FI93425C - Menetelmä valmistaa peroraalista stabiloitua, tehoainetta hidastetusti ja kontrolloidusti vapauttavaa, lääkevalmistetta - Google Patents
Menetelmä valmistaa peroraalista stabiloitua, tehoainetta hidastetusti ja kontrolloidusti vapauttavaa, lääkevalmistetta Download PDFInfo
- Publication number
- FI93425C FI93425C FI880210A FI880210A FI93425C FI 93425 C FI93425 C FI 93425C FI 880210 A FI880210 A FI 880210A FI 880210 A FI880210 A FI 880210A FI 93425 C FI93425 C FI 93425C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- lactide
- poly
- glycolide
- film
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
- A61K9/204—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
, 93425
Menetelmä valmistaa peroraalista stabiloitua, tehoainetta hidastetusti ja kontrolloidusti vapauttavaa, lääkevalmistetta Förfarande för framställning av peroralt stabiliserat, aktiv-ämne retarderat och kontrollerat frigörande, läkemedelspre-parat
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa peroraalista stabiloitua, tehoainetta hidastetusti ja kontrolloidusti vapauttavaa lääkevalmistetta.
Monissa patenttijulkaisuissa on kuvattu peroraalisia, polymeerisiin tehoainekantajiin perustuvia lääkemuotoja, myös sellaisia, joista tehoaineen vapautuminen on hidastettua. Tällaisina kantajina käytetään esimerkiksi akryylihappopohjaisia polymeerejä, selluloosaa jne. Tällöin on havaittu haitalliseksi se, että useimmat kantajamateriaalit eivät ole fysiologisia aineita, joten niiden toksikologinen vaarattomuus on tutkittava laajojen tutkimusten avulla. Aineenvaihdunnan luonnonmukaiset kierrot hajottavat kehossa alempien hydroksikarboksyylihappo-jen, erityisesti glykolihapon ja maitohapon polymeerit ja kopolymeerit, ja ne ovat siten toksikologiselta kannalta vaarattomia. Kirurgiassa on jo kauan käytetty menestyksellisesti näihin polymeereihin pohjautuvia ommel- ja siirrostema-teriaaleja. Maito- ja glykolihapon kopolymeeristä olevat parenteraaliset lääkevalmisteet on julkaistu esimerkiksi eurooppalaisessa patenttihakemuksessa 26 599 ja myös patenttijulkaisussa DE-OS 20 51 580. Näissä on kuvattu näistä polymeereistä muodostuvia lääkevalmisteita, joilla on se ominaisuus, että ne vapauttavat tehoaineen pidemmän aikavälin kuluessa, esimerkiksi 14 päivän ja yhden vuoden välillä. Tämä on toivottavaa parenteraalisissa depottimuodoissa, mutta nämä näyttävät olevan täysin sopimattomia oraalisiin lääkevalmisteisiin maito- ja glykolihapon polymeereihin pohjautuvien lääkevalmisteiden hitaan vapautumisnopeuden vuoksi.
2 93425
Esillä olevan keksinnön tavoitteena on tuoda esiin menetelmän valmistaa peroraalista applikointimuotoa, josta tehoaineen vapautuminen on hidastettua ja joka muodostuu toksisesti vaarattomasta polymeerimateriaalista ja joka samanaikaisesti mahdollistaa vapautumisnopeuden suuren muuntelun käyttämällä samaa "peruspolymeeriä".
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että siitä, että biologisesti hajoava kantajamateriaali tai päällystysmateriaali, joka on valittu joukosta glykolidi, L-lak-tidi, D-laktidi, D,L-laktidi, meso-laktidi, poly-L-laktidi, poly-D-laktidi, poly-D,L-laktidi, poly(L-laktidi-ko-glykolidi) ja poly(D,L-laktidi-ko-glykolidi) tai yhden tai useamman yhdistelmä, yhdessä 0,1 - 20 % kanssa tehoainetta liuotetaan tai suspendoidaan helposti haihtuvaan luottimeen, kaadetaan kalvoksi ja annetaan kuivua, minkä jälkeen kalvo jauhetaan 50 - 500 μιη raekokoon ja saatu jauhe, johon mahdollisesti on lisätty tavanomaisia apuaineita, täytetään kapseleihin tai puristetaan tableteiksi.
Keksinnön mukaisesti saadaan tehoainepitoinen, tabletin, jauheen, granulaatin, kapselin tai pelletin muodossa oleva applikointimuoto, jonka pohjana ovat biologisesti hajoavat sykliset karboksyylihappoesterit, niiden oligomeerit, ko-oligomeerit, niiden homo- ja/tai kopolymeerit ja jotka vapauttavat tehoaineen yhtäjaksoisesti 24 tunnin sisällä.
Joillakin edellä kuvatuilla laktoneilla sekä niistä valmistetuilla oligomeereillä ja polymeereillä esiintyy asymmetriakes-kuksia. Kantajamateriaalien valmistamiseen sopivia lähtömateriaaleja ovat oikealle kiertävät muodot, vasemmalle kiertävät muodot, optisesti inaktiiviset raseemiset muodot, optisesti inaktiiviset meso-muodot sekä koostumukseltaan mielivaltaiset yksittäisten muotojen seokset.
3 93425
Ko-oligomeerit ja kopolymeerit kuvatuista laktoneista voidaan valinnan mukaan valmistaa siten, että eri monomeeriyksiköt jaetaan tilastollisesti tai että ne ovat eripituisina segmentteinä polymeeriketjuissa. Sopivia kantajamateriaaleja ovat sekä tilastolliset ko-oligomeerit ja kopolymeerit sekä segmentti-ko-oligomeerit että -polymeerit.
Kuvatut oligomeerit, polymeerit ja kopolymeerit voidaan valmistaa eri tavoin. Joissakin patenttijulkaisuissa on kuvattu hydroksikarboksyylihappojen kondensointi ja toisissa patenttijulkaisuissa taas laktonien renkaan aukaiseva polyme-rointi, esimerkiksi: f -H20 r ffi-i
HO-C-COOH .-o 0“G“C— -3- I L. R
L ϊo^°-C
R
Mainittujen oligomeerien, polymeerien ja kopolymeerien valmistaminen ei yleensä ole kriittinen lääkevalmisteiden kantajamateriaalina käytön kannalta. Oligomeerit, ko-oligomeerit, polymeerit ja kopolymeerit ovat sopivia ja siten keksinnön kohteena riippumatta siitä, onko ne valmistettu kondensoimalla hydroksihapoista ja niiden johdoksista tai polymeroimalla laktoneista. Oligomeerejä, ko-oligomeerejä, polymeerejä ja kopolymeerejä kutsutaan yksinkertaisuuden vuoksi laktonien polymeereiksi ottamatta tällöin huomioon valmistustapaa, polymeroitumisastetta tai muita ominaisuuksia.
Hyvänä pidettyjä kantajamateriaaleja tai päällystysmateriaaleja ovat polymeerit ja kopolymeerit glykolidista, L-lakti-dista, D,L-laktidista, D-laktidista, 1,4-dioksanonista ja kaprolaktonista. Kopolymeerit voivat olla muodostetut 4 93425 kahdesta tai useammasta komonoraeeristä. Kunkin komonomeerin pitoisuus voi vaihdella välillä 1 ja 99 %.
Erityisen hyvänä pidettyjä laktoneja ovat
Glykolidi L-laktidi D-laktidi D,L-laktidi (rasemaatti) meso-laktidi
Erityisen hyvänä pidettyjä polymeerejä ovat Poly-L-laktidi Poly-D-laktidi Poly-D,L-laktidi
Poly (L-laktidi-ko-glykolidi), jossa on alle 55 mooli-% glykolidia
Poly (D,L-laktidi-ko-glykolidi), jossa on alle 55 mooli-% glykolidia
Halutun vapautumisnopeuden saavuttamiseksi voidaan keksinnön mukaiset lääkevalmisteet valmistaa esimerkiksi seuraavilla menetelmillä:
Edellä määritellynlainen polymeeri tai kopolymeeri liuotetaan tai suspendoidaan helposti haihtuvaan liuottimeen, kuten esimerkiksi dikloorinvetaaniin ja tähän lisätään tehoainetta. (Tässä valmistusmenetelmässä voidaan luonnollisesti käyttää vain sellaisia polymeerejä tai kopolymeerejä, jotka liukenevat riittävästi helposti haihdutettavaan liuottimeen tai ainakin turpoavat siinä.) Glykolidista ja laktidista muodostuvan kopolymeerin liukoisuus pienenee glykolidin osuuden kasvaessa. Kopolymeerit, joissa glykolidin osuus on yli 55 %, eivät enää liukene kyseeseen tuleviin helposti haihtuviin liuottimiin. Tässä menetelmässä saatu liuos tai suspensio kaadetaan kalvoksi ja liuotin poistetaan.
Tämän jälkeen näin muodostunut kalvo jauhetaan raekokoon välille 10 ja 500 jum kyseisen polymeerin rasittumislämpö- 5 93425 tilan alapuolella. Raekoon valinnan avulla on mahdollista vielä enemmän muuttaa vapautumisnopeutta. Näin saatu jauhe voidaan puristaa joko suoraan tableteiksi tai täyttää kapse-leihin. Polymeerin ja tehoaineen suhde ei suurella alueella ole kriittinen. Se on tarkoituksenmukaisesti välillä 0,1 ja 20 %, mieluummin 0,5 ja 5 %. Tarpeen vaatiessa voidaan lääkevalmisteen valmistuksessa, so. kylmäjauhatuksessa tai tablettien puristuksessa käyttää mukana farmasiassa tavanomaisia apuaineita, kuten esimerkiksi maissitärkkelystä, laktoosia jne. Tehoainepitoisen polymerisaatin ja apuaineen välinen painosuhde kylmäjauhatuksessa voi vaihdella laajoissa rajoissa ja olla noin 10:1 - 1:4.
Eräs hyvänä pidetty polymeeri on poly-DL-laktidi, jonka polymeroitumisaste on välillä 4 ja 6. Muita hyvänä pidettyjä polymeerejä ovat poly-L-laktidi, jonka keskimääräinen molekyy-lipaino on noin 3.000, poly-L-laktidi (MP noin 43000), poly-D,L-laktidi (MP noin 36 3000). Kopolymeeri D,L-laktidi/ glykolidi 50/50 (MP noin 8000) sekä D,L-laktidi/glykolidi 75/25:sta muodostuva kopolymeeri, jonka keskimääräinen molekyylipaino on noin 19 000.
Tällä menetelmällä valmistetusta oraalisesta lääkevalmisteesta ei käytännöllisesti katsoen vapaudu lainkaan lääkeainetta mahassa viipymisen aikana, vaikkakin tabletit hajoavat mahassa erittäin nopeasti yksittäisiksi hiukkasiksi. Vapautuminen tapahtuu vasta niiden kulkeutuessa suoliston läpi, so. neutraalissa ympäristössä, jolloin tehoaine vapautuu yhtäjaksoisesti kolmesta 12 tuntiin ulottuvan ajan sisällä. Kuvatut ominaisuudet avaavat keksinnön mukaiselle lääkevalmisteelle mahdollisuuden vapauttaa tehoaineet pH-arvosta riippuvalla tavalla, so. yhä enemmän pH-arvon noustessa, kuten esimerkiksi haluttaessa vapauttaa tehoaine suolikana-vassa. Eräs käyttöalue on esimerkiksi myös mahanesteen kestävät depottitabletit.
6 93425
Vapautumisnopevs on korkein pienimolekyylisellä poly-D,L-laktidilla. Vapautumista voidaan pidentää yhtäjaksoisesti sekoittamalla mukaan korkeampimolekyylisiä polymeerejä ja my-s laktidien tai glykolidien kopolymeerejä, jolloin on tapauskohtaisesti mahdollista sovittaa keksinnön mukainen lääkevalmiste tehoaineeseen ja hoidon tarpeiden mukaisesti.
Sen sijaan muiden polymeerien, esimerkiksi polyakrylaattien p (esimerkiksi Eudragit NE 30 D) mukaan sekoittaminen lisää vapautumisnopeutta.
Toinen tyyppi keksinnön mukaisia lääkevalmisteita ovat matriisityyppiset tabletit. Matriisitabletti valmistetaan tehoaineesta yhdessä polymeerin tai kopolymeerin tai niiden seoksen kanssa, mahdollisesti käyttämällä vähäisiä määriä farmasiassa tavanomaisia apuaineita, esimerkiksi magnesiumstea-raattia, aerosilia jne. tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi märkärakeistamalla muodostetusta granulaatista tai se valmistetaan myös polymeerimateriaalista ja tehoaineesta suorapu-ristamalla.
Seuraavassa on mainittu joitakin esimerkkejä polymeereistä ja kopolymeereistä, jotka sopivat erityisen hyvin matriisi-tyyppisten tablettien valmistamiseen:
Poly (L-laktidi), Molekyylipaino välillä 1000 ja 5000 (määritetty titraamalla pääteryhmät)
Poly (L-laktidi), Ominaisviskositeetti on välillä 0,5 ja 1,5
Poly (D,L-laktidi), Ominaisviskositeetti on välillä 1,5 ja 2,5
Poly (D,L-laktidi-ko-glykolidi) 50:50, ominaisviskositeetti välillä 0,2 ja 1,0 7 93425
Poly (D,L-laktidi-ko-glykolidi) 75:25, ominaisviskositeetti välillä 0,2 ja 1,0
Erityisen hyviä ovat seuraavassa annetut polymeerit ja kopolymeerit
Poly-L-maitohappo M = 2000
Poly-L-laktidi M . = 43.000 vis
Poly-D,L-laktidi M . = 363.000 vis
Kopolymeeri /Poly(D,L-laktidi-ko-glykolidi) 50:5=
Kopolymeeri /Poly(D,L-laktidi-kop-glykolidi) 75:25
Esitetty valitseminen koskee myös muita tässä hakemuksessa kuvattuja lääkemuotoja.
Näitä lukuja on pidettävä esimerkkimäisinä rajoittamatta keksintöä tällöin mainittuihin polymeereihin tai molekyyli-painoihin tai ominaisviskositeetteihin. Keksinnön mukaiselle matriisitabletille on tunnusomaista erittäin korkea tehoaineen pitoisuus, joka tehoaineesta riippuen voi olla 90 % asti. Alarajana pidetään tehoaineen 40 % pitoisuutta. Käytettäessä erittäin aktiivisia lääketehoaineita on usein tarpeellista työstää matriisitablettiin edellä annettua tehoainemäärää pienempi määrä; tässä tapauksessa on erittäin edullista työstää mukaan lisäksi helposti liukenevaa apuainetta, kuten esimerkiksi laktoosia, tai myös veteen niukasti liukenevia tai liukenemattomia apuaineita, jotta taattaisiin tehoaineen vapautuminen 24 tunnin sisällä.
Päinvastoin kuin edellä kuvatuissa nopeasti hajoavissa depottitableteissa tapahtuu tehoaineen vapautuminen keksinnön mukaisissa matriisitableteissa jo mahan alueella. Vapautumis-käyttäytymisen määrää polymeerin koostumuksen lisäksi myös matriisitabletin muoto. Molekyylipainon nostaminen pienentää vapautumisnopeutta.
Vielä toinen suoritusmuoto keksinnön mukaisista lääkevalmis- s 93425 teista ovat peroraaliset antomuodot, jotka on varustettu hidastavalla päällysteellä, joka muodostuu jo kuvattujen rakenteiden I, II, III tai IV mukaisten kantajamateriaalien homo- tai kopolymeerianalogista - mieluummin laktidi/glyko-lidi homo- tai kopolymeeristä, mahdollisesti yhdistelmänä muiden polymeerien, kuten esimerkiksi vesiliukoisten polymeerien, kuten esimerkiksi polyetyleeniglykolin tai vedessä p turpoavien polymeerien, kuten esimerkiksi Eudragit NE 30 D-polymeerin kanssa. Hidastavien päällysteiden valmistustekniikka on ammattimiehen riittävästi tuntema eikä se vaadi mitään erityisiä selityksiä. Siten esimerkiksi pelletin (noin 1,0 - 1,6 mm) muodossa oleva tehoaine päällystetään sopivaan liuottimeen liuotetulla polymeerillä pyörökerros-rakeistus-laitteessa. Vastaavat päällysteet voidaan laittaa myös rakeistusastia-menetelmällä. Hidastavan päällysteen määrä on yleensä 3-30 paino-%, mieluummin 5-20, erityisesti 5-10 paino-%.
Polymeerin osuus käytetyssä suihkutusliuoksessa on yleensä 5 - 10 %. Kuten edellä jo matriisitabletin yhteydessä kuvattiin, tehoaine alkaa vapautua jo mahassa ja sitä voidaan muuttaa pitkän aikavälin sisällä muuttamalla molekyylipai-noa. Avautumisnopeuksia voidaan muuttaa yhdistämällä muiden vesiliukoisten polymeerien, kuten esimerkiksi polyetyleeni-glykolien (esimerkiksi polyetyleeniglykoli 6000) kanssa.
Toisessa menetelmässä hienojakoinen polymeerimateriaali sekoitetaan tehoaineen ja mahdollisesti apuaineiden, kuten esimerkiksi laktoosin kanssa ja sen jälkeen suulakepuriste-taan. Tämän jälkeen tehoainepitoiset puristeet, esimerkiksi pienet sauvat, jatkokäsitellään sopiviksi galeenisiksi antomuodoiksi. Nk. suulakepuristusmenetelmällä valmistetuilla lääkeaineilla on se etu, että niiden valmistamisessa ei tarvitse käyttää mitään liuottimia.
Keksinnön mukaiset lääkevalmisteet sopivat lisäksi määrättyjen tehoaineiden stabiloimiseen lääkeaineissa.
9 93425
Fenyylietyyliamiini-tyyppisten sympatikomimeettien ryhmään kuuluvilla eräillä farmaseuttisilla tehoaineilla on taipumus muuttua varastoitaessa oksidatiivisesti: Erityisesti kostuessa voi muodostua lievästiävoimakkaasti värjääntyneitä tuotteita. Kokemuksen mukaisesti neutraali-alkalinen pH-arvo suosii tällaisia muutoksia happameen ympäristöön verrattuna. Hapon lisääminen tällaisiin lääkeaineisiin ei kaikissa tapauksissa ole mahdollista. Maitohapon polymeerit, jotka lohkeavat veden päästessä mukaan hydrolyyttisesti monomeereik-si, voivat tällöin toimia piilevänä, tarpeen ohjaamana happovarastona.
Tablettigranulaatti, joka sisältää 7,5 % m-proterenolisul-faattia (tavaramerkki: Alupent), värjäytyy 48 tunnin kuluessa, kun sitä pidetään granulaatin kosteuteen suljettuna noin 60°C:ssa. Samanlainen granulaatti, johon on lisätty 5 % poly-L-maitohappoa (molekyylipaino 2000), ei lainkaan värjäydy I samanlaisissa olosuhteissa.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä sitä kuitenkaan rajoittamatta.
Esimerkki 1
Poly-D,L-laktidi (polymeroitumisaste 4-6) otetaan metyleeni-kloridiin ja tähän lisätään 1 paino-% klonidiini-emästä.
Tämän jälkeen liuotin poistetaan ja muodostunut kalvo kylmä-jauhetaan. Saatu jauhettu aines tehdään seulomalla jakautumaltaan log-normaaliseksi, esimerkiksi niin, että parametrit ovat (dz - 80 um,___.0,23) (dz on hiukkasten keskimääräinen halkaisija, standardipoikkeama) ja klonidiinin vapautuminen mitataan HPLC:lla USP Tester XVII-laitteessa. Kun klonidiinin vapautumisnopeus tästä oligomeerisestä poly-laktidista määritetään, mahanestefaasiin (pH 1,2: viipymä 1 tunti) ei vapaudu käytännöllisesti katsoen lainkaan lääkeainetta. Lääkeaineen vapautuminen tapahtuu vasta siirrettäessä suoli-nesteeseen. Taulukossa 1 on annettu klonidiinin prosentuaali- 10 93425 set vapauturaisarvot 6 tunnin tarkkailuahan kuluessa.
Taulukko 1: Panoksen We T 66 vapautumisarvot modifoidussa USP Tester XVII-laitteessa 0,25 h 0,6 Tehoaineen vapautumis-% 1 h 0,8 2 h 29,8 4 h 55,6 6 h 70,8
Esimerkki 2: Matriisitabletit
Teofylliini-polymeerigranulaatti saadaan märkärakeistamalla orgaanisen liuottimen kanssa
Tablettien valmistaminen: Epäkeskopuristin EKO, Mäntä: 12 mm φ litteä, viisteet pyöristetty. Vapautumisnopeuksien määrittäminen: USP 21 Tester-laite, Paddlle-malli, 100 tai 150 r/min.
Puskuri pH 1,2, pH 6,5.
Koostumus Vapautuminen a) Teofylliini 80% 1 h 18,5 %
Poly(D,L-laktidi) 20 % 3 h 31,3 %
Mg-stearaatti 0,3% 5 h 40,1%
Aerosil 0,3% 7h47,l%
Diklooriemtaani 40 ml
Huomautukset: Tabletit näyttävät vapautumisen jälkeen muuttumattomilta ja erittäin kovilta. Määritykset suoritettiin nopeudella 100 kierr./min.
u 93425 b) Teofylliinigranu- Teofylliini 80 % 1 H 21,1 % laatti ulompi faasi:Mg- stearaatti 0,3 % Poly(D,L-laktidi-ko- 3 h 36,0 %
Aerosil 0,3 % glykolidi) 50:50/20% 5 h 46,6 %
Dikloorimetaani 20 ml 7 h 55,4 %
Huomautukset: Vapautumisen jälkeen tabletit näyttävät muuttumattomilta ja erittäin kovilta. Määritykset suoritettiin nopeudella 100 kierr./min.
c) Teofylliinigranu- Teofylliini 80% lh 24,3% laatti (0,8-1,0 mm) Poly(D,L-laktidi-ko- 3 h 42,8 % ulompi faasi: glykolidi) 75:25/20%
Mg-stearaatti 1,0 % 5 h 54,9 %
Aerosil 0,3 % Dikloorimetaani 50 ml 7 h 64,3 % Määritykset tehtiin nopeudella 150 r/min.
Teofylliinigranu- Teofylliini 80 % 1 h 23,8 % laatti (alle 0,3 mm) Poly(D,L-laktidi) 3 h 40,7 %
Diklooriemtaani 40 ml 5 h 52,3%
Etanoli 10 ml 7 h 61,2 %
Huomautukset: Tabletit olivat vapautumisen jälkeen vielä pysyviä. Määritykset suoritettiin nopeudella 150 r/min.
Kovuus 1 Kovuus 2
Teofylliinigranu- Teofyllii- laatti 100 % ni 80 % 1 h 25,3% 21,1% (alle 0,3 mm) Poly-L-laktidi, M n. 2000 3 h 63,0% 44,3%
Dikloorime- 5 h 86,2% 61,5% taani 20 ml 7 h 95,6% 74,8%
Huomautukset: Tabletit ovat vapautumisen jälkeen muuttumattomia. Määritykset suoritettiin nopeudella 150 r/min.
Kovuus 1 = 140 kN, kovuus 2 = 150 kN
Esimerkki 3 POLYLAKTIDI peroraalisten anotmuotojen päällystämiseen (yksinään sekä yhdistelmänä muiden polymeerien kanssa:
TT
93425
Polyetyleeniglykoli 6000, NE 30 D. Luvut koskevat kuiva-ainetta)
Tehoaine: Teofylliini Päällystetty muoto:Pyöristetyt pelletit, joissa noin 80 % tehoainetta, koko: noin 1,0-1,6 mm Suihkutus/laite: WST 1
Liuotin: Metyleenikloridi
Panoksen suuruus: Noin 1,2 kg
Suihkutusliuos: Kulloinkin 5 % polymeeriä (ellei toisin ole annettu)
In vitro-tutki- musmenetelmä: USP21 Tester (Paddle) 150 r/min. puskuri pH 1,2/pH 6,5
Polymeerin koostumus Vapautuminen Päällystys 5 % 10 % 1.0. Poly-L-laktidi, 1 h 43,8% MP n. 2000 3 h 91,7% 5 h 97,5% 7 h 98,5% 1.1. Poly-L-laktidi MP 2000 75 % 1 h 12,5% 22,8%
Eudragit NE30D 25 % 3 h 33,5% 44,2% 5 h 52,5% 56,6% 7 h 68,4% 65,7% 1.2. Poly-L-laktidi MP n. 2000 50 % 1 h 10,3% 16,5%
Eudragit NE30D 50 % 3 h 30,1% 37,9% 5 h 51,2% 51,9% 7 h 66,3% 61,8% 1.3. Poly-L-laktidi MP n. 2000 75 % 1 h 100,0%
Polyetyleeniglykoli 6000 25% 3 h 5 h 7 h 1.4. Poly-L-laktidi 50% 1 h 100,0%
Polyetyleeniglykoli 6000 50% 3 h 5 h 7 h 13 93425 Päällystys 5 % 10 % 2.0. Poly-L-laktidi, 1 h 55,6% om. visk. 0,9 dl/g 100 % 3 h 87,6% 5 h 94,5% 7 h 96,8% 2.1. Poly-L-laktidi, 1 h 1,1% 0,9% om.visk. 0,9 dl/g 94 % 3 h 2,9% 2,3%
Eduragit NE30D 6% 5 h 4,8% 1,9% 7 h 6,5% 3,7% 2.2. Poly-L-laktidi, 1 h 3,7% 0,7% om.visk. 0,9 dl/g 88 % 3 h 7,9% 1,9%
Eudragit NE30D 12 % 5 h 11,9% 3,2% 7 h 15,5% 4,6% 2.3. Poly-L-laktidi 1 h 1,3% 1,3% om.visk. 0,9 dl/g 75% 3 h 3,0% 2,3%
Eduragit NE30D 25 % 5 h 4,7% 3,2% 7 h 6,3% 4,0%
Huomautukset: Lakkaliuos 4-prosenttinen 2.4. Poly-L-laktidi 1 h 1,5% 1,1% om.visk. 0,9 dl/g 50 % 3 h 3,5% 2,4%
Eduragit NE30D 50 % 5 h 5,5% 3,6% 7 h 7,7% 5,0%
Huomautukset: lakkaliuokset 3-prosenttisia 2.5. Poly-L-laktidi 1 h 78,1% 20,9% om.visk. 0,9 dl/&g 75 % 3 h 94,3% 48.4%
Polyetyleeniglykoli 6000 35% 5 h 97,5% 64,9% 7 h 98,5% 75,6% 2.6. Poly-L-laktidi 1 h 100% om.visk. 0,9 dl/g 3 h 5 h 7 h
Kaikki prosenttiluvut koskevat tosiasiallisesti löydettyjä kokonaispitoisuuksia. Esimerkki 3 havainnollistaa vapau-tumisnopeuksia 5 % ja 10 % päällysteillä. Polymeerin annetut osuudet tekevät summaksi 100 %.
Claims (1)
14 93425 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa peroraalista stabiloitua tehoainetta hidastetusti ja kontrolloidusti vapauttavaa lääkevalmistetta, tunnettu siitä, että biologisesti hajoava kantajamate-riaali tai päällystysmateriaali, joka on valittu joukosta glykolidi, L-laktidi, D-laktidi, D,L-laktidi, meso-laktidi, poly-L-laktidi, poly-D-laktidi, poly-D,L-laktidi, poly(L-lak-tidi-ko-glykolidi) ja poly(D,L-laktidi-ko-glykolidi) tai yhden tai useamman yhdistelmä, yhdessä 0,1 - 20 % kanssa tehoainetta liuotetaan tai suspendoidaan helposti haihtuvaan luottimeen, kaadetaan kalvoksi ja annetaan kuivua, minkä jälkeen kalvo jauhetaan 50 - 500 μτη raekokoon ja saatu jauhe, johon mahdollisesti on lisätty tavanomaisia apuaineita, täytetään kapse-leihin tai puristetaan tableteiksi. Förfarande för framställning av peroralt stabiliserat, aktiv-ämne retarderat och kontrollerat frigörande läkemedelspre-parat, kännetecknat därav, att biologiskt degra-debart bärmaterial eller beläggningsmaterial, valt bland glykolid, L-laktid, D-laktid, D,L-laktid, meso-laktid, poly-L-laktid, poly-D-laktid, poly-D,L-laktid, poly(L-laktid-co-gly-kolid) och poly(D,L-laktid-koglykolid) eller en kombination av en eller flera, tillsammans med 0,1 - 20 % aktivämne loses eller suspenderas i ett lätt flyktigt lösningsmedel, uthälls tili en film och far torka, varefter filmen mals tili en partikelstorlek av 50 - 500 μπι och det erhällna pulvret, tili vilket eventuellt sedvanliga hjälpämnen satts, fylls pä kaps-lar eller pressas tili tabletter.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3701625 | 1987-01-21 | ||
| DE19873701625 DE3701625A1 (de) | 1987-01-21 | 1987-01-21 | Perorale arzneimittelzubereitung mit verzoegerter wirkstofffreigabe |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI880210A0 FI880210A0 (fi) | 1988-01-19 |
| FI880210A FI880210A (fi) | 1988-07-22 |
| FI93425B FI93425B (fi) | 1994-12-30 |
| FI93425C true FI93425C (fi) | 1995-04-10 |
Family
ID=6319213
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI880210A FI93425C (fi) | 1987-01-21 | 1988-01-19 | Menetelmä valmistaa peroraalista stabiloitua, tehoainetta hidastetusti ja kontrolloidusti vapauttavaa, lääkevalmistetta |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0275961B1 (fi) |
| JP (1) | JP2744240B2 (fi) |
| KR (1) | KR970002615B1 (fi) |
| AT (1) | ATE106718T1 (fi) |
| AU (1) | AU605824B2 (fi) |
| CA (1) | CA1329767C (fi) |
| DE (2) | DE3701625A1 (fi) |
| DK (1) | DK23588A (fi) |
| FI (1) | FI93425C (fi) |
| IL (1) | IL85144A (fi) |
| MX (1) | MX10146A (fi) |
| NO (1) | NO175352C (fi) |
| NZ (1) | NZ223228A (fi) |
| ZA (1) | ZA88358B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4981696A (en) * | 1986-12-22 | 1991-01-01 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Polylactide compositions |
| US4902515A (en) * | 1988-04-28 | 1990-02-20 | E. I. Dupont De Nemours And Company | Polylactide compositions |
| FR2634770B1 (fr) * | 1988-07-29 | 1990-10-05 | Rhone Poulenc Chimie | Composition polyester erodable contenant de l'iode pour le traitement des eaux |
| DE59003337D1 (de) * | 1989-10-16 | 1993-12-09 | Danubia Petrochem Polymere | Pressling mit retardierter Wirkstofffreisetzung. |
| DE4041563A1 (de) * | 1990-12-22 | 1992-06-25 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Verfahren zur herstellung wirkstoffhaltiger mikropartikel aus hydrolytisch abbaubaren polymeren |
| DE19500977C2 (de) * | 1995-01-14 | 1999-01-07 | Lohmann Therapie Syst Lts | Feste Arzneimittelform mit in polymerem Material verteiltem Wirkstoff |
| DE19908753C2 (de) | 1999-02-20 | 2003-10-02 | Jenapharm Gmbh | Bioabbaubare, injizierbare Oligomer-Polymer-Zusammensetzung |
| EP3148552B1 (en) | 2014-05-30 | 2019-07-31 | Translate Bio, Inc. | Biodegradable lipids for delivery of nucleic acids |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3773919A (en) * | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
| CA1098443A (en) * | 1977-05-20 | 1981-03-31 | Namassivaya Doddi | Absorbable p-dioxanone polymer-drug compositions |
| DE2824112A1 (de) * | 1978-06-01 | 1979-12-06 | Garching Instrumente | Mikropellets, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung |
| IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
| JPS5966425A (ja) * | 1982-10-08 | 1984-04-14 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 生体分解性重合体を用いた微小粒子の製造方法 |
| FR2557459B1 (fr) * | 1984-01-02 | 1986-05-30 | Lhd Lab Hygiene Dietetique | Matrice inerte a base de polycaprolactone pour administration orale d'un medicament, et procede de preparation de la forme galenique comprenant cette matrice |
-
1987
- 1987-01-21 DE DE19873701625 patent/DE3701625A1/de not_active Ceased
-
1988
- 1988-01-19 DE DE3889933T patent/DE3889933D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-19 MX MX1014688A patent/MX10146A/es unknown
- 1988-01-19 AT AT88100636T patent/ATE106718T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-01-19 NZ NZ223228A patent/NZ223228A/en unknown
- 1988-01-19 EP EP88100636A patent/EP0275961B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-19 FI FI880210A patent/FI93425C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-01-20 ZA ZA88358A patent/ZA88358B/xx unknown
- 1988-01-20 KR KR1019880000394A patent/KR970002615B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-01-20 DK DK023588A patent/DK23588A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-01-20 JP JP63010562A patent/JP2744240B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-20 IL IL85144A patent/IL85144A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-01-20 CA CA000556899A patent/CA1329767C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-20 NO NO880230A patent/NO175352C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-01-21 AU AU10653/88A patent/AU605824B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0275961A2 (de) | 1988-07-27 |
| IL85144A0 (en) | 1988-06-30 |
| FI880210A (fi) | 1988-07-22 |
| JPS6419025A (en) | 1989-01-23 |
| NO175352B (no) | 1994-06-27 |
| EP0275961B1 (de) | 1994-06-08 |
| FI880210A0 (fi) | 1988-01-19 |
| MX10146A (es) | 1993-09-01 |
| CA1329767C (en) | 1994-05-24 |
| DK23588A (da) | 1988-07-22 |
| ZA88358B (en) | 1989-09-27 |
| NO880230L (no) | 1988-07-22 |
| DE3889933D1 (de) | 1994-07-14 |
| DE3701625A1 (de) | 1988-08-04 |
| EP0275961A3 (en) | 1990-11-22 |
| ATE106718T1 (de) | 1994-06-15 |
| IL85144A (en) | 1991-06-30 |
| NO175352C (no) | 1994-10-05 |
| KR970002615B1 (ko) | 1997-03-06 |
| AU1065388A (en) | 1988-07-28 |
| NO880230D0 (no) | 1988-01-20 |
| JP2744240B2 (ja) | 1998-04-28 |
| KR880008806A (ko) | 1988-09-13 |
| NZ223228A (en) | 1990-12-21 |
| AU605824B2 (en) | 1991-01-24 |
| FI93425B (fi) | 1994-12-30 |
| DK23588D0 (da) | 1988-01-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4806337A (en) | Erodible matrix for sustained release bioactive composition | |
| IE67062B1 (en) | Taste masking and sustained release coatings for pharmaceuticals | |
| KR100660072B1 (ko) | 음식물 효과-비의존적으로 방출되는 다중 단위 제약 제제및 그의 제조 방법 | |
| CA1334379C (en) | Method for preparing a solid sustained release form of a functionally active composition | |
| US4186189A (en) | Absorbable pharmaceutical compositions based on poly(alkylene oxalates) | |
| CA1336069C (en) | Chewable medicament tablet containing means for taste masking | |
| FI93425C (fi) | Menetelmä valmistaa peroraalista stabiloitua, tehoainetta hidastetusti ja kontrolloidusti vapauttavaa, lääkevalmistetta | |
| US20080248077A1 (en) | Formulation | |
| AU608128B2 (en) | Controlled release system for orally administered active substances | |
| CA1098443A (en) | Absorbable p-dioxanone polymer-drug compositions | |
| US4902516A (en) | Binder-free granules with delayed release of the active compound | |
| Parikh et al. | Formulation optimization and evaluation of immediate release tablet of telmisartan | |
| RU2411035C2 (ru) | Лекарственная форма с модифицированным высвобождением 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината | |
| CN100400032C (zh) | 一种油溶性药物缓释微球的制备方法 | |
| JP5367570B2 (ja) | ロラゼパムの安定化 | |
| KR100193121B1 (ko) | 맛 차폐 및 서방성 약제용 피복물 | |
| SK279067B6 (sk) | Farmaceutický antimikrobiálny prípravok | |
| Khang | Drug Delivery System Using Polymers (Lactide–Co-Glycolide) | |
| CN101385707A (zh) | 一种同载美法仑和卡莫司汀的抗癌组合物 | |
| Marie | Preparation, evaluation and dissolution behaviors of water soluble drug loaded PLGA microspheres. | |
| Chaubal | Polymeric excipients for controlled release applications | |
| Tulojirao et al. | FORMULATION AND EVALUATION OF CANDESARTAN CILEXETIL MOUTH DISSOLVING TABLETS BY USING SOLID DISPERSION TECHNIQUE | |
| XIAOHUA | Controlled release alginate-based microparticulate systems for drug delivery and chemoembolization | |
| MXPA01002821A (en) | Multiple unit controlled food effect-independent release pharmaceutical preparations and method for preparing the same | |
| CN101011344A (zh) | 同载亚硝脲类药物和烷化剂的抗癌组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM KG |