CZ282292B6 - Farmaceutický antimikrobiální přípravek - Google Patents
Farmaceutický antimikrobiální přípravek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282292B6 CZ282292B6 CZ95490A CZ49095A CZ282292B6 CZ 282292 B6 CZ282292 B6 CZ 282292B6 CZ 95490 A CZ95490 A CZ 95490A CZ 49095 A CZ49095 A CZ 49095A CZ 282292 B6 CZ282292 B6 CZ 282292B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- microparticles
- hours
- lactic acid
- carrier
- liberation
- Prior art date
Links
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims abstract description 28
- 229920002601 oligoester Polymers 0.000 claims abstract description 16
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims abstract description 15
- -1 aliphatic α-hydroxy acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 17
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 claims description 3
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 claims description 3
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 claims description 3
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 11
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 9
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 8
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 8
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 8
- 229920001897 terpolymer Polymers 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 6
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 5
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 5
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 5
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 229960002798 cetrimide Drugs 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 3
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 3
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 3
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001019 oxacillin Drugs 0.000 description 3
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 3
- VDUVBBMAXXHEQP-ZTRPPZFVSA-M sodium;(2s,6r)-3,3-dimethyl-6-[(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazole-4-carbonyl)amino]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical class [Na+].N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)SC21)C([O-])=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 VDUVBBMAXXHEQP-ZTRPPZFVSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NYHNVHGFPZAZGA-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyhexanoic acid Chemical compound CCCCC(O)C(O)=O NYHNVHGFPZAZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930182843 D-Lactic acid Natural products 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- XEFQLINVKFYRCS-UHFFFAOYSA-N Triclosan Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl XEFQLINVKFYRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- KHSLHYAUZSPBIU-UHFFFAOYSA-M benzododecinium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KHSLHYAUZSPBIU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940073464 benzododecinium bromide Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940022769 d- lactic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 229960003306 fleroxacin Drugs 0.000 description 2
- XBJBPGROQZJDOJ-UHFFFAOYSA-N fleroxacin Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(CCF)C2=C1F XBJBPGROQZJDOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 2
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 2
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 2
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003500 triclosan Drugs 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N 0.000 description 1
- AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutyric acid Chemical compound CCC(O)C(O)=O AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRHWHSJDIILJAT-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypentanoic acid Chemical compound CCCC(O)C(O)=O JRHWHSJDIILJAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 1
- RUPBZQFQVRMKDG-UHFFFAOYSA-M Didecyldimethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCC RUPBZQFQVRMKDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000002565 Open Fractures Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- 208000026137 Soft tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 description 1
- 206010048038 Wound infection Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHMDKBIGKVEYHS-IYEMJOQQSA-L Zinc gluconate Chemical compound [Zn+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O WHMDKBIGKVEYHS-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000004512 die casting Methods 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 210000000281 joint capsule Anatomy 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003641 microbiacidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 235000011478 zinc gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011670 zinc gluconate Substances 0.000 description 1
- 229960000306 zinc gluconate Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Léčivý přípravek s lokálním působením, založený na principu prolongace liberace, složený z biodegradabilních mikročástic z oligoesterů alifatických .alfa.-hydroxykyselin, obsahujících dispergovanou kombinaci nejméně dvou anitimikrobiálních látek, které se kontinuálně uvolňují do biologického prostředí po dobu několika hodin až několika měsíců.ŕ
Description
(57) Anotace:
Léčivý přípravek s lokálním působením, založený na principu prolongace llberace, složený z biodegradabilních mikročástic z oligoesterů alifatických α-hydroxykyselln, obsahujících dispergovanou kombinaci nejméně dvou anltimikrobiálních látek, které se kontinuálně uvolňují do biologického prostředí po dobu několika hodin až několika měsíců.
Farmaceutický antimikrobiální přípravek
Oblast techniky
Léčivý přípravek s prolongovanou liberací nejméně dvou antimikrobiálních látek obsažených v mikročásticích z oligoesterů alifatických α-hydroxykyselin, jejich kopolymeru a kopolymerů s polyhydrickými alkoholy.
Dosavadní stav techniky
Lokální aplikace antimikrobiálních látek má nesporný význam v terapii a prevenci infekcí. Je nezbytným krokem při chirurgickém ošetření lokalisovaných infekčních ložisek, plošně rozsáhlejších ran a traumatizovaných tkání. Při lokální aplikaci je možno podat značně nižší dávku antimikrobiálních látek ve srovnání s aplikací systémovou, tedy aplikací do celého organismu. Přitom účinek může být vyšší vzhledem k dosažení vysokých koncentrací látek v postiženém nebo exponovaném místě.
Ve většině případů indikovaných pro lokální aplikaci antimikrobiálních látek se jedná o napadení nebo kontaminaci tkáně širokým spektrem mikrobů. V mnoha případech není možno z časových důvodů provádět mikrobiologická vyšetření materiálu. Proto je výhodné používat přípravky obsahující látky s širokým spektrem účinku.
Nevýhodou některých širokospektrých antibiotik je jejich nižší účinnost na některé kmeny, případně vyvolaná rezistence některých kmenů. U látek s desinfekčním působením je hlavním problémem jejich vysoká toxicita, lokální dráždění, případně negativní ovlivnění procesů spojených s reparací poškozených tkání. Řešením může být současná aplikace kombinace dvou nebo vyššího počtu antimikrobiálních látek. U antibiotik je tímto opatřením docíleno rozšíření spektra účinku a snížení jednotlivých dávek, u desinficiencií především snížení toxicity jednotlivých látek s jejich synergistickým účinkem.
Účinek antimikrobiálních látek souvisí s dobou jejich působení. K. prodloužení doby uvolňování antimikrobiálních látek, případně k regulaci rychlosti uvolňování těchto látek se využívá dvou základních opatření. Prvním je chemická vazba antimikrobiální látky na polymemí nosič. V praxi má běžné využití jód vázaný komplexní vazbou na polyvinyl pyrolidon. Ve vhodné kompozici byl získán přípravek s velmi malou dráždivostí pokožky /Pat. Eur., EP 448,288/. Tímto polymemím komplexem je možno s úspěchem impregnovat obvazy /Pat. USA, US 5,051,256/, nebo je možno jej nanášet na rukavice, katetry ajiné pryžové výrobky /Pat. PCT, WO 90 05,551/. Druhým způsobem docílení dlouhodobého uvolňování antimikrobiálních látek je jejich vpravení do matrice, která má vhodnou mísitelnost s vodou nebo tkáňovým mokem. Uvedeným postupem byly získány mikrokapsuly obsahující dimethyl didecylamonium chlorid zabudovaný do matrice z ethylen vinylacetátového kopolymeru /Pat. PCT, WO 93 02,668/. Diglukonát chlorhexidinia byl vpraven do směsi glycerolu s přírodními kolagenovými vlákny. Sušením formované směsi byla získána houbovitá tělíska určená k pokryvu ran nebo k implantaci do tkáně /Pat. Eur., EP 562,864/. K prevenci infekce poranění, k výrobě katetrů a stomatologických náhrad byly připraveny částice nebo granule z oxidu stříbrného a oxidu fosforečného rozpouštějící se ve vodě velmi malou rychlostí. Prášek je určen k přímé aplikaci nebo k přimíšení do polymerů /Pat. PCT, WO 90 08,470/.
Výhodnými biomateriály jsou estery alifatických hydroxykyselin, především polymery kyseliny mléčné a kopolymery kyseliny mléčné s kyselinou glykolovou. Jsou to látky netoxické, s velmi malou dráždivostí, rozkládající se v přítomnosti vody na netoxické snadno eliminovatelné
- 1 CZ 282292 B6 zplodiny. Implantáty určené k léčbě onemocnění peridontu byly získány ze směsi chloridu tetracyklinia, kopolymeru kyseliny mléčné s kyselinou glykolovou a triacetinu /Pat. USA, US 5,242,910/. Dvoutýdenní doby uvolňování báze tetracyklinu bylo dosaženo aplikací roztoku této látky spolu s kopolymerem kyseliny mléčné s kyselinou glykolovou ve fyziologickém rozpouštědle. Po aplikaci roztoku do dásně došlo k přestupu rozpouštědla do okolní tkáně za vzniku nepravidelného tělíska z polymeru obsahujícího tetracyklin /Pat. USA, US 4,938,763/. Zajímavým řešením biokompatibility jsou mikrokapsuly tvořené jádrem ze směsi tetracyklinu a želatiny a stěnou z kopolymeru kyseliny mléčné s kyselinou glykolovou /Pat. Jap., JP 04 36,233, CA 118, 66946/. Tělíska určená k fixaci zlomenin kostí obsahující do 30 % fluorochinolonu v kyselině polymléčné byla připravena tavením na teplotu 250 °C a tlakovým odléváním do forem /Pat. USA, US 5,281,419/. Z ampicilinu a kopolymeru kyseliny mléčné s kyselinou glykolovou byly emulsní metodou získány mikrosféry /Pat. PCT, WO 91 13,595/.
Podstata vynálezu
Léčivý přípravek s prolongovanou liberací vyznačující se kombinací dvou nebo vyššího počtu antimikrobiálních látek dispergovaných v oligoesterovém nosiči. Přípravek má částicový charakter, rozměr mikročástic je od 1 pm do 300 pm. Léčivé látky mohou být ze skupiny antibiotik, chemoterapeutik nebo desinficiencií. Nosičem jsou oligoestery alifatických ahydroxykyselin, tj. kyseliny glykolové, kyseliny mléčné, kyseliny hydroxymáselné, kyseliny hydroxyvalerové nebo kyseliny hydroxykapronové, případně jejich kopolymery, případně terpolymery složené ze dvou různých α-hydroxykyselin a polyhydrického alkoholu, jako je sorbitol, manitol, glukóza, erytritol, glycerol apod.
Doba liberace obsažených látek je v rozmezí několik hodin až několik týdnů. Po uvolnění účinných látek se nosič beze zbytku rozloží. Rozkladné produkty jsou zcela netoxické. Výhodou kombinace dvou antimikrobiálních látek nebo jejich vyššího počtu je rozšíření spektra účinnosti, snížení toxicity a dráždění a potenciace účinku.
Přípravek může dále obsahovat jiné látky, které jsou fyziologicky aktivní ve smyslu podpory hojení ran, imunomodulačních účinků, suprese zánětu nebo lokální anestéze.
Podrobný popis vynálezu
Přípravek nového typu obsahuje nejméně dvě s výhodou kombinované antimikrobiálně účinné látky rozpuštěné nebo heterogenně dispergované v oligoesterovém nosiči. Z farmakologické skupiny antibiotik může s výhodou obsahovat kombinaci látek penicilinového typu; nejlépe oxacilin; působících vyhraněně na gram pozitivní bakterie s chemoterapeutiky působícími na anaerobní kmeny bakterií, nejlépe metronidazol nebo omidazol. Další výhodnou kombinací jsou látky fluorochinolonového typu, nejlépe ciprofloxacin, v kombinaci s látkami s vyhraněným účinkem na anaerobní kmeny bakterií, nejlépe omidazol.
Ze skupiny desinficiencií je pro daný účel výhodná kombinace chlorhexidinu s látkami potencujícími jeho účinek, jako jsou desinficiencia ze skupiny kvartemích amonných bází, nejlépe cetrimid, nebo desinficiencia ze skupiny fenolů, nejlépe thymol, nebo desinficiencia ze skupiny těžkých kovů, nejlépe zinečnaté soli.
Funkci nosičů výše uvedených antimikrobiálně účinných látek plní s výhodou biodegradabilní oligoestery alifatických α-hydroxykyselin. Oligoestery se získávají z kyseliny glykolové, různých konfiguračních forem kyseliny mléčné, kyseliny α-hydroxy máselné, kyseliny ahydroxy valerové, kyseliny α-hydroxykapronové, jejich kopolymerů v různých poměrech
-2CZ 282292 B6 stavebních jednotek, případně od oligomerů aoligomemích kopolymerů výše uvedených ahydroxykyselin s polyhydrickými alkoholy, jako je glycerol, erytritol, xylitol, sorbitol, manitol, glukóza, galaktóza. Nízká molekulová hmotnost oligoesterů ohraničená hodnotou Mn = 10000 je výhodná vzhledem k jejich rychlejší degradaci v místě aplikace umožňující zhojení porušené 5 tkáně ad integrum.
Léčivé látky se mohou v oligoesterových nosičích rozpouštět úplně nebo zčásti, mohou v nich být zcela nerozpustné a dispergované ve formě malých krystalků nebo amorfních částic. Ze směsí antimikrobiálních látek a oligoesterových nosičů je možno připravovat různé aplikační ío formy částicového typu. Mikrokapsuly je možno připravit koacervací a precipitací, mikrosféry rozptylováním v kapalině nebo plynu a mikročástice desintegrací.
Koncentrace antimikrobiálních látek v oligoesterových nosičích může být v rozmezí od 1 % (hmotn.) do 80 % (hmotn.), lépe od 5 % (hmotn.) do 45 % (hmotn.), nejlépe od 15 % (hmotn.) do 15 25 % (hmotn.). Antimikrobiální látky mohou být obsaženy v oligoesterových mikročásticích jednotlivě nebo ve směsi. V případě mikročástic obsahujících jednu antimikrobiální látku se částice lišící se druhem látky smísí v závěrečném stádiu procesu výroby.
Léčivé přípravky, které mají složení podle výše uvedených podmínek, je možno aplikovat 20 perorálně, parenterálně nebo topicky. Při perorální aplikaci mají dobu liberace do 20 hodin, při parenterální aplikaci do svalu, podkoží, kloubního pouzdra, žíly, cysty apod. je doba liberace od 3 dní do 6 měsíců. Při topické aplikaci na pokožku, sliznici, poraněnou, nebo chirurgickým zákrokem obnaženou tkáň je doba liberace od několika hodin do tří měsíců.
Při statistickém principu liberace z mnoha aplikovaných mikročástic je nízké nebezpečí selhání systému. Aplikací mikročástic je možno ošetřit různě velké plochy zasažené tkáně. Při aplikaci obtížně přístupných míst je možno volit aplikaci mikročástic dutou jehlou, což je ve srovnání s incizí relativně šetrný způsob aplikace. Mikročástice je možno aplikovat v různých lékových formách, především prášku, suspense a spreje.
Příklady provedení
Příklad 1
Mikronisovaná sodná sůl oxacilinu (1,0 g) byla smísena s omidazolem (1,0 g) a kopolymerem kyseliny DL-mléčné s kyselinou glykolovou 85 : 15 (8,2 g). Kopolymer měl Mn 6450, Tg 45 °C.
V lisovacím zařízení byly při tlaku 9,4 MPa získány výlisky průměru 15 mm, výšky 5 mm. 40 Výlisky byly rozemlety na částice se středním rozměrem 260 pm. Při 37 °C se do fosfátového pufru koncentrace 0,1 mol . Γ1 pH 6,8 uvolnilo 50 % obsaženého oxacilinu za 3,5 hodiny, 100 % se uvolnilo za 14 hodin. Za stejných podmínek se uvolnilo 50 % omidazolu za 6,4 hodiny, 100 % omidazolu za 19 hodin. Látky byly stanovovány metodou HPLC se spektrofotometrickou detekcí.
Prášek je určen k topické aplikaci po naplnění do tvrdých želatinových tobolek.
Příklad 2 g sodné soli oxacilinu bylo v třence smíseno s 25 g omidazolu a 150 g kopolymerů kyseliny DL-mléčné s centrální molekulou sorbitolu Mn 8650, Tg 47 °C, K 9,5 %. Směs byla roztavena při 120 °C, tavenina extrudována do chladného tekutého parafinu. Byla získána válcovitá tělíska
-3 CZ 282292 B6 průměru 2 mm. Prosátím byly získány mikročástice menší než 300 pm. Doba liberace sodné soli oxacilinu při pH 6.8 a teplotě 37 °C byla 10 hodin, doba liberace omidazolu za stejných podmínek byla 19 hodin. Látky byly stanovovány spektrofotometricky. Mikročástice je možno aplikovat perorálně i topicky.
Příklad 3
Mikronisovaná báze ciprofloxacinu (střední hodnota Feretova průměru 2 pm) byla smísena v množství 1,6 g s 4,8 g kyseliny póly L-mléČné, Mn 5790, Tg 49 °C, Tm 154 °C, v třence. Směs byla roztavena při 160 °C, ztuhlá tavenina byla v třence rozdrobněna.
Sítová frakce 20 pm až 63 pm byla aplikována intramuskulámě potkanům. Bylo podáno 25 mg prášku suspendovaného v 1 ml 5 % (hmotn.) blokového kopolymerů polyethylenoxidu s polypropylenoxidem, Mw 12600, 70 % (hmotn.) POE. Plazmatické koncentrace ciprofloxacinu převyšovaly minimální inhibiční koncentraci po dobu 7 dní.
Obdobným postupem byly připraveny mikročástice s omidazolem. Směs 2,1 g omidazolu a 8,4 g kyseliny póly DL-mléčné Mn 9500, Tg 52 °C byla tavena při 135 °C. Po ztuhnutí taveniny byl blok rozdrobněn v třence a proséváním byla získána frakce 40 pm až 80 pm. Suspenze 120 mg prášku v roztoku poloxameru byla aplikována intramuskulámě potkanům. V krevním séru byla nalezena účinná koncentrace omidazolu po dobu 4 dní.
Částice o velikosti menší než 10 pm v nižší míře interagují s buňkami imunitního systému, zejména s fagocytujícími buňkami - fagocytující buňky tyto částice do jisté míry pohlcují a jsou těmito částicemi metabolicky stimulovány k produkci mikrobicidních působků. Působení oxacilinu v mikročásticích bylo výraznější než působení omidazolu v mikročásticích.
Prášek obsahující obě látky je možno aplikovat na tkáň obnaženou poraněním.
Příklad 4
Mikronisovaná báze ciprofloxacinu v množství 1,2 g byla smísena s 1,5 g omidazolu a 32,5 g roztoku 20% kyseliny póly DL-mléčné (Mn 9500, Tg 52 °C) v ethylesteru kyseliny octové. Směs byla nalita na teflonovou destičku a sušena ve vakuu při 31 °C. Tenký film byl rozdrobněn v kulovém mlýnku. Doba liberace mikročástic menších než 160 pm v 0,05 mol . Γ1 tromethamolovém pufru pH 7,4 byla u ciprofloxacinu 49 dní, u omidazolu 5 dní. Mikročástice je možno aplikovat do otevřených zlomenin dlouhých kostí.
Příklad 5
1,0 g mikronisovaného bromidu chlorhexidinu byl smísen se 2,1 g kyseliny póly L-mléčné Mn 2250, Tg 44 °C, Tra 128 °C. Směs byla roztavena při 142 °C, tavenina ochlazena a rozdrobněna v třence. Proséváním byla získána frakce 10 až 63 pm. Obdobným postupem byly získány mikročástice z 1,0 g chloridu cetrimidu a 4,0 g kopolymerů kyseliny mléčné s kyselinou glykolovou v poměru stavebních jednotek 9 : 1, Mn 5620, Tg 48 °C, Tm 146 °C. Po roztavení při 162 °C a ztuhnutí taveniny byla rozdrobněním ztuhlého bloku taveniny v třence získána sítová frakce 20 až 71 pm. Oba prášky, jeden obsahující bromid chlorhexidinu, druhý obsahující chlorid cetrimidu, byly smíseny a aplikovány intramuskulámě králíkům. Za 30 dní byly zjištěny efektivní koncentrace látek ve svalové tkáni v okolí implantátu.
-4CZ 282292 B6
Prášek obsahující dva druhy mikročástic lišící se antimikrobiální látkou je možno aplikovat do otevřených fraktur kostí.
Příklad 6
3,5 g dusičnanu chlorhexidinu a 1,0 g bromidu benzododecinia byly smíseny se 40 g 15% acetonového roztoku kopolymerů kyseliny mléčné s kyselinou glykolovou v poměru stavebních jednotek 7 : 3, Mn 1830, Tg 7,8 °C. Rozpouštědlo bylo částečně odpařeno při normální teplotě a tlaku na teflonové podložce a tenká vrstva dosušena ve vakuové sušárně při tlaku 250 Pa při 35 °C. Rozdrobněním v třence byly získány mikročástice. Byla separována sítová frakce 32 pm až 90 pm.
Doba liberace v trometamolovém pufru 0,05 mol . Γ1 pH 7,4 byla u dusičnanu chlorhexidinu 16 dní, u bromidu benzododecinia 11 dní. Prášek je možno aplikovat do poranění měkkých tkání, do infikovaného peritonea, případně při ošetření ložisek infekce v čelistní chirurgii.
Příklad 7
Byla smísena mikronizovaná báze fleroxacinu v množství 1,0 g s omidazolem v množství 0,85 g a statistickým terpolymerem kyseliny glykolové s kyselinou DL-mléčnou a manitolem syntetizovaným v poměru monomerů 4,0 : 5,6 : 0,4 (hmotn.) v množství 3,2 g. Terpolymer má hodnoty Mn 2200, Mw 3950, Mz 6350, Tg 20 °C. Směs byla lisována při 25 °C v tabletovacím lisu s matricí průměru 15 mm při tlaku 7,6 MPa. Byly získány destičky výšky 5,5 mm. Výlisky byly rozemlety v kulovém vibračním mlýnu na nepravidelné částice středního průměru 80 pm. Při 37 °C se do trometamolového pufru isotonisovaného chloridem sodným při pH 7,3 uvolnilo 90 % obsaženého fleroxacinu za 17 hodin, 90 % omidazolu za 8 hodin.
Prášek je možno po naplnění do tobolek aplikovat topicky.
Příklad 8
5,25 g terpolymeru kyseliny L-mléčné, kyseliny D-mléčné a D-glukosy připraveného v poměru monomerů hmotnostně 1:1: 0,7, Mn 2800, bylo rozpuštěno v 50,0 g ethylacetátu. Do roztoku bylo přidáno 1,3 g mikronisovaného gentamycinu báze a 2,05 g triclosanu. Soustava byla pomalu přilita za míchání do 0,6% vodného roztoku polyvinylalkoholu (Mn 16000, 89% desacetylace) míchaného závěsným listovým míchadlem při teplotě 20 °C a frekvenci 950 otáček za minutu. Po třech hodinách míchání se vytvořily mikrosféry středního průměru 55 pm. Doba liberace v pufru isotonickém a isoacidním s krevní plazmou byla u báze gentamycinu 22 hodin (50 %), resp. 156 hodin (90 %). Doba liberace triclosanu byla 56 hodin (50 %), resp. 178 hodin (90 %).
Prášek je možno aplikovat sypáním do otevřených poranění.
Příklad 9
Statistický terpolymer kyseliny glykolové, kyseliny L-mléčné a D-glukosy syntetizovaný v poměru vstupních reaktantů 0,41 : 0,56 : 0,03 (hmotn.) byl rozpuštěn v acetonu na 12,5% roztok. K 15,5 g roztoku bylo přidáno 0,30 g norfloxacinu, 0,11 g glukonátu zinečnatého a 0,05 g dusičnanu stříbrného. Aceton byl odpařován na Petriho misce 24 hodin při normálním tlaku a 48 hodin při tlaku 550 Pa a teplotě 25 °C. Tenký film byl při 5 °C rozdrobněn v třence.
-5CZ 282292 B6
Nepravidelné částice středního průměru 60 μπι byly podrobeny liberaci v trometamolovém pufru pH 7.3 při 37 °C. Doba liberace 50 % norfloxacinu byla 20 hodin, 90 % norfloxacinu se uvolnilo za 145 hodin. Přítomnost zinečnatých a stříbrných iontů byla v mikročásticích prokázána po 72 hodinách liberace.
Prášek je vhodný k aplikaci na popáleniny.
Příklad 10
Pro testování antimikrobiální účinnosti preparátu bylo použito 8 malých laboratorních prasat (miniprase) průměrné hmotnosti 28 kg. Na každé straně hřbetu každého z pokusných zvířat byly speciálním chirurgickým a aseptickým způsobem provedeny 4 řezy délky 5 cm, hloubky 1,5 cm. První řez byl neošetřen a asepticky překryt, druhý řez byl inokulován vybraným razantním kmenem Staphylococcus aureus isolovaným z hnisavé infekce kůže prasete a překryt, třetí řez byl též inokulován stejným bakteriálním kmenem s přídavkem 50 mg mikročástic ze samotného terpolymeru z kyseliny L-mléčné, D-mléčné a glukózy. Do čtvrtého řezu byly aplikovány mikročástice podle Příkladu 8 v množství 40 mg smísené se 100 mg manitolu a 10 mg kopolymeru polyethylenglykolu s polypropylenglykolem, Mw 12600, 70 % polyethylenglykolu.
V časových intervalech 1 den, 2 dny, 3 dny, 5 dní a 14 dní byly řezy jako modelové rány odkryty a byly odebrány stery z vnitřku a povrchu řezů pomocí sterilních vatových tampónů. Stery byly kultivovány běžným mikrobiologickým postupem a následujícího dne byly odečítány výsledky.
Bylo zjištěno a potvrzeno, že u dvou miniprasat byly modelové rány sterilní dva dny po aplikaci přípravku podle Příkladu 8. U 6 prasat byly modelové rány sterilní třetí den po aplikaci přípravku podle Příkladu 8. Rány inokulované a neošetřené a rány se samotným oligoesterovým nosičem byly masivně infikovány po celou 14 denní dobu hodnocení.
Příklad 11
Samicím potkana kmene Wistar hmotnosti od 180 g do 200 g byly aplikovány mikročástice podle Příkladu 8 v množství 30 mg a mikročástice ze samotného nosiče z terpolymeru kyseliny Lmléčné, kyseliny D-mléčné a glukózy v množství 30 mg. Po 3, 7 a 14 dnech byl proveden histologický odběr příslušných tkání. Byly připraveny preparáty se zaměřením na vizualizaci vazivové tkáně, dále na vláknité a buněčné složky tkání. Byla využita impregnační technika odlišení retikulámího vaziva.
Bylo prokázáno, že mikročástice ze samotného nosiče i mikročástice podle Příkladu 8 nevyvolávají ve tkáních kůže, podkoží, ani v kosterní svalovině negativní reakci odlišnou od změn po pouhém mechanickém zásahu. Přítomné histopatologické změny jsou dány především regenerační snahou organismu pokusného zvířete odstranit nekrotickou tkáň vzniklou po poranění skalpelem a následných suturách.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (1)
- Farmaceutický antimikrobiální přípravek obsahující kombinaci alespoň dvou antimikrobiálních látek rozpuštěných nebo heterogenně dispergovaných v nosiči v koncentraci od 1 % hmotn. do-6CZ 282292 B680 % hmotn., případně obsahující další fyziologicky aktivní látky podporující hojení, vyznačující se tím, že nosič je tvořen biodegradabilním oligoesterem alifatických α-hydroxykyselin nebo jejich kopolymerem složeným z různých a-hydroxykyselin, vybraných ze souboru, který zahrnuje kyselinu glykolovou, mléčnou, hydroxymáselnou, hydroxyvalerovou, 5 hydroxykapronovou a polyhydrického alkoholu, vybraného ze souboru, který zahrnuje glycerol, erytritol, xylitol, sorbitol, manitol, glukózu, galaktózu o molekulové hmotnosti oligoesterového nosiče do 10 000, o velikosti mikročástic od 1 pm do 300 pm.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ95490A CZ282292B6 (cs) | 1995-02-24 | 1995-02-24 | Farmaceutický antimikrobiální přípravek |
| SK224-96A SK279067B6 (sk) | 1995-02-24 | 1996-02-20 | Farmaceutický antimikrobiálny prípravok |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ95490A CZ282292B6 (cs) | 1995-02-24 | 1995-02-24 | Farmaceutický antimikrobiální přípravek |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ49095A3 CZ49095A3 (en) | 1997-04-16 |
| CZ282292B6 true CZ282292B6 (cs) | 1997-06-11 |
Family
ID=5461787
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ95490A CZ282292B6 (cs) | 1995-02-24 | 1995-02-24 | Farmaceutický antimikrobiální přípravek |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ282292B6 (cs) |
| SK (1) | SK279067B6 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999008691A3 (en) * | 1997-08-14 | 1999-05-06 | Periodintix Inc | Use of locally delivered metal ions for treatment of periodontal disease |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ294328B6 (cs) * | 2002-08-22 | 2004-11-10 | Pliva-Lachema A. S. | Biodegradabilní kompozice s prolongovaným uvolňováním biologicky aktivní látky a způsob její výroby |
-
1995
- 1995-02-24 CZ CZ95490A patent/CZ282292B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-02-20 SK SK224-96A patent/SK279067B6/sk not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999008691A3 (en) * | 1997-08-14 | 1999-05-06 | Periodintix Inc | Use of locally delivered metal ions for treatment of periodontal disease |
| US6153210A (en) * | 1997-08-14 | 2000-11-28 | Periodontix, Inc. | Use of locally delivered metal ions for treatment of periodontal disease |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK279067B6 (sk) | 1998-06-03 |
| SK22496A3 (en) | 1997-02-05 |
| CZ49095A3 (en) | 1997-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2395077C (en) | Liquid composition of biodegradable block copolymer for drug delivery system and process for the preparation thereof | |
| US10335370B2 (en) | Controlled release composition | |
| AU758803B2 (en) | Inorganic-polymer complexes for the controlled release of compounds including medicinals | |
| DE60116052T2 (de) | Polymermischungen als bioabbaubare matrizen zur herstellung von biokompositen | |
| DE69332210T2 (de) | Biologisch abbaubares, schmelzgesponnenes abgabesystem zur kontrollierten freisetzung | |
| DE69929278T2 (de) | Hydrogelbildende, selbst-solvatisierende, absorbierbare Polyestercopolymere sowie Verfahren zu deren Verwendung | |
| US20070110804A1 (en) | Drug polymer complexes | |
| JP2002521347A (ja) | 陰イオン多糖を含む徐放製剤 | |
| KR101155884B1 (ko) | 하이드로카르빌 설톤 화합물에 의해 화학적으로 변형된폴리아미노사카라이드 | |
| Setterstrom et al. | Development of encapsulated antibiotics for topical administration to wounds | |
| US20050266077A1 (en) | Resorbable matrices with coatings for delivery of bioactive compounds | |
| US6410056B1 (en) | Chemotherapeutic treatment of bacterial infections with an antibiotic encapsulated within a biodegradable polymeric matrix | |
| JP2000509403A (ja) | 不溶性活性成分の持続放出のための製薬組成物 | |
| MXPA05002589A (es) | Microesferas antibioticas para el tratamiento de infecciones y osteomelitis. | |
| CN105497087A (zh) | 负载三七纳米氧化锌缓释凝胶及其制备方法和应用 | |
| CZ282292B6 (cs) | Farmaceutický antimikrobiální přípravek | |
| Vasilievich et al. | Use of sorption processes in the technology of drug delivery systems | |
| EP3087990B1 (en) | Gel-forming powder comprising sulfamonomethoxine and chitosan for treating wounds | |
| KR100289075B1 (ko) | 염증치료용서방성임플란트조성물 | |
| Suresh et al. | Development and in vitro characterization of metronidazole loaded chitosan microspheres for delivery to periodontal pocket | |
| WO1999036057A1 (en) | Controlled releasing antibiotics preparation | |
| WO2019009823A1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING ATORVASTATIN | |
| US20220025552A1 (en) | Method of producing poly(alkyl cyanoacrylate) based nano/microfibers and uses thereof | |
| CN116999382A (zh) | 一种温敏性改性甲壳素海绵载药植入缓释体系及其制备方法和应用 | |
| CN112741801A (zh) | 一种新型卡波非聚合物及其给药系统 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20150224 |