JP2020528931A - 薬物送達組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、薬物およびポリマー分解酵素の両方が含まれる、ポリマー-薬物マトリックスを含む新規の薬物送達組成物に関する。本発明はまた、このような薬物送達組成物の製造方法に関する。

Description

本発明は、ポリマーベースマトリックスに含まれ、好ましくは埋め込まれている、少なくとも1つの薬物および1つのポリマー分解酵素を含む薬物送達組成物に関する。また、本発明は、薬物送達組成物の製造方法に関する。さらに、本発明は、該薬物送達組成物で作られるかまたはそれから成形される、薬物送達デバイス、好ましくは医療デバイスに関する。
薬物のための送達デバイスまたは組成物は、医療分野で周知である。それらのうち、インビボで薬物をいくぶん制御した速度で放出することを可能にする薬物送達デバイスが開発されている。ほとんどの場合、薬物は、薬物のビヒクルとして用いられるポリマーに結合している。例えば、薬物がポリマー構造の外表面にコーティングされている、生分解性ポリマーから構成される送達デバイスがある。あるいは、薬物が溶媒を用いて組み込まれているポリマー構造から構成される送達デバイスもある。溶媒の使用は、ポリマーを可溶化できる溶媒中に可溶な薬物の組込みに限定される。例えば、水のみに可溶能な薬物を、縫合糸、組織工学、スキャホールドなど、特定の機械特性が必要とされる用途に用いられるものなど非水溶性ポリマーに組み込むことはできない。組み込まれる薬物量はまた、溶解度閾値までに限定される。さらに、少数の溶媒が医療分野で使用可能である。またさらに、溶媒を用いる製造方法は粗野であり、品質が重要である。実際、製造方法は、最終デバイスに微量の溶媒を完全に含まないことを確実にするために、溶媒の乾燥工程および組成物の洗浄工程を含む。製造方法はまた、一般に、バッチで実施され、その各々が厳しい品質管理を必要とする。他のいくつかの薬物送達デバイスは、薬物の通り路として透過性がある液体で満たされた孔を含むポリマー構造から構成される。しかしながら、多孔性ポリマーの使用は、ポリマー構造への薬物含有量の不均一を生じない。薬物の拡散のために液体媒体または担体をさらに必要とする、固体薬物の使用は、これらのデバイスでは除かれる。
ホットメルト押出によりポリマー構造中へ薬物を分散させる方法もまた知られている。ホットメルト押出は、多種多様な剤形および製剤、例えば顆粒、ペレット、錠剤、眼内挿入物、インプラント、ステントまたは経皮システムの製造を可能にし、連続工程、および費用と時間のかかる工程を用いてこれまで除去する必要があった溶媒の不使用を含む、溶媒ベースの製造方法と比較していくつかの利点を示す。いずれにしても、これまで、薬物放出速度と、薬物送達デバイス中におけるポリマーの量および性質との関係は、完全には制御されていない。薬物送達デバイスは、薬物の満足のいく制御可能な送達および／または長時間の送達を提供しない。
したがって、薬物含有物質の分解速度の制御のおかげで、改善された薬物放出を提供できる薬物送達組成物が依然として必要とされている。
このたび本発明は、ポリマー構造内に薬物およびポリマー分解酵素の両方を含む薬物送達組成物を提示する。ポリマー分解酵素は、ポリマー構造の少なくとも1つのポリマーを分解でき、これは、より制御されたポリマーの分解速度および改善された薬物放出をもたらす。
したがって、本発明の目的は、ポリマーベースマトリックス、少なくとも1つの薬物および少なくとも1つのポリマー分解酵素を含む薬物送達組成物であって、該薬物および該酵素が、該ポリマーベースマトリックスに含まれ、より好ましくは埋め込まれている、薬物送達組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、ポリマーベースマトリックス中に含まれ、より好ましくは埋め込まれている、薬物およびポリマー分解酵素を含む薬物送達組成物であって、該組成物が、ポリマーが部分的または完全に溶融状態である温度Tにておける熱処理中に、該薬物および該酵素を該ポリマーベースマトリックスに組み込むことにより得ることが可能な、組成物を提供することである。
また本発明は、このような組成物で作られた薬物送達デバイスに関する。
本発明の更なる目的は、ポリマーベースマトリックス、薬物およびポリマー分解酵素を含む薬物送達組成物の製造方法であって、該方法が、ポリマーが部分的または完全に溶融状態であり、酵素および薬物活性の維持を可能にする温度Tにてポリマーの熱処理中に、該薬物および該酵素を該ポリマーベースマトリックス中へ組み込むことを含む、方法を提供することである。
また本発明は、このような方法により得ることが可能な薬物送達デバイスに関する。
また本発明は、薬物を対象または生物体へ送達する方法であって、上記薬物送達デバイスを対象または生物体へ投与することを含む、方法に関する。
また本発明は、薬物を対象または生物体へ送達する方法であって、薬物を提供すること、ポリマーが部分的または完全に溶融状態である温度Tにてポリマーの熱処理中に、該薬物をポリマー分解酵素と共にポリマーベースマトリックス中へ組み込むこと、および該組み込まれた薬物を該対象または生物体へ投与することを含む、方法に関する。
さらに本発明は、対象または生物体の処置方法における使用のための、上記薬物送達デバイスに関する。
本発明は、多種多様な薬物およびポリマーと共に用いられ得て、医療分野において幅広い適用を有する。
PLAおよびイブプロフェンのみを含む対照組成物のPLA分解およびイブプロフェン放出と比較した、PLA、10％のイブプロフェンおよび10％のPLA分解酵素を含む本発明の薬物送達組成物のPLA分解およびイブプロフェン放出を示す。 PLAおよびナルトレキソンのみを含む対照組成物のPLA分解およびナルトレキソン放出と比較した、PLA、8％のナルトレキソンおよび5％のPLA分解酵素を含む本発明の薬物送達組成物のPLA分解およびナルトレキソン放出を示す。 PLAおよびエストラジオールのみを含む対照組成物のPLA分解およびエストラジオール放出と比較した、PLA、5％のエストラジオールおよび5％のPLA分解酵素を含む本発明の薬物送達組成物のPLA分解およびエストラジオール放出を示す。
本発明は、ポリマーベースマトリックスを含むかまたは本質的にそれからなり、少なくとも1つの酵素がポリマーベースマトリックスのポリマーを分解でき、少なくとも1つの薬物が組み込まれる、新規の薬物送達組成物に関する。本発明の薬物送達組成物は、ポリマーベースマトリックスへの酵素および薬物両方の良好な分散を示し、ポリマーベースマトリックスに含有される少なくとも1つのポリマーの分解速度の制御を可能にする。薬物送達組成物の用途に応じて、例えばヒトに対する副生成物の安全性および／または薬物の量を考慮するために、ポリマーベースマトリックスのポリマーを適応させることが可能である。また、ポリマーの自然分解条件と標的（すなわち、体内に埋め込まれる薬物送達デバイス）の生理的特性との適性は、もはやポリマー選択時に考慮すべき基本的パラメーターではない。実際、酵素は、その自然分解条件を欠いても、ポリマー分解を促進する。酵素はまた、生理的条件下で（すなわち、約37℃およびpH7にて）生分解性でないポリマーの使用を可能にする。したがって、本発明は、自然分解可能でなく、生理的条件下でゆっくり分解可能なポリマーに特に適している。例えば、PLAは、そのモル質量（Mw）が低く、好ましくは100000g/mol未満であれば、ヒト体内でゆっくり生分解する。そうでなければ、その生分解は、医薬用途には遅すぎであり、その使用は長期適用に限定される。さらに低モル質量のPLAは、圧縮に対して高い耐性を示さなければならない医療デバイスには弱い機械特性を示す。したがって、これまで、全種の体内医療デバイスついてPLAを使用することができなかった。本発明により、高モル質量、好ましくはMwが100000g/molより高い、より好ましくは150000g/molより高いPLAを、インプラントなどの機械特性を利用する適用に用いることができる。実際、PLAを分解できる酵素を組み込むことにより、高モル質量であっても、その生分解が促進される。さらに、組み込まれる酵素量および／または酵素の性質の変更により、生分解速度の調節を達成できる。
（定義）
本開示は、以下の定義を参照することにより最もよく理解されるだろう。
本発明の関連の中で、用語「薬物送達組成物」は、少なくとも1つのポリマーおよび組成物から放出されるべき少なくとも1つの薬物を含有する、少なくとも1つのポリマーベース材料を含む、液体、ゲルまたは固体形態のあらゆる組成物を指す。
本発明の関連の中で、用語「薬物送達デバイス」は、少なくとも1つのポリマーおよび少なくとも1つの放出されるべき薬物を含有する、好ましくは固体形態、例えばプラスチックシート、チューブ、ロッド、プロファイル、シェイプ、ペレット、巨大ブロック、織物、繊維、スキャホールドなどの、少なくとも1つのポリマーベース材料から作られるあらゆる品目を指す。より好ましくは、薬物送達デバイスは、医療デバイスである。
「ポリマー」は、その構造が共有結合により結合される複数の繰返し単位から構成される、化学化合物または化合物の混合物を指す。本発明の関連の中で、用語ポリマーは、単一種の繰返し単位（すなわちホモポリマー）または異なる繰返し単位の混合物（すなわちヘテロポリマーおよびコポリマー）から構成される、天然または合成ポリマーを含む。本発明の関連の中で、用語ポリマーは、好ましくは熱可塑性ポリマーを指す。
「ポリマーベースマトリックス」は、主成分として1つ以上のポリマーを含むマトリックスを指す。ポリマーベースマトリックスは、組成物の総重量に基づいて、少なくとも51重量％のポリマー、好ましくは少なくとも60、70、80、90または95％を含む。ポリマーベースマトリックスは、更なる化合物、例えば添加物をさらに含み得る。特定の実施態様において、ポリマーベースマトリックスは、組成物の総重量に基づいて、少なくとも96、97、98または99重量％のポリマーを含む。
「薬物」は、生物学的に活性である、すなわち哺乳類、鳥類、ウイルス、真菌および微生物を含む生存生物に対して影響を有し得る、あらゆる物質を指す。特に、用語薬物は、哺乳類に予防または治療活性を有し得る鉱物または有機の活性物質、抗真菌および／または抗微生物活性を有する物質などを包含する。例えば、薬物は、活性物質、例えば医薬物質、漢方薬、抗生物質、抗癌薬、抗ウイルス薬、抗炎症薬、ホルモン、増殖因子など、抗原、ワクチン、アジュバントなどである。薬物はまた、化粧物質から構成され得る。
本明細書で用いられる用語「重量による」は、考慮される組成物または製造物の総重量に基づく割合を指す。
本発明に関連して、用語「約」は、±5％、好ましくは±1％、または適切な測定デバイスまたは装置の許容誤差内のマージンを指す。
（ポリマーベースマトリックス）
本発明は、ポリマー材料で作られた薬物送達組成物に関する。より具体的には、ポリマー材料は、組成物の目的（例えば医療デバイスの性質）に応じて、所望の形態へ成形されるポリマーベースマトリックスから構成される。例えば、このような組成物から得られるデバイスは、縫合線維、ステント、補綴、パッチ、スクリューまたは骨プレート、子宮内デバイス、スキャホールド、インプラント、ポンプなどとして成形される。
有利には、放出されるべき薬物、およびポリマーベースマトリックスの少なくとも1つのポリマーを分解できるポリマー分解酵素の両方は、マトリックス中に含まれ、好ましくは埋め込まれるように、該ポリマーベースマトリックスに加えられる。有利には、薬物および酵素の両方は、ポリマーベースマトリックスに均一に埋め込まれる。本発明に関連して「均一に埋め込まれる」は、薬物および酵素がポリマーベースマトリックスに一様に分布していることを意味する。ポリマーベースマトリックスにおける分布のこのような均質性は、薬物および酵素の均一な再分散を示す最終薬物送達組成物をもたらし、これにより薬物の放出制御を可能にする。このような均一な分布は、例えば、薬物および酵素を溶融した組成物中に組み込みことを可能にするため、少なくとも部分的に溶融するまでポリマーベースマトリックスを加熱することにより得られ得る。最終薬物送達組成物は、有利には固体状態である。しかしながら、溶融状態であるかまたは液体状態でさえある薬物送達組成物を提供することが可能である。
ポリマーベースマトリックスは、様々なポリマーから製造され得る。好ましくは、ポリマーベースマトリックスは、ポリエステル、ポリエーテルまたはエステル-エーテルコポリマーより選択される少なくとも1つのポリマーを含む。ポリエステルは、例えばポリ乳酸（PLA）、ポリ(L-乳酸)（PLLA）、ポリ(D-乳酸)（PDLA）、ポリ(D,L-乳酸)（PDLLA）、ステレオコンプレックスPLA（scPLA）、ポリヒドロキシアルカン酸（PHA）、ポリ(3-ヒドロキシブタン酸)（P(3HB)/PHB）、ポリ(3-ヒドロキシ吉草酸)（P(3HV)/PHV）、ポリ(3-ヒドロキシヘキサン酸)（P(3HHx)）、ポリ(3-ヒドロキシオクタノン酸)（P(3HO)）、ポリ(3-ヒドロキシデカン酸)（P(3HD)）、3-ヒドロキシブタン酸-3-ヒドロキシ吉草酸コポリマー（P(3HB-co-3HV)/PHBV）、3-ヒドロキシブタン酸-3-ヒドロキシヘキサン酸コポリマー（P(3HB-co-3HHx)/(PHBHHx)）、3-ヒドロキシブタン酸-5-ヒドロキシ吉草酸コポリマー（PHB5HV）、3-ヒドロキシブタン酸-3-ヒドロキシプロピオン酸コポリマー（PHB3HP）、ヒドロキシブタン酸-ヒドロキシオクタン酸コポリマー（PHBO）、ヒドロキシブタン酸-ヒドロキシオクタデカン酸コポリマー（PHBOd）、3-ヒドロキシブタン酸-3-ヒドロキシ吉草酸-4-ヒドロキシブタン酸コポリマー（P(3HB-co-3HV-co-4HB)）、ポリグリコール酸（PGA）、ポリブチレンサクシネート（PBS）、ポリブチレンサクシネートアジペート（PBSA）、ポリブチレンアジペートテレフタレート（PBAT）、ポリカプロラクトン（PCL）、ポリ(エチレンアジペート)（PEA）またはそのコポリマー、例えば乳酸-グリコール酸コポリマー（PLGA）およびこれら物質のブレンド／混合物より選択され得る。ポリエーテルは、例えばポリエチレングリコール（PEG）、好ましくは分子量が600g/mol超のPEG、ポリエチレンオキシド（PEO）、またはそのコポリマー、およびブレンド／混合物より選択され得る。エステル-エーテルコポリマーは、例えばポリジオキサノン（PDS）より選択され得る。
特に、ポリマーベースマトリックスは、生理的条件下で自然分解可能でない、すなわち10年未満で生理的条件下モノマーおよび／またはオリゴマーへの分解を生じないポリマーより選択される少なくとも1つのポリマーを含む。薬物送達組成物における酵素の使用は、10年未満でこのようなポリマーの分解を開始することを可能にする。別の特定の実施態様において、ポリマーベースマトリックスは、生理的条件下で部分的に分解可能である、すなわち10年未満、好ましくは5年未満、より好ましくは2年未満で生理的条件下モノマーおよび／またはオリゴマーへの完全な分解を生じないポリマーより選択される少なくとも1つのポリマーを含む。このような場合、薬物送達組成物における酵素の使用は、ポリマーの分解プロセスを加速することを可能にする。
特定の実施態様において、ポリマーベースマトリックスは、ポリ乳酸（PLA）、ポリブチレンアジペートテレフタレート（PBAT）、ポリヒドロキシアルカン酸（PHA）、ポリグリコール酸（PGA）、ポリブチレンサクシネート（PBS）、ポリカプロラクトン（PCL）、ポリ(エチレンアジペート)（PEA）、デキストラン、ゼラチン、デンプン、セルロースおよびその誘導体、ポリブチレンサクシネートアジペート（PBSA）、ポリジオキサノン（PDS）、ポリエチレングリコール（PEG）、好ましくは分子量が600g/mol超のPEG、ポリエチレンオキシド（PEO）またはそのコポリマー、およびブレンド／混合物より選択される少なくとも1つのポリマーを含む。
別の特定の実施態様において、ポリマーベースマトリックスは、分子量（Mw）が100000g/molを超える少なくとも1つのポリマーを含む。
更なる特定の実施態様において、ポリマーベースマトリックスは、PLAを含む。特に、このようなPLAは、100000g/mol超、好ましくは150000g/mol超のMwを有する。特定の実施態様において、ポリマーベースマトリックスは、Mwが180000g/molのPLAを含む。このようなポリマーベースマトリックスは、好ましくはポリブチレンアジペートテレフタレート（PBAT）、ポリヒドロキシアルカン酸（PHA）、ポリグリコール酸（PGA）、ポリブチレンサクシネート（PBS）、ポリカプロラクトン（PCL）、ポリ(エチレンアジペート)（PEA）、デキストラン、ゼラチン、デンプン、セルロースおよびその誘導体、およびそのブレンド／混合物、より好ましくはPBATまたはPCLより選択される、少なくとも1つの更なるポリマーをさらに含み得る。あるいは、ポリマーベースマトリックスは、唯一のポリマーとしてPLA、好ましくはPLLAおよび／またはPDLAを含有する。
一実施態様において、ポリマーベースマトリックスは、好ましくはPLAベースのヘテロポリマーより選択され、より好ましくは乳酸-グリコール酸コポリマー（PLA-co-PGAまたはPLGA）、乳酸-カプロラクトンコポリマー（PLA-co-PCL）、乳酸-エチレングリコールコポリマー（PLA-co-PEG）、乳酸-エチレンオキシドコポリマー（PLA-co-PEO）またはグラフトPLA（PLA-g-ゼラチン）より選択される、乳酸コポリマーを含む。
別の特定の実施態様において、ポリマーベースマトリックスは、PCLを含有する。このようなポリマーベースマトリックスは、好ましくはポリブチレンアジペートテレフタレート（PBAT）、ポリヒドロキシアルカン酸（PHA）、ポリグリコール酸（PGA）、ポリブチレンサクシネート（PBS）、ポリ乳酸（PLA）、ポリ(エチレンアジペート)（PEA）、デキストラン、ゼラチン、デンプン、セルロースおよびその誘導体、およびこれらポリエステルまたはコポリマーのブレンド／混合物より選択される、少なくとも1つの更なるポリマーをさらに含み得る。あるいは、ポリマーベースマトリックスは、唯一のポリマーとしてPCLを含有する。
別の特定の実施態様において、ポリマーベースマトリックスは、PGAを含有する。このようなポリマーベースマトリックスは、好ましくはポリブチレンアジペートテレフタレート（PBAT）、ポリヒドロキシアルカン酸（PHA）、ポリカプロラクトン（PCL）、ポリブチレンサクシネート（PBS）、ポリ乳酸（PLA）、ポリ(エチレンアジペート)（PEA）、デキストラン、ゼラチン、デンプン、セルロースおよびその誘導体、およびこれらポリエステルまたはコポリマーのブレンド／混合物より選択される、少なくとも1つの更なるポリマーをさらに含み得る。あるいは、ポリマーベースマトリックスは、唯一のポリマーとしてPGAを含有する。
ポリマーの選択は、薬物送達組成物の目的および用途に応じて、当業者により調整され得る。例えば、該組成物で作られ、哺乳類の体内への埋め込み専用である医療デバイスについては、ポリマーは、好ましくは無害に崩壊するかまたは安全な単位構造として分解するべきである。実際、体内へ埋め込まれなければならない医療デバイスの場合、モノマー（ポリマー崩壊により生じる）のモル質量を考慮して、生物学的に除去できる（例えば腎排泄、肝排泄など）ことを確実にすることが興味深いことがある。
本発明によれば、ポリマーベースマトリックスは、好ましくは炭酸塩、リン酸カルシウム、ハイドロタルク石、タルク、雲母およびクレイより選択される、酸中和剤などの添加物をさらに含有し得る。
（ポリマー分解酵素）
本発明によれば、薬物送達組成物は、ポリマーベースマトリックスの少なくとも1つのポリマーを分解できる少なくとも1つのポリマー分解酵素を含有する。ポリマー分解酵素の組込みは、ポリマーベースマトリックスの分解性を増加させることを可能にし、これにより薬物の放出が改善される。
特定の実施態様において、薬物送達組成物は、ポリマーベースマトリックスに含有されるすべてのポリマーを分解し得る1つ以上の酵素を含む。
例えば、特定の実施態様において、ポリマーベースマトリックスは、1つのポリマーから構成され、薬物送達組成物は、該ポリマーを分解する1つ以上の酵素を含有する。
別の特定の実施態様において、ポリマーベースマトリックスは、2つの異なるポリマーを含み、薬物送達組成物は、ポリマー両方を分解する1つ以上の酵素を含有する。
別の特定の実施態様において、ポリマーベースマトリックスは、2つの異なるポリマーを含み、薬物送達組成物は、該ポリマーの1つのみを分解する1つ以上の酵素を含有する。
本発明に関連して、「ポリマー分解酵素」は、少なくとも1つのポリマーのモノマー間の化学結合を加水分解するのに適した酵素を指す。好ましくは、ポリマー分解酵素は、オリゴマーおよび／またはモノマーまで薬物送達デバイスの少なくとも1つのポリマーを解重合するのに適する。有利には、オリゴマーおよび／またはモノマーは、人体に対して無害である。特定の実施態様において、分解酵素は、モノマーまで薬物送達組成物のポリマーを解重合できる。このような実施態様は、医療デバイスの副生成物の生物学的排泄を促進するために、体内に埋め込まれる医療デバイスについて特に興味深いことがある。
ポリマー分解酵素は、ポリマーの性質に応じて選択され得る。好ましくは、ポリマー分解酵素は、オリゴマーおよび／またはモノマーまで薬物送達デバイスの少なくとも1つのポリエステルを解重合するのに適する。
特定の実施態様において、分解酵素は、生理的条件下オリゴマーおよび／またはモノマーまで薬物送達デバイスの少なくとも1つのポリマーを解重合するのに適する。好ましくは、分解酵素は、37℃および／またはpH7〜7.5にて活性である。別の特定の実施態様において、分解酵素は、生理的pHに近い最適pH、すなわちpH6〜8を有する酵素より選択される。
分解酵素は、好ましくはクチナーゼ（EC 3.1.1.74）、リパーゼ（EC 3.1.1.3）、エステラーゼ、カルボキシルエステラーゼ（EC 3.1.1.1）、セリンプロテアーゼ（EC 3.4.21.64）、プロテアーゼおよびオリゴマーヒドロラーゼより選択される。
セリンプロテアーゼ（例えばトリチラチウム・アルブム（Tritirachium album）からのプロテイナーゼK、またはアミコラトプシス種（Amycolatopsis sp.）、アクチノマジュラ・ケラティニリティカ（Actinomadura keratinilytica）、ラセエラ・サッカリ（Laceyella sacchari）LP175、サーマス種（Thermus sp.）またはバチルス・リケニフォルミス（Bacillus licheniformis）からのPLAデポリメラーゼ、またはPLAの分解で知られるあらゆる再形成された市販の酵素、例えばサビナーゼ（Savinase）（登録商標）、エスペラーゼ（Esperase）（登録商標）、エバラーゼ（Everlase）（登録商標）、またはサチライシンCAS 9014-01-1ファミリーからのあらゆる酵素、またはその任意の機能的バリアント）、リパーゼ（例えばカンジダ・アンタークティカ（Candida antarctica）またはクリプトコックス種（Cryptococcus sp）またはアスペルギルス・ニガー（Aspergillus niger）からのもの）、および／またはエステラーゼ（例えばサーモビフィダ・ハロトレランス（Thermobifida halotolerans）からのもの）またはそのバリアントは、ポリ乳酸（PLA）を含有する薬物送達組成物を解重合するのに用いられ得る。
クチナーゼ（例えばサーモビフィダ・フスカ（Thermobifida fusca）またはサーモビフィダ・アルバ（Thermobifida alba）またはフザリウム・ソラニ・ピシ（Fusarium solani pisi）からのもの）およびリパーゼ（例えばバークホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）からのリパーゼPS）またはそのバリアントは、PCLを含有する薬物送達組成物を解重合するのに用いられ得る。
プロテアーゼ（例えばカルボキシペプチダーゼ、クロストリジオペプチダーゼ、α-キモトリプシン、トリプシンまたはフィシン）またはエステラーゼまたはそのバリアントは、PGAを含有する薬物送達デバイスを解重合するのに用いられ得る。
したがって、好ましい実施態様において、本発明は、PLAベースマトリックス、薬物、および好ましくはセリンプロテアーゼ、リパーゼまたはエステラーゼより選択される、PLA分解酵素を含む、薬物送達組成物、例えば薬物送達デバイスに関する。
別の好ましい実施態様において、本発明は、PCLベースマトリックス、薬物、および好ましくはクチナーゼまたはリパーゼより選択される、PCL分解酵素を含む、薬物送達組成物、例えば薬物送達デバイスに関する。
別の好ましい実施態様において、本発明は、PGAベースマトリックス、薬物、および好ましくはプロテアーゼまたはエステラーゼより選択される、PGA分解酵素を含む、薬物送達組成物、例えば薬物送達デバイスに関する。
（薬物）
本発明によれば、薬物は、生物学的標的に作用するように選択される。本発明に関連して、「生物学的標的」は、薬物により直接的または間接的に影響を受け得るあらゆる生命体を指す。生物学的標的は、哺乳類のような動物の全身、臓器、組織、特定の細胞などまたは鳥類、微生物、ウイルスなどであり得る。
好ましくは、薬物は、化学物質、医薬化合物、栄養補助化合物、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、多糖、脂質誘導体、抗生物質、鎮痛薬、ワクチン、ワクチンアジュバント、抗炎症薬、抗腫瘍薬、ホルモン、サイトカイン、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗菌薬、抗糖尿病薬、ステロイド、ビタミン、プロビタミン、抗酸化薬、ミネラル塩、微量元素、特定酵素阻害薬、成長刺激薬、免疫抑制薬、免疫調節薬、抗高血圧薬、抗不整脈薬、強心薬、嗜癖療法薬、抗てんかん薬、抗老化薬、ニューロパシーまたは疼痛の処置のための薬物、脂質低下薬、抗凝固薬、抗体または抗体断片、抗原、抗うつ薬または向精神薬、神経調節薬、脳疾患、肝疾患、肺疾患、心疾患、胃疾患、腸疾患、卵巣疾患、精巣疾患、泌尿器疾患、性器疾患、骨疾患、筋肉疾患、子宮内膜疾患、膵疾患および／または腎疾患より選択される疾患の処置のための薬物、眼科薬物、抗アレルギー薬、避妊薬または黄体形成薬、酵素、漢方薬、栄養素、化粧品およびこれら薬物の少なくとも2つの混合物より選択される。
特定の実施態様において、薬物は、化学物質、医薬化合物、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、抗生物質、鎮痛薬、ワクチン、ワクチンアジュバント、抗炎症薬、抗腫瘍薬、ホルモン、サイトカイン、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗菌薬、抗糖尿病薬、ステロイド、特定酵素阻害薬、成長刺激薬、免疫抑制薬、免疫調節薬、抗高血圧薬、抗不整脈薬、強心薬、嗜癖療法薬、抗てんかん薬、抗老化薬、ニューロパシーまたは疼痛の処置のための薬物、脂質低下薬、抗凝固薬、抗体または抗体断片、抗原、抗うつ薬または向精神薬、神経調節薬、脳疾患、肝疾患、肺疾患、心疾患、胃疾患、腸疾患、卵巣疾患、精巣疾患、泌尿器疾患、性器疾患、骨疾患、筋肉疾患、子宮内膜疾患、膵疾患および／または腎疾患より選択される疾患の処置のための薬物、眼科薬物、抗アレルギー薬、避妊薬または黄体形成薬、酵素およびこれら薬物の少なくとも2つの混合物より選択される。
特定の実施態様において、薬物は、哺乳類、より具体的にはヒトにおいて治療または予防目的を有する化合物の中から選択される。
特定の実施態様において、薬物は、120℃未満、好ましくは100℃未満の変性温度を有する化合物の中から選択される。本発明に関連して、変性温度は、半分の薬物がその活性を失う温度に対応する。一般的に、変性温度は、好ましくは50℃を超える。
別の特定の実施態様において、薬物の分子量は、10kDa超、好ましくは14kDa超である。別の実施態様において、薬物の分子量は、15kDa超である。
特定の実施態様において、薬物は、分子量が10kDa超のタンパク質、例えばリゾチームより選択される。別の特定の実施態様において、薬物は、分子量が50kDa超、好ましくは100kDa超のタンパク質、例えば抗体より選択される。別の特定の実施態様において、薬物は、分子量が30kDa超、好ましくは50kDa超の酵素、例えばリパーゼより選択される。別の特定の実施態様において、薬物は、分子量が9kDa超のホルモン、例えばインスリンまたは副甲状腺ホルモンより選択される。別の特定の実施態様において、薬物は、分子量が20kDa超の成長ホルモンである。別の特定の実施態様において、薬物は、分子量が30kDa超のホルモン、例えばエリスロポエチンである。
（薬物送達組成物）
本発明の目的は、薬物送達組成物中に組み込まれる薬物を、好ましくは制御した速度で、放出することを可能にする新規の薬物送達組成物を提供することである。
特定の実施態様において、薬物送達組成物は、医薬組成物である。このような医薬組成物は、錠剤、ゲル、コーティング、粒子またはマイクロビーズの形態であり得る。
本発明の目的はまた、送達デバイス中に含まれる薬物を、好ましくは制御した速度で、放出することを可能にする新規の薬物送達デバイスを提供することである。したがって、本発明の組成物は、有利には、薬物送達デバイス、より具体的には医療デバイスを成形するのに用いられ得る。
このような医療デバイスは、インプラント、フィルム、ステント、リーフレット、バルブ、コイル、スキャホールド、ドレッシング、ロッド、パッチ、線維、縫合線維、スクリュー、骨プレートまたはインプラント、骨セメントおよび補綴の形態であり得る。
特定の実施態様において、薬物送達組成物は、
・51〜99.98重量％のポリマーベースマトリックス、
・0.01〜49重量％の薬物、および
・0.01〜30重量％のポリマー分解酵素
を含む。
特定の実施態様において、薬物送達組成物は、
・50〜99.98重量％のポリマーベースマトリックス、
・0.01〜49.99重量％の薬物、および
・0.01〜30重量％のポリマー分解酵素
を含む。
好ましい実施態様において、薬物送達組成物は、
・60〜99.98重量％のポリマーベースマトリックス、
・0.01〜39.99重量％の薬物、および
・0.01〜20重量％のポリマー分解酵素
を含む。
好ましい実施態様において、薬物送達組成物は、
・60〜99.98重量％のポリマーベースマトリックス、
・0.01〜39重量％の薬物、および
・0.01〜20重量％のポリマー分解酵素
を含む。
例えば、薬物送達組成物は、90重量％のポリマーベースマトリックス、5重量％の薬物、および5重量％のポリマー分解酵素を含む。
あるいは、薬物送達組成物は、85重量％のポリマーベースマトリックス、10重量％の薬物、および5重量％のポリマー分解酵素を含む。
あるいは、薬物送達組成物は、80重量％のポリマーベースマトリックス、5重量％の薬物、および15重量％のポリマー分解酵素を含む。
あるいは、薬物送達組成物は、80重量％のポリマーベースマトリックス、10重量％の薬物、および10重量％のポリマー分解酵素を含む。
あるいは、薬物送達組成物は、70重量％のポリマーベースマトリックス、20重量％の薬物、および10重量％のポリマー分解酵素を含む。
あるいは、薬物送達組成物は、60重量％のポリマーベースマトリックス、30重量％の薬物、および10重量％のポリマー分解酵素を含む。
特定の実施態様において、ポリマーベースマトリックスは、PLAから構成され、ポリマー分解酵素は、PLAデポリメラーゼ、例えばプロテイナーゼKまたはセリンプロテアーゼであり、そして薬物は、骨再生酵素、抗炎症薬（例えばイブプロフェン）、鎮痛薬（例えばパラセタモール、モルヒネ）、抗糖尿病薬（例えばインスリン）、ホルモン（例えばプロゲステロン）、サイトカイン、モノクローナル抗体、抗原、避妊薬、抗腫瘍薬および抗感染症薬より選択される。
特定の実施態様において、本発明は、PLAベースマトリックス、アルコールまたはオピオイド依存の管理に有用な医薬化合物より選択される薬物、好ましくはナルトレキソン、およびPLA分解酵素、好ましくはセリンプロテアーゼを含む、薬物送達組成物、例えば薬物送達デバイスに関する。特定の実施態様において、薬物送達組成物は、74.99〜99.98重量％のPLAベースマトリックス、0.01〜15重量％のナルトレキソン、および0.01〜15重量％のPLA分解酵素（例えばセリンプロテアーゼ）を含む。別の特定の実施態様において、薬物送達組成物は、51〜80重量％のPLAベースマトリックス、19.99〜48.99重量％のナルトレキソン、および0.01〜20重量％のPLA分解酵素（例えばセリンプロテアーゼ）を含む。特定の実施態様において、薬物送達組成物は、薬物送達組成物の総重量に基づいて、87±10重量％のPLA（分子量（Mw）180000g/mol）、8±10重量％のナルトレキソン塩酸塩および5±10重量％のサビナーゼ（登録商標）製剤を含む。
したがって、特定の実施態様において、本発明は、PLAベースマトリックス、非ステロイド性抗炎症薬、好ましくはイブプロフェン、およびPLA分解酵素、好ましくはセリンプロテアーゼを含む、薬物送達組成物、例えば薬物送達デバイスに関する。特定の実施態様において、薬物送達組成物は、70〜99.98重量％のPLAベースマトリックス、0.01〜20重量％のイブプロフェン、および0.01〜10重量％のPLA分解酵素（例えばセリンプロテアーゼ）を含む。別の特定の実施態様において、薬物送達組成物は、51〜90重量％のPLAベースマトリックス、9.99〜48.99重量％のイブプロフェン、および0.01〜20重量％のPLA分解酵素（例えばセリンプロテアーゼ）を含む。特定の実施態様において、薬物送達組成物は、80±10重量％のPLA（分子量（Mw）180000g/mol）、10±10重量％のS-イブプロフェンおよび10±10重量％のサビナーゼ（登録商標）製剤を含む。
したがって、特定の実施態様において、本発明は、PLAベースマトリックス、ホルモン、好ましくはエストラジオール、およびPLA分解酵素、好ましくはセリンプロテアーゼを含む、薬物送達組成物、例えば薬物送達デバイスに関する。特定の実施態様において、薬物送達組成物は、85〜99.98重量％のPLAベースマトリックス、0.01〜10重量％のエストラジオール、および0.01〜10重量％のPLA分解酵素（例えばセリンプロテアーゼ）を含む。別の特定の実施態様において、薬物送達組成物は、51〜90重量％のPLAベースマトリックス、9.99〜48.99重量％のエストラジオール、および0.01〜20重量％のPLA分解酵素（例えばセリンプロテアーゼ）を含む。特定の実施態様において、薬物送達組成物は、薬物送達組成物の総重量に基づいて、90±10重量％のPLA（Mw 180000g/mol）、5±5重量％のエストラジオールおよび5±5重量％のサビナーゼ（登録商標）製剤を含む。
したがって、特定の実施態様において、本発明は、PLAベースマトリックス、タンパク質、好ましくはリゾチームより選択される薬物、およびPLA分解酵素、好ましくはセリンプロテアーゼを含む、薬物送達組成物、例えば薬物送達デバイスに関する。特定の実施態様において、薬物送達組成物は、70〜99.98重量％のPLAベースマトリックス、0.01〜20重量％のリゾチーム、および0.01〜10重量％のPLA分解酵素（例えばセリンプロテアーゼ）を含む。別の特定の実施態様において、薬物送達組成物は、50〜99.98重量％のPLAベースマトリックス、0.01〜49.99重量％のリゾチーム、および0.01〜10重量％のPLA分解酵素（例えばセリンプロテアーゼ）を含む。
特定の実施態様において、薬物は、ポリマー担体、好ましくはPCLに配合され、マスターバッチの形態で導入される。したがって、本発明は、PLAベースマトリックス、タンパク質、好ましくはリゾチームより選択され、PCLに配合させる薬物、およびPLA分解酵素、好ましくはセリンプロテアーゼを含む、薬物送達組成物、例えば薬物送達デバイスに関する。特定の実施態様において、薬物送達組成物は、50〜99.97重量％のPLAベースマトリックス、0.01〜20重量％のリゾチーム、0.01〜20重量％のPCL、および0.01〜10重量％のPLA分解酵素（例えばセリンプロテアーゼ）を含む。特定の実施態様において、薬物送達組成物は、薬物送達組成物の総重量に基づいて、70±10重量％のPLA（Mw 180000g/mol）、10±10重量％のPCL、10±10重量％のリゾチームおよび10±10重量％のサビナーゼ（登録商標）製剤を含む。したがって、特定の実施態様において、本発明は、PLGAベースマトリックスまたはPLA/PGAベースマトリックス、薬物、およびPGLA分解酵素もしくはPLA分解酵素もしくはPGA分解酵素またはその混合物を含む、薬物送達組成物、例えば薬物送達デバイスに関する。特定の実施態様において、薬物送達組成物は、70〜99.98重量％のPLGAベースマトリックスまたはPLA/PGAベースマトリックス、0.01〜20重量％の薬物、および0.01〜10重量％のPGLA分解酵素もしくはPLA分解酵素もしくはPGA分解酵素またはその混合物を含む。別の特定の実施態様において、薬物送達組成物は、50〜99.98重量％のPLGAベースマトリックスまたはPLA/PGAベースマトリックス、0.01〜49.99重量％の薬物、および0.01〜10重量％のPGLA分解酵素もしくはPLA分解酵素もしくはPGA分解酵素またはその混合物を含む。
別の特定の実施態様において、ポリマーベースマトリックスは、PCLから構成され、ポリマー分解酵素は、リパーゼPSであり、そして薬物は、骨再生酵素、抗炎症薬（例えばイブプロフェン）、鎮痛薬（例えばパラセタモール、モルヒネ）、抗糖尿病薬（例えばインスリン）、ホルモン（例えばプロゲステロン）、サイトカイン、モノクローナル抗体、抗原、避妊薬、抗腫瘍薬および抗感染症薬より選択される。したがって、本発明は、70〜99.98重量％のPCLベースマトリックス、0.01〜20重量％の酵素、例えばリゾチーム、および0.01〜10重量％のPCL分解酵素を含む、薬物送達組成物に関する。別の特定の実施態様において、薬物送達組成物は、50〜99.98重量％のPCLベースマトリックス、0.01〜49.99重量％のリゾチーム、および0.01〜10重量％のPCL分解酵素を含む。
別の特定の実施態様において、ポリマーベースマトリックスは、PGAから構成され、ポリマー分解酵素は、エステラーゼであり、そして薬物は、骨再生酵素、抗炎症薬（例えばイブプロフェン）、鎮痛薬（例えばパラセタモール、モルヒネ）、抗糖尿病薬（例えばインスリン）、ホルモン（例えばプロゲステロン）、サイトカイン、モノクローナル抗体、抗原、避妊薬、抗腫瘍薬および抗感染症薬より選択される。
興味深いことに、本発明は、ポリマーベースマトリックス内に薬物を、高濃度、特に、薬物組込みに用いられる古典的溶媒、例えばクロロホルムまたはジクロロメタンにおけるその溶解度閾値を超える濃度で組み込むことを可能にする。溶解度閾値は、薬物が周囲温度にて溶媒に溶解する最大濃度である。実際、これまで、薬物は、溶媒を用いてポリマーベースマトリックスに導入されており、これは、ポリマーベースマトリックス内の薬物の最終濃度に影響を及ぼす。本発明によれば、このたび、薬物濃度が、溶媒による方法で得ることが可能な濃度より高い薬物送達組成物を提供することが可能である。例えば、薬物/ポリマーベースマトリックス比は、0.5〜2.3、特に1であり得る。あるいは、薬物/ポリマーベースマトリックス比は、0.05〜0.7であり得る。
ポリマーベースマトリックスが、部分的または完全に溶融状態である場合、薬物は、固体形態（例えば粉末）または液体形態でポリマーベースマトリックスに導入され得る。さらに、本発明によれば、水および水溶性薬物を含む水性組成物を組み込むことが可能である。これは、古典的溶媒には溶解しないが、水に溶解する薬物を含む薬物送達組成物を製造するのに特に適する。本発明によれば、水性組成物は、例えば押出工程中に、完全または部分的に溶融状態でポリマーベースマトリックスに組み込まれ得る。
（薬物送達組成物の製造方法）
本発明はまた、ポリマーベースマトリックス、薬物およびポリマー分解酵素を含む薬物送達組成物の製造方法であって、該方法が、ポリマーが部分的または完全に溶融状態である温度Tにてポリマーの熱処理中に、該薬物および該酵素をポリマーベースマトリックス中へ組み込むことを含む、方法に関する。好ましくは、薬物および酵素は、50℃〜200℃、好ましくは60℃〜180℃、より好ましくは70℃〜160℃の温度Tにて組み込まれる。温度Tは、薬物送達組成物のポリマーおよび／または薬物および／または酵素に応じて、当業者により調整され得る。
特定の実施態様において、薬物および酵素は、好ましくは、ポリマーのガラス転移温度（Tg）を超え、好ましくはポリマーの溶融温度以上である温度Tにて、同時に組み込まれる。
別の一実施態様において、薬物および酵素は、連続して組み込まれる。
例えば、酵素は、好ましくは、ポリマーのガラス転移温度（Tg）を超え、好ましくはポリマーの溶融温度以上である温度Tにて、最初に組み込まれ、薬物は、好ましくは該ポリマーのガラス転移温度（Tg）と溶融温度の間の温度Tにて、その次に組み込まれる。
あるいは、薬物は、好ましくは、ポリマーのガラス転移温度（Tg）を超え、好ましくはポリマーの溶融温度以上である温度Tにて、最初に組み込まれ、酵素は、好ましくは該ポリマーのガラス転移温度（Tg）と溶融温度の間の温度Tにて、その次に組み込まれる。
有利には、熱処理は、押出、内部混合、共混練、射出成形、熱成形、回転成形、圧縮、カレンダー加工、しごき加工（ironing）、コーティング、成層、伸長、引抜成形、押出吹込成形、押出膨張、圧縮造粒および3D印刷（例えば熱溶解積層法、選択的レーザー焼結法または結合剤噴射法）、好ましくは押出および3D印刷より選択される。選択した熱処理に応じて、ポリマーベースマトリックスは、酵素および薬物の両方と共に溶融され、所望の形状に成形され得る。
好ましい実施態様において、熱処理は、押出であり、有利には押出機で実施される。例えば、押出機は、多軸押出機、好ましくは二軸押出機、より好ましくは共回転二軸押出機であり得る。
好ましい実施態様において、押出機中における酵素および／または薬物の滞留時間は、5秒〜3分間、好ましくは2分間未満、より好ましくは1分間未満である。ポリマーベースマトリックスが、溶融温度が180℃未満のポリマーを含む場合、押出機中における混合物の滞留時間は、好ましくは2分間未満である。滞留時間は、製造方法およびポリマーベースマトリックスに依存し、当業者により容易に調整され得る。
酵素および薬物の両方は、固体形態、例えば粉末、または液体形態、例えば液体製剤で押出機に導入され得る。有利には、酵素および／または薬物は、熱処理の後期に、より具体的にはポリマーベースマトリックスが部分的または完全に溶融状態になると、導入される。これにより、高温への曝露が減少する。好ましくは、押出機中における酵素および薬物両方の滞留時間は、ポリマーベースマトリックスの滞留時間の半分、またはそれ未満である。
酵素および薬物は、当業者により公知の任意の支持体に配合され得る。酵素および薬物両方を含有する単一製剤が用いられ得る。
特定の実施態様において、酵素および／または薬物は、ポリマー担体、好ましくは溶融温度が140℃未満のポリマーに配合される。好ましくは、酵素および／または薬物は、マスターバッチの形態で導入される。特定の実施態様によれば、該マスターバッチは、好ましくは(i)担体ポリマーを押し出し、(ii)担体ポリマーの押出中に薬物および／または酵素を導入することにより製造される。これにより、マスターバッチをポリマーベースマトリックス内に導入し、本発明による薬物送達組成物を得ることができる。本発明のこの実施態様は、薬物送達組成物／デバイスへの薬物の最終用量および均一性をより正確に制御するのに特に興味深い。
好ましくは、該担体ポリマーは、140℃未満の溶融温度を有し、好ましくは、ポリカプロラクトン（PCL）、ポリブチレンサクシネートアジペート（PBSA）、ポリブチレンアジペートテレフタレート（PBAT）、ポリジオキサノン（PDS）、ポリヒドロキシアルカン酸（PHA）、ポリ乳酸（PLA）、ポリグリコール酸（PGA）、ポリエチレングリコール（PEG）、好ましくは分子量が600g/mol超のPEG、ポリエチレンオキシド（PEO）またはコポリマーより選択される。特定の実施態様において、酵素および／または薬物は、PCLより選択されるポリマー担体に配合され、マスターバッチの形態で導入される。
別の特定の実施態様において、薬物および／または酵素は、ポリマーベースマトリックスに導入される前に、水性溶媒、好ましくは水に配合される。
本発明の別の目的は、薬物、およびポリマーベースマトリックスへポリマー分解活性を有する酵素を組み込む工程を含む製造方法から得られる医療薬物デバイスであって、このような工程が、ポリマーが部分的または完全に溶融状態である温度Tにて、ポリマーの熱処理により実施される、デバイスを提供することである。
実施例1 イブプロフェン、PLAおよびPLA分解酵素を含む本発明の薬物送達組成物
本発明の薬物送達組成物を、薬物送達組成物の総重量に基づいて、80重量％のポリ乳酸の微細化ポリマー（NatureWorksのIngeoTM Bioポリマー4043D、分子量（Mw）180000g/mol）、10重量％のS-イブプロフェン粉末（Sigma-Adrichのリファレンス375160）および10重量％の粉末形態のサビナーゼ（登録商標）製剤を混合することにより製造した。サビナーゼ（登録商標）は、Novozymesの酵素であり、PLAを分解する能力を有することが知られている（Degradation of Polylactide by commercial proteases; Y.Oda, A. Yonetsu, T. Urakami and K. Tonomura; 2000）。
粉末形態のサビナーゼ（登録商標）製剤を次のように得た：液体製剤を、3.5Kd膜で市販のサビナーゼ（登録商標）16L（ダイアフィルトレーションファクター約100）を限外ろ過およびダイアフィルトレーションすることにより得て、濃縮液体組成物を得て、市販の溶液に存在するいくつかのポリオールを除去した。アラビアガム（INSTANT GUM AA-NEXIRA）を加え、その後得られた組成物を、凍結乾燥により乾燥して、固体組成物の総重量に基づいて、約33重量％の酵素、15.7重量％のアラビアガム、0.5重量％の水および50.8重量％のポリオール（グリセロール、プロピレングリコール）および他の添加物を含む固体組成物を得た。
その後混合物を、二軸押出機（Thermo Scientific HAAKE Minilab II）を用いて押し出して、イブプロフェンおよびサビナーゼ（登録商標）をPLAへ組み込んだ。サビナーゼ（登録商標）無しの対照組成物もまた製造した。組成物を手動で充填しながら、二軸押出機を80prmにて用いた。
4.0gのPLA、0.5gのS-イブプロフェン、およびサビナーゼ（登録商標）を含む固体組成物0.5gから構成される混合物を155℃にて押し出して、本発明の薬物送達組成物を製造した。サビナーゼ（登録商標）無しの対照組成物は、4.5gのPLAおよび0.5gのS-イブプロフェンを含む。
PLAの分解およびイブプロフェンの放出を、下記方法を用いて、乳酸およびイブプロフェンの滴定についてUHPLCにより分析した。組成物をペンチで小さな断片に切断した。約100mgのこれらの組成物を、3mLの0.1M Tris-HCl緩衝液pH8と共に透析チューブセルロース膜（14000Daカットオフ、Sigma-Aldrich）に導入した。続いて透析チューブを、50mLの0.1M Tris-HCl緩衝液pH8に導入し、37℃にて数日間インキュベートした。試料を組成物の分解中に種々の時点で採取した。
（乳酸滴定に用いたUHPLC法）
示差屈折率検出器Shodex RI-101 Analyticalを備えたUltimate 3000 HPLCシステム（Thermofisher Scientific）、およびPhenomenex RFQ-Fast Acid H+ (8%)、7.8×100mm、8μmカラムを用いた。カラム温度を60℃に制御した。移動相はH2SO4 5mmであり、流速は0.75mL/分であった。乳酸（LA）粉末を正確に秤量し、水に溶解させ、10g/L溶液を得た。水で連続希釈を行い、0.5〜5g/LのLA濃度を得た。上記の調製した標準溶液を、試料と同条件で注入した（20μL）。乳酸濃度のピーク面積を計算した。ピーク面積にLA濃度を回帰させて、ポリマーから放出されたLAの量を推定するのに用いた。
（イブプロフェン滴定に用いたUHPLC法）
ダイオードアレイ検出器（DAD-3000(RS)）を備えたUltimate 3000 HPLCシステム（Thermofisher Scientific）、およびPhenomenex Kinetex EVO C18、LCカラム100×2.1mm、2.6μm、孔径100Åを用いた。カラム温度を50℃に制御した。移動相は、38％のアセトニトリルおよび62％の20mM K2HPO4緩衝液（pH3、リン酸）の混合物であり、流速は0.75mL/分であった。S-イブプロフェン粉末を正確に秤量し、移動相に溶解させ、400μg/mL溶液を得た。移動相で連続希釈を行い、23〜400μg/mLの濃度を得た。上記の調製した標準溶液を、試料と同条件で注入した（20μL）。イブプロフェン濃度のピーク面積を計算した。ピーク面積にイブプロフェン濃度を回帰させて、ポリマー組成物から放出されたイブプロフェンの量を推定するのに用いた。放出されたイブプロフェンのHPLCピークは、押出していないイブプロフェンと同じであり、これは、イブプロフェンが押出中に分解していないことを示す。
結果を図1に示す。PLA分解は、組成物のPLAに存在す全乳酸の割合（％）で示され、イブプロフェン放出率は、組成物に埋め込まれた全イブプロフェンの％で示される。
結果は、PLA分解酵素を組成物に加えたときのみPLAが分解したことを示し、これは、PLA分解酵素が本発明の薬物送達組成物においてそのPLA分解活性を維持したことを示している。結果はまた、イブプロフェンが押出により分解しないことを示す。PLA分解酵素によるPLAの分解のおかげで、イブプロフェンは、酵素による分解無しに規則的に放出された。約30％のイブプロフェン（すなわち0.15g）は6日間放出され、これは25mgの1日用量に対応する。サビナーゼ（登録商標）無しの対照組成物においては、PLAは分解されず、イブプロフェンは有意に放出されなかった。
PLA分解の速度を酵素濃度により調節でき、その後薬物放出の速度を制御できる。
実施例2 ナルトレキソン、PLAおよびPLA分解酵素を含む本発明の薬物送達組成物
本発明の薬物送達組成物を、薬物送達組成物の総重量に基づいて、87重量％のポリ乳酸の微細化ポリマー（NatureWorksのIngeoTM Bioポリマー4043D、分子量（Mw）180000g/mol）、8重量％のナルトレキソン塩酸塩粉末（Sigma-Adrich）および5重量％のサビナーゼ（登録商標）粉末（実施例1で製造）を混合することにより製造した。その後混合物を、二軸押出機（Thermo Scientific HAAKE Minilab II）を用いて押し出して、同時にナルトレキソンおよびサビナーゼ（登録商標）をPLAへ組み込んだ。サビナーゼ（登録商標）無しの対照組成物もまた製造した。組成物を手動で充填しながら、二軸押出機を80rpm、168℃にて用いた。
薬物送達組成物および対照組成物の各成分の重量（gで）を表1に要約する。
組成物の分解を、PLAの分解およびナルトレキソンの放出により分析した。
組成物をペンチで小さな断片に切断した。約100mgのこれらの組成物を、3mLの0.1M Tris-HCl緩衝液pH8と共に透析チューブセルロース膜（14000Daカットオフ、Sigma-Aldrich）に導入した。その後透析チューブを、50mLの0.1M Tris-HCl緩衝液pH8に導入し、37℃にて数日間インキュベートした。試料を組成物の分解中に種々の時点で採取した。
PLAの分解およびナルトレキソンの放出を、乳酸（実施例1に記載のように）およびナルトレキソン（下記の方法を用いて）の滴定によりUHPLCによって分析した。
（ナルトレキソン滴定に用いたUHPLC法）
ダイオードアレイ検出器（DAD-3000(RS)）を備えたUltimate 3000 HPLCシステム（Thermofisher Scientific）、およびPhenomenex Kinetex EVO C18、LCカラム100×2.1mm、2.6μm、孔径100Åを用いた。カラム温度を30℃に制御した。移動相は、20mM炭酸水素アンモニウムpH9/アセトニトリル（5分間で95/5から35/65％）のグラジェントであり、流速は0.75mL/分であった。ナルトレキソン塩酸塩粉末を正確に秤量し、水に溶解させ、450μg/mL溶液を得た。水で連続希釈を行い、7〜450μg/mLの濃度を得た。上記の調製した標準溶液を、試料と同条件で注入した。ナルトレキソン濃度のピーク面積を計算した。ピーク面積にナルトレキソン濃度を回帰させて、ポリマーから放出されたナルトレキソンの量を推定するのに用いた。放出されたナルトレキソンのHPLCピークは、押出していないナルトレキソンと同じであり、これは、ナルトレキソンが押出中に分解していないことを示す。
結果を図2に示す。PLA分解は、組成物のPLAに存在す全乳酸の割合（％）で示され、放出されたナルトレキソンは、組成物に埋め込まれた全ナルトレキソンの％で示される。
結果は、PLA分解酵素を組成物に加えたときのみPLAが分解したことを示し、これは、PLA分解酵素が本発明の薬物送達組成物においてそのPLA分解活性を維持したことを示している。結果はまた、ナルトレキソンが押出により分解しないことを示す。PLA分解酵素によるPLAの分解のおかげで、ナルトレキソンは、酵素による分解無しに規則的に放出された。約54％のナルトレキソン（すなわち0.22g）は11日間放出され、これは20mgの1日用量に対応する。サビナーゼ（登録商標）無しの対照組成物においては、PLAは分解されず、ナルトレキソンは有意に放出されなかった。
PLA分解の速度を酵素濃度により調節でき、その後薬物放出の速度を制御できる。
実施例3 エストラジオール、PLAおよびPLA分解酵素を含む本発明の薬物送達組成物
本発明の薬物送達組成物を、薬物送達組成物の総重量に基づいて、90重量％のポリ乳酸の微細化ポリマー（NatureWorksのIngeoTM Bioポリマー4043D、Mw 180000g/mol）、5重量％のエストラジオール粉末（Sigma-Adrich）および5重量％のサビナーゼ（登録商標）粉末（実施例1で製造）を混合することにより製造した。その後混合物を、二軸押出機（Thermo Scientific HAAKE Minilab II）を用いて押し出して、エストラジオールおよびサビナーゼ（登録商標）をPLAへ組み込んだ。サビナーゼ（登録商標）無しの対照組成物もまた製造した。組成物を手動で充填しながら、二軸押出機を80prm、165℃にて用いた。
薬物送達組成物および対照組成物の各成分の重量（gで）を表2に要約する。
組成物の分解を、PLAの分解およびエストラジオールの放出により得られた分析した。
組成物をペンチで小さな断片に切断した。約50mgのこれらの組成物を、3mLの0.1M Tris-HCl緩衝液pH8と共に透析チューブセルロース膜（14000Daカットオフ、Sigma-Aldrich）に導入した。その後透析チューブを、50mLの0.1M Tris-HCl緩衝液pH8に導入し、37℃にて数日間インキュベートした。エストラジオールの溶解度が低いため（約3.6mg/L）、サンプリングポイントと同数のバイアルを準備した。各サンプリングポイントについて、バイアルを用いた。1mLを採取し、乳酸滴定し、残りの試料を52mLのアセトニトリルで希釈した。必要に応じて、更なる希釈を適用した。
PLAの分解およびエストラジオールの放出を、乳酸（実施例1に記載のように）およびエストラジオール（下記の方法を用いて）の滴定によりUHPLCによって分析した。
（エストラジオール滴定に用いたUHPLC法）
ダイオードアレイ検出器（DAD-3000(RS)）を備えたUltimate 3000 HPLCシステム（Thermofisher Scientific）、およびPhenomenex Kinetex EVO C18、LCカラム100×2.1mm、2.6μm、孔径100Åを用いた。カラム温度を30℃に制御した。移動相は、20mM炭酸水素アンモニウムpH9/アセトニトリル（5分間で85/15から35/65％）のグラジェントであり、流速は0.75mL/分であった。エストラジオール粉末を正確に秤量し、80％のアセトニトリルに溶解させ、110μg/mL溶液を得た。水で連続希釈を行い、0.3〜11μg/mLの濃度を得た。上記の調製した標準溶液を、試料と同条件で注入した。エストラジオール濃度のピーク面積を計算した。ピーク面積にエストラジオール濃度を回帰させて、ポリマーから放出されたエストラジオールの量を推定するのに用いた。放出されたエストラジオールのHPLCピークは、押出していないエストラジオールと同じであり、これは、エストラジオールが押出中に分解していないことを示す。
結果を図3に示す。PLA分解は、組成物のPLAに存在す全乳酸の割合（％）で示され、エストラジオール放出は、組成物に埋め込まれた全エストラジオールの％で示される。
結果は、本発明の薬物送達組成物において、サビナーゼ（登録商標）によりPLAポリマーが分解した後、エストラジオールが放出されることを示す。サビナーゼ（登録商標）無しの対照組成物においては、PLAは分解されず、エストラジオールは放出されなかった。
結果は、PLA分解酵素を組成物に加えたときのみPLAが分解したことを示し、これは、PLA分解酵素が本発明の薬物送達組成物においてそのPLA分解活性を維持したことを示している。結果はまた、エストラジオールが押出により分解しないことを示す。PLA分解酵素によるPLAの分解のおかげで、エストラジオールは、酵素による分解無しに規則的に放出された。約53％のエストラジオールは20日間放出され、これは、50mgの薬物送達組成物を考慮する場合、70μgの1日用量に対応する。サビナーゼ（登録商標）無しの対照組成物においては、PLAは分解されず、エストラジオールは有意に放出されなかった。
実施例4 リゾチーム、PLAおよびPLA分解酵素を含む本発明の薬物送達組成物
マスターバッチの総重量に基づいて、50重量％のリゾチームおよび50重量％のポリカプロラクトン（PCL、PerstorpのCapaTM 6500、溶融温度58〜60℃）を含むマスターバッチを、2.5gの微細化PCLおよび2.5gのリゾチーム粉末（Sigma-Aldrich、変性温度76℃、14.7kDa）を混合することにより製造した。その後混合物を、手動で充填しながら、78℃、80rpmにて二軸押出機（Thermo Scientific HAAKE Minilab II）を用いて押し出した。
本発明の薬物送達組成物を、小さな断片（約2mm×2mm）に切断した該マスターバッチ1g、ポリ乳酸の微細化ポリマー3.5g（70％）（NatureWorksのIngeoTM Bioポリマー4043D、Mw 180000g/mol）、およびサビナーゼ（登録商標）粉末（実施例1参照）0.5g（10％）を混合することにより製造した。その後薬物送達組成物の混合物を、組成物を手動で充填しながら、80rpm、165℃にて同じ押出機を用いて押し出した。
リゾチームを液液抽出により薬物送達組成物から抽出した。50mgの薬物送達組成物を2.5mLのジクロロメタンに溶解させた。その後7.5mLの冷却した66mMリン酸カリウム緩衝液pH6.24を加えた。混合物を激しくボルテックスした。各工程間で試料を氷中に維持した。相分離後、水相を採取し、リゾチーム活性キット（Sigma-Aldrich）を用いて、リゾチーム活性を測定した。
78℃および165℃にて2回押出後、組成物に埋め込まれたリゾチームは、まだ活性を示した（結果は示していない）。
実施例5 押出によるポリマーベースマトリックスへの多量の薬物の組込み
実施例5.1 押出によるポリマーベースマトリックスへの多量のナルトレキソンの組込み
50％のPLGAおよび50％のナルトレキソンを含む組成物を、2.5gのDL-乳酸/グリコール酸コポリマー（PLGAまたはPLA/PGA、Corbion PuracのPURASORB PDLG 5002A、ゴム状プラトーを有する）および2.5gのナルトレキソン塩酸塩粉末（Sigma-Adrich）を混合することにより製造した。その後混合物を、二軸押出機（Thermo Scientific HAAKE Minilab II）を用いて押し出して、ナルトレキソンをPLGAへ組み込んだ。組成物を手動で充填しながら、二軸押出機を80prm、100℃にて用いた。
押し出された組成物は、その後の押出プロセスで処理さるおよび／または成形されて、薬物送達デバイスを形成するのに適する固体ペレットの形態で得られる。
組成物を小さな断片に切断し、20重量％のこのような組成物を80重量％の同じPLGAコポリマー（Corbion PuracのPURASORB PDLG 5002A）と混合して、100℃、80rpmにて上記と同じ押出機を用いて押出に供した。得られる組成物はまた、成形されて、薬物送達デバイスを形成するのに適する固体ペレットの形態で得られる。
結果は、押出によりポリマー組成物に約50％の薬物を導入すること、およびその後処理されるかまたは直接成形され、薬物送達デバイスを形成するのに適する組成物を得ることが可能であることを示す。
実施例5.2 押出によるポリマーベースマトリックスへの多量のリゾチームの組込み
50％のPCLおよび50％のリゾチームを含む組成物を、2.5gのPCL粉末（PerstorpのCapaTM 6500、溶融温度58〜60℃）および2.5gのリゾチーム粉末（Sigma-Aldrich、変性温度74℃）を混合することにより製造した。その後混合物を、組成物を手動で充填しながら、78℃、80rpmにて二軸押出機（Thermo Scientific HAAKE Minilab II）を用いて押し出した。
リゾチームを、実施例4に記載のように液液抽出により薬物送達組成物から抽出し、リゾチーム活性を、リゾチーム活性キット（Sigma-Aldrich）で滴定した。結果は、押出によりポリマー組成物に約50％のリゾチームを導入することが可能であり、このような薬物は、押出後95％の活性を保持することを示す。
実施例5.3 押出によるポリマーベースマトリックスへの多量のリゾチームの組込み
50％のPLGAおよび50％のリゾチームを含む組成物を、2.5gのPLGAコポリマー粉末（Corbion PuracのPURASORB PDLG 5002A）および2.5gのリゾチーム粉末（Sigma-Aldrich）を混合することにより製造した。その後混合物を、組成物を手動で充填しながら、100℃、80rpmにて二軸押出機（Thermo Scientific HAAKE Minilab II）を用いて押し出した。
押し出された組成物は、その後の押出プロセスで処理さるおよび／または成形されて、薬物送達デバイスを形成するのに適する固体ペレットの形態で得られる。
組成物を小さな断片に切断し、20重量％のこのような組成物を80重量％の別のPLGAコポリマー（Corbion puracのPURASORB PDLG 5010）と混合して、100℃、80rpmにて上記と同じ押出機を用いて押出に供した。得られる組成物はまた、成形されて、薬物送達デバイスを形成するのに適する固体ペレットの形態で得られる。
結果は、押出によりポリマー組成物に約50％のタンパク質を導入すること、およびその後処理されるかまたは直接成形され、薬物送達デバイスを形成するのに適する組成物を得ることが可能であることを示す。

Claims (15)

  1. ポリマーベースマトリックス中に埋め込まれている薬物およびポリマー分解酵素を含む薬物送達組成物であって、該組成物が、ポリマーが部分的または完全に溶融状態である温度Tにておける熱処理中に、該薬物および該酵素を該ポリマーベースマトリックスに組み込むことにより得られる、組成物。
  2. 該組成物が、ポリマーベースマトリックス中に埋め込まれている薬物およびポリマー分解酵素を含み、該組成物が、
    ・50〜99.98重量％のポリマーベースマトリックス、
    ・0.01〜49.99重量％の薬物、および
    ・0.01〜30重量％のポリマー分解酵素
    を含む、請求項1に記載の薬物送達組成物。
  3. ポリマー分解酵素が、ポリマーベースマトリックスの少なくとも1つのポリマーを分解できる、請求項1〜2のいずれか一項に記載の組成物。
  4. ポリマー分解酵素が、プロテアーゼ、エステラーゼ、クチナーゼまたはリパーゼより選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
  5. ポリマーベースマトリックスが、ポリ乳酸（PLA）、ポリブチレンアジペートテレフタレート（PBAT）、ポリヒドロキシアルカン酸（PHA）、ポリグリコール酸（PGA）、ポリブチレンサクシネート（PBS）、ポリカプロラクトン（PCL）、ポリ(エチレンアジペート)（PEA）、デキストラン、ゼラチン、ポリブチレンサクシネートアジペート（PBSA）、ポリジオキサノン（PDS）、ポリエチレングリコール（PEG）、ポリエチレンオキシド（PEO）またはコポリマー、およびそのブレンド／混合物より選択される少なくとも1つのポリマー、好ましくはPLA、より好ましくはPLLAおよび／またはPDLAを含有する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
  6. ポリマーベースマトリックスが、好ましくはPLAベースのヘテロポリマーより選択され、より好ましくは乳酸-グリコール酸コポリマー（PLA-co-PGA）、乳酸-カプロラクトンコポリマー（PLA-co-PCL）、乳酸-エチレングリコールコポリマー（PLA-co-PEG）、乳酸-エチレンオキシドコポリマー（PLA-co-PEO）またはグラフトPLA（PLA-g-ゼラチン）より選択される、乳酸コポリマーを含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
  7. ポリマーベースマトリックスがPCLを含有する、および／またはポリマーベースマトリックスが、PGAを含有する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 薬物が、化学物質、医薬化合物、栄養補助化合物、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、多糖、脂質誘導体、抗生物質、鎮痛薬、ワクチン、ワクチンアジュバント、抗炎症薬、抗腫瘍薬、ホルモン、サイトカイン、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗菌薬、抗糖尿病薬、ステロイド、ビタミン、プロビタミン、抗酸化薬、ミネラル塩、微量元素、特定酵素阻害薬、成長刺激薬、免疫抑制薬、免疫調節薬、抗高血圧薬、抗不整脈薬、強心薬、嗜癖療法薬、抗てんかん薬、抗老化薬、ニューロパシーまたは疼痛の処置のための薬物、脂質低下薬、抗凝固薬、抗体または抗体断片、抗原、抗うつ薬または向精神薬、神経調節薬、脳疾患、肝疾患、肺疾患、心疾患、胃疾患、腸疾患、卵巣疾患、精巣疾患、泌尿器疾患、性器疾患、骨疾患、筋肉疾患、子宮内膜疾患、膵疾患および／または腎疾患より選択される疾患の処置のための薬物、眼科薬物、抗アレルギー薬、避妊薬または黄体形成薬、酵素、漢方薬、栄養素、化粧品およびこれら薬物の少なくとも2つの混合物より選択される、請求1〜7項のいずれか一項に記載の組成物。
  9. 組成物が、医薬組成物であり、好ましくは錠剤、ゲル、コーティング、粒子およびマイクロビーズより選択される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物。
  10. 請求項1〜9のいずれか一項に記載の薬物送達組成物から得られる薬物送達デバイス。
  11. デバイスが、医療デバイスであり、好ましくはインプラント、フィルム、ステント、リーフレット、バルブ、コイル、スキャホールド、ドレッシング、ロッド、パッチ、線維、縫合線維、スクリュー、骨プレートまたはインプラント、骨セメントおよび補綴より選択される、請求項10に記載の薬物送達デバイス。
  12. ポリマーベースマトリックス、薬物およびポリマー分解酵素を含む薬物送達組成物の製造方法であって、該方法が、ポリマーが部分的または完全に溶融状態である温度Tにてポリマーの熱処理中に、該薬物および該酵素を該ポリマーベースマトリックス中へ組み込むことを含む、方法。
  13. 薬物および酵素が、50℃〜200℃、好ましくは60℃〜180℃、より好ましくは70℃〜160℃の温度Tにて組み込まれる、請求項12に記載の方法。
  14. 熱処理が、押出、内部混合、共混練、射出成形、熱成形、回転成形、圧縮、カレンダー加工、しごき加工、コーティング、成層、伸長、引抜成形、押出吹込成形、押出膨張、圧縮造粒および3D印刷、好ましくは押出および3D印刷より選択される、請求項12または13に記載の方法。
  15. 請求項12〜14のいずれか一項に記載の方法により得ることが可能である、医療薬物送達デバイス。
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