JP6091540B2 - 音波処理を用いた絹フィブロインのゲル化のための方法 - Google Patents
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Description
本発明は、音波処理を用いた絹フィブロインのゲル化のための方法と題され、かつ参照により組み入れられる、2007年5月29日出願の米国特許仮出願第60/940,554号に関し、かつその優先権を主張する。
本発明は、超音波処理によって迅速に絹フィブロインのゲル化を生じさせる方法を提供する。本方法から形成されたハイドロゲルは、例えば生体送達ビヒクルとして有用である。
生体適合性がありかつ生分解性のポリマーハイドロゲルは、組織工学および薬物放出の制御においてなど、生物医学的な適用のための生理活性分子および生理活性細胞を送達するために有用な担体である。精製された天然の絹フィブロインは、詳細なプロセスと環境パラメーターによって影響を受けるゲルの性質とにより、水溶性溶液からβ−シートに富む架橋ハイドロゲル構造を形成する。水溶性の天然絹タンパク質溶液に関して、以前のゲル化時間は、ゲル化動態を増加させる役割を担う高温および低pHを用いて、多くの場合数日間から数週間を要した。それらの条件は、一部の生理活性分子の取り込みに適しているが、活性細胞のおよび不安定な生理活性分子の取り込みには緩慢過ぎる場合がある。
[請求項1001]
以下の段階を含む、迅速に絹フィブロインのゲル化を生じさせる方法:
実質的な絹フィブロインのゲル化が超音波処理後の24時間未満で生じる、
ゲル化を開始させるのに十分な時間の超音波処理を含む処理に絹フィブロインを曝露する段階。
[請求項1002]
絹フィブロインのゲル化が、超音波処理後の2時間未満で生じる、請求項1001記載の方法。
[請求項1003]
絹フィブロインが、超音波処理後の約5分間〜約2時間までの範囲の時間でゲル化する、請求項1001記載の方法。
[請求項1004]
前記処理が塩溶液をさらに含む、請求項1001記載の方法。
[請求項1005]
塩溶液が、カリウム、カルシウム、ナトリウム、マグネシウム、銅、亜鉛およびそれらの組み合わせからなる群より選択されるイオンを含む、請求項1004記載の方法。
[請求項1006]
絹フィブロインが、約pH 4もしくはそれより低いpH、または約pH 7.5もしくはそれより高いpHを有する水溶性溶液の形態である、請求項1001記載の方法。
[請求項1007]
塩がカリウムであり、
塩濃度が100 mM未満であり、かつ
塩濃度のpHが約pH 4またはそれより低い、
請求項1005記載の方法。
[請求項1008]
以下の段階によって、絹フィブロインのゲル化時間を制御する方法:
絹フィブロインが約2時間以内に実質的にゲル化する、
ゲル化を開始させるのに十分な時間の超音波処理に絹フィブロイン溶液を接触させる段階。
[請求項1009]
絹フィブロインが、超音波処理後の約5分間〜約2時間までの範囲の時間でゲル化する、請求項1008記載の方法。
[請求項1010]
超音波処理の振幅および絹フィブロイン溶液の濃度によって、ゲル化時間を制御する、請求項1008記載の方法。
[請求項1011]
前記処理が塩溶液をさらに含む、請求項1008記載の方法。
[請求項1012]
絹フィブロイン溶液の濃度および塩溶液の濃度によってゲル化時間を制御する、請求項1011記載の方法。
[請求項1013]
絹フィブロインの濃度が4wt%またはそれより低く、
塩溶液がカリウムイオンを含み、かつ
カリウム塩溶液の濃度が20 mM〜100 mMまでの範囲である、
請求項1012記載の方法。
[請求項1014]
塩溶液の濃度およびpHによってゲル化時間を制御する、請求項1011記載の方法。
[請求項1015]
塩溶液がカリウムイオンを含み、
カリウム塩溶液の濃度が20 mM〜100 mMに及び、かつ
溶液のpHがpH 4またはそれより低い、
請求項1014記載の方法。
[請求項1016]
以下の段階を含む、少なくとも一つの物質を絹フィブロイン中に封入する方法:
ゲル化を開始させるための時間の超音波処理に絹フィブロイン溶液を接触させる段階;および
絹フィブロイン溶液中で実質的なゲル化が起こる前に、絹フィブロイン溶液に該物質を導入して、絹フィブロイン封入された物質を形成する段階。
[請求項1017]
前記物質が、治療剤もしくは生物学的材料またはその両者である、請求項1016記載の方法。
[請求項1018]
前記物質が、細胞、タンパク質、ペプチド、核酸、PNA、アプタマー、抗体、ホルモン、増殖因子、サイトカイン、酵素、抗菌性化合物、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも一つの生物学的材料である、請求項1017記載の方法。
[請求項1019]
前記細胞が幹細胞である、請求項1018記載の方法。
[請求項1020]
細胞増殖培地が、生物学的材料と共に絹フィブロイン中に導入される、請求項1018記載の方法。
[請求項1021]
前記物質が、小分子、薬物およびそれらの組み合わせからなる群より選択される治療剤である、請求項1017記載の方法。
[請求項1022]
絹フィブロイン封入された生物学的材料が、生体送達装置に適切である、請求項1016記載の方法。
[請求項1023]
実質的なゲル化が約2時間以内に起こる、請求項1016記載の方法。
[請求項1024]
実質的なゲル化が、約5分間〜約2時間までの範囲の時間内に起こる、請求項1016記載の方法。
[請求項1025]
前記処理が塩溶液をさらに含む、請求項1016記載の方法。
[請求項1026]
絹フィブロインが、約pH 4もしくはそれより低いpH、または約pH 7.5もしくはそれより高いpHを有する水溶性溶液の形態である、請求項1016記載の方法。
[請求項1027]
以下の段階を含む、少なくとも一つの物質を絹フィブロイン中に封入する方法:
絹フィブロイン溶液に該物質を導入する段階;および
ゲル化を開始させるための時間の超音波処理に絹フィブロイン溶液を接触させて、絹フィブロイン封入された物質を形成する段階。
[請求項1028]
前記物質が、小分子、薬物およびそれらの組み合わせからなる群より選択される治療剤である、請求項1027記載の方法。
[請求項1029]
実質的なゲル化が約2時間以内に起こる、請求項1027記載の方法。
[請求項1030]
実質的なゲル化が約5分間〜約2時間までの範囲の時間内に起こる、請求項1027記載の方法。
本発明は、本明細書において記載される特定の方法論、プロトコール、および試薬等に限定されず、それらは変動し得ることが理解されるべきである。本明細書において使用される用語は、特定の態様のみを記載する目的のためのものであり、かつ特許請求の範囲によってのみ定義される本発明の範囲を限定することを意図しない。
(a)ゲル化を開始させるための時間の超音波処理に絹フィブロイン溶液を曝露する段階;および
(b)絹フィブロイン中で実質的なゲル化が起こる前に、物質を絹フィブロイン中に導入し、それゆえに絹フィブロイン封入された物質を形成する段階。
物質は、超音波処理の前、間、または後に絹フィブロイン溶液中に導入されてもよい。
a5 mm直径×5 mm高さ。1.5 mm/分の変形速度、応力−歪み曲線のより低い部分(15%未満)の平均の傾きに基づく率。
b6 mm直径×2.4 mm高さ。2 mm/分の変形速度、応力−歪み曲線の初期部分の平均の傾きに基づく率。
c5 mm直径×1 mm高さ。荷重制御された40〜100 mN/分の変形速度。
d12.5 mm直径×1.5 mm高さ。荷重制御された25 mN/分の変形速度、初期の事前荷重力0.01 N〜0.25 Nの間で得られた傾きの絶対値と同等のヤング率。
e6 mm直径。0.5 mm/分の変形速度、応力−歪み曲線のより低い部分の平均の傾きに基づく率。
f12.7 mm直径×2 mm高さ。1 mm/分の変形速度。弾性率は、最初の10%の歪みに限定された応力対歪み曲線の傾きから得られた。
g10%の歪みにおいて平衡応力および初期の切断面領域から算出された平衡率。
絹フィブロイン水溶性貯蔵溶液を、以前に記載されたように調製した(Sofia et al., 54 J. Biomed. Mater. Res. 139−48 (2001))。簡単に、0.02 M炭酸ナトリウムの水溶性溶液中で、B. モリの繭を40分間煮沸し、続いて純水で完全にリンスした。乾燥後、抽出された絹フィブロインを60℃で4時間、9.3 M LiBr溶液中で溶解し、20%(w/v)溶液を得た。塩を除去するために、Slide−a−Lyzer透析カセット(MWCO 3,500, Pierce, Rockford, IL)を使用して、この溶液を蒸留水に対して2日間透析した。透析後、溶液は光学的に透明であり、繭に存在する通常は環境混入物由来の、プロセスの間に形成された少量の絹凝集物を除去するために、溶液を遠心分離した。絹フィブロイン水溶性溶液の最終濃度は、およそ8%(w/v)であった。乾燥後に公知の溶液容量の残留固形物を計量することによって、この濃度を決定した。水を用いて8%溶液を希釈し、より低濃度の絹溶液を調製した。より高濃度の絹溶液を得るために、Slide−a−Lyzer透析カセット(MWCO 3,500, Pierce)中の8%溶液を、10%(w/v)PEG(10,000 g/mol)溶液に対して室温で少なくとも24時間透析した(JinおよびKaplan, 2003; Kim et al., 2004)。所望の濃度に達するように、水を用いて容量を調整した。使用前には、全ての溶液を4℃で保存した。
絹のゲル化に対する塩濃度の影響を決定するために、1 M KCl貯蔵溶液および1 M CaCl2貯蔵溶液を、20 mM〜200 mMの最終塩濃度に達するよう絹溶液に添加した。ゲル化に対するpHの影響を決定するために、絹溶液を1 M HClまたは1 M NaOH溶液を用いて滴定し、かつpHメーターを用いてpHをモニタリングした。
様々な音波処理条件下での絹のゲル化を決定するために、1.5 mlエッペンドルフチューブ中の0.5 mLの絹(水)溶液を、Model 450 Power Supply、Converter(部品番号101−135−022)、1/2” Externally Threaded Disruptor Horn(部品番号101-147-037)および1/8”直径のTapered Microtip(部品番号101−148−062)からなるBranson 450 超音波細胞破砕装置(Branson Ultrasonics Co., Danbury, CT)を用いて音波処理した。出力は、10%〜50%の振幅(3ワット〜21ワット)で変動させ、かつ音波処理時間は、5秒〜30秒で変動させた。ゲル化に対する塩およびpHの効果を決定するため、上に記載されるように調製された0.5 mlの絹溶液を、20%の振幅(7ワット)で、かつ15秒音波処理した。音波処理後に溶液を37℃で保温し、チューブを回転させかつ溶液の不透明度変化を確認することによって、ゾル−ゲル遷移を視覚的にモニタリングした(Matsumoto et al.)。
2%絹(水)溶液の0.5 mlアリコートを、20%の振幅(7ワット)で30秒間音波処理し、直ちに0.01 mmの経路長のサンドイッチ石英セル(Nova Biotech, El Cajon, CA)にローディングした。Jasco−720 CD分光光度計(Jasco Co., Japan)を用いて、CD測定を実施した。100 nm/分の速度で4秒の蓄積時間を用い、37℃で全ての試料をスキャンし、4回の反復実験から結果を平均化した。絹のβシート構造形成の動態測定に関して、10秒毎のサンプリングで2.5時間、217 nmでの楕円率変化をモニタリングした。
機械性試験に適合させるために、大容量の絹ゲルを音波処理によって調製した。ガラスフラスコ中の4%、8%および12%(w/v)の絹溶液を、121℃で20分オートクレーブした。各々0.135 g/mlおよび0.037 g/mlの濃度まで、無菌Dulbecco's Modified Eagle Medium 粉末(DMEM粉末, Invitrogen, Carlsbad, CA)および炭酸水素ナトリウム(Sigma−Aldrich, St. Louis, MO)を用いて、オートクレーブした溶液を補足した。溶液の得られたpHは、pHメーターで確認し、pH 7.4であった。15 mlのFalconプラスチックチューブに7 mlのアリコートを添加し、続いて20%、30%、40%の振幅(各々、7ワット、10ワット、15ワット)で30秒間音波処理した。音波処理された溶液の6mlを小型培養皿に添加し(BD Falcon(商標),番号35−3001, BD Biosciences, Palo Alto, CA)、ゲル表面上の不透明な特徴および凝縮に基づきゲル化が完了するまで、細胞培養パラメーターを見積もるために37℃インキュベーター中で視覚的にモニタリングした。続いて、ゲル化後すぐに、機械性試験のために9.525 mm直径のプラグ(2 mm〜3 mmの高さ)を穿孔した。試験に先立ち1時間超、完全DMEM溶液(Gibco/Invitrogen)中でゲルプラグを事前に適当な状態にした。
4%、8%、12%(w/v)の絹ゲルプラグ(直径=4 mm;高さ=2 mm〜3 mm)を上に記載されるように調製し、続いて24ウェルプレート中で1 mLのプロテアーゼXIV(Sigma−Aldrich)溶液に浸漬した。5 U/mLの濃度に達するように酵素粉末をPBSに溶解することによって、プロテアーゼ溶液を新たに調製し、24時間毎に新規調製された溶液と置換した。また24時間毎に新調される1 mLのPBSに、対照プラグを浸漬した。全ての試料を、37℃で保温した。1日目、2日目、3日目、4日目および7日目に、4個のプラグを水で洗浄し、ゲル表面上の過剰な水を除去するためにティッシュペーパーで拭き取り、計量した。
以前に記載されたように、同意ドナー由来の新しい全骨髄吸引液(Clonetic−Poietics, Walkersville, MD)からhMSCを単離し(Meinel et al., 71 J. Biomed. Mater. Res. A 25−34 (2004); Meinel et al., 88 Biotechnol. Bioeng. 379−91 (2004))、90% DMEM、10%ウシ胎仔血清(FBS)、0.1 mM非必須アミノ酸、100 U/mLペニシリン、1000 U/mLストレプトマイシン、0.2%ファンギゾン抗真菌剤、および1 ng/mL塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)を含む増殖培地中で培養拡大した。使用の前に、継代数3〜4回の細胞を培養フラスコからトリプシン処理し、5×107細胞/mLの細胞密度を得るためにDMEMで再懸濁した。15 mLの4%、8%および12%(w/v)の絹溶液を蒸気滅菌(オートクレーブ)し、上に記載されるようにDMEM粉末および炭酸水素ナトリウムを用いて補足した。15 mLファルコンプラスチックチューブに、5 mLのアリコートを添加し、各絹濃度に関して合計で二つのチューブ(対照および播種された細胞)を調製した。50%の振幅で30秒間、層流フード中で4%(w/v)絹溶液(5 mL)を音波処理し、30分間の保温の後、溶液を同一条件下で再度音波処理した。二回目の音波処理の後、5分〜10分以内に溶液を室温に冷却し、続いて50 mLの細胞懸濁液を添加し、5×105細胞/mLの最終濃度に達するように音波処理された絹溶液と混合した。同一の様式で対照試料を音波処理したが、細胞懸濁液の代わりに50 mLのDMEMを音波処理後に添加した。各試料群に関して調製された合計3つのウェルを用いて、混合物の1.5 mLアリコートを、12ウェル細胞培養プレートに迅速にピペット分注した。8%および12%(w/v)溶液を、各々、40%および30%の振幅で、30秒間一回音波処理した。hMSC懸濁液の50 mlアリコートを添加し、上に記載されるように混合物をプレートした。続いて、全てのプレートを37℃および5% CO2で保温した。
位相差顕微鏡−
培養の2日目、6日目、14日目および21日目で、Sony Exwave HAD 3CCDカラービデオカメラが装備された位相差光学顕微鏡(Carl Zeiss, Jena, Germany)によって、細胞形態をモニタリングした。
DNAアッセイによって細胞増殖を評価した。簡単に、各時点で、各群由来の4個のゲルプラグを、PBS、pH 7.4を用いて洗浄し、計量し(湿重量)、氷中でマイクロシザーを用いて細断した。製造者の使用説明書に従いPicoGreenアッセイ(Molecular Probes, Eugene, OR)を使用して、DNA含量(N=4)を測定した。480 nmの励起波長および528 nmの発光波長で、試料を蛍光定量的に測定した。同一アッセイで得られた標準曲線に基づいてDNA含量を算出し、各ゲルプラグの湿重量によってさらに正規化した。
ゲルプラグ中のhMSCの生存率を、生存/死亡アッセイ(Molecular Probes, Eugene, OR)によって検査した。簡単に、培養終了時に、hMSCが播種された各群のゲルプラグをPBSで洗浄し、二等分に切断し、PBS中の2 mMカルセインAM(生存細胞の染色)および 4 mMエチジウムホモダイマー(EthD−1、死細胞の染色)中で、37℃で30分間保温した。Lasersharp 2000ソフトウェアを有する共焦点顕微鏡(Bio−Rad MRC 1024, Hercules, CA)によって、切断されたゲルの切片を画像化した(励起/発光〜495 nm/〜515 nm)。一連の水平切片から深度投影顕微鏡写真を獲得し、明確に定義された細胞コロニーの全高に基づいて、互いに様々な距離で(1μm〜10μmの漸増)画像化した。様々な深度での静止画像を取り込み、「z軸積み重ね」編集画像に関して、後に一連の顕微鏡写真を組み合わせた。
細胞を播種された絹ゲルをPBS中で洗浄し、組織学的解析の前に、10%中性緩衝ホルマリン中で2日間固定した。一連の段階的エタノールによって試料を脱水し、パラフィン中に包埋し、5 mmの厚さで薄片に切断した。組織学的評価のために、切片を脱パラフィン化し、一連の段階的エタノール処理によって再水和し、ヘマトキシリンおよびエオシン(HおよびE)を用いて染色した。
スチューデントt検定を使用して、統計学的解析を行った。pp0.05の場合、差異が有意であると見なされ、かつpp0.01の場合は、極めて有意であると見なされた。
Claims (15)
- 迅速に絹フィブロインのゲル化を生じさせる方法であって、該方法は、
ゲル化を開始させる5秒〜60秒の時間の超音波処理を含む処理に水溶性絹フィブロイン溶液を曝露する段階
を含むものであり、
絹フィブロインがpH 7.5またはそれより高いpHを有する水溶性溶液の形態であり、かつ絹フィブロインが、蚕によって産生される絹、クモによって産生される絹、およびそれらの変種からなる群から選択される、方法。 - 絹フィブロインのゲル化が、超音波処理後の2時間未満で生じる、請求項1記載の方法。
- 水溶性絹フィブロイン溶液が塩をさらに含む、請求項1記載の方法。
- 塩が、カリウム、カルシウム、ナトリウム、マグネシウム、銅、亜鉛、およびそれらの組み合わせからなる群より選択されるイオンを含む、請求項3記載の方法。
- 塩がカリウムであり、かつ塩濃度が100 mM未満である、請求項4記載の方法。
- 絹フィブロインが、超音波処理後5分〜2時間でゲル化する、請求項1記載の方法。
- 絹フィブロインが、超音波処理後24時間未満でゲル化する、請求項1記載の方法。
- 少なくとも一つの物質を絹フィブロイン中に封入する方法であって:
(i) 以下の段階:
a)ゲル化を開始させる5秒〜60秒の時間の超音波処理に水溶性絹フィブロイン溶液を接触させる段階であって、
絹フィブロインがpH 7.5またはそれより高いpHを有する水溶性溶液の形態であり、かつ絹フィブロインが、蚕によって産生される絹、クモによって産生される絹、およびそれらの変種からなる群から選択される、段階;ならびに
b)絹フィブロイン溶液中でゲル化が起こる前に、絹フィブロイン溶液に該物質を導入する段階
を含み、それにより絹フィブロイン封入された物質を形成する、または
(ii) 以下の段階:
a)水溶性絹フィブロイン溶液に該物質を導入する段階;ならびに
b)ゲル化を開始させる5秒〜60秒の時間の超音波処理に絹フィブロイン溶液を接触させる段階であって、
絹フィブロインがpH 7.5またはそれより高いpHを有する水溶性溶液の形態であり、かつ絹フィブロインが、蚕によって産生される絹、クモによって産生される絹、およびそれらの変種からなる群から選択される、段階
を含み、それにより絹フィブロイン封入された物質を形成する、
方法。 - 物質が、治療剤もしくは生物学的材料、またはその両者である、請求項8記載の方法。
- 物質が、細胞、タンパク質、ペプチド、核酸、PNA、アプタマー、抗体、ホルモン、増殖因子、サイトカイン、酵素、抗菌性化合物、小分子、薬物、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項8記載の方法。
- 細胞が幹細胞である、請求項10記載の方法。
- 細胞増殖培地が生物学的材料と共に絹フィブロイン溶液中に導入される、請求項9記載の方法。
- 絹フィブロイン封入された生物学的材料が、生体送達装置に適切である、請求項8記載の方法。
- 絹フィブロインが、超音波処理後5分〜2時間でゲル化する、請求項8記載の方法。
- 絹フィブロインが、超音波処理後24時間未満でゲル化する、請求項8記載の方法。
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