JP2011503157A - 成分の制御送達のための生体材料 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、特に活性物質を放出するための生体材料の使用、および生体材料を含む活性物質の制御された放出を行うための用具に関する。
物理ゲルは低いエネルギーの結合(ファン・デル・ワールス、水素結合、極性結合など)によって互いに結合される分子で構成される超分子集合体である。この集合体の安定性は、一定の範囲の物理化学的条件(pH、分子濃度、温度、溶媒の質、イオン強度など)に正確に関連付けられる。この範囲の外側では、混合物は液体である。従って、物理ゲルについてはゾル/ゲルの転移は可逆的である。従って、媒体のパラメータの変更は、構造の破壊を引き起こし、ゲル/ゾルの転移を誘導することができる。「物理」ゲルを得るための組成は従来技術から周知である。バイオゲルは、天然由来の高分子またはポリマーであるタンパク質または多糖類から本質的に得られる。
生物界の分析によって、極めて動的な系の存在が明らかになっている。生体組織では、細胞は細胞外マトリクス(ECM)と呼ばれ、タンパク質に富み、肉眼で見えるレベルでゲルに例えることができる構造と相互作用している。この構造は主として、上皮細胞の下で結合組織の周りに位置する。細胞は、たとえば、ECMに剛性を付与するコラーゲンや、細胞の接着機構に関与するフィブロネクチンのような種々の細胞外マトリクス成分を合成する。並行して、細胞は、細胞外マトリクスの分解を生じるプロテアーゼも産生する。従って、細胞は、細胞外マトリクスの構築と分解に同時に関与する。従って、細胞外マトリクスの構造は、不可逆的で静的な構造ではなく、細胞によって合成されたタンパク質の、構築と分解の活動間のバランスの結果生じる動的な平衡に相当する。
のである。それらは、ほとんどの細胞外マトリクスタンパク質を分解する亜鉛依存性のエンドペプチダーゼ族を形成する。しかしながら、多数の異なったプロテアーゼが存在する。プロテアーゼ族の例として、トリプシンまたはマトリプターゼのようなセリンプロテアーゼ、カテプシンB,LおよびカテプシンD,Gのようなシステインおよびアスパラギン酸プロテアーゼ、メタロプロテアーゼ並びにADAM族が挙げられる。
溶液/ゲルの転移およびゲル/溶液の転移のための能力を有するゲルは、特許文献1に記載されている。これらのゲルは、水性相と、ポリマーと、ポリマーを分解することが可能である酵素と、該ポリマーを形成するためのモノマーを重合することが可能である酵素とを含む。特許文献1では、「モノマー」は生体高分子またはポリマーとすることができる。さらに、この文献では、用語「ポリマー」は、「ポリマーのネットワーク」に適用される。
分子、特に活性分子(たとえば、化粧品および医薬品もしくは化粧品または医薬品の分子)を取り込むことが可能であり、ゲル化生体材料を構成する2つの相の1つだけの物性を制御された方法で改変することによって、これらの分子を制御された方法で放出することが可能である新規のゲル化生体材料に対する必要性が存在する。
(i)第1のポリマーとは異なる、第2のタンパク質のポリマーもしくは糖類のポリマー、または第2のタンパク質のポリマーもしくは糖類のポリマーの混合物であって、ゲル(A)の水性相に溶解した状態で、またはゲル(B)を構成する第2のポリマーネットワークの形態で、ゲル(A)に含まれる第2のポリマーと、
(ii)第2のポリマーを分解するための第1の酵素と、を含む。
ン、ラミニン、エラスチン、およびビトロネクチン、またはこれらのポリマーの混合物を含む群から選択することができる。従って、第2のポリマーは、単一のタンパク質ポリマーまたはタンパク質ポリマーの混合物で構成されてもよい。
本発明によれば、生体材料はまた、第1の酵素とは異なる、第1のポリマーネットワークを分解することが可能である第2の酵素を含んでもよく、第2の酵素の作用の下で第1のポリマーネットワークはゲル(A)/溶液の転移を行うことが可能である。
本発明によれば、生体材料はまた、第1の酵素および第2の酵素とは異なる、第1のポリマー間または第1のポリマーの混合物の間に結合を生成することが可能である第3の酵素を含んでもよく、第3の酵素は溶液/ゲル(A)の転移を触媒することが可能である。
ルフィドイソメラーゼタンパク質、スルフヒドリルチオールオキシダーゼ、ペルオキシダーゼ、リポキシゲナーゼ、アルギン酸エピメラーゼ、グルクロン酸イソメラーゼ、セロビオースエピメラーゼ、およびガラクトース−6−スルフリラーゼを含むエピメラーゼを含む群から選択することができる。
本発明によれば、生体材料は、第1の酵素、第2の酵素、および第3の酵素とは異なる、第2のポリマー間または第2のポリマーの混合物の間に結合を生成することが可能である第4の酵素を含んでもよく、第4の酵素は溶液/ゲル(B)の転移を触媒することが可能である。
本発明によれば、第1、第2、第3および第4の酵素は、独立して活性があってもよく、または活性化される酵素であってもよい。
本発明によれば、活性物質の量は、たとえば、その活性のような因子および使用者によって所望される用量に左右されてもよい。これは、既知の製品で知られた既知の用量を含むので、所望の用量は当業者によって容易に決定することができる。
本発明は、上述のような生体材料を調製する方法に関し、この方法は、次の工程、すなわち、
a)水性相において、第1のタンパク質のポリマーもしくは糖類のポリマー、または第1のタンパク質のポリマーもしくは糖類のポリマーの混合物から構成される第1のポリマーネットワークを形成する工程(第1のタンパク質のポリマーもしくは糖類のポリマー、または第1のタンパク質のポリマーもしくは糖類のポリマーの混合物が第1のポリマーネットワークを形成する)と、
b)第1のポリマーまたは第1のポリマーの混合物とは異なる、第2のタンパク質のポリマーもしくは糖類のポリマー、または第2のタンパク質のポリマーもしくは糖類のポリマーの混合物を添加する工程と、を含み、
添加する工程は、第1のポリマーネットワークの形成の前に実行される。
本発明によれば、本発明の方法は、たとえば、第1のポリマーのネットワークに含まれる第2のポリマーのネットワークを形成する第2のポリマーまたは第2のポリマーの混合物と共に実施することができる。
第1のポリマーと第2のポリマーは上記で定義されたとおりである。第1のポリマーおよび第2のポリマー、または第1のポリマーもしくは第2のポリマーの濃度も、上述のとおりである。
本発明によれば、この方法はまた、生体材料を凍結乾燥する工程(c)を含んでもよい。本発明によれば、それは脱水工程であってもよい。これらの工程によって、本発明の材料を長期間にわたって保存し、その後、使用するためにそれを再水和することが可能になる。
本発明によれば、放出用具は、たとえば、コンタクトレンズ、電極、センサ、介護用具、包帯、含浸圧定布、帯具、外科用包帯、眼科用包帯、歯科用包帯、縫合製品、治療用具、整形外科物品、外科用インプラント、貼付剤、経皮ゲル、能動パッチ、軟組織用の内人工器官およびインプラントを含む医療用具、組織工学のための用具、再構築材料、細胞培養用の用具、培養培地、および培養支持体を含む群から選択されてもよい。
化粧品の分野では、従って、本発明に係る生体材料によって、物質、たとえば、使用者の満足度を高める物質、または化粧品活性剤、たとえば、ヒアルロン酸またはレチノールを放出することができるビューティマスクまたはパッチのような新しい化粧品を調製することが可能になってもよい。
この実施例ではA1型のゼラチンを使用した。該ゼラチンはシグマ社(SIGMA:登録商標)(G2500)から販売されており、ブタの皮膚に由来する。抽出する手順は酸処理であり、pHは8に等しい。最終的に、300のブルーム強度を有する。
この実施例で使用したフィブリノゲンは、ウシ由来のフィブリノゲンIV型であり、シグマ社から販売されている(F4753)。純度は68%である。
[A:第1のポリマーネットワークと、第2のポリマーと、第1の酵素とを含む生体材料を調製する方法]
a)この実施例では、ゼラチンゲルである第1のポリマーネットワークと、ヒアルロン酸である第2のポリマーと、ヒアルロニダーゼである第1の酵素とを含む生体材料を製造する。
b)この実施例では、ゼラチンゲルである第1のポリマーネットワークと、アルギナートである第2のポリマーと、アルギン酸リアーゼである第1の酵素とを含む生体材料を製造する。
かである第1の酵素とを含む生体材料を製造する。
この実施例では、ゼラチンゲルである第1のポリマーネットワークと、ヒアルロン酸である第2のポリマーと、ヒアルロニダーゼである第1の酵素と、コラゲナーゼまたはトリプシンまたはサーモリシンのいずれかである第2の酵素とを含む生体材料を製造する。
a)この実施例では、ゼラチンゲルである第1のポリマーネットワークと、ヒアルロン酸である第2のポリマーと、ヒアルロニダーゼである第1の酵素と、トランスグルタミナーゼである第3の酵素とを含む生体材料を製造する。
モル/LのCaCl2と15×10−2モル/LのNaClを含有する。成分はすべて、事前に37℃に加熱したpH7.4の50ミリモル/Lのトリス−HCl緩衝液に溶解する。フィブリノゲンは前もってCaCl2と、NaClと、ヒアルロン酸と混合する。次いで、トロンビンとヒアルロニダーゼの溶液を反応媒体に加え、混合物を37℃でインキュベートする。
この実施例では、ゼラチンゲルである第1のポリマーネットワークと、ヒアルロン酸である第2のポリマーと、ヒアルロニダーゼである第1の酵素と、コラゲナーゼまたはトリプシンまたはサーモリシンのいずれかである第2の酵素と、トランスグルタミナーゼである第3の酵素とを含む生体材料を製造する。
この実施例は、コラゲナーゼである第2の酵素とトランスグルタミナーゼである第3の酵素の存在または非存在下で行い、第1のポリマーネットワークはゼラチンゲルである。
コラゲナーゼを含有するゲルは30分で形成され、約20時間で再び液体になった(可溶化時間)。
この実施例で使用した生体材料は、エオシンを最終濃度5mg/mLのデキストランブルー(MW 2,000,000)に置き換えた以外、実施例2で使用したものと同一である。
ゲルがゲルの形態である限り、デキストランブルーの放出は見られなかった(図2)。ゲルの可溶化の間、すなわち、ゲル化の24時間後、着色剤の放出が見られた。
ゲルのレオロジーのパラメータを検討することによって、ゲルの弾性および粘性の検討を行った。
・境界層間の速度の変動に相当する剪断速度。それは、時間の逆数(s−1)として表される。
・種々の層間の接線の摩擦力に比例する剪断強度τ。その単位は、パスカル(Pa)である。
変形と応力の間の位相シフトδ
比G*=(τ0)/(γ0)、式中、τ0およびγ0はそれぞれ、応力および最大振幅の変形を表す。
G* (ω)=G’(ω)+G”(ω)
位相シフトδは、以下によって2つの成分に結び付けられる:
G’=G*cosδ
G”=G*sinδ
その結果
tanδ=G”/G’となる。
・G”>G’且つtanδ>1の場合、試料は液体であるとみなすことができる。
・G’>G”且つtanδ<1の場合、試料はゲル化される。
・G’=G”且つtanδ=1の場合、試料はゲル化点にある。
ゲル化点を考慮する別の方法は、レオメータによる振動変形の検証である。
[実施例5:ポリマーネットワークに対する第2のポリマーの分解の効果の検討]
この実施例の目的は、本発明の生体材料における第1の酵素による第2のポリマーの分解の効果を明らかにすることである。
この実施例で使用した化合物は、実施例1A−a)で付与されたものと同一である。
生体材料の弾性についての種々の測定を、実施例4で付与されたレオメータによって実施した。
実施例では、実施例4で付与された方法によって生体材料の粘性を測定した。
・第1のポリマーとしてのゼラチン、従って第1のポリマーネットワークとしてのゼラチンゲル(ゲル(A))と、
・第2のポリマーとしてのヒアルロン酸と、
・第1の酵素としてのヒアルロニダーゼと、を含む。
ヒアルロン酸の分解から生成されたオリゴマーの効果は、物理ゲルのゲル化では認められなかった(結果は示さない)。
1%のヒアルロン酸と、7%のゼラチンと、1U/mLのヒアルロニダーゼとを含有する溶液を実施例1に記載された方法に従ってゲル化させた。偏光分析法によって三重螺旋の形成を、時間を追って監視し、酵素の非存在下における同じ溶液のそれと比較した。
この実施例では、ゼラチンゲルである第1のポリマーネットワークと、ヒアルロン酸である第2のポリマーと、ヒアルロニダーゼである第1の酵素と、トランスグルタミナーゼである第3の酵素とを含む生体材料を製造する。プロトコルは実施例1C−a)に記載されている。
HAの分解は、最短時間にわたってのみG’の値に対して効果を有する。これは、溶液が速くゲル化すればするほどG’が速く上昇するという事実に関連付けられる。しかしながら、900分後、または150分から出発したとしても、種々の試料のG’はHAを含有していないゲルのそれと同等である。多糖類の分解がどのような状態であれ、共有結合で架橋したゼラチンのネットワークにそれは影響を有しない。
実施例の目的は、ゲル(A)に対する第2のポリマーと第2の酵素の効果を明らかにすることである。
・第1のポリマーとしてのゼラチン、従って第1のポリマーネットワークとしてのゼラチンゲル(ゲル(A))と、
・第2のポリマーとしてのヒアルロン酸と、
・第2の酵素としてのコラゲナーゼと、を含む。
ヒアルロン酸の存在下で、G’の値は170分を超えて経時的に低下するが、31分(多糖類なしでの40分に対して)での生体材料のゲルは、116.5PaのG’maxと、64.4PaのG”maxを示し、900分(G’=G”として概算した)後、全体的な再可溶化を示さない。従って、多糖類によって導入された物理化学的修飾および分子修飾もしくは物理化学的修飾または分子修飾に従ってゲルの動態および粘弾性は大幅に変化する(図6A)。1.29×10−4U/mLのコラゲナーゼ濃度を用いてゲル(参考として、ゲル/ゾルの転移時間についてはG’=G”である)の全体的な再可溶化を得ることが可能である(図6B)。
この実施例の目的は、第1のポリマーネットワーク(ゼラチンゲル)における第2の酵素(コラゲナーゼ)と第3の酵素(トランスグルタミナーゼ)の作用によって触媒される、ゾル/ゲルに次ぐゲル/ゾルへの二重転移が第2のポリマー(HA)の存在によって影響されるかどうかを決定することである。
実施例の目的は、第1のポリマーネットワーク(ゼラチンゲル)における第2の酵素(コラゲナーゼ)の作用によって触媒される、ゾル/ゲルに次ぐゲル/ゾルへの二重転移が、第1の酵素(ヒアルロニダーゼ)による第2のポリマー(HA)の分解に影響されるかどうかを決定することである。
粘弾性の変化は使用するHアーゼ(Hase)の量によって異なる(図8)。HアーゼなしのHA入りの生体材料に比べて、レオロジーのパラメータは大幅に低下する。コラゲナーゼとヒアルロニダーゼの間で相乗効果が確立されるようになり、損失弾性率という点と貯蔵弾性率という点の双方でそれを認めることができる。
[実施例10:第2の酵素の作用と組み合わせた第1の酵素による第2のポリマーの分解の、第3の酵素によって形成されたゲル(A)に対する効果の検討]
実施例の目的は、第3の酵素(トランスグルタミナーゼ)によって形成されたポリマーネットワーク(ゼラチンゲル)における第2の酵素(コラゲナーゼ)の作用によって触媒されるゾル/ゲル−ゲル/ゾルへの二重転移が、第1の酵素(ヒアルロニダーゼ)によって生成される第2のポリマー(HA)の分解に影響されるかどうかを決定することである。
HAを伴った生体材料の特徴は、使用したヒアルロニダーゼの濃度に左右される(図9)。
[実施例11:本発明に係る生体材料によるアズールブルーの放出]
この実施例では、生体材料からのアズールブルーの放出を検討した。調べた生体材料は、
・第1のポリマーとしてのゼラチン、従って第1のポリマーネットワークとしてのゼラチンゲル(ゲル(A))と、
・第2のポリマーとしてのヒアルロン酸と、
・第1の酵素としてのヒアルロニダーゼと、
・第3の酵素としてのトランスグルタミナーゼと、
・アズールブルーと、を含む。
この実験は、本発明に係る生体材料が物質の放出を可能にし、この放出が制御されることを明瞭に実証している。
この実施例では、生体材料からのヒアルロン酸の放出を検討した。調べた生体材料は、・第1のポリマーとしてのゼラチン、従って第1のポリマーネットワークとしてのゼラチンゲル(ゲル(A))と、
・第2のポリマーとしてのヒアルロン酸と、
・第1の酵素としてのヒアルロニダーゼと、を含む。
ゲルからのヒアルロン酸の放出は、偏光分析法によって評価した。使用した偏光分析法は実施例5のものと同一であった。この物質放出は、寸法の関数として制御され、時間をかけて制御される。
従って、本発明の生体材料は、物質の制御された放出を可能にする。
Claims (23)
- 水性相と第1のポリマーネットワークとを含む生体材料において、第1のポリマーネットワークは、第1のタンパク質のポリマーもしくは糖類のポリマー、または第1のタンパク質のポリマーもしくは糖類のポリマーの混合物から構成され、第1のポリマーネットワークと水性相とは第1のゲル(A)を形成し、生体材料は、
前記第1のポリマーとは異なる、第2のタンパク質のポリマーもしくは糖類のポリマー、または第2のタンパク質のポリマーもしくは糖類のポリマーの混合物であって、ゲル(A)の水性相に溶解した状態で、または第2のゲル(B)の形態で、ゲル(A)に含まれている、第2のポリマーと、
第2のポリマーを分解するための第1の酵素と、を含む生体材料。 - タンパク質のポリマーは、フィブリン、グリアジン、ミオシン、グロブリン(7Sおよび11S)、アクチン、ミオグロブリン、コラーゲンおよびその誘導体、乳タンパク質、大豆タンパク質、小麦タンパク質、卵黄および卵白タンパク質、エンドウ豆タンパク質、ソラマメタンパク質、亜麻タンパク質、絹タンパク質、フィブロネクチン、ラミニン、エラスチン、およびビトロネクチンから選択される請求項1に記載の生体材料。
- 糖類のポリマーは、カラギーナン、アルギナート、キサンタン、キトサン、キチン、ヒアルロン酸、硫酸化グリコサミノグリカン、グリコーゲン、セルロースおよびその誘導体、ペクチン、デンプンおよびその誘導体、デキストラン、およびキシランから選択される請求項1または2に記載の生体材料。
- 第1の酵素は、メタロプロテイナーゼ族と、セリンプロテアーゼ族と、システインおよびアスパラギン酸プロテアーゼ族と、ADAM族と、アミラーゼ、セルラーゼ、デキストラナーゼ、プルラナーゼ、ペクチナーゼ、キチナーゼ、キサンタナーゼ、キトサナーゼ、およびヒアルロニダーゼを含むグリコシダーゼ類と、ヒドロキシアセチルリアーゼ、コンドロイチナーゼ、ヘパリナーゼ、およびアルギン酸リアーゼを含むリアーゼ類とから選択される請求項1〜3のいずれか一項に記載の生体材料。
- 第1のポリマーネットワークを分解することが可能であり、かつ、第1の酵素とは異なる、第2の酵素を含み、第1のポリマーネットワークは、第2の酵素の作用の下、ゲル(A)/溶液の転移を行うことが可能である請求項1〜4のいずれか一項に記載の生体材料。
- 前記第2の酵素は、メタロプロテイナーゼ族と、セリンプロテアーゼ族と、システインおよびアスパラギン酸プロテアーゼ族と、ADAM族と、アミラーゼ、セルラーゼ、デキストラナーゼ、プルラナーゼ、ペクチナーゼ、キチナーゼ、キサンタナーゼ、キトサナーゼ、およびヒアルロニダーゼを含むグリコシダーゼ類と、ヒドロキシアセチルリアーゼ、コンドロイチナーゼ、ヘパリナーゼ、およびアルギン酸リアーゼを含むリアーゼ類とから選択される請求項5に記載の生体材料。
- 生体材料は、第1のポリマーまたは第1のポリマーの混合物の間に結合を生成することが可能であり、かつ、第1の酵素および第2の酵素とは異なる、第3の酵素を含み、第3の酵素は溶液/ゲル(A)の転移を触媒することが可能である請求項1〜6のいずれか一項に記載の生体材料。
- 第3の酵素は、リシルオキシダーゼと、トランスグルタミナーゼと、トロンビンと、ジスルフィドイソメラーゼタンパク質と、スルフヒドリルチオールオキシダーゼと、ペルオキシダーゼと、リポキシゲナーゼと、アルギン酸エピメラーゼ、グルクロン酸イソメラー
ゼ、セロビオースエピメラーゼ、およびガラクトース−6−スルフリラーゼを含むエピメラーゼとから選択される請求項7に記載の生体材料。 - 生体材料は、第2のポリマーまたは第2のポリマーの混合物の間に結合を生成することが可能であり、かつ、第1の酵素、第2の酵素、および第3の酵素とは異なる、第4の酵素を含み、第4の酵素は溶液/ゲル(B)の転移を触媒することが可能である請求項1〜8のいずれか一項に記載の生体材料。
- 第4の酵素は、リシルオキシダーゼと、トランスグルタミナーゼと、トロンビンと、ジスルフィドイソメラーゼタンパク質と、スルフヒドリルチオールオキシダーゼと、ペルオキシダーゼと、リポキシゲナーゼと、アルギン酸エピメラーゼ、グルクロン酸イソメラーゼ、セロビオースエピメラーゼ、およびガラクトース−6−スルフリラーゼを含むエピメラーゼとから選択される請求項9に記載の生体材料。
- 第1のポリマーネットワークは、ゼラチンゲル、フィブリンゲル、およびアルギナートゲルから選択される請求項1〜10のいずれか一項に記載の生体材料。
- 第1のポリマーネットワークまたは第1のポリマーの混合物の量は、生体材料の総重量に対して0.1〜20重量%の間である請求項1〜11のいずれか一項に記載の生体材料。
- 第2のポリマーまたは第2のポリマーの混合物の量は、生体材料の総重量に対して0.01〜20重量%の間である請求項1〜12のいずれか一項に記載の生体材料。
- ゲル(A)の水性相、ゲル(B)、またはその両方に活性物質が溶解している請求項1〜13のいずれか一項に記載の生体材料。
- 活性物質は、静菌剤と、殺菌剤と、エオシン、デキストランブルー、メチレンブルー、アズールブルーを含む染料と、タンパク質と、ヒアルロン酸およびアルギナートを含む糖類と、リポソームと、ナノ粒子と、ミセルと、抗ニキビ剤と、抗アレルギー剤と、抗不安薬と、抗喘息剤と、抗癌剤と、脂質低下薬と、ホルモン性避妊薬と、抗うつ剤と、糖尿病治療薬と、鎮痛薬と、強壮薬と、血圧降下剤と、抗真菌剤と、抗生剤と、催眠剤と、ホルモン治療剤と、偏頭痛治療薬と、過剰体重を治療するために使用される薬剤と、パーキンソン病治療薬と、神経弛緩薬と、非ステロイド性抗炎症剤と、排卵誘発剤と、粘液溶解薬と、鎮咳剤と、勃起誘発剤と、および抗潰瘍剤とから選択される請求項14に記載の生体材料。
- 請求項1に記載の生体材料を調製するための方法であって、
a)水性相において、第1のタンパク質のポリマーもしくは糖類のポリマー、または第1のタンパク質のポリマーもしくは糖類のポリマーの混合物から構成される第1のポリマーネットワークを形成する工程であって、第1のタンパク質のポリマーもしくは糖類のポリマー、または第1のタンパク質のポリマーもしくは糖類のポリマーの混合物が第1のポリマーネットワークを形成する前記工程と、
b)第2のポリマーネットワークを形成することが可能であり、かつ、第1のポリマーまたは第1のポリマーの混合物とは異なる、第2のタンパク質のポリマーもしくは糖類のポリマー、または第2のタンパク質のポリマーもしくは糖類のポリマーの混合物を添加する工程と、を含み、
前記添加する工程は第1のポリマーネットワークの形成の前に実行される方法。 - 工程b)において、第2のポリマーまたは第2のポリマーネットワークを分解すること
が可能である第1の酵素を添加することを含む請求項16に記載の方法。 - 工程b)において、第1のポリマーネットワークの結合を分解することが可能である第2の酵素を添加することを含む請求項16または17に記載の方法。
- 工程b)において、第1のポリマーの間に結合を生成することが可能である第3の酵素を添加することを含む請求項18に記載の方法。
- 工程b)において、第2のポリマーの間に結合を生成することが可能である第4の酵素を添加することを含む請求項19に記載の方法。
- 工程b)において、少なくとも1つの活性物質を添加することを含む請求項16〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜14に記載の生体材料を含む、活性物質の制御された放出を行うための用具。
- コンタクトレンズと、電極と、センサと、介護用具と、包帯と、含浸圧定布と、帯具と、外科用包帯と、眼科用包帯と、歯科用包帯と、縫合製品と、治療用具と、整形外科物品と、外科用インプラントと、貼付剤と、経皮ゲルと、能動パッチと、軟組織用の内人工器官およびインプラントとを含む医療用具、組織工学のための用具、再構築材料、細胞培養用の用具、培養培地、ならびに培養支持体から選択される請求項22に記載の用具。
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