KR970002615B1 - 경구용 서방성 약제학적 제제 - Google Patents

경구용 서방성 약제학적 제제 Download PDF

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Abstract

내용없음.

Description

경구용 서방성 약제학적 제제
본 발명은 활성물질이 서방출되는 경구용 약제학적 제제에 관한 것이다.
활성물질을 서방출시키는 중합체성 활성물질 담체 기본 제제를 몇몇 포함하여, 경구용 약제학적 제제는 수많은 특허 명세서에 기술되어 있다. 특히, 사용되는 중합체성 담체로는, 예를들어, 아크릴산 및 셀룰로오즈를 기본으로 하는 중합체가 포함된다. 이러한 중합체의 단점은 다수의 담체 재료가 독성화적 안정성에 대해 엄밀한 시험을 거쳐야 하는 비생리학적 물질이라는 점이다. 저급 하이드록시카복실산, 특히 글리콜산 및 락트산 올리고머, 중합체 및 공중합체는 자연적인 대사 사이클에 의해 체내에서 분해되어 독성학적으로 무해하다. 상기 중합체를 기본적으로 이용하는 봉합 및 이식은 때때로 수술에서 성공적으로 이용된다.
락트산 및 글리콜산의 공중합체로부터 제조된 비경구용 약제학적 제제는, 예를들어, 유럽 특허원 제26 599호 및 독일 공개특허공보 제20 51 580호에 기술되어 있다. 상기의 두 명세서에는, 활성물질이 장기간, 즉,14일 내지 1년에 걸쳐 방출되는 특성을 지닌, 상기한 중합체로 이루어진 약제학적 제제가 기술되어 있다. 이는 비경구용 서방성 제제의 경우에 바람직하지만, 락트산 및 글리콜산의 중합체를 기본으로 하는 약제학적 제제의 서방성으로 인해, 경구용 약제학적 제제에 대해서는 전반적으로 적합하지 않은 것으로 보인다.
본 발명의 목적은 활성물질을 서방출시키며, 독성학적으로 안전한 중합체 재료로 이루어져 있는 것과 동시에 동일한 "기본 중합체"를 사용하여 방출속도를 광범위하게 변화시킬 수 있는 투여 제형을 제공하는 것이다.
본 발명은 생분해성 사이클릭 카복실산 에스테르, 이의 올리고머, 코올리고머, 단독 중합체 및/또는 공중합체를 기본으로 하여, 정제, 산제, 입제, 캡슐제 또는 환제 형태로 존재하며, 활성물질을 24시간 주기내에 연속 방출시키는 활성물질 함유 경구 투여 제형을 제공한다.
위의 목적에 적합한 담체 재료 또는 피복 재료에는 일반식(I)의 1,3-디옥산-2-온, 일반식(II)의 1,4-디옥산-2-온, 일반식(III)의 락티드 및 일반식(IV)의 락톤이 포함된다.
Figure kpo00001
상기 식에서, R1내지 R6은 동일하거나 상이하며, 각각 수소이거나, 할로겐(바람직하게는, 염소, 브롬 또는 요오드), 하이드록시, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹, 포르밀 그룹, 탄소수 1 내지 5의 아실그룹, 카복실 그룹, 아미노 그룹 또는, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 4급아미노 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 12, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹이거나, 상기한 알킬 그룹과 동일한 방식으로 치환될 수 있는 탄소수 3내지 6의 사이클로알킬 그룹, 포르밀 그룹, 탄소수 1 내지 5의 아실 그룹, 측쇄의 탄소수가 1 내지 5인 측쇄 또는 직쇄 알콕시카보닐 그룹, 환 시스템의 탄소수가 6 내지 12인 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 나타낼 수 있고, n은 2 내지 10의 정수이다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로 이루어진 그룹중에서 선택된 원자를 나타내며, 다른 언급이 없는 한, 바람직한 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 3급 부틸이며, 바람직한 아릴 그룹은 폐닐 또는 치환된 페닐이다.
적절한 담체 재료 또는 피복 재료는 상기 언급한 락톤 자체, 분자량이 3000 이하인 락톤의 올리고머 및 코올리고머 및 수평균 분자량이 120만 이하인 락톤의 중합체 및 공중합체이다. 다른 적절한 담체 재료는 상기 언급한 락톤, 이의 올리고머 및 코올리고머, 및 이의 중합체 및 공중합체의 혼합물이다.
다른 적절한 담체 재료는 상기한 락톤, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리에스테르, 폴리이미드,셀룰로오즈 및 전분과 같은 다른 중합체와 락톤과의 올리고머 및 중합체의 혼합물이다.
상기한 몇몇 락톤 및 이로부터 제조된 올리고머 및 중합체는 비대칭 중심을 갖는다. 담체 재료를 제조하기에 적함한 출발물질은 우회전성 형태, 좌회전성 형태, 광학 불활성 라세미 형태, 광학 불활성 메조형태 및 개별적인 형태의 특정의 바람직한 혼합물이다.
상기한 락톤의 코올리고머 및 공중합체는, 경우에 따라, 상이한 단량체 단위가 중합체 쇄에 랜덤하게 분포되거나 상이한 길이의 블록으로 분포되도록 제조할 수 있다. 랜덤 코올리고머 및 공중합체 및 블록 코올리고머 및 공중합체는 모두 적절한 담체 재료이다.
Figure kpo00002
상기한 올리고머, 중합체 및 공중합체는 다양한 방법으로 제조할 수 있다. 다수의 특허 명세서가 하이드록시카복실산의 축합에 대해 기술하고 있으며, 또다른 특허 명세서가 예를 들어 다음과 같은 락톤의 개환 중합에 대해 기술하고 있다:
상기한 올리고머, 중합체 및 공중합체의 제조방법은 일반적으로 약제학적 제제용 담체 재료로서의 용도에 있어서 중요하지 않다. 올리고머, 코올리고머, 중합체 및 공중합체가 모두 적절하므로, 본 발명의 목적은 이들을 옥시산 및 이의 유도체를 축합시킴으로써 제조하는가 아니면 락톤올 중함시킴으로써 제조하는가에 무관하다. 편의상, 락톤의 올리고머, 코올리고머, 중합체 및 공중합체는 제조방법, 중합도 또는 기타 특성을 언급하지 않고, 락톤의 중합체로서 언급된다.
바람직한 담체 재료 또는 피복 재료는 글리콜리드, L-락티드, D,L-락티드, D-락티드,1,4-디옥산온 및 카프로락톤의 중합체 및 공중합체이다. 공중합체는 2개 이상의 공단량체로부터 합성할 수 있다. 각각의 공단량체의 양은 1 내지 99%로 변화시킬 수 있다.
특히 바람직한 락톤은 글리콜리드, L-락티드, D-락티드, D,L-락티드(라세메이트), 메조-락티드이다. 특히 바람직한 중합체는, 폴리-L-락티드, 폴리-D-락티드, 폴리-D,L-락티드, 폴리(L-락티드-코글리콜리드)(55몰%의 글리콜리드 함유), 폴리(D,L-락티드-코글리클리드)(55몰%의 글리콜리드 함유)이다.
목적하는 방출속도를 성취하기 위해, 본 발명에 따른 약제학적 제제는, 예를들어, 하기의 방법으로 제조할수 있다:
상기한 중합체 또는 공중합체를 휘발성 용매(예:디클로로메탄)에 용해시키거나 현탁시키고, 활성물질과 혼합한다(이러한 제조방법에 있어서는, 휘발성 용매에 용해되거나 적어도 적절히 팽윤되는 중합체 또는 공중합체만이 확실히 사용 가능하다). 글리콜리드 및 락티드의 공중합체의 용해도는 글리콜리드 성분이 증가함에 따라 감소한다. 글리콜리드를 55% 이상 함유하는 공중합체는 문제의 휘발성 용매에 용해되지 않는다.상기의 방법으로 수득된 용액이나 현탁액을 유출시켜 필름을 형성하고 용매를 제거한다. 그 다음, 이렇게 형성된 필름을 당해 중합체의 유리전이온도 미만의 온도에서 10 내지 500㎛의 입자크기로 분쇄시킨다. 방출속도는 적당한 입자 크기를 선택함으로써 추가로 변화시킬 수 있다. 이렇게 수득된 분말을 직점 압착시켜 정제를 형성하거나 캡슐속으로 충전시킬 수 있다. 활성물질에 대한 중합체의 비는 광범위한 범위내에서는 중요하지 않으나, 편의상 0.1 내지 20%, 바람직하게는 0.5 내지 5%일 수 있다. 필요에 따라, 옥수수 전분,락토오즈 등과 같이 약제에 통상적으로 사용되는 보조제를, 약제학적 제제를 제조하는 동안, 즉, 냉분쇄 또는 정제 압착시키는 동안에 가할 수 있다. 냉분쇄시키는 동안, 부형제에 대한 활성물질 함유 중합체의 질량비는 광범위하게 변화시킬 수 있으며, 약 10:1 내지 1:4일 수 있다.
바람직한 중합체는 중합도가 4 내지 6인 폴리-D,L-락티드이다. 다른 바람직한 중합체로는 평균 분자량이 약 2000인 폴리-L-락티드, 분자량이 약 43,000인 폴리-L-락티드, 분자량이 약 363,000인 폴리-D,L-락티드, 분자량이 약 8000인 D,L-락티드/글리콜리드의 50/50 공중합체 및 평균분자량이 약 19,000인 D,L-락티 드/글리콜리드의 75/25 공중합체이다.
이러한 방법으로 제조된 경구용 약제학적 제제의 경우, 위에서 체류하는 동안, 심지어 정제가 위에서 매우 신속하게 개별적인 입자로 분해될지라도, 실상, 약물은 방출되지 않는다. 활성물질만이 위장을 통과하는 동안, 즉 중성매질내에서 방출될 뿐이며, 3 내지 12시간 이내에 연속 방출된다. 상기한 특성은 활성물질의 pH-의존성 방출, 즉, pH가 증가함에 따라 증가되는 방출(예:위장관내에서의 활성물질의 조절방출)을 성취할 수 있는 가능성을 제공하고 있다. 하나의 가능한 적용이 위액에 대해 저항력이 있는 서방성 정제이다.
저분자량의 폴리-D,L-락티드는 방출 속도가 가장 빠르다. 방출 속도는 고분자량의 중합체 및 공중합체로서의 락티드 및 글리콜리드를 가하여 연속적으로 서서히 저하시킴으로써, 개별적인 활성물질 및 특징적으로 요구되는 치료법에 대해 본 발명에 따르는 약제학적 제제를 적용시킬 수 있다.
이와는 대조적으로, 다른 중합체, 예를들어, 폴리아크릴레이트(예:Eudragit
Figure kpo00003
NE 30D)를 가함으로써 방출속도를 증가시킬 수 있다.
본 발명에 따르는 약제학적 제제의 또 다른 형태로는 매트릭스(matrix) 형태의 정제가 있다. 매트릭스 정제를 제조하기 위해서는, 약제학적 제제에 통상적으로 사용되는 부형제[예:스테아르산마그네슘, 에어로실(Aerosil)등]를 임의로 소량 사용하여, 중합체 또는 공중합체 또는 이들의 혼합물과 활성물질과의 혼합물, 예를들어, 습윤 과립화에 의해 형성된 과립으로부터 공지된 방법으로 제조하거나, 중합체 재료와 활성물질을 직접 압착시킴으로써 제조한다.
매트릭스 형태의 정제를 제조하기에 특히 적합한 중합체 및 공중합체의 몇몇 예를 하기에 나열한다:
폴리(L-락티드), 말단 글부 적정에 의해 측정한 분자량:1,000 내지 5,000
폴리(L-락티드), 고유점도:0.5 내지 1.5
폴리(D,L-락티드), 고유점도:1.5 내지 2.5
폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 50:50, 고유점도:0.2 내지 1.0
폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 75:25 고유점도:0.2 내지 1.0
하기 중합체 및 공중합체가 특히 바람직하다.
폴리 -L-락트산, M=2000
폴리 -L-락티드, Mvis=43,000
폴리 -D,L-락티드, Mvis=363,000
공중합체[폴리(D,L-락티드-코-글리클리드)] 50:50
공중합체[폴리(D,L-락티드-코-글리클리드)] 75:25 위에 나열된 물질을 선택하여 또한 본 원에 기술된 다른 약제학적 제형에 적용시킬 수 있다.
상기한 목록은 본 발명올 명시된 중합체 또는 분자량 또는 고유점도로 제한하려는 것이 아니며, 다만 예시용으로 제시된 것일 뿐이다.
본 발명에 따르는 때트릭스 정제는 활성물질의 함량이 매우 높다는 것이 특징인데, 이는 활성물질에 따라 90% 이하일 수 있다. 활성물질 40% 함량은 하계로서 간주된다.
고활성 약제학적 활성물질의 경우에 있어서는, 때때로, 위에서 제시한 양보다도 소량의 활성물질을 매트릭스 정제에 혼입시킬 필요가 있으며, 이 경우에 있어서, 물에 대해 가용성인 부형제(예:락트오즈) 또는, 심지어는, 물에 대해 난용성이거나 불용성인 일부 부형제를 가함으로써, 활성물질올 24시간 이내에 방출시키는 것이 보다 유리하다.
상기한 바와 같이 용이하게 분해되는 서방출 정제와는 대조적으로, 본 발명에 따르는 매트릭스 정제는 위에서 활성물질을 방출시킨다. 방출특성은 중합체 조성물에 의해서 뿐만 아니라 때트릭스 정제의 형성에 의해 결정된다. 분자량이 증가되면 방출속도는 저하된다.
본 발명에 따르는 약제학적 제제의 또 다른 양태는 임의로 수용성 중합체(예:폴리에틸렌 글리클) 또는 수 팽윤성 중합체(예:Eudragit
Figure kpo00004
NE30D)와 같은 다른 중합체와 결합된 상태로 존재하는 상기한 일반식(I),(II),(III) 또는 (IV)의 담체 재료와 유사한 단독 중합체 또는 공중합체, 바람직하게는 락티드/글리콜리드 단독 중합체 또는 공중합체로 이루어진 서방성 피복 재료와 함께, 경구투여 제형으로 이루어진다.
서방성 피복 재료를 제조하기 위해 사용되는 방법은 당해 분야의 전문가에게 충분히 공지되어 있으며, 특별한 설명이 필요없다. 따라서, 예를들어, 펠릿 제형(약 1.0 내지 1.6mm)내에서의 활성물질은 적절한 용매에 용해시킨 중합체와 함꼐, 유동층 제립기내에서 피복시킨다. 피복 재료는 또한 제피기 방법을 이용하여 도포할 수도 있다. 일반적으로, 서방성 피복 재료의 양은 3 내지 30중량%, 바람직하게는 5 내지 20중량%, 특히 바람직하게는 5 내지 10중량%이다.
일반적으로 사용되는 분무액의 중합체 함량은 5 내지 10%이다. 매트릭스 정제에 관하여 상술한 바와 같이, 활성물질은 위에서 방출되기 시작되고, 이의 방출은 분자량의 변화에 따라 장시간에 걸쳐 변화될 수 있다. 방출속도는 다른 수용성 중합체, 예를 들어, 폴리에틸렌글리콜(예:폴리에틸렌글리콜 6000)과 결합시킴으로써 변화시킬 수 있다.
또 다른 방법으로, 미분 중합체 재료를 활성물질 및 임의로 부형제(예:락토오즈)와 혼합한 다음 압출시킨다. 이어서, 활성물질을 함유하는 압출형태(예:작은 막대모양)를 추가로 가공하여 적합한 본초 약제를 수득한다.
소위 압출방법에 의해 생성된 약제는 이의 제조시 특정용매가 필요하지 않다는 장점이 있다. 또한, 본 발명에 따르는 약제학적 제제는 특정 활성물질을 약제속에서 안정화시키는데 적절하다.
페닐에틸아민 형태의 고감선경 흥분제를 포함하는 그룹으로부터의 일부 약제학적 활성물질은 저장시 산화적 변화를 일으키는 경향이 있으며 특히, 습기가 존재하는 경우에, 경미하거나 보다 심하게 변섹된 생성물이 생성될 수 있다. 산성 매질에 비해 중성 또는 알칼리성 pH에서 이러한 변화가 보다 용이하게 일어난다는 사실을 경험을 통해 알 수 있다.
이러한 종류의 약제에 산을 첨가하는 것이 모든 경우에 있어서 이상적인 개선책은 아니다. 그러나, 물의 존재하에 가수분해적으로 단량체로 분해되는, 락트산의 중합체는 경우에 따라 산을 방출시키는 잠재적인 산저장기로서 작용할 수 있다.
m-프로테레놀 설페이트(상표명:Alupent) 7.5%를 함유하는 과립화된 정제는 과립이 습기를 함유하는 상태로 밀봉하여 약 60℃에서 유지시키는 경우, 48시간 이내에 변색된다. 분자량이 2000인 5%(γ-락트산)을 가한 유사 과립은 동일한 조건하에서 변색되지 않는다.
하기의 실시예는 본 발명을 비제한적으로 절명하기 위한 것이다.
[실시예 1]
폴리 D,L-락티드(중합도:4 내지 6)를 에틸렌 콜로라이드에 용해시키고, 1중량%의 클로니딘 염기와 혼합한다. 그 다음, 용매를 제거하고, 생성된 필름을 냉각 분쇄시킨다. 수득된 분말 재료를 로그-정규 분포, 예를들어 dz가 80㎛고,α가 0.23인 변수(여기서, dz는 입자의 평균 직경이며,α는 표준편차이다)로 스크리닝함으로써 조절하고 클로니딘의 방출속도는 USP 시험기 XVI에서 HPLC로 측정한다. 상기의 올리고머성 폴리락티드로부터의 클로니딘의 방출속도를 측정하는 경우, 실제로, 약물은 위액상내에서는 방출되지 않으며(pH l.2: 체류시간 1시간), 약물은 단지 장액으로 통과할 때에만 방출된다. 6시간에 걸쳐 관찰한 클로니딘의 %방출 데이타를 표 1에는 제시하있다.
표 1
변형된 USP 시험기 XVI에서의 배치 WeT66에 대한 방출 데이타
Figure kpo00005
[실시예 2]
매트릭스 정제
테오필린(Theophylline) 중합체 과립은 유기 용때를 사용하여 습윤과립화시켜 수득한다.
정제의 제조 : 편심 프레스(EKO), 펀치:12mm
Figure kpo00006
편평한 각면을 지닌 볼록체.
방출속도의 측정:USP 21 시험기, 패들형, l00 내지 150rpm, 관총액의 pH l.2, pH 6.5
조성물 A 방출
a) 테오필련 80% 1시간,18.5%
폴리(D,L-락디드) 20% 3시간,31.3%
스테아르산마그네슘 0.3% 5시간,40.1%
에어로실 0.3% 7시간,47.1%
디클로로에탄 40ml
주 : 정제는 방출후에도 동일하고, 매우 경질인 상태로 보인다.
100rpm에서 측정한다.
b) 테오필린 과립 테오필린 80% 1시간, 21.1%
의부상:
스데아르산마그네슘 0.3% 폴리(D,L-락티드-코- 3시간, 36.0%
에어로실 0.3% 글리콜르드) 50 : 50/20% 5시간, 46.6%
디클로로메탄 20ml
주 : 방출후에도, 정제는 동일하고, 매우 경질인 상태로 보인다.
100rpm에서 측정한다.
c) 테오필린 과립 테오필린 80% 1시간, 24.3%
(0.8 내지 1.0mm) 폴리(D,L-락티드-코- 3시간, 42.8%
외부상 : 글리콜리드) 75 : 25/20%
스테아르산마그네슘 1.0%
에어로실 0.3% 디클로로메탄 50m1 7시간, 64.3%
주 : 150rpm에서 측정한다.
테오필린 과립 테오필린 80% 1시간, 23.8%
(0.3mm 미만) 폴리(D,L-락티드) 3시간, 40.7%
디클로로메탄 40ml 5시간, 52.3%
에탄올 10ml 7시간, 61.2%
주 : 정제는 방출후에도 여전히 안정하다.
150rpm에서 측정한다.
A B
테오필린 과립 테오필린 80% 3시간, 25.3%, 21.1%
100%(0.3mm 미만) 폴리 -L-락티드, 3시간, 63.0%, 44.3%
분자량 : 약 2000
디콜로로메탄 20ml 5시 간, 86.2%, 61.5%
7시 간, 95.6%, 74.8%
주 : 정제는 방출후에도 변화되지 않는다.
150rpm에서 측정한다.
A : 경도, 140KN 이하
B : 경도, 150KN 이하
실시예 3
경구 투여용 피복 제형을 위한 폴리락티드(단독 중합체 상태 및 다른 중합체와 결합된 상태:폴리에틸렌글리콜 6000, Eudragit
Figure kpo00007
NE 30D, 측정치는 건식함량에 대한 값으로 주어진다)
활성물질 : 테오필린
피복 제형 : 약 80% 활성물질을 함유하는 둥근 펠릿,
크기 : 약 1.0 내지 16mm
분무/장치 : WST1
용매 : 메틸렌 클로라이드
배치크기 : 약 1.2kg
분무액 : 다른 언급이 없는 한, 각각의 경우, 5% 중합체
시험관내 시험방법 : USP 21시험(패들)
150rpm, 완충액의 pH 1.2/pH 6.5
Figure kpo00008
Figure kpo00009
위에 제시된 모든 %는 실제로 발견된 총 함량을 나타낸다. 실시예 3은 5% 및 10% 피복물의 방출속도를 나타낸다. 중합체 함량은 총 100%이다.

Claims (11)

  1. 담체 재료 또는 피복 재료가 일반식(III)의 글리콜리드 또는 락티드, 분자량이 3000 이하인 이의 올리고머 또는 코올리고머, 또는 분자량이 120만 이하인 이의 중합체 또는 공중합체 또는 이들의 혼합물을 기본으로 하는 점을 특징으로 하여 활성물질이 조절 서방출되는, 활성물질 함유 경구용 약제학적 제제.
    Figure kpo00010
    상기 식에서, R4내지 R4는 동일하거나 상이하며, 각각 수소이거나, 염소, 브롬 또는 요오드를 포함하는할로겐, 하이드록시, 탄소수 1 내지 4의 측쇄 또는 직쇄 알큭시 그룹, 포르밀 그룹, 탄소수 1 내지 5의 아실그룹, 카복실 그룹, 아미노, 알킬 아미노, 디알킬아미노 또는 4급 아미노 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 1 내지 12의 측쇄 또는 직쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹이거나, 알킬 그룹과 동일한 방법으로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 그룹, 포르밀 그룹, 탄소수 1 내지 5의 아실 그룹, 측쇄의 탄소수가 1 내지 5인 측쇄 또는 직쇄 알콕시카보닐 그룹, 환 시스템의 탄소수가 6 내지 12인 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고, n은 2 내지 10의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 글리콜리드, L-락티드, D-락티드, D,L-락티드, 메조-락티드, 폴리-L-락티드, 폴리-D-락티드,폴리-D,L-락티드,폴리(L-락티드-고-글리콜리드)및 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 또는 이들의 하나 이상의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 담체 재료 또는 피복 재료가 특징인 활성물질 함유 경구용 약제학적 제제.
  3. 제 1 항에 있어서, 수용성 첨가제 또는 부형제가 특징인 활성물질 함유 경구용 약제학적 제제.
  4. 제 1 항에 있어서, 수팽윤성 또는 수용성 중합체 또는 공중합체가 첨가되는 점이 특징인 활성물질 함유 경구용 약제학적 제제.
  5. 제 1 항에 있어서, 정제, 캡슐제, 폘릿제 또는 입제 헝태로 존재하는 활성물질 함유 경구용 약제학적 제제.
  6. 담체 재료를 0.1 내지 20%의 활성물질과 함께 휘발성 용매에 용해시키거나 현탁시키고, 유출시켜 필름을 형성한 후, 방치하여 건조시킨 다음, 입자 크기가 50 내지 500μm로 되도록 분쇄하고, 생성된 분말에 통상적인 부형제를 가하여 캡슐에 충전시키거나 정제로 압착시킴을 특징으로 하여, 제 1 항 및 제 2 항 내지 제 5 항 중의 어느 한항에 따르는 활성물질 함유 경구용 약제학적 제제를 제조하는 방법.
  7. 담체 재료를 과립화시킨 후에 또는 부형제를 가하여 활성물질과 함께 압착시켜 정제를 형성함을 특징으로 하여, 제 1 항 및 제 2 항 내지 제 5 항 중의 어느 한항에 따르는 활성물질 함유 경구용 약제학적 제제를 제조하는 방법.
  8. 담체 재료와 유기 용매로부터 제조된 용액을 피복률이 3 내지 30중량%로 되도록 과립 또는 펠릿에 도포함을 특징으로 하여, 제 1 항 및 제 2 항 내지 제 5 항 중의 어느 한항에 따르는 활성물질 함유 경구용 약제학적 제제를 제조하는 방법.
  9. 미분된 중합체 물질, 약제학적으로 무해한 부형제와 활성물질을 함께 혼합한 다음 압출시킴을 특징으로하며, 제 1 항 및 제 4 항 내지 제 7 항 중의 어느 한항에 따르는 활성물질 함유 경구용 약제학적 제제를 제조하는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, R1내지 R4에서, 측쇄 또는 직쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹의 탄소수가 1 내지 4인 활성물질 함유 경구용 약제학적 제제.
  11. 제 9 항에 있어서, 피복률이 5 내지 15중량%인 방법.
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