NO175352B - Fremgangsmåte for fremstilling av et peroralt virkestoffholdig legemiddelpreparat med kontrollert, forsinket virkestoff-frigjöring - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av et peroralt virkestoffholdig legemiddelpreparat med kontrollert, forsinket virkestoff-frigjöringInfo
- Publication number
- NO175352B NO175352B NO880230A NO880230A NO175352B NO 175352 B NO175352 B NO 175352B NO 880230 A NO880230 A NO 880230A NO 880230 A NO880230 A NO 880230A NO 175352 B NO175352 B NO 175352B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- lactide
- poly
- coglycolide
- active substance
- glycolide
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims description 13
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 title claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 14
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 47
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 10
- JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 4511-42-6 Chemical compound C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims description 30
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 30
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 15
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 claims description 14
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 claims description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- JJTUDXZGHPGLLC-ZXZARUISSA-N (3r,6s)-3,6-dimethyl-1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-ZXZARUISSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 4
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- -1 cyclic carboxylic acid esters Chemical class 0.000 abstract description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 25
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 3
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 2
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- VPVXHAANQNHFSF-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxan-2-one Chemical compound O=C1COCCO1 VPVXHAANQNHFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 1
- 101000607872 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 21 Proteins 0.000 description 1
- 101000807540 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 25 Proteins 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001244 Poly(D,L-lactide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 102100037179 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 25 Human genes 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001253 acrylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 229920005601 base polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 238000007151 ring opening polymerisation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
- A61K9/204—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av
perorale legemiddelformer med forsinket virkestoff-frigjøring.
Perorale legemiddelformer, også med forsinket virkestoff-frigjøring, på basis av polymere virkestoffbærere, er beskrevet i en rekke patenter. Som polymere bæremidler har det eksempelvis vært benyttet polymerer på basis av akrylsyrer, celluloser, o.l. Herunder har det vist seg å være en ulempe at det for de fleste bærermaterialers vedkommende, dreier seg om ikke-fysiologiske substanser. Disse fordrer omfattende under-søkelser med henblikk på manglende toksikologiske betenkeligheter. Oligomerer, polymerer og kopolymerer av lavere hydroksykarbonsyrer, spesielt glykolsyre og melkesyre, nedbrytes i kroppen i det naturlige stoffskiftekretsløp og er uten betenkeligheter i toksikologisk henseende. Tråd- og implantasjonsmaterialer på basis av disse polymerer har lenge med hell vært benyttet innen kirurgien.
Parenterale legemiddelformer av kopolymerer av melke- og glykolsyre er eksempelvis omtalt i Europeisk patentsøknad 26 599 og i DE-OS 20 51 580. I disse beskrives legemiddelformer av disse polymerer som er i stand til å avgi virkestoffet over et lengre tidsrom, dvs. mellom 14 dager og ett år. Dette er ønskelig for parenterale depotformer, men på grunn av den langvarige frigjøring, synes legemidler på basis av polymerer av melke- og glykolsyre fullstendig uegnet for orale preparater. Foreliggende oppfinnelse har hatt som mål å kommme frem til en fremgangsmåte for fremstilling av perorale preparatformer med forlenget virkestoff-frigjøring, og som består av et toksikologisk ubetenkelig polymermateriale og samtidig muliggjør stor variasjon av frigjøringsgraden, ved anvendelse av de samme basispolymerer.
Den ovenfor angitte oppgave løses i henhold til oppfinnelsen ved at et bæremateriale eller overtrekksmateriale valgt fra gruppen glykolid, L-laktid, D-laktid, D,L-laktid, meso-laktid, poly-L-laktid, poly-D-laktid, poly-D,L-laktid, poly(L-laktid-koglykolid) og poly(D,L-laktid-koglykolid) eller én eller flere kombinasjoner av disse, oppløses eller suspenderes sammen med 0,1 til 20% virkestoff i et lett flyktig oppløsningsmiddel, støpes ut til en film og tørkes og derefter oppmales til en kornstørrelse på 50-500/im ved en temperatur under polymerens glasstemperatur, hvorpå det oppnådde pulver, eventuelt under tilsetning av vanlige hjelpestoffer, fylles over i kapsler eller presses til tabletter.
Alternativt til denne fremgangsmåte kan virkestoffholdige
tabletter fremstilles ved at et bæremateriale eller overtrekksmateriale valgt fra den ovenfor angitte gruppe av polymerer eller en eller flere kombinasjoner av disse, sammen med virkestoffet, eventuelt under tilsetning av hjelpestoffer samt efter granulering, presses til tabletter.
Ved et annet alternativ kan en oppløsning, fremstilt av et bæremateriale eller overtrekksmateriale valgt fra den ovenfor angitte gruppe av polymerer eller en eller flere kombinasjoner av disse, og et organisk oppløsningsmiddel, anbringes på et granulat eller på pellets slik at andelen av overtrekket utgjør mellom 3 og 30, fortrinnsvis 5-15 vekt%.
Ved en ytterligere alternativ utførelsesform av oppfinnelsen kan legemiddelpreparatet fremstilles ved at et findelt polymermateriale valgt fra gruppen glykolid, L-laktid, D-laktid, D,L-laktid, meso-laktid, poly-L-laktid, poly-D-laktid, poly-D,L-laktid, poly(L-laktid-koglykolid) og poly(D,L-laktid-koglykolid) eller én eller flere kombinasjoner av disse, eventuelt farmasøytisk akseptable hjelpestoffer og virkestoff, blandes og derefter ekstruderes.
Egnede bærermaterialer, resp. overtrekksmaterialer, er de ovenfor angitte som sådanne, deres oligomerer og ko-oligomerer med molekylvekt opp til 3000, samt deres polymerer og kopolymerer med molekylvekter opp til 1,2 millioner. Molekyl-vektene er basert på middelverdien. Egnede bærermaterialer er dessuten innbyrdes blandinger av de ovenfor beskrevne laktoner, deres oligomerer og ko-oligomerer, polymerer og kopolymerer.
Egnede bærermaterialer er dessuten blandinger av de beskrevne laktoner, oligomerer og polymerer med andre polymerer som polyakrylater, polymetakrylater, polyestere, polyamider, celluloser og stivelser.
Noen av de ovenfor beskrevne laktoner samt oligomerer og polymerer fremstillet av disse, har asymmetrisentra. Egnede utgangsmaterialer for fremstilling av bærermaterialene er de høyredreiende formene, venstredreiende formene, optisk inaktive racemiske formene, optisk inaktive meso-formene samt blandinger av vilkårlige sammensetninger av de enkelte former.
Ko-oligomerer og kopolymerer av de beskrevne laktoner kan valgfritt fremstilles slik at de forskjellige monomer-enheter fordeles statistisk eller opptrer i blokker av ulik lengde i polymerkjeden. Egnede bærermaterialer utgjøres både av statistiske ko-oligomerer og kopolymerer som blokk-ko-oligomerer og -polymerer.
De beskrevne oligomerer, polymerer og kopolymerer kan fremstilles på forskjellige måter. I forskjellige patentskrifter er beskrevet kondensasjon av hydroksykarboksylsyrer, i andre patentskrifter ringåpnende polymerisasjon av laktoner, som f.eks.:
Fremstillingen av de nevnte oligomerer, polymerer og kopolymerer til bruk som bærermaterialer i legemiddelf ormer, er i alminnelighet ikke av avgjørende betydning. Oppfinnelsen omfatter således oligomerer, ko-oligomerer, polymerer og kopolymerer uavhengig av om de er fremstillet ved kondensasjon av hydroksysyrer og deres derivater, eller ved polymerisasjon av laktoner. For enkelthets skyld betegnes oligomerene, ko-oligomerene, polymerene og kopolymerene, som laktonpolymerer, uten at det derved tas spesielt hensyn til fremstillingsmåte, polymerisasjonsgrad eller andre egenskaper.
Foretrukne bærermaterialer, resp. overtrekksmaterialer, er polymerer og kopolymerer av glykolid, L-laktid, D,L-laktid, D-laktid, 1,4-dioksanon og kaprolakton. Kopolymerene kan også være bygget opp av to eller flere komonomerer. Innholdet av hver enkelt komonomer kan variere mellom 1 og 99%.
Spesielt foretrukne laktoner er:
Glykolid
L-laktid
D-laktid
D,L-laktid (racemat)
meso-laktid
Spesielt foretrukne polymerer er:
Poly-L-laktid
Poly-D-laktid
Poly-D,L-laktid
Poly-(L-laktid-ko-glykolid) med <55molprosent glykolid Poly-(D,L-laktid-ko-glykolid) med <55 molprosent glykolid
I henhold til oppfinnelsen kan preparatene med den ønskede frigjøringshastighet fremstilles etter følgende fremgangsmåte: En av de tidligere definerte polymerer eller kopolymerer oppløses, resp. suspenderes, i et lett flyktig oppløsnings-middel, f.eks. diklormetan, og tilsettes virkestoffet. (Ved denne fremstillingsmetode kan selvsagt bare benyttes polymerer eller kopolymerer som oppløses eller i det minste sveller tilstrekkelig i et lett fordampbart oppløsningsmiddel). Oppløseligheten av et kopolymer av glykolid og laktid synker med stigende glykolid-andel. Kopolymerer med mer enn 55% glykolid løser seg ikke lenger i de aktuelle lett flyktige oppløsningsmidler. Oppløsninger eller suspensjoner som oppnås på denne måte spres ut til en film og befris for oppløsnings-midlet. Deretter males den resulterende film opp til en korn-størrelse på mellom 10 og 500/xrn ved en temperatur som ligger lavere enn polymerens glasstemperatur. Valg av kornstørrelse muliggjør en ytterligere variasjon av frigjøringshastigheten. Det således oppnådde pulver kan enten presses direkte til tabletter eller fylles over i kapsler. Forholdet mellom polymer og virkestoff er ikke avgjørende, og kan hensikts-messig ligge mellom 0,1 og 20%, fortrinnsvis 0,5 og 5%. Om det synes nødvendig, kan det ved fremstillingen av preparatene, dvs. ved kald-oppmalingen eller tabletteringen, innblandes hjelpestoffer, f.eks. maisstivelse, laktose eller lignende, som er vanlige innen farmasien. Ved kald-oppmalingen kan masseforholdet mellom virkestoffholdig polymerisat og hjelpestoff variere innenfor et vidt grenseområde, og for eksempel ligge ved 10:1 til 1:4.
En foretrukket polymer er et poly-D,L-laktid med en polymerisasjonsgrad mellom 4 og 6. Andre foretrukne polymerer er poly-L-laktid med en midlere molekylvekt på ca. 2000, poly-L-laktid (mv. ca. 43 000), poly-D,L-laktid (mv. ca. 363 000), kopolymer-D,L-laktid/glykolid 50/50 (mv. ca. 8000), samt en kopolymer av D,L-laktid/glykolid 75/25 med en midlere molekylvekt på ca. 19 000.'
Fra et oralt legemiddelpreparat fremstillet etter denne fremgangsmåte, frigjøres praktisk talt intet av virkestoffet under oppholdet i maven, selv om tabletten ganske raskt brytes ned i enkeltpartikler i maven. Frigjøring skjer først under passasjen gjennom tarmen, dvs. i nøytralt miljø, hvorved legemidlet kontinuerlig frigjøres i løpet av 3 til 12 timer. De beskrevne egenskaper gjør det mulig å oppnå en pH-avhengig, dvs. med stigende pH-verdi økende frigjøring av virkestoff, f.eks. en tilstrebet virkestoff-frigjøring i tarmtraktus. Et anvendelsesformål er eksempelvis også fremstillingen av mave-saftresistente depot-tabletter.
Lavmolekylært poly-D,L-laktid oppviser de høyeste fri-gj øringshastigheter. Frigjøringen kan forlenges ved innblanding av høyere molekylære polymerer eller kopolymere laktider, resp. glykolider, slik at en individuell tilpasning av legemiddelpreparatet til virkestoffet og terapi-kravene muliggjøres.
I motsetning til dette bevirker innblanding av andre polymerer, f.eks. polyakrylater (f.eks. Eudragit<R>NE 30 D) en økning av frigjøringshastigheten.
Ved hjelp av foreliggende fremgangsmåte kan også legemiddelpreparater i form av tabletter av matrikstypen fremstilles. En matrikstablett fremstilles ved at virkestoff blandes med polymeren, resp. kopolymeren eller blandinger av disse, eventuelt under bruk av små mengder vanlige farma-søytiske hjelpestoffer, f.eks. magnesiumstearat, Aerosil eller lignende, etter vanlige fremgangsmåter, f.eks. av et granulat dannet ved våtgranulering eller ved direkte pressing av pbly-mermateriale og virkestoff.
I det følgende er eksempler på polymerer og kopolymerer som spesielt egner seg for fremstilling av tabletter av matrikstype, nevnt: Poly-(L-laktid), molekylvekt mellom 1000 og 5000
(bestemt ved endegruppe-titrering)
Poly-(L-laktid), inherent viskositet mellom 0,5 og 1,5
Poly-(D,L-laktid), inherent viskositet mellom 1,5 og 2,5
Poly-(D,L-laktid-ko-glykolid) 50:50, inherent viskositet
mellom 0,2 og 1,0
Poly-(D,L-laktid-ko-glykolid) 75:25, inherent viskositet
mellom 0,2 og 1,0
Spesielt foretrukket er følgende polymerer og kopolymerer: Poly-L-melkesyre M = 2000
Poly-L-laktid M^, = 43.000
Poly-D,L-laktid = 363.000
Kopolymer [Poly(D,L-laktid-ko-glykolid)] 50:50Kopolymer [Poly(D,L-laktid-ko-glykolid)] 75:25
Det angitte utvalg er å forstå som eksempler som ikke skal begrense oppfinnelsen til de nevnte polymerer, molekylvekter eller inherente viskositeter.
Matrikstabletter fremstillet i henhold til oppfinnelsen, utmerker seg ved et meget høyt innhold av virkestoff, som kan utgjøre opp til 90%. Som nedre grense ansees et innhold på 40% virkestoff.
For meget aktive virkestoffer er det iblant nødvendig å innarbeide mindre enn de ovenfor angitte mengder virkestoff i matrikstablettene. I disse tilfellene er det meget fordelaktig å inkludere et lett løselig hjelpestoff, f.eks. laktose, eller mer eller mindre vann-uløselige hjelpestoffer, for å sikre frigjøring av virkestoff i 24. timer.
I motsetning til de tidligere beskrevne hurtig sammen-fallende depottabletter, skjer frigjøringen av virkestoff fra matrikstabletter fremstillet i henhold til oppfinnelsen, allerede i maveområdet. Ved siden av polymersammensetningen bestemmes frigjøringsforholdene også av matrikstablettens form. En økning av molekylvekten bevirker en reduksjon av frigjøringshastigheten.
Ved foreliggende fremgangsmåte er det i henhold til en variant mulig å fremstille perorale administråsjonsformer med et retarderende overtrekk som består av en laktid/glykolid homo- eller kopolymer, eventuelt i kombinasjon med andre polymerer, f.eks. vannløselige polymerer som f.eks. polyetylenglykol eller polymerer som sveller opp med vann, som f.eks. Eudragit® NE 30 D.
Teknikken for fremstilling av retarderende overtrekk er tilstrekkelig kjent innen fagområdet og behøver ingen spesiell beskrivelse. Således overtrekkes eksempelvis virkestoffet i form av pellets (ca. 1,0-1,6 mm), i en virvelskikts-granulator med den ønskede polymer oppløst i et egnet oppløsningsmiddel. Tilsvarende overtrekk kan også påføres etter teknikk hvor det benyttes en drasjeringskar. Vanligvis utgjør mengden av det retarderende overtrekk 3-30 vektprosent, fortrinnsvis 5-20, og spesielt 5-15 vektprosent.
Den anvendte forstøvningsoppløsning har i alminnelighet en polymerandel på 5-10%. Frigjøringen av virkestoffet begynner som beskrevet for matrikstabletter, allerede i maven og kan varieres over et lengre tidsrom ved forandring av molekylvekten. Ved kombinasjon med andre vannløselige polymerer, f.eks. polyetylenglykoler (f.eks. polyetylenglykol 6000), kan frigjøringshastighetene varieres.
Etter en ytterligere fremgangsmåte blir det finfordelte polymermaterialet blandet med virkestoffet og eventuelle hjelpestoffer, som f.eks. laktose, og deretter ekstrudert. De virkestoffholdige ekstrudater, f.eks. stavformede partikler, opparbeides deretter til egnede galeniske administrasjons-former. Legemidler fremstillet etter den såkalte ektrusjons-metoden har den fordel at fremstillingen ikke fordrer oppløs-ningsmidler.
Legemiddelpreparatene fremstillet i henhold til oppfinnelsen egner seg dessuten til stabilisering av bestemte virkestoffer i legemidlene.
Enkelte farmasøytiske virkestoffer fra gruppen av sympatiko-mimetika av fenyletylamin-type har tendens til oksydativ endring under lagring. Spesielt kan det ved tilgang av fuktighet, lett oppstå sterkere misfarvede produkter. Erfaringsmessig skjer slike forandringer lettere ved nøytrale til alkaliske pH-verdier i forhold til sure miljøer.
Syretilsetning til slike legemidler er ikke bestandig det rette. Polymerer som melkesyre som spaltes hydrolytisk til monomeren ved nærvær av vann, kan her tjene som latent, behovsstyrt syrereservoar.
Et tablettgranulat med 7,5% m-proterenolsulfat (vare-merke: Alupent) misfarves i løpet av 48 timer når det holdes ved ca. 60°C ved granulatfuktighet. Et tilsvarende granulat som var tilblandet 5% poly-L-melkesyre, (molekylvekt 2000), oppviser ingen misfarving under tilsvarende betingelser.
De etterfølgende eksempler skal belyse oppfinnelsen nærmere.
Eksempel 1
Poly-D,L-laktid (polymerisasjonsgrad 4 til 6) tas opp i metylenklorid og tilsettes 1 vektprosent klonidin-base. Opp-løsningsmidlet blir deretter fordampet og den resulterende film oppmalt i kald tilstand. Det oppnådde malegods arrangeres ved sikting til en log-normal fordeling, f.eks. med para-meterne (dz = 80/im,...0,23) (dz = midlere partikkeldiameter, standard-avvik), og frigjøringen av klonidinet måles ved HPLC i USP-tester XVII. Ved bestemmelse av frigjøringshastigheten av klonidinet fra dette oligomere poly-laktid frigjøres praktisk talt intet virkestoff i mavesaftfasen (pH 1,2; opp-holdstid 1 time). Først ved overgang til tarm-miljøet skjer frigjøringen av virkestoffet. I Tabell 1 er de prosentuelle frigjøringsdata over et observasjonstidsrom på 6 timer angitt.
Eksempel 2: Matrikstabletter
Teofyllin-polymergranulat oppnådd ved fuktig granulering med organisk oppløsningsmiddel.
Fremstilling av tablettene: Eksenterpresse EKO,
Stempel: 12 mm diameter plan, med buet fasett.
Bestemmelse av frigjøringshastigheten:
USP 21-tester, Paddle-modell, 100, resp. 150 o.p.m., buffer pH 1,2, pH 6,5.
Anmerkning: Tablettene har uforandret utseende etter fri-gjøringen, meget harde. Bestemmelsen ble utført ved 100 o.p.m.
Anmerkning: Tablettene har uforandret utseende etter fri-gjøringen, meget harde. Bestemmelsen ble utført ved 100 o.p.m.
Anmerkning: Tablettene var fremdeles stabile etter fri-gjøringen. Bestemmelsen ble utført ved 150o.p.m. Anmerkning: Tablettene har uforandret utseende etter fri-gjøringen. Bestemmelsen ble utført ved 150 o.p.m.
Hårdhet 1= 140kN, Hårdhet 2= 150kN
Eksempel 3
Polylaktider til overtrekking av perorale administrasjons-former (alene eller i kombinasjon med andre polymerer: Polyetylenglykol 6000, Eudragit<R>NE 30 D. Angivelsene er beregnet på basis av tørrsubstans)
Virkestoff: Teofyllin
Overtrukket form: avrundede pellets med ca. 80% virkestoff.
Størrelse: ca. 1,0-1,6 mm
Forstøvning/apparat: WST 1
Oppløsningsmiddel: metylenklorid
Produksjonsmengde: ca, 1,2 kg
Forstøvningsoppløsn.: 5% polymer (om intet annet er angitt)
In vitro-metode:USP21-tester (Paddle) 150 o.p.m.
Buffer pH 1,2/pH 6,5.
Alle prosentangivelser refererer seg til det faktisk registrerte totalinnhold. Eksempel 3 viser frigjøringshastigheten ved overtrekk på 5% og 10%. De angitte polymer-andeler gir som sum 100%.
Claims (4)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av et peroralt virkestoff-holdig legemiddelpreparat med kontrollert, forsinket virkestoff-frigjøring,
karakterisert vedat et bærermateriale eller overtrekksmateriale valgt fra gruppen glykolid, L-laktid, D-laktid, D,L-laktid, meso-laktid, poly-L-laktid, poly-D-laktid, poly-D,L-laktid, poly(L-laktid-koglykolid) og poly(D,L-laktid-koglykolid) eller én eller flere kombinasjoner av disse, oppløses eller suspenderes sammen med 0,1 til 20% virkestoff i et lett flyktig oppløsningsmiddel, støpes ut til en film og tørkes og derefter oppmales til en kornstørrelse på 50-500/im ved en temperatur under polymerens glasstemperatur, hvorpå det oppnådde pulver, eventuelt under tilsetning av vanlige hjelpestoffer, fylles over i kapsler eller presses til tabletter.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av et peroralt virkestoff-holdig legemiddelpreparat ifølge krav 1,karakterisert vedat et bærermateriale eller overtrekksmateriale valgt fra gruppen glykolid, L-laktid, D-laktid, D,L-laktid, meso-laktid, poly-L-laktid, poly-D-laktid, poly-D,L-laktid, poly(L-laktid-koglykolid) og poly(D,L-laktid-koglykolid) eller én eller flere kombinasjoner av disse, sammen med virkestoffet, eventuelt under tilsetning av hjelpestoffer samt efter granulering, presses til tabletter.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av et peroralt virkestoff-holdig legemiddelpreparat ifølge krav1,karakterisert vedat en oppløsning, fremstilt av et bærermateriale eller overtrekksmateriale valgt fra gruppen glykolid, L-laktid, D-laktid, D,L-laktid, meso-laktid, poly-L-laktid, poly-D-laktid, poly-D,L-laktid, poly(L-laktid-koglykolid) og poly(D,L-laktid-koglykolid) eller én eller flere kombinasjoner av disse, og et organisk oppløsnings-middel, anbringes på et granulat eller på pellets slik at andelen av overtrekket utgjør mellom 3 og 30, fortrinnsvis 5-15 vektprosent.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av et peroralt virkestoff-holdig legemiddelpreparat ifølge krav 1,karakterisert vedat et findelt polymermateriale valgt fra gruppen glykolid, L-laktid, D-laktid, D,L-laktid, meso-laktid, poly-L-laktid, poly-D-laktid, poly-D,L-laktid, poly(L-laktid-koglykolid) og poly(D,L-laktid-koglykolid) eller én eller flere kombinasjoner av disse, eventuelt farmasøytisk akseptable hjelpestoffer og virkestoff, blandes og derefter ekstruderes.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873701625 DE3701625A1 (de) | 1987-01-21 | 1987-01-21 | Perorale arzneimittelzubereitung mit verzoegerter wirkstofffreigabe |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO880230D0 NO880230D0 (no) | 1988-01-20 |
| NO880230L NO880230L (no) | 1988-07-22 |
| NO175352B true NO175352B (no) | 1994-06-27 |
| NO175352C NO175352C (no) | 1994-10-05 |
Family
ID=6319213
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO880230A NO175352C (no) | 1987-01-21 | 1988-01-20 | Fremgangsmåte for fremstilling av et peroralt virkestoffholdig legemiddelpreparat med kontrollert, forsinket virkestoff-frigjöring |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0275961B1 (no) |
| JP (1) | JP2744240B2 (no) |
| KR (1) | KR970002615B1 (no) |
| AT (1) | ATE106718T1 (no) |
| AU (1) | AU605824B2 (no) |
| CA (1) | CA1329767C (no) |
| DE (2) | DE3701625A1 (no) |
| DK (1) | DK23588A (no) |
| FI (1) | FI93425C (no) |
| IL (1) | IL85144A (no) |
| MX (1) | MX10146A (no) |
| NO (1) | NO175352C (no) |
| NZ (1) | NZ223228A (no) |
| ZA (1) | ZA88358B (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4981696A (en) * | 1986-12-22 | 1991-01-01 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Polylactide compositions |
| US4902515A (en) * | 1988-04-28 | 1990-02-20 | E. I. Dupont De Nemours And Company | Polylactide compositions |
| FR2634770B1 (fr) * | 1988-07-29 | 1990-10-05 | Rhone Poulenc Chimie | Composition polyester erodable contenant de l'iode pour le traitement des eaux |
| DE59003337D1 (de) * | 1989-10-16 | 1993-12-09 | Danubia Petrochem Polymere | Pressling mit retardierter Wirkstofffreisetzung. |
| DE4041563A1 (de) * | 1990-12-22 | 1992-06-25 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Verfahren zur herstellung wirkstoffhaltiger mikropartikel aus hydrolytisch abbaubaren polymeren |
| DE19500977C2 (de) * | 1995-01-14 | 1999-01-07 | Lohmann Therapie Syst Lts | Feste Arzneimittelform mit in polymerem Material verteiltem Wirkstoff |
| DE19908753C2 (de) | 1999-02-20 | 2003-10-02 | Jenapharm Gmbh | Bioabbaubare, injizierbare Oligomer-Polymer-Zusammensetzung |
| EP3148552B1 (en) | 2014-05-30 | 2019-07-31 | Translate Bio, Inc. | Biodegradable lipids for delivery of nucleic acids |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3773919A (en) * | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
| CA1098443A (en) * | 1977-05-20 | 1981-03-31 | Namassivaya Doddi | Absorbable p-dioxanone polymer-drug compositions |
| DE2824112A1 (de) * | 1978-06-01 | 1979-12-06 | Garching Instrumente | Mikropellets, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung |
| IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
| JPS5966425A (ja) * | 1982-10-08 | 1984-04-14 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 生体分解性重合体を用いた微小粒子の製造方法 |
| FR2557459B1 (fr) * | 1984-01-02 | 1986-05-30 | Lhd Lab Hygiene Dietetique | Matrice inerte a base de polycaprolactone pour administration orale d'un medicament, et procede de preparation de la forme galenique comprenant cette matrice |
-
1987
- 1987-01-21 DE DE19873701625 patent/DE3701625A1/de not_active Ceased
-
1988
- 1988-01-19 DE DE3889933T patent/DE3889933D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-19 MX MX1014688A patent/MX10146A/es unknown
- 1988-01-19 AT AT88100636T patent/ATE106718T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-01-19 NZ NZ223228A patent/NZ223228A/en unknown
- 1988-01-19 EP EP88100636A patent/EP0275961B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-19 FI FI880210A patent/FI93425C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-01-20 ZA ZA88358A patent/ZA88358B/xx unknown
- 1988-01-20 KR KR1019880000394A patent/KR970002615B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-01-20 DK DK023588A patent/DK23588A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-01-20 JP JP63010562A patent/JP2744240B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-20 IL IL85144A patent/IL85144A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-01-20 CA CA000556899A patent/CA1329767C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-20 NO NO880230A patent/NO175352C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-01-21 AU AU10653/88A patent/AU605824B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0275961A2 (de) | 1988-07-27 |
| IL85144A0 (en) | 1988-06-30 |
| FI880210A (fi) | 1988-07-22 |
| JPS6419025A (en) | 1989-01-23 |
| EP0275961B1 (de) | 1994-06-08 |
| FI880210A0 (fi) | 1988-01-19 |
| MX10146A (es) | 1993-09-01 |
| CA1329767C (en) | 1994-05-24 |
| DK23588A (da) | 1988-07-22 |
| ZA88358B (en) | 1989-09-27 |
| NO880230L (no) | 1988-07-22 |
| DE3889933D1 (de) | 1994-07-14 |
| DE3701625A1 (de) | 1988-08-04 |
| EP0275961A3 (en) | 1990-11-22 |
| ATE106718T1 (de) | 1994-06-15 |
| IL85144A (en) | 1991-06-30 |
| NO175352C (no) | 1994-10-05 |
| KR970002615B1 (ko) | 1997-03-06 |
| AU1065388A (en) | 1988-07-28 |
| NO880230D0 (no) | 1988-01-20 |
| JP2744240B2 (ja) | 1998-04-28 |
| KR880008806A (ko) | 1988-09-13 |
| NZ223228A (en) | 1990-12-21 |
| AU605824B2 (en) | 1991-01-24 |
| FI93425B (fi) | 1994-12-30 |
| DK23588D0 (da) | 1988-01-20 |
| FI93425C (fi) | 1995-04-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Toshiro et al. | Factors influencing the profiles of TRH release from copoly (d, l-lactic/glycolic acid) microspheres | |
| CA1100041A (en) | Absorbable pharmaceutical compositions based on isomorphic copolyoxalates | |
| US5075115A (en) | Process for polymerizing poly(lactic acid) | |
| Rothen-Weinhold et al. | Injection-molding versus extrusion as manufacturing technique for the preparation of biodegradable implants | |
| Gursel et al. | In vitro antibiotic release from poly (3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate) rods | |
| Jain et al. | Biodegradable polymers in drug delivery | |
| CA1334379C (en) | Method for preparing a solid sustained release form of a functionally active composition | |
| IE883679L (en) | Controlled release combination of carbidopa/levodopa | |
| RU2001110355A (ru) | Независящие от влияния пищи фармацевтические дозированные препаративные формы пролонгированного действия, содержащие множество единиц, и способ их получения | |
| Gosau et al. | Release of gentamicin sulphate from biodegradable PLGA-implants produced by hot melt extrusion | |
| JP2020528931A (ja) | 薬物送達組成物 | |
| Engineer et al. | Hydrolytic degradation behavior of 50/50 poly lactide-co-glycolide from drug eluting stents | |
| NO175352B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et peroralt virkestoffholdig legemiddelpreparat med kontrollert, forsinket virkestoff-frigjöring | |
| US20080248077A1 (en) | Formulation | |
| JP2022153348A (ja) | ミクロスフェアに基づく注射用セレコキシブ製剤 | |
| US20060099254A1 (en) | Sustained release drug delivery system and method | |
| AU608128B2 (en) | Controlled release system for orally administered active substances | |
| AU600812B2 (en) | Binder-free granules with delayed release of the active compound | |
| Cai et al. | Relationship among drug delivery behavior, degradation behavior and morphology of copolylactones derived from glycolide, l‐lactide and ε‐caprolactone | |
| Parikh et al. | Formulation optimization and evaluation of immediate release tablet of telmisartan | |
| Heller | POLY (ORTHO ESTERS) FOR THE PULSED AND CONTINUOUS DELIVERY OF PEPTIDES AND PROTEINS JORGE HELLER, ANN-FRANCE RIME, SUCHITRA S. RAO, BRUCE K. FRITZINGER AND STEVE Y. NG | |
| Esther Gil-Alegre et al. | Three weeks release BCNU loaded hydrophilic-PLGA microspheres for interstitial chemotherapy: Development and activity against human glioblastoma cells | |
| CN100400032C (zh) | 一种油溶性药物缓释微球的制备方法 | |
| JP2000072692A (ja) | 徐放性基剤及び徐放性被覆剤、及びその製造方法 | |
| WO2004108792A3 (en) | Novel biodegradable aliphatic polyesters and pharmaceutical compositions and applications thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN JULY 2003 |