SK279067B6 - Farmaceutický antimikrobiálny prípravok - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka farmaceutického antimikrobiálneho prípravku obsahujúceho kombináciu aspoň dvoch antimikrobiálne účinných látok obsiahnutých v mikročasticiach nosiča.

Doterajší stav techniky

Lokálna aplikácia antimikrobiálnych látok má nesporný význam v terapii a prevencii infekcií. Je nevyhnutným krokom pri chirurgickom ošetrení lokalizovaných infekčných ložísk, plošne rozsiahlejších rán a traumatizovaných tkanív. Pri lokálnej aplikácii možno podať značne nižšiu dávku antimikrobiálnych látok v porovnaní s aplikáciou systémovou, teda aplikáciou do celého organizmu. Pritom účinok môže byť vyšší vzhľadom na dosiahnutie vysokých koncentrácií látok v postihnutom alebo exponovanom mieste.

Vo väčšine prípadov indikovaných na lokálnu aplikáciu antimikrobiálnych látok sa jedná o napadnutie alebo kontamináciu tkaniva širokým spektrom mikróbov. V mnohých prípadoch nie je možné z časových dôvodov vykonávať mikrobiologické vyšetrenie materiálu. Preto sa výhodne používajú prípravky obsahujúce látky so širokým spektrom účinku.

Nevýhodou niektorých širokospektrálnych antibiotík je ich nižšia účinnosť na niektoré kmene, prípadne vyvolaná rezistencia niektorých kmeňov. Pri látkach s dezinfekčným pôsobením je hlavným problémom ich celková toxicita, lokálne dráždenie, prípadne negatívne ovplyvnenie procesov spojených s reparáciou poškodených tkanív. Riešením môže byť súčasná aplikácia kombinácie dvoch alebo vyššieho počtu antimikrobiálnych látok. Pri antibiotikách sa týmto opatrením docieli rozšírenie spektra účinku a zníženie jednotlivých dávok, pri dezinficienciách predovšetkým zníženie toxicity jednotlivých látok ich synergickým účinkom.

Účinok antimikrobiálnych látok súvisí s časom ich pôsobenia. Na predĺženie času uvoľňovania antimikrobiálnych látok, prípadne na reguláciu rýchlosti uvoľňovania týchto látok, sa využívajú dve základné opatrenia. Prvým je chemická väzba antimikrobiálnej látky na polymémy nosič. V praxi má bežné využitie jód viazaný komplexnou väzbou na polyvinyl pyrolidón. Vo vhodnej kompozícii bol získaný prípravok s veľmi malou dráždivosťou pokožky (Pat. Eur., EP 448,288). Týmto polymémym komplexom je možné s úspechom impregnovať obväzy (Pat. USA, US 5,051,256), alebo je možné nanášať ho na rukavice, katétre a iné gumové výrobky (Pat. PCT, WO 90 05,551). Druhým spôsobom docielenia dlhodobého uvoľňovania antimikrobiálnych látok je ich vloženie do matrice, ktorá má vhodnú miesiteľnosť s vodou alebo tkanivovým mokom. Uvedeným postupom boli získané mikrokapsuly obsahujúce dimetyl didecylamónium chlorid zabudovaný do matrice z etylén vinylacetátového kopolyméru (Pat. PCT, WO 93 02,668). Diglykonát chlórhexidlnia bol vnesený do zmesi glycerolu s prírodnými kolagénovými vláknami. Sušením formovanej zmesi boli získané hubovité telieska určené na pokrytie rán alebo na implantáciu do tkaniva (Pat. Eur., EP 562,864). Na prevenciu infekcie poranení, na výrobu katétrov a stomatologických náhrad boli pripravené častice alebo granuly z oxidu strieborného a oxidu fosforečného rozpúšťajúce sa vo vode veľmi malou rýchlosťou. Prášok je určený na priamu aplikáciu alebo na primiešanie do polymérov (Pat. PCT, WO 90 08,470).

Výhodnými biomateriálmi sú estery alifatických hydroxykyselín, predovšetkým polyméry kyseliny mliečnej a kopolyméry kyseliny mliečnej s kyselinou glykolovou. Sú to látky netoxické, s veľmi malou dráždivosťou, rozkladajúce sa v prítomnosti vody na netoxické ľahko eliminovateľné splodiny. Implantáty určené na liečbu ochorenia peridontu boli získané zo zmesi chloridu tetracyklínia, kopolyméru kyseliny mliečnej s kyselinou glykolovou a triacetínu (Pat. USA, US 5,242,910). Dvojtýždňový čas uvoľňovania bázy tetracyklínu sa dosiahol aplikáciou roztoku tejto látky spolu s kopolymérom kyseliny mliečnej s kyselinou glykolovou vo fyziologickom rozpúšťadle. Po aplikácii roztoku do ďasna prišlo k prestupu rozpúšťadla do okolitého tkaniva za vzniku nepravidelného telieska z polyméru obsahujúceho tetracyklín (Pat. USA, US 4,938,763). Zaujímavým riešením biokompatibility sú mikrokapsuly tvorené jadrom zo zmesi tetracyklínu a želatíny a stenou z kopolyméru kyseliny mliečnej s kyselinou glykolovou (Pat. Jap., JP 04 36,233, In: Chem. Abstr. 118, 66946). Telieska určené na fixáciu zlomenín kostí obsahujúce do 30 % fluórochinolónu v kyseline polymliečnej boli pripravené tavením na teplotu 250 °C a tlakovým odlievaním do foriem. (Pat. USA, US 5,281,419). Z ampicilínu a kopolyméru kyseliny mliečnej s kyselinou glykolovou boli emulznou metódou získané mikrosféry (Pat. PCT, WO 91 13,595).

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu je farmaceutický antimikrobiálny prípravok, ktorý obsahuje kombináciu aspoň dvoch antimikrobiálne účinných látok rozpustených alebo heterogénne dispergovaných v nosiči, prípadne obsahuje ďalšie fyziologicky aktívne látky podporujúce hojenie, pričom nosič je tvorený biodegradabilným oligoesterom alifatických a-hydroxykyselín alebo ich kopolymérom alebo terpolymérom zloženým z dvoch rôznych α-hydroxykyselín a polyhydrického alkoholu, s molekulovou hmotnosťou oligoesteru do 10 000 a s veľkosťou mikročastíc od 1 pm do 300 pm.

Alifatická α-hydroxykyselina je vybraná zo skupiny tvorenej výhodne kyselinou glykolovou, kyselinou mliečnou, kyselinou hydroxymaslovou, kyselinou hydroxyvalérovou alebo kyselinou hydroxykaprónovou.

Polyhydrický alkohol je vybraný zo skupiny tvorenej výhodne glycerolom, erytritolom, xylitolom, sorbitolom, manitolom, glukózou alebo galaktózou.

Koncentrácia antimikrobiálnych účinných látok v nosiči je 1 % až 80 %, výhodne je 5 % až 45 %, ešte výhodnejšie je 15 % až 25 %.

Čas liberácie obsiahnutých látok je v rozmedzí niekoľkých hodín až niekoľkých týždňov. Po uvoľnení účinných látok sa nosič bezozvyšku rozloží. Rozkladné produkty sú celkom netoxické. Výhodou kombinácie dvoch netoxických látok, alebo ich vyššieho počtu, je rozšírenie spektra účinnosti, zníženie toxicity a dráždenia a potenciácia účinku.

Prípravok môže ďalej obsahovať iné látky, ktoré sú fyziologicky aktívne v zmysle podpory hojenia rán, imunomodulačných účinkov, supresie zápalu alebo lokálnej anestézy.

Prípravok nového typu obsahuje najmenej dve výhodne kombinované antimikrobiálne účinné látky rozpustené, alebo heterogénne dispergované v oligoesterovom nosiči. Z farmakologickej skupiny antibiotík môže výhodne obsahovať kombináciu látok penicilínového typu; najlepšie oxacilín; pôsobiacich vyhranene na grampozitívne baktérie s chemoterapeutikami pôsobiacimi na anaeróbne kmene baktérií, najlepšie metronidazol alebo omidazol. Ďalšou výhodnou kombináciou sú látky fluórochinolónového typu, najlepšie ciprofloxacín, v kombinácii s látkami s vyhraneným účinkom na anaeróbne kmene baktérií, najlepšie omidazol. Zo skupiny dezinficiencií je na daný účel výhodná kombinácia chlorhexidínu s látkami potencujúcimi jeho účinok, ako sú dezinficienciá zo skupiny kvartémych amónnych báz, najlepšie cetrimid, alebo dezinficienciá zo skupiny fenolov, najlepšie tymol, alebo dezinficienciá zo skupiny ťažkých kovov, najlepšie zinočnaté soli.

Funkciu nosičov uvedených antimikrobiálne účinných látok plnia výhodne biodegradabilné oligoestery alifatických α-hydroxykyselín. Oligoestery sa získavajú z kyseliny glykolovej, rôznych konfiguračných foriem kyseliny mliečnej, kyseliny α-hydroxymaslovej, kyseliny a-hydroxyvalérovej, kyseliny α-hydroxykaprónovej, ich kopolymérov v rôznych pomeroch stavebných jednotiek, prípadne od oligomérov a oligomémych kopolymérov uvedených a-hydroxykyselín s polyhydrickými alkoholmi, ako je glycerol, erytritol, xylitol, sorbitol, manitol, glukóza, galaktóza. Nízka molekulová hmotnosť oligoesterov ohraničená hodnotou M - 10 000 je výhodná vzhľadom na ich rýchlejšiu degradáciu v mieste aplikácie, umožňujúcej zahojenie porušeného tkaniva ad integrum.

Liečivé látky sa môžu v oligoesterových nosičoch rozpúšťať úplne alebo sčasti, môžu v nich byť celkom nerozpustné a dispergované vo forme malých kryštálikov alebo amorfných častíc. Zo zmesi antimikrobiálnych látok a oligoesterových nosičov je možné pripravovať rôzne aplikačné formy časticového typu. Mikrokapsuly je možné pripraviť koacerváciou a precipitáciou, mikrosféry rozptyľovaním v kvapaline alebo plyne a mikročastice dezintegráciou.

Koncentrácia antimikrobiálnych látok v oligoesterových nosičoch môže byť v rozmedzí od 1 % do 80 %, lepšie od 5 % do 45 %, najlepšie od 15 do 25 %. Antimikrobiálne látky môžu byť obsiahnuté v oligoesterových mikročasticiach jednotlivo alebo v zmesi. V prípade mikročastíc obsahujúcich jednu antimikrobiálnu látku sa častice líšiace sa druhom látky zmiešajú v záverečnom štádiu procesu výroby.

Liečivé prípravky, ktoré majú zloženie podľa uvedených podmienok, je možné aplikovať perorálne, parenterálne alebo topicky. Pri perorálnej aplikácii majú čas liberácie do 20 hodín, pri parenterálnej aplikácii do svalu, podkožia, kĺbového puzdra, žily, cysty a pod., je čas liberácie od 3 dní do 6 mesiacov. Pri topickej aplikácii na pokožku, sliznicu, poranené, alebo chirurgickým zákrokom obnažené tkanivo je čas liberácie od niekoľkých hodín do troch mesiacov.

Pri štatistickom princípe liberácie z mnohých aplikovaných mikročastíc je nízke nebezpečie zlyhania systému. Aplikáciou mikročastíc je možné ošetriť rôzne veľké plochy zasiahnutého tkaniva. Pri aplikácii ťažko prístupných miest je možné voliť aplikáciu mikročastíc dutou ihlou, čo je v porovnaní s incíziou relatívne šetrný spôsob aplikácie. Mikročastice je možné aplikovať v rôznych liekových formách, predovšetkým v prášku, suspenzii a spreji.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Mikronizovaná sodná soľ oxacilínu (1,0 g) bola zmiešaná s omidazolom (1,0 g) a kopolymérom kyseliny DL-mliečnej s kyselinou glykolovou 85:15 (8,2 g). Kopolymér mal M_n 6450, T_g 45 °C. V lisovacom zariadení boli pri tlaku 9,4 MPa získané výlisky priemeru 15 mm, výšky mm. Výlisky boli rozomleté na častice so stredným rozmerom 260 pm. Pri 37 °C sa do fosfátového pufra koncentrácie 0,1 mól.F¹ pH 6,8 uvoľnilo 50 % obsiahnutého oxacilínu za

3.5 hodiny, 100 % sa uvoľnilo za 14 hodín. Za rovnakých podmienok sa uvoľnilo 50 % omidazolu za 6,4 hodiny, 100 % omidazolu za 19 hodín. Látky boli stanovované metódou HPLC so spektrofotometrickou detekciou.

Prášok je určený na perorálnu aplikáciu po naplnení do tvrdých želatínových toboliek.

Príklad 2 g sodnej soli oxacilínu sa v trecej miske zmiešalo s 25 g omidazolu a 150 g kopolyméru kyseliny DL-mliečnej s centrálnou molekulou sorbitolu M 8650, T 47 °C, K

9.5 %. Zmes bola roztavená pri 120 °C, tavenina extrudovaná do chladného tekutého parafínu. Získané telieska boli rozdrobené mletím. Preosiatím boli získané mikročastice menšie ako 300 pm. Čas liberácie sodnej soli oxacilínu pri pH 5,8 a teplote 37 °C bola 10 hodín, čas liberácie omidazolu za rovnakých podmienok bola 19 hodín. Látky boli stanovované spektrofotometricky. Mikročastice je možné aplikovať perorálne i topicky.

Príklad 3

Mikronizovaná báza ciprofloxacínu (stredná hodnota Feretovho priemeru 2 pm) bola zmiešaná v množstve 1,6 g so 4,8 g kyseliny poly L-mliečnej, M„ 5790, T_s 49 °C, T_m 154 °C, v trecej miske. Zmes bola roztavená pri 160 °C, stuhnutá tavenina bola v trecej miske rozdrobená.

Sitová frakcia 20 pm až 63 pm bola aplikovaná intramuskuláme potkanom. Bolo podané 25 mg prášku suspendovaného v 1 ml 5 % poloxaméru 407. Plazmatické koncentrácie prevyšovali minimálne inhibičné koncentrácie počas 7 dní.

Podobným postupom boli pripravené mikročastice s omidazolom. Zmes 2,1 g omidazolu a 8,4 g kyseliny poly DL-mliečnej M_n 9500, T 52 °C bola tavená pri 135 °C. Po stuhnutí taveniny bol blok rozdrobený v trecej miske a preosievaním bola získaná frakcia 40 pm až 80 pm. Suspenzia 120 mg prášku v roztoku poloxaméru bola aplikovaná intramuskuláme potkanom. V krvnom sére bola nájdená účinná koncentrácia omidazolu počas 4 dní.

Častice s veľkosťou menšou ako 10 pm v nižšej miere interagujú s bunkami imunitného systému, predovšetkým s ťagocytujúcimi bunkami - ťagocytujúce bunky tieto častice do istej miery pohlcujú a sú týmito časticami metabolický stimulované k produkcii mikrobicídnych látok. Pôsobenie oxacilínu v mikročasticiach bolo výraznejšie ako pôsobenie omidazolu v mikročasticiach.

Prášok obsahujúci obe látky je možné aplikovať na tkanivo obnažené poranením.

Príklad 4

Mikronizovaná báza ciprofloxacínu v množstve 1,2 g bola zmiešaná s 1,5 g omidazolu a 32,5 g roztoku 20 % kyseliny poly DL-mliečnej (M_n 9500, T_g 52 °C) v etylestere kyseliny octovej. Zmes bola naliata na teflónovú doštičku a sušená vo vákuu pri 31 °C. Tenký film bol rozdrobený v guľovom mlynčeku. Čas liberácie mikročastíc menších ako 160 pm v 0,05 mól.ľ¹ trometamolovom pufre pH 7,4 bola pri ciprofloxacíne 49 dní, pri omidazole 5 dní. Mikročastice je možné aplikovať do otvorených zlomenín dlhých kostí.

Príklad 5

1,0 g mikronizovaného bromidu chlorhexidínu bol zmiešaný s 2,1 g kyseliny poly L-mliečnej M„ 2250, T_g 44 °C, T_m 128g °C. Zmes bola ochladená a rozdrobená v trecej miske. Presievaním bola získaná frakcia 10 až 63 pm. Obdobným postupom boli získané mikročastice z 1,0 g chloridu cetrimidu a 4,0 g kopolyméru kyseliny mliečnej s kyselinou glykolovou v pomere stavebných jednotiek 9:1, M_n 5620, T_g 48 °C, T_m 146 °C. Po roztavení pri 162 °C a stuhnutí taveniny bola rozdrobením stuhnutého bloku taveniny v trecej miske získaná sitová frakcia 20 až 71 pm. Oba prášky, jeden obsahujúci bromid chlorhexidínu, druhý obsahujúci chlorid cetrimidu, boli zmiešané a aplikované intramuskuláme králikom. Za 30 dní boli zistené efektívne koncentrácie látok v svalovom tkanive v okolí implantátu.

Prášok obsahujúci dva druhy mikročastíc líšiaci sa antimikrobiálnou látkou je možné aplikovať do otvorených fraktúr kostí.

Príklad 6

3,5 g dusičnanu chlorhexidínu a 1,0 g bromidu benzododecínia bolo zmiešaných so 40 g 15 % acetónového roztoku kopolyméru kyseliny mliečnej s kyselinou glykolovou v pomere stavebných jednotiek 7:3, M_n 1830, T_g 7,8 °C. Rozpúšťadlo bolo čiastočne odparené pri normálnej teplote a tlaku na teflónovej podložke a tenká vrstva dosušená vo vákuovej sušiarni pri tlaku 250 Pa pri 35 °C. Rozdrobením v trecej miske boli získané mikročastice. Bola separovaná sitová frakcia 32 pm až 90 pm.

Čas liberácie v trometamolovom pufre 0,05 mól. ľ¹ pH 7,4 bola pri dusičnane chlórhexidínu 16 dní, pri bromide benzododecínia 11 dní. Prášok je možné aplikovať do poranení mäkkých tkanív, do infikovaného peritonea, prípadne pri ošetrení ložísk infekcie v čeľustnej chirurgii.

Príklad 7

Štatistický terpolymér kyseliny glykolovej, kyseliny L-mliečnej a D-glukózy syntetizovaný v pomere vstupných reaktantov 0,41 . 0,56 . 0,03 (hmotn.) bol rozpustený v acetóne na 12,5 % roztok. K 15,5 g roztoku bolo pridaných 0,30 g norfloxacínu, 0,11 g glukonátu zinočnatého a 0,05 g dusičnanu strieborného. Acetón bol odparovaný na Petriho miske 24 hodín pri normálnom tlaku a 48 hodín pri tlaku 550 Pa a teplote 25 °C. Tenký film bol pri 5 °C rozdrobený v trecej miske. Nepravidelné častice stredného priemeru 60 pm boli podrobené liberácii v trometamolovom pufre pH 7,3 pri 37 °C. Čas liberácie 50 % norfloxacínu bola 20 hodín, 90 % norfloxacínu sa uvoľnilo za 145 hodín. Prítomnosť zinočnatých a strieborných iónov bola v mikročasticiach preukázaná po 72 hodinách liberácie.

Prášok je vhodný k aplikácii na popáleniny.

Príklad 8

Bola zmiešaná mikronizovaná báza fleroxacínu v množstve 1,0 g s omidazolom v množstve 0,85 g a štatistickým terpolymérom kyseliny glykolovej s kyselinou DL-mliečnou a manitolom syntetizovaným v pomere monomérov 4,0 . 5,6 . 0,4 (hmotn.) v množstve 3,2 g. Terpolymér má hodnoty M_n 2200, M_w 3950, M_z 6350, T_g 20 °C. Zmes bola lisovaná pri 25 °C v tabletovacom lise s matricou priemeru 15 mm pri tlaku 7,6 MPa. Boli získané doštičky výšky 5,5 mm. Výlisky boli rozomleté v guľovom vibračnom mlyne na nepravidelné častice stredného priemeru 80 pm. Pri 37 °C sa do trometamolového pufra izotonizovaného chloridom sodným pri pH 7,3 uvoľnilo 90 % obsiahnutého fleroxacínu za 17 hodín, 90 % omidazolu za 8 hodín.

Prášok je možné po naplnení do toboliek aplikovať perorálne.

Príklad 9

5,25 g terpolyméru kyseliny L-mliečnej, kyseliny D-mliečnej a D-glukózy pripraveného v pomere monomérov hmotnostné 1:1: 0,7, M_n 2800, bolo rozpustených v 50,0 g etylacetátu. Do roztoku bolo pridaných 1,3 g mikronizovaného gentamycínu bázy a 2,05 g triclosanu. Sústava bola pomaly priliata za miešania do 0,6 % vodného roztoku polyvinylalkoholu (M_n 1600, 89 % dezacetylácie) miešaného závesným listovým miešadlom pri teplote 20 °C a frekvencii 950 otáčok za minútu. Po troch hodinách miešania sa vytvorili mikrosféry stredného priemeru 55 pm. Čas liberácie v pufre izotonickom a izoacidnom s krvnou plazmou bola pri báze gentamycínu 22 hodín (50 %), resp. 156 hodín (90 %). Čas liberácie triclosanu bol 56 hodín (50 %), resp. 178 hodín (90 %).

Prášok je možné aplikovať sypaním do otvorených poranení.

Claims (3)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Farmaceutický antimikrobiálny prípravok obsahujúci kombináciu aspoň dvoch antimikrobiálne účinných látok rozpustených, alebo heterogénne dispergovaných v nosiči v koncentrácii od 1 % hmotn. do 80 % hmotn., prípadne obsahujúci ďalšie fyziologicky aktívne látky podporujúce hojenie, vyznačujúci sa tým, že nosič je tvorený biodegradabilným oligoesterom alifatických α-hydroxykyselín alebo ich kopolymérom alebo terpolymérom zloženým z dvoch rôznych α-hydroxykyselín a polyhydrického alkoholu, s molekulovou hmotnosťou oligoesteru do 10 000, s veľkosťou mikročastíc od 1 pm do 300 pm.
2. 2 Farmaceutický antimikrobiálny prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že alifatická α-hydroxykyselina je vybraná zo skupiny tvorenej kyselinou glykolovou, kyselinou mliečnou, kyselinou hydroxymaslovou, kyselinou hydroxyvalérovou alebo kyselinou hydroxykaprónovou.
3. 3. Farmaceutický antimikrobiálny prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že polyhydrický alkohol je vybraný zo skupiny tvorenej výhodne glycerolom, erytritolom, xylitolom, sorbitolom, manitolom, glukózou alebo galaktózou.