SK22496A3 - Pharmaceutical antimicrobial agent - Google Patents
Pharmaceutical antimicrobial agent Download PDFInfo
- Publication number
- SK22496A3 SK22496A3 SK22496A SK22496A SK22496A3 SK 22496 A3 SK22496 A3 SK 22496A3 SK 22496 A SK22496 A SK 22496A SK 22496 A SK22496 A SK 22496A SK 22496 A3 SK22496 A3 SK 22496A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- acid
- antimicrobial
- carrier
- pharmaceutical
- hours
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Farmaceutický antimikrobiálny prípravokPharmaceutical antimicrobial preparation
Oblasť technikyTechnical field
Vynález sa týka farmaceutického antimikrobiáIného prípravku obsahujúceho kombináciu aspoň dvoch antimikrobiálne účinných látok obsiahnutých v mikročasticiach nosiča.The invention relates to a pharmaceutical antimicrobial composition comprising a combination of at least two antimicrobial active ingredients contained in carrier microparticles.
Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Lokálna aplikácia antimikrobiálnych látok má nesporný význam v terapii a prevencii infekcií. Je nevyhnutným krokom pri chirurgickom ošetrení lokalizovaných infekčných ložísk, plošne rozsiahlejších rán a traumatizovaných tkanív. Pri lokálnej aplikácii možno podať značne nižšiu dávku antimikrobiálnych látok v porovnaní s aplikáciou systémovou, teda aplikáciou do celého organizmu. Pritom účinok môže byť vyšší vzhľadom k dosiahnutiu vysokých koncentrácii látok v postihnutom alebo exponovanom mieste.The topical application of antimicrobials is undeniable in the therapy and prevention of infections. It is an indispensable step in the surgical treatment of localized infectious foci, widespread wounds and traumatized tissues. When administered topically, a significantly lower dose of antimicrobial agents can be administered compared to systemic, i.e., whole-body administration. In doing so, the effect may be higher due to the achievement of high concentrations of the substances in the affected or exposed area.
Vo väčšine prípadov indikovaných pre lokálnu aplikáciu antimikrobiálnych látok sa jedná o napadnutie alebo kontamináciu tkaniva širokým spektrom mikróbov. V mnohých prípadoch nie je možné z časových dôvodov vykonávať mikrobiologické vyšetrenie materiálu. Preto sa výhodne používajú prípravky obsahujúce látky so širokým spektrom účinku.In most cases indicated for topical application of antimicrobials, it is the attack or contamination of the tissue with a wide range of microbes. In many cases it is not possible to carry out a microbiological examination of the material for time reasons. Therefore, preparations containing substances with a broad spectrum of activity are preferably used.
Nevýhodou niektorých širokospektrálnych antibiotík je ich nižšia účinnosť na niektoré kmene, pripadne vyvolaná rezistencia niektorých kmeňov. Pri látkach s dezinfekčným pôsobením je hlavným problémom ich celková toxicita, lokálne dráždenie, prípadne negatívne ovplyvnenie procesov spojených s reparáciou poškodených tkanív. Riešením môže byť súčasná aplikácia kombinácie dvoch alebo vyššieho počtu antimikrobiálnych látok. Pri antibiotikách sa týmto opatrením docieli rozšírenie spektra účinku a zníženie jednotlivých dávok, pri dezinficienciách predovšetkým zníženie toxicity jednotlivých látok ich synergistickým účinkom.A disadvantage of some broad-spectrum antibiotics is their lower efficacy on some strains or the induced resistance of some strains. For disinfectants, the main problem is their overall toxicity, local irritation, or a negative effect on the processes associated with the repair of damaged tissues. The solution may be the simultaneous application of a combination of two or more antimicrobials. In the case of antibiotics, this measure achieves a broadening of the spectrum of action and a reduction of individual doses, while in disinfectants, in particular a reduction of the toxicity of individual substances by their synergistic effect.
Účinok antimikrobiálnych látok súvisí s dobou ich pôsobenia. Na predĺženie doby uvolňovania antimikrobiálnych látok, prípadne na reguláciu rýchlosti uvolňovania týchto látok sa využívajú dve základné opatrenia. Prvým je chemická väzba antimikrobiálnej látky na polymérny nosič. V praxi má bežné využitie jód viazaný komplexnou väzbou na polyvinyl pyrolidón. Vo vhodnej kompozícii bol získaný prípravok s velmi malou dráždivosťou pokožky (Pat. Eur., EP 448,288). Týmto polymérnym komplexom je možné s úspechom impregnovať obväzy (Pat. USA, US 5,051,256), alebo je možné nanášať ho na rukavice, katétre a iné gumové výrobky (Pat. PCT, WO 90 05,551). Druhým spôsobom docielenia dlhodobého uvolňovania antimikrobiálnych látok je ich vloženie do matrice, ktorá má vhodnú miesitelnosť s vodou alebo tkanivovým mokom. Uvedeným postupom boli získané mikrokapsule obsahujúce dimetyl didecylamónium chlorid zabudovaný do matrice z etylén vinylacetátového kopolyméru (Pat. PCT, WO 93 02,668). Diglykonát chlórhexidínia bol vnesený do zmesi glycerolu s prírodnými kolagénovými vláknami. Sušením formovanej zmesi boli získané hubovité telieska určené na pokrytie rán alebo na implantáciu do tkaniva (Pat. Eur., EP 562,864). K prevencii infekcie poranení, k výrobe katétrov a stomatologických náhrad boli pripravené častice alebo granuly z oxidu strieborného a oxidu fosforečného rozpúšťajúce sa vo vode velmi malou rýchlosťou. Prášok je určený na priamu aplikáciu alebo na primiešanie do polymérov (Pat. PCT, WO 90 08,470).The effect of antimicrobials is related to their duration of action. Two basic measures are used to increase the release time of antimicrobials or to control the release rate of these substances. The first is the chemical binding of the antimicrobial to the polymeric carrier. In practice, iodine bound by a complex bond to polyvinyl pyrrolidone has a common utility. A composition with very low skin irritation was obtained in a suitable composition (Pat. Eur., EP 448,288). The polymeric complex can be successfully impregnated with dressings (US Pat. US 5,051,256) or applied to gloves, catheters and other rubber articles (Pat. PCT, WO 90 05,551). A second way of achieving long-term release of antimicrobials is by inserting them into a matrix having suitable miscibility with water or tissue wet. Microcapsules containing dimethyl didecylammonium chloride incorporated into a matrix of ethylene vinyl acetate copolymer (Pat. PCT, WO 93 02,668) were obtained by this procedure. Chlorohexidine diglyconate was introduced into a mixture of glycerol with natural collagen fibers. By drying the molded mixture, sponge bodies were obtained for covering wounds or for implantation into tissue (Pat. Eur., EP 562,864). To prevent wound infection, catheters and dental restorations, silver or phosphorus pentoxide particles or granules dissolving in water at a very low rate were prepared. The powder is intended for direct application or for incorporation into polymers (Pat. PCT, WO 90 08,470).
Výhodnými biomateriálmi sú estery alifatických hydroxykyselín, predovšetkým polyméry kyseliny mliečnej a kopolyméry kyseliny mliečnej s kyselinou glykolovou. Sú to látky netoxické, s veľmi malou dráždivosťou, rozkladajúce sa v prítomnosti vody na netoxické ľahko eliminovateľné splodiny. Implantáty určené na liečbu ochorenia peridontu boli získané zo zmesi chloridu tetracyklínia, kopolyméru kyseliny mliečnej s kyselinou glykolovou a triacetínu (Pat. USA, US 5,242,910). Dvojtýždňová doba uvolňovania bázy tetracyklínu sa dosiahla aplikáciou roztoku tejto látky spolu s kopolymérom kyseliny mliečnej s kyselinou glykolovou vo fyziologickom rozpúšťadle. Po aplikácii roztoku do ďasna prišlo k prestupu rozpúšťadla do okolitého tkaniva za vzniku nepravidelného telieska z polyméru obsahujúceho tetracyklín (Pat. USA, US 4,938,763). Zaujímavým riešením biokompatibility sú mikrokapsuly tvorené jadrom zo zmesi tetracyklínu a želatíny a stenou z kopolyméru kyseliny mliečnej s kyselinou glykolovou (Pat. Jap., JP 04 36,233, In: Chem. Abstr. 118, 66946). Telieska určené na fixáciu zlomenín kostí obsahujúce do 30 % fluórochinolónu v kyseline polymliečnej boli pripravené tavení na teplotu 250 °C a tlakovým odlievaním do foriem. (Pat. USA, US 5,281,419). Z ampicilínu a kopolyméru kyseliny mliečnej s kyselinou glykolovou boli emulznou metódou získané mikrosféry (Pat. PCT, WO 91 13,595).Preferred biomaterials are esters of aliphatic hydroxy acids, in particular lactic acid polymers and lactic acid-glycolic acid copolymers. They are nontoxic substances with very low irritability, decomposing in the presence of water to non-toxic easily eliminated fumes. Implants for the treatment of peridontal disease were obtained from a mixture of tetracyclinium chloride, a lactic acid-glycolic acid copolymer and triacetin (U.S. Pat. No. 5,242,910). A two week release time of the tetracycline base was achieved by applying a solution of this substance together with a lactic acid-glycolic acid copolymer in a physiological solvent. After application of the solution to the gum, the solvent transferred to the surrounding tissue to form an irregular body of a tetracycline-containing polymer (U.S. Pat. US 4,938,763). An interesting biocompatibility solution is a microcapsule consisting of a core of a mixture of tetracycline and gelatin and a wall of a lactic acid-glycolic acid copolymer (Pat. Jap., JP 04 36,233, In: Chem. Abstr. 118, 66946). Bone fracture fixings containing up to 30% fluoroquinolone in polylactic acid were prepared by melting at 250 ° C and die casting. (U.S. Pat. No. 5,281,419). Microspheres were obtained from ampicillin and a lactic acid-glycolic acid copolymer (Pat. PCT, WO 91 13,595).
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Predmetom vynálezu je farmaceutický antimikrobiálny prípravok, ktorý obsahuje kombináciu aspoň dvoch antimikrobiálne účinných látok rozpustených alebo heterogénne dispergovaných v nosiči, prípadne obsahuje ďalšie fyziologicky aktívne látky podporujúce hojenie, pričom nosič je tvorený biodegradabilným oligoesterom alifatických α-hydroxykyselín alebo ich kopolymérom alebo terpolymérom zloženým z dvoch rôznych a-hydroxykyselín a polyhydrického alkoholu, s molekulovou hmotnosťou oligoesteru do 10 000 a s veľkosťou mikročastíc od 1 μπι do 300 μιη.The present invention provides a pharmaceutical antimicrobial composition comprising a combination of at least two antimicrobial active agents dissolved or heterogeneously dispersed in a carrier, optionally containing other physiologically active healing aids, wherein the carrier is a biodegradable oligoester of aliphatic α-hydroxy acids or a copolymer or terpolymer thereof. α-hydroxy acids and polyhydric alcohol, with an oligoester molecular weight of up to 10 000 and a microparticle size of 1 μπι to 300 μιη.
Alifatická α-hydroxykyselina je vybraná zo skupiny tvorenej výhodne kyselinou glykolovou, kyselinou mliečnou, kyselinou hydroxymaslovou, kyselinou hydroxyValérovou, alebo kyselinou hydroxykaprónovou.The aliphatic α-hydroxy acid is selected from the group consisting preferably of glycolic acid, lactic acid, hydroxybutyric acid, hydroxyvaleric acid, or hydroxycaproic acid.
Polyhydrický alkohol je vybraný zo skupiny tvorenej výhodne glycerolom, erytritolom, xylitolom, sorbitolom, manitolom, glukózou, alebo galaktózou.The polyhydric alcohol is selected from the group consisting preferably of glycerol, erythritol, xylitol, sorbitol, mannitol, glucose, or galactose.
Koncentrácia antimikrobiálnych účinných látok v nosiči je 1 % až 80 %, výhodne je 5 % až 45 %, ešte výhodnejšie je 15 % až 25 %.The concentration of antimicrobial active agents in the carrier is 1% to 80%, preferably 5% to 45%, even more preferably 15% to 25%.
Doba liberácie obsiahnutých látok je v rozmedzí niekoľkých hodín až niekoľkých týždňov. Po uvoľnení účinných látok sa nosič bezo zvyšku rozloží. Rozkladné produkty sú celkom netoxické. Výhodou kombinácie dvoch netoxických látok, alebo ich vyššieho počtu, je rozšírenie spektra účinnosti, zníženie toxicity a dráždenia a potenciácia účinku.The liberation time of the ingredients is in the range of several hours to several weeks. After release of the active ingredients, the carrier is completely decomposed. Decomposition products are quite non-toxic. The advantage of combining two or more non-toxic substances is that they extend the spectrum of efficacy, reduce toxicity and irritation and potentiate the effect.
Prípravok môže ďalej obsahovať iné látky, ktoré sú fyziologicky aktívne v zmysle podpory hojenia rán, imunomodulačných účinkov, supresie zápalu, alebo lokálnej anestézy.The composition may further comprise other substances that are physiologically active in terms of promoting wound healing, immunomodulatory effects, suppression of inflammation, or local anesthesia.
Podrobný opis vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Prípravok nového typu obsahuje najmenej dve výhodne kombinované antimikrobiálne účinné látky rozpustené alebo heterogénne dispergované v oligoesterovom nosiči. Z farmakologickej skupiny antibiotík môže výhodne obsahovať kombináciu látok penicilínového typu; najlepšie oxacilín; pôsobiacich vyhranene na grampozitívne baktérie s chemoterapeutikami pôsobiacimi na anaeróbne kmene baktérií, najlepšie metronidazol alebo ornidazol. Ďalšou výhodnou kombináciou sú látky fluórochinolónového typu, najlepšie ciprofloxacín, v kombinácii s látkami s vyhraneným účinkom na anaeróbne kmene baktérií, najlepšie ornidazol. Zo skupiny dezinficiencií je pre daný účel výhodná kombinácia chlorhexidínu s látkami potencujúcimi jeho účinok, ako sú dezinficienciá amónnych báz, najlepšie cetrimid, skupiny fenolov, najlepšie tymol, zo skupiny kvartérnych alebo dezinficienciá zo alebo dezinficienciá zo skupiny ťažkých kovov, najlepšie zinočnaté soli.The novel formulation comprises at least two preferably combined antimicrobial active agents dissolved or heterogeneously dispersed in the oligoester carrier. From the pharmacological class of antibiotics, it may advantageously comprise a combination of penicillin type substances; most preferably oxacillin; acting exclusively on gram positive bacteria with chemotherapeutic agents acting on anaerobic strains of bacteria, preferably metronidazole or ornidazole. Another preferred combination is of the fluoroquinolone type, preferably ciprofloxacin, in combination with agents having a pronounced effect on anaerobic strains of bacteria, most preferably ornidazole. Among the disinfectants, the combination of chlorhexidine with potentiating agents such as ammonium base disinfectants, preferably cetrimide, phenol groups, preferably thymol, quaternary or disinfectants from heavy metals, preferably zinc salts, is preferred for this purpose.
Funkciu nosičov vyššie uvedených antimikrobiálne účinných látok plnia výhodne biodegradabilné oligoestery alifatických α-hydroxykyselín. Oligoestery sa získavajú z kyseliny glykolovej, rôznych konfiguračných foriem kyseliny mliečnej, kyseliny α-hydroxymaslovej, kyseliny α-hydroxyvalérovej, kyseliny α-hydroxykaprónovej, ich kopolymérov v rôznych pomeroch stavebných jednotiek, prípadne od oligomérov a oligomérnych kopolymérov vyššie uvedených α-hydroxykyselín s polyhydrickými alkoholmi, ako je glycerol, erytritol, xylitol, sorbitol, manitol, glukóza, galaktóza. Nízka molekulová hmotnosť oligoesterov ohraničená hodnotou Mn = 10 000 je výhodná vzhladom k ich rýchlejšej degradácii v mieste aplikácie umožňujúcej zahojenie porušeného tkaniva ad integrum.The function of the carriers of the above-mentioned antimicrobial active substances is preferably performed by biodegradable oligoesters of aliphatic α-hydroxy acids. Oligoesters are obtained from glycolic acid, various configurations of lactic acid, α-hydroxybutyric acid, α-hydroxyvaleric acid, α-hydroxycaproic acid, their copolymers in different building unit ratios, optionally from oligomers and oligomeric copolymers of the above α-hydroxy acids with polyhydric alcohols such as glycerol, erythritol, xylitol, sorbitol, mannitol, glucose, galactose. The low molecular weight of the oligoesters limited by M n = 10,000 is advantageous in view of their faster degradation at the site of application allowing the healing of the damaged tissue ad integrum.
Liečivé látky sa môžu v oligoesterových nosičoch rozpúšťať úplne alebo sčasti, môžu v nich byť celkom nerozpustné a dispergované vo forme malých kryštálikov alebo amorfných častíc. Zo zmesi antimikrobiálnych látok a oligoesterových nosičov je možné pripravovať rôzne aplikačné formy časticového typu. Mikrokapsuly je možné pripraviť koacerváciou a precipitáciou, mikrosféry rozptylovaním v kvapaline alebo plyne a mikročastice dezintegráciou.The drug substances may dissolve wholly or partially in oligoester carriers, may be completely insoluble and dispersed in the form of small crystals or amorphous particles. Various particle type dosage forms can be prepared from a mixture of antimicrobials and oligoester carriers. Microcapsules can be prepared by coacervation and precipitation, microspheres by liquid or gas dispersion, and microparticles by disintegration.
Koncentrácia antimikrobiálnych látok v oligoesterových nosičoch môže byť v rozmedzí od 1 % do 80 %, lepšie od 5 % do %, najlepšie od 15 do 25 %. Antimikrobiálne látky môžu byť obsiahnuté v oligoesterových mikročasticiach jednotlivo alebo v zmesi. V prípade mikročastíc obsahujúcich jednu antimikrobiálnu látku sa častice líšiace sa druhom látky zmiešajú v záverečnom štádiu procesu výroby.The concentration of antimicrobials in the oligoester carriers may range from 1% to 80%, preferably from 5% to%, most preferably from 15 to 25%. The antimicrobials may be contained in the oligoester microparticles individually or in a mixture. In the case of microparticles containing one antimicrobial substance, the particles differing in the other substance are mixed at the final stage of the production process.
Liečivé prípravky, ktoré majú zloženie podlá vyššie uvedených podmienok, je možné aplikovať perorálne, parenterálne alebo topicky. Pri perorálnej aplikácii majú dobu liberácie do 20 hodín, pri parenterálnej aplikácii do svalu, podkožia, kĺbového puzdra, žily, cysty a pod., je doba liberácie od 3 dní do 6 mesiacov. Pri topickej aplikácii na pokožku, sliznicu, poranené, alebo chirurgickým zákrokom obnažené tkanivo je doba liberácie od niekolkých hodín do troch mesiacov.Medicaments having a composition according to the above conditions may be administered orally, parenterally or topically. For oral administration they have a liberation time of up to 20 hours, for parenteral administration into muscle, subcutaneous tissue, articular capsule, vein, cyst, etc., the liberation period is from 3 days to 6 months. For topical application to skin, mucosa, wounded or surgically exposed tissue, the time of liberation is from a few hours to three months.
Pri štatistickom princípe liberácie z mnohých aplikovaných mikročastíc je nízke nebezpečie zlyhania systému. Aplikáciou mikročastíc je možné ošetriť rôzne velké plochy zasiahnutého tkaniva. Pri aplikácii obtiažne prístupných miest je možné voliť aplikáciu mikročastíc dutou ihlou, čo je v porovnaní s incíziou relatívne šetrný spôsob aplikácie. Mikročastice je možné aplikovať v rôznych liekových formách, predovšetkým v prášku, suspenzii a spreji.With the statistical principle of liberation from many applied microparticles, there is a low risk of system failure. By applying the microparticles it is possible to treat various large areas of the affected tissue. In the case of difficult to access sites, it is possible to choose to apply the microparticles with a hollow needle, which is a relatively gentle method of administration compared to incision. The microparticles can be administered in a variety of dosage forms, particularly powder, suspension, and spray.
Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Príklad 1Example 1
Mikronizovaná sodná soí oxacilínu (1,0 g) bola zmiešaná s ornidazolom (1,0 g) a kopolymérom kyseliny DL-mliečnej s kyselinou glykolovou 85:15 (8,2 g). Kopolymér mal Mn 6450, Tg 45 C. V lisovacom zariadení boli pri tlaku 9,4 MPa získané výlisky priemeru 15 mm, výšky 5 mm. Výlisky boli rozomleté na častice so stredným rozmerom 260 um. Pri 37 ’C sa do fosfátového pufru koncentrácie 0,1 mól. 1_1 pH 6,8 uvoľnilo 50 % obsiahnutého oxacilínu za 3,5 hodiny, 100 % sa uvoľnilo za 14 hodín. Za rovnakých podmienok sa uvoľnilo 50 % ornidazolu za 6,4 hodiny, 100 % ornidazolu za 19 hodín. Látky boli stanovované metódou HPLC so spektrofotometrickou detekciou.Micronized oxacillin sodium (1.0 g) was mixed with ornidazole (1.0 g) and DL-lactic acid-glycolic acid copolymer 85:15 (8.2 g). The copolymer had an M n of 6450, a Tg of 45 C. Moldings of 15 mm in diameter, 5 mm in height were obtained at a pressure of 9.4 MPa. The moldings were milled to a particle size of 260 µm. At 37 ° C, a concentration of 0.1 mol was added to the phosphate buffer. 1 _1 pH 6.8 contained 50% of the released oxacillin for 3.5 hours, 100% was released in 14 hours. Under the same conditions, 50% ornidazole was released in 6.4 hours, 100% ornidazole in 19 hours. Compounds were determined by HPLC with spectrophotometric detection.
Prášok je určený na perorálnu aplikáciu po naplnení do tvrdých želatínových toboliek.The powder is intended for oral administration after filling into hard gelatine capsules.
Príklad 2 g sodnej soli oxacilínu sa v trecej miske zmiešalo s 25 g ornidazolu a 150 g kopolyméru kyseliny DL-mliečnej s centrálnou molekulou sorbitolu Mn 8650, Tg 47 °C, K 9,5 %. Zmes bola roztavená pri 120 ’C, tavenina extrudovaná do chladného tekutého parafínu. Získané telieska boli rozdrobené mletím. Preosiatím boli získané mikročastice menšie ako 300 pm. Doba liberácie sodnej soli oxacilínu pri pH 6,8 a teplote 37 ’C bola 10 hodín, doba liberácie ornidazolu za rovnakých podmienok bola 19 hodín. Látky boli stanovované spektrofotometricky. Mikročastice je možné aplikovať perorálne i topicky.Example 2 g of oxacillin sodium were mixed in a mortar with 25 g of ornidazole and 150 g of DL-lactic acid copolymer with central sorbitol molecule M n 8650, Tg 47 ° C, K 9.5%. The mixture was melted at 120 ° C, the melt extruded into cold liquid paraffin. The bodies obtained were comminuted by grinding. The microparticles were obtained by sieving less than 300 µm. The liberation time of oxacillin sodium at pH 6.8 and 37 ° C was 10 hours, ornidazole liberation time under the same conditions was 19 hours. The substances were determined spectrophotometrically. The microparticles can be administered orally or topically.
Príklad 3Example 3
Mikronizovaná báza ciprofloxacínu (stredná hodnota Feretovho priemeru 2 um) bola zmiešaná v množstve 1,6 g so 4,8 g kyseliny poly L-mliečnej, Mn 5790, Tg 49 ec, Tm 154 °C, v trecej miske. Zmes bola roztavená pri 160 C, stuhnutá tavenina bola v trecej miske rozdrobená.The micronized base of ciprofloxacin (mean Feret diameter 2 µm) was mixed in an amount of 1.6 g with 4.8 g of poly L-lactic acid, M n 5790, T g 49 e C, T m 154 ° C, in a mortar. The mixture was melted at 160 ° C, the solidified melt was crushed in a mortar.
Sitová frakcia 20 um až 63 um bola aplikovaná intramuskulárne potkanom. Bolo podané 25 mg prášku suspendovaného v 1 ml 5 % poloxaméru 407. Plazmatické koncentrácie prevyšovali minimálne inhibičné koncentrácie po dobu 7 dní.The sieve fraction 20 µm to 63 µm was applied intramuscularly to rats. 25 mg of powder suspended in 1 ml of 5% poloxamer 407 was administered. Plasma concentrations exceeded the minimum inhibitory concentrations for 7 days.
Podobným postupom boli pripravené mikročastice s ornidazolom. Zmes 2,1 g ornidazolu a 8,4 g kyseliny polyMicroparticles with ornidazole were prepared in a similar manner. A mixture of 2.1 g ornidazole and 8.4 g poly
DL-mliečnej Mn 9500, Tg 52 C bola tavená pri 135 ’C. Po stuhnutí taveniny bol blok rozdrobený v trecej miske a preosievaním bola získaná frakcia 40 μπι až 80 μη. Suspenzia 120 mg prášku v roztoku poloxaméru bola aplikovaná intramuskulárne potkanom. V krvnom sére bola nájdená účinná koncentrácia ornidazolu po dobu 4 dní.DL-lactic Mn 9,500, Tg 52 C was melted at 135 ° C After solidification of the melt, the block was comminuted in a mortar and sieved to obtain a fraction of 40 μπι to 80 μη. A suspension of 120 mg powder in poloxamer solution was administered intramuscularly to rats. An effective concentration of ornidazole was found in the blood serum for 4 days.
Častice s veľkosťou menšou ako 10 μπι v nižšej miere interagujú s bunkami imunitného systému, predovšetkým s fagocytujúcimi bunkami - fagocytujúce bunky tieto častice do istej miery pohlcujú a sú týmito časticami metabolický stimulované k produkcii mikrobicídnych látok. Pôsobenie oxacilínu v mikročasticiach bolo výraznejšie ako pôsobenie ornidazolu v mikročasticiach.Particles smaller than 10 μπι interact less with cells of the immune system, especially phagocytic cells - phagocytic cells absorb these particles to some extent and are metabolically stimulated by these particles to produce microbicides. The action of oxacillin in the microparticles was more pronounced than that of ornidazole in the microparticles.
Prášok obsahujúci obe látky je možné aplikovať na tkanivo obnažené poranením.A powder containing both substances can be applied to wound exposed tissue.
Príklad 4Example 4
Mikronizovaná báza ciprofloxacínu v množstve 1,2 g bola zmiešaná s 1,5 g ornidazolu a 32,5 g roztoku 20 % kyseliny poly DL-mliečnej (Myj 9500, Tg 52 ’C) v etylestere kyseliny octovej. Zmes bola naliata na teflónovú doštičku a sušená vo vákuu pri 31 ’C. Tenký film bol rozdrobený v guľovom mlynčeku. Doba liberácie mikročastíc menších ako 160 μιη v 0,05 mól •l“1 trometamolovom pufre pH 7,4 bola pri ciprofloxacíne 49 dní, pri ornidazole 5 dní. Mikročastice je možné aplikovať do otvorených zlomenín dlhých kostí.1.2 g of micronized ciprofloxacin base was mixed with 1.5 g of ornidazole and 32.5 g of a solution of 20% poly DL-lactic acid (Myj 9500, T g 52 ° C) in ethyl acetate. The mixture was poured onto a Teflon plate and dried under vacuum at 31 ° C. The thin film was crushed in a ball mill. The liberation time of the microparticles less than 160 μιη in 0.05 moles · l -1 of trometamol buffer pH 7.4 was 49 days for ciprofloxacin and 5 days for ornidazole. The microparticles can be applied to open fractures of long bones.
Príklad 5Example 5
1,0 g mikronizovaného bromidu chlorhexidínu bol zmiešaný s 2,1 g kyseliny poly L-mliečnej Mn 2250, Tg 44 ’C, Tm 1281.0 g of micronized chlorhexidine bromide was treated with 2.1 g of poly L-lactic Mn of 2250, a Tg of 44 ° C, T m 128
C. Zmes bola ochladená a rozdrobená v trecej miske. Presievanim bola získaná frakcia 10 až 63 μπι. Obdobným postupom boli získané mikročastice z 1,0 g chloridu cetrimidu a 4,0 g kopolyméru kyseliny mliečnej s kyselinou glykolovou v pomere stavebných jednotiek 9:1, Mn 5620, Tg 48 ’C, Tm 146 ’C. Po roztavení pri 162 ’C a stuhnutí taveniny bola rozdrobením stuhnutého bloku taveniny v trecej miske získaná sitová frak- • cia 20 až 71 μιη. Oba prášky, jeden obsahujúci bromid chlorhexidínu, druhý obsahujúci chlorid cetrimidu, boli zmiešané • a aplikované intramuskulárne králikom. Za 30 dní boli zistené efektívne koncentrácie látok v svalovom tkanive v okolí implantátu.C. The mixture was cooled and crushed in a mortar. Sieving yielded a fraction of 10 to 63 μπι. Manner similar to the microparticles were obtained from 1.0 g of cetrimide and 4.0 g of a copolymer of lactic acid with glycolic acid in a ratio of structural units 9: 1, Mn of 5,620, Tg of 48 ° C, T m 146 ° C After melting at 162 ° C and solidifying the melt, a sieve fraction of 20 to 71 µm was obtained by crushing the solidified melt block in the mortar. The two powders, one containing chlorhexidine bromide, the other containing cetrimide chloride, were mixed and administered intramuscularly to the rabbit. After 30 days, effective concentrations of substances in muscle tissue around the implant were found.
Prášok obsahujúci dva druhy mikročastíc líšiaci sa antimikrobiálnou látkou je možné aplikovať do otvorených fraktúr kostí.A powder containing two kinds of microparticles differing in antimicrobial may be applied to open bone fractures.
Príklad 6Example 6
3,5 g dusičnanu chlorhexidínu a 1,0 g bromidu benzododecínia bolo zmiešaných so 40 g 15 % acetónového roztoku kopolyméru kyseliny mliečnej s kyselinou glykolovou v pomere stavebných jednotiek 7:3, 1830, Tg 7,8 ’C. Rozpúšťadlo bolo , čiastočne odparené pri normálnej teplote a tlaku na teflónovej podložke a tenká vrstva dosušená vo vákuovej sušiarni pri • tlaku 250 Pa pri 35 ’C. Rozdrobením v trecej miske boli získané mikročastice. Bola separovaná sitová frakcia 3 2 μιη až 90 μιη.3.5 g of chlorhexidine nitrate and 1.0 g of benzododecinium bromide were mixed with 40 g of a 15% acetone solution of a lactic acid-glycolic acid copolymer in a building units ratio of 7: 3, 1830, T g of 7.8 ° C. The solvent was partially evaporated at normal temperature and pressure on a Teflon pad and the thin film was dried in a vacuum oven at 250 Pa at 35 ° C. Microparticles were obtained by crushing in a mortar. The sieve fraction 3 was separated from 2 μιη to 90 μιη.
Doba liberácie v trometamolovom pufre 0,05 mól . I-1 pH 7,4 bola u dusičnanu chlorhexidínu 16 dní, u bromidu benzododecínia 11 dní. Prášok je možné aplikovať do poranení mäkkých tkanív, do infikovaného peritonea, prípadne pri ošetrení ložísk infekcie v čelustnej chirurgii.Liberation time in trometamol buffer 0.05 mol. I -1 at pH 7.4 was 16 days nitrate, chlorhexidine, the boron benzododecínia 11 days. The powder can be applied to soft tissue injuries, infected peritoneum, or treatment of focal infections in maxillary surgery.
Príklad 7Example 7
Štatistický terpolymér kyseliny glykolovej, kyseliny L-mliečnej a D-glukózy syntetizovaný v pomere vstupných reaktantov 0,41 : 0,56 : 0,03 (hmotn.) bol rozpustený v acetóne na 12,5 % roztok. K 15,5 g roztoku bolo pridaných 0,30 g norfloxacínu, 0,11 g glukonátu zinočnatého a 0,05 g dusičnanu . strieborného. Acetón bol odparovaný na Petriho miske 24 hodín pri normálnom tlaku a 48 hodín pri tlaku 550 Pa a teplote 25 • “C. Tenký film bol pri 5 C rozdrobený v trecej miske. Nepravidelné častice stredného priemeru 60 μπι boli podrobené liberácii v trometamolovom pufre pH 7,3 pri 37 °C. Doba liberácie 50 % norfloxacínu bola 20 hodín, 90 % norfloxacínu sa uvoľnilo za 145 hodín. Prítomnosť zinočnatých a strieborných iónov bola v mikročasticiach preukázaná po 72 hodinách liberácie.The statistical terpolymer of glycolic acid, L-lactic acid, and D-glucose synthesized at a ratio of 0.41: 0.56: 0.03 feed reactants was dissolved in acetone to a 12.5% solution. To 15.5 g of the solution were added 0.30 g of norfloxacin, 0.11 g of zinc gluconate and 0.05 g of nitrate. silver. The acetone was evaporated on a petri dish for 24 hours at normal pressure and 48 hours at a pressure of 550 Pa and a temperature of 25 ° C. The thin film was crushed in a mortar at 5 ° C. Irregular particles of mean diameter 60 μπι were subjected to liberation in trometamol buffer pH 7.3 at 37 ° C. Liberation time of 50% norfloxacin was 20 hours, 90% norfloxacin was released in 145 hours. The presence of zinc and silver ions was demonstrated in the microparticles after 72 hours of liberation.
Prášok je vhodný k aplikácii na popáleniny.The powder is suitable for application to burns.
Príklad 8Example 8
Bola zmiešaná mikronizovaná báza fleroxacínu v množstve 1,0 g s ornidazolom v množstve 0,85 g a štatistickým terpolymérom kyseliny glykolovej s kyselinou DL-mliečnou a manitolom syntetizovaným v pomere monomérov 4,0 : 5,6 : 0,4 (hmotn.) v množstve 3,2 g. Terpolymér má hodnoty Mn 2200, Mw 3950, Mz » 6350, Tg 20 °C. Zmes bola lisovaná pri 25 “C v tabletovacom lise s matricou priemeru 15 mm pri tlaku 7,6 MPa. Boli získané doštičky výšky 5,5 mm. Výlisky boli rozomleté v guľovom vibračnom mlyne na nepravidelné častice stredného priemeru 80 μπι. Pri 37 eC sa do trometamolového pufru izotonizovaného chloridom sodným pri pH 7,3 uvoľnilo 90 % obsiahnutého fleroxacínu za 17 hodín, 90 % ornidazolu za 8 hodín.The micronized base of fleroxacin 1.0 g was mixed with ornidazole 0.85 g and a glycolic acid statistical terpolymer with DL-lactic acid and mannitol synthesized in a monomer ratio of 4.0: 5.6: 0.4 (w / w) in an amount of 3.2 g. The terpolymer has a value of Mn 2200, Mw 3950, the M »6350, Tg of 20 ° C. The mixture was compressed at 25 ° C in a tablet press with a 15 mm diameter die at 7.6 MPa. Plates of 5.5 mm height were obtained. The compacts were milled in a ball vibratory mill to irregular particles with a mean diameter of 80 μπι. At 37 and C is the trometamol buffer, isotonic sodium chloride, at pH 7.3 contained 90% of the released fleroxacínu for 17 hours, 90% of ornidazole for 8 hours.
Prášok je možné po naplnení do toboliek aplikovať perorálne .The powder may be orally administered after filling into capsules.
Príklad 9Example 9
5,25 g terpolyméru kyseliny L-mliečnej, kyseliny D-mliečnej a D-glukózy pripraveného v pomere monomérov hmotnostne 1 : 1 : 0,7, Mn 2800, bolo rozpustených v 50,0 g etylacetátu. Do roztoku bolo pridaných 1,3 g mikronizovaného gentamycínu bázy a 2,05 g triclosanu. Sústava bola pomaly priliata za miešania do 0,6 % vodného roztoku polyvinylalkoholu (Mn 1600, 89 % dezacetylácie) miešaného závesným listovým miešadlom pri teplote 20 C a frekvencii 950 otáčok za minútu. Po troch hodinách miešania sa vytvorili mikrosféry stredného priemeru 55 μπι. Doba liberácie v pufre izotonickom a izoacidnom s krvnou plazmou bola pri báze gentamycínu 22 hodín (50 %), resp. 156 hodín (90 %). Doba liberácie triclosanu bola 56 hodín (50 %), resp. 178 hodín (90 %).5.25 g of L-lactic acid, D-lactic acid and D-glucose terpolymer prepared in a monomer ratio of 1: 1: 0.7, M n 2800, were dissolved in 50.0 g of ethyl acetate. 1.3 g of micronized gentamicin base and 2.05 g of triclosan were added to the solution. The system was poured in slowly with stirring to a 0.6% aqueous solution of polyvinyl alcohol (Mn 1600, 89% dezacetylácie) an overhead paddle stirrer stirred at 20 ° C and a frequency of 950 rpm. After stirring for three hours, microspheres with an average diameter of 55 μπι were formed. Liberation time in blood plasma isotonic and isoacid buffer was gentamicin 22 hours (50%), respectively. 156 hours (90%). The time of triclosan liberation was 56 hours (50%), respectively. 178 hours (90%).
Prášok je možné aplikovať sypaním do otvorených poranení.The powder can be applied by pouring into open wounds.
Claims (4)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ95490A CZ282292B6 (en) | 1995-02-24 | 1995-02-24 | Pharmaceutical preparation exhibiting antimicrobial activity |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK22496A3 true SK22496A3 (en) | 1997-02-05 |
SK279067B6 SK279067B6 (en) | 1998-06-03 |
Family
ID=5461787
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK224-96A SK279067B6 (en) | 1995-02-24 | 1996-02-20 | Antimicrobial pharmaceutical agent |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ282292B6 (en) |
SK (1) | SK279067B6 (en) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6153210A (en) * | 1997-08-14 | 2000-11-28 | Periodontix, Inc. | Use of locally delivered metal ions for treatment of periodontal disease |
CZ294328B6 (en) * | 2002-08-22 | 2004-11-10 | Pliva-Lachema A. S. | Biologically degradable composition with protracted release of a biologically active substance and process for preparing thereof |
-
1995
- 1995-02-24 CZ CZ95490A patent/CZ282292B6/en not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-02-20 SK SK224-96A patent/SK279067B6/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CZ282292B6 (en) | 1997-06-11 |
CZ49095A3 (en) | 1997-04-16 |
SK279067B6 (en) | 1998-06-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2395077C (en) | Liquid composition of biodegradable block copolymer for drug delivery system and process for the preparation thereof | |
US6120789A (en) | Non-polymeric sustained release delivery system | |
KR100374098B1 (en) | Liquid delivery compositions suitable for controlled release graft formation | |
US5102666A (en) | Calcium polycarbophil controlled release composition and method | |
AU758803B2 (en) | Inorganic-polymer complexes for the controlled release of compounds including medicinals | |
DE69332210T2 (en) | BIODEGRADABLE, MELTED SPRAYING SYSTEM FOR CONTROLLED RELEASE | |
KR100289471B1 (en) | A controlled/sustained implant delivery containing fentanyls | |
Setterstrom et al. | Development of encapsulated antibiotics for topical administration to wounds | |
JP2001527040A (en) | Tetracycline and / or tetracycline derivative for treating, suppressing and preventing cerebrovascular diseases of the nervous system | |
US6245346B1 (en) | Pharmaceutical compositions for the sustained release of insoluble active principles | |
US20050266077A1 (en) | Resorbable matrices with coatings for delivery of bioactive compounds | |
CA1098443A (en) | Absorbable p-dioxanone polymer-drug compositions | |
FI93425B (en) | Process for the preparation of orally stabilized, active substance retarded and controlled release, drug preparation | |
SK22496A3 (en) | Pharmaceutical antimicrobial agent | |
RU2411035C2 (en) | Modified release 6-methyl-2-ethyl-hydroxypyridine succinate dosage form | |
Suresh et al. | Development and in vitro characterization of metronidazole loaded chitosan microspheres for delivery to periodontal pocket | |
CN112741801A (en) | Novel carbomer non-polymer and drug delivery system thereof | |
Vidya et al. | Unveiling the potential of microsponges: Enhancing oral bioavailability | |
WO1999030683A1 (en) | Preparation with a prolonged retention time at the site of application | |
JPH045227A (en) | Gum disease treating system | |
WO2019009823A1 (en) | A pharmaceutical composition on containing atorvastatin | |
KR20020080018A (en) | A controlled/sustained implant delivery containing bisphosphonate | |
CN101301269A (en) | Sustained-release agent containing sulbenicillin and uses thereof | |
Bandi et al. | Formulation of controlled-release drug delivery systems | |
KR20030005997A (en) | Controlled delivery of locally implantable chemotherapeutic agent for treating brain tumor |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20110220 |