky byly rozemlety na částice se středním rozměrem 260 pm. Při 37 °C se do fosfátového pufru koncentrace 0,1 mol . Γ¹ pH 6,8 uvolnilo 50 % obsaženého oxacilinu za 3,5 hodiny, 100 % se uvolnilo za 14 hodin. Za stejných podmínek se uvolnilo 50 % omidazolu za 6,4 hodiny, 100 % omidazolu za 19 hodin. Látky byly stanovovány metodou HPLC se spektrofotometrickou detekcí.

Prášek je určen k topické aplikaci po naplnění do tvrdých želatinových tobolek.

Příklad 2 g sodné soli oxacilinu bylo v třence smíseno s 25 g omidazolu a 150 g kopolymerů kyseliny DL-mléčné s centrální molekulou sorbitolu M_n 8650, T_g 47 °C, K 9,5 %. Směs byla roztavena při 120 °C, tavenina extrudována do chladného tekutého parafinu. Byla získána válcovitá tělíska

-3 CZ 282292 B6 průměru 2 mm. Prosátím byly získány mikročástice menší než 300 pm. Doba liberace sodné soli oxacilinu při pH 6.8 a teplotě 37 °C byla 10 hodin, doba liberace omidazolu za stejných podmínek byla 19 hodin. Látky byly stanovovány spektrofotometricky. Mikročástice je možno aplikovat perorálně i topicky.

Příklad 3

Mikronisovaná báze ciprofloxacinu (střední hodnota Feretova průměru 2 pm) byla smísena v množství 1,6 g s 4,8 g kyseliny póly L-mléČné, M_n 5790, T_g 49 °C, T_m 154 °C, v třence. Směs byla roztavena při 160 °C, ztuhlá tavenina byla v třence rozdrobněna.

Sítová frakce 20 pm až 63 pm byla aplikována intramuskulámě potkanům. Bylo podáno 25 mg prášku suspendovaného v 1 ml 5 % (hmotn.) blokového kopolymerů polyethylenoxidu s polypropylenoxidem, M_w 12600, 70 % (hmotn.) POE. Plazmatické koncentrace ciprofloxacinu převyšovaly minimální inhibiční koncentraci po dobu 7 dní.

Obdobným postupem byly připraveny mikročástice s omidazolem. Směs 2,1 g omidazolu a 8,4 g kyseliny póly DL-mléčné M_n 9500, T_g 52 °C byla tavena při 135 °C. Po ztuhnutí taveniny byl blok rozdrobněn v třence a proséváním byla získána frakce 40 pm až 80 pm. Suspenze 120 mg prášku v roztoku poloxameru byla aplikována intramuskulámě potkanům. V krevním séru byla nalezena účinná koncentrace omidazolu po dobu 4 dní.

Částice o velikosti menší než 10 pm v nižší míře interagují s buňkami imunitního systému, zejména s fagocytujícími buňkami - fagocytující buňky tyto částice do jisté míry pohlcují a jsou těmito částicemi metabolicky stimulovány k produkci mikrobicidních působků. Působení oxacilinu v mikročásticích bylo výraznější než působení omidazolu v mikročásticích.

Prášek obsahující obě látky je možno aplikovat na tkáň obnaženou poraněním.

Příklad 4

Mikronisovaná báze ciprofloxacinu v množství 1,2 g byla smísena s 1,5 g omidazolu a 32,5 g roztoku 20% kyseliny póly DL-mléčné (M_n 9500, T_g 52 °C) v ethylesteru kyseliny octové. Směs byla nalita na teflonovou destičku a sušena ve vakuu při 31 °C. Tenký film byl rozdrobněn v kulovém mlýnku. Doba liberace mikročástic menších než 160 pm v 0,05 mol . Γ¹ tromethamolovém pufru pH 7,4 byla u ciprofloxacinu 49 dní, u omidazolu 5 dní. Mikročástice je možno aplikovat do otevřených zlomenin dlouhých kostí.

Příklad 5

1,0 g mikronisovaného bromidu chlorhexidinu byl smísen se 2,1 g kyseliny póly L-mléčné M_n 2250, T_g 44 °C, T_ra 128 °C. Směs byla roztavena při 142 °C, tavenina ochlazena a rozdrobněna v třence. Proséváním byla získána frakce 10 až 63 pm. Obdobným postupem byly získány mikročástice z 1,0 g chloridu cetrimidu a 4,0 g kopolymerů kyseliny mléčné s kyselinou glykolovou v poměru stavebních jednotek 9 : 1, M_n 5620, T_g 48 °C, T_m 146 °C. Po roztavení při 162 °C a ztuhnutí taveniny byla rozdrobněním ztuhlého bloku taveniny v třence získána sítová frakce 20 až 71 pm. Oba prášky, jeden obsahující bromid chlorhexidinu, druhý obsahující chlorid cetrimidu, byly smíseny a aplikovány intramuskulámě králíkům. Za 30 dní byly zjištěny efektivní koncentrace látek ve svalové tkáni v okolí implantátu.

-4CZ 282292 B6

Prášek obsahující dva druhy mikročástic lišící se antimikrobiální látkou je možno aplikovat do otevřených fraktur kostí.

Příklad 6

3,5 g dusičnanu chlorhexidinu a 1,0 g bromidu benzododecinia byly smíseny se 40 g 15% acetonového roztoku kopolymerů kyseliny mléčné s kyselinou glykolovou v poměru stavebních jednotek 7 : 3, M_n 1830, T_g 7,8 °C. Rozpouštědlo bylo částečně odpařeno při normální teplotě a tlaku na teflonové podložce a tenká vrstva dosušena ve vakuové sušárně při tlaku 250 Pa při 35 °C. Rozdrobněním v třence byly získány mikročástice. Byla separována sítová frakce 32 pm až 90 pm.

Doba liberace v trometamolovém pufru 0,05 mol . Γ¹ pH 7,4 byla u dusičnanu chlorhexidinu 16 dní, u bromidu benzododecinia 11 dní. Prášek je možno aplikovat do poranění měkkých tkání, do infikovaného peritonea, případně při ošetření ložisek infekce v čelistní chirurgii.

Příklad 7

Byla smísena mikronizovaná báze fleroxacinu v množství 1,0 g s omidazolem v množství 0,85 g a statistickým terpolymerem kyseliny glykolové s kyselinou DL-mléčnou a manitolem syntetizovaným v poměru monomerů 4,0 : 5,6 : 0,4 (hmotn.) v množství 3,2 g. Terpolymer má hodnoty M_n 2200, M_w 3950, Mz 6350, T_g 20 °C. Směs byla lisována při 25 °C v tabletovacím lisu s matricí průměru 15 mm při tlaku 7,6 MPa. Byly získány destičky výšky 5,5 mm. Výlisky byly rozemlety v kulovém vibračním mlýnu na nepravidelné částice středního průměru 80 pm. Při 37 °C se do trometamolového pufru isotonisovaného chloridem sodným při pH 7,3 uvolnilo 90 % obsaženého fleroxacinu za 17 hodin, 90 % omidazolu za 8 hodin.

Prášek je možno po naplnění do tobolek aplikovat topicky.

Příklad 8

5,25 g terpolymeru kyseliny L-mléčné, kyseliny D-mléčné a D-glukosy připraveného v poměru monomerů hmotnostně 1:1: 0,7, M_n 2800, bylo rozpuštěno v 50,0 g ethylacetátu. Do roztoku bylo přidáno 1,3 g mikronisovaného gentamycinu báze a 2,05 g triclosanu. Soustava byla pomalu přilita za míchání do 0,6% vodného roztoku polyvinylalkoholu (M_n 16000, 89% desacetylace) míchaného závěsným listovým míchadlem při teplotě 20 °C a frekvenci 950 otáček za minutu. Po třech hodinách míchání se vytvořily mikrosféry středního průměru 55 pm. Doba liberace v pufru isotonickém a isoacidním s krevní plazmou byla u báze gentamycinu 22 hodin (50 %), resp. 156 hodin (90 %). Doba liberace triclosanu byla 56 hodin (50 %), resp. 178 hodin (90 %).

Prášek je možno aplikovat sypáním do otevřených poranění.

Příklad 9

Statistický terpolymer kyseliny glykolové, kyseliny L-mléčné a D-glukosy syntetizovaný v poměru vstupních reaktantů 0,41 : 0,56 : 0,03 (hmotn.) byl rozpuštěn v acetonu na 12,5% roztok. K 15,5 g roztoku bylo přidáno 0,30 g norfloxacinu, 0,11 g glukonátu zinečnatého a 0,05 g dusičnanu stříbrného. Aceton byl odpařován na Petriho misce 24 hodin při normálním tlaku a 48 hodin při tlaku 550 Pa a teplotě 25 °C. Tenký film byl při 5 °C rozdrobněn v třence.

-5CZ 282292 B6

Nepravidelné částice středního průměru 60 μπι byly podrobeny liberaci v trometamolovém pufru pH 7.3 při 37 °C. Doba liberace 50 % norfloxacinu byla 20 hodin, 90 % norfloxacinu se uvolnilo za 145 hodin. Přítomnost zinečnatých a stříbrných iontů byla v mikročásticích prokázána po 72 hodinách liberace.

Prášek je vhodný k aplikaci na popáleniny.

Příklad 10

Pro testování antimikrobiální účinnosti preparátu bylo použito 8 malých laboratorních prasat (miniprase) průměrné hmotnosti 28 kg. Na každé straně hřbetu každého z pokusných zvířat byly speciálním chirurgickým a aseptickým způsobem provedeny 4 řezy délky 5 cm, hloubky 1,5 cm. První řez byl neošetřen a asepticky překryt, druhý řez byl inokulován vybraným razantním kmenem Staphylococcus aureus isolovaným z hnisavé infekce kůže prasete a překryt, třetí řez byl též inokulován stejným bakteriálním kmenem s přídavkem 50 mg mikročástic ze samotného terpolymeru z kyseliny L-mléčné, D-mléčné a glukózy. Do čtvrtého řezu byly aplikovány mikročástice podle Příkladu 8 v množství 40 mg smísené se 100 mg manitolu a 10 mg kopolymeru polyethylenglykolu s polypropylenglykolem, M_w 12600, 70 % polyethylenglykolu.

V časových intervalech 1 den, 2 dny, 3 dny, 5 dní a 14 dní byly řezy jako modelové rány odkryty a byly odebrány stery z vnitřku a povrchu řezů pomocí sterilních vatových tampónů. Stery byly kultivovány běžným mikrobiologickým postupem a následujícího dne byly odečítány výsledky.

Bylo zjištěno a potvrzeno, že u dvou miniprasat byly modelové rány sterilní dva dny po aplikaci přípravku podle Příkladu 8. U 6 prasat byly modelové rány sterilní třetí den po aplikaci přípravku podle Příkladu 8. Rány inokulované a neošetřené a rány se samotným oligoesterovým nosičem byly masivně infikovány po celou 14 denní dobu hodnocení.

Příklad 11

Samicím potkana kmene Wistar hmotnosti od 180 g do 200 g byly aplikovány mikročástice podle Příkladu 8 v množství 30 mg a mikročástice ze samotného nosiče z terpolymeru kyseliny Lmléčné, kyseliny D-mléčné a glukózy v množství 30 mg. Po 3, 7 a 14 dnech byl proveden histologický odběr příslušných tkání. Byly připraveny preparáty se zaměřením na vizualizaci vazivové tkáně, dále na vláknité a buněčné složky tkání. Byla využita impregnační technika odlišení retikulámího vaziva.

Bylo prokázáno, že mikročástice ze samotného nosiče i mikročástice podle Příkladu 8 nevyvolávají ve tkáních kůže, podkoží, ani v kosterní svalovině negativní reakci odlišnou od změn po pouhém mechanickém zásahu. Přítomné histopatologické změny jsou dány především regenerační snahou organismu pokusného zvířete odstranit nekrotickou tkáň vzniklou po poranění skalpelem a následných suturách.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

Farmaceutický antimikrobiální přípravek obsahující kombinaci alespoň dvou antimikrobiálních látek rozpuštěných nebo heterogenně dispergovaných v nosiči v koncentraci od 1 % hmotn. do

-6CZ 282292 B6

80 % hmotn., případně obsahující další fyziologicky aktivní látky podporující hojení, vyznačující se tím, že nosič je tvořen biodegradabilním oligoesterem alifatických α-hydroxykyselin nebo jejich kopolymerem složeným z různých a-hydroxykyselin, vybraných ze souboru, který zahrnuje kyselinu glykolovou, mléčnou, hydroxymáselnou, hydroxyvalerovou, 5 hydroxykapronovou a polyhydrického alkoholu, vybraného ze souboru, který zahrnuje glycerol, erytritol, xylitol, sorbitol, manitol, glukózu, galaktózu o molekulové hmotnosti oligoesterového nosiče do 10 000, o velikosti mikročástic od 1 pm do 300 pm.