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BESCHREIBUNG
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Die Erfindung betrifft tlikropellets, Mikrokügelchen bzw.
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Mikrokapseln, die mindestens einen Wirkstoff enthalten, Verfahren
zur Herstellung dieser Mikropellets und deren Verwendung.
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Es ist häufig wUnschenswert, die Wirkung eines Arzneimittelwirkstoffs
zu verlängern. Um eine solche verzögerte Wirkstofffreisetzung oder einen solchen
Depot-Effekt zu erreichen, kann der Wirkstoff durch chemische Slodifikation abgeändert
werden oder mit dazu geeigneten Trägerstoffen zu entsprechenden pharmazeutischen
Zubereitungsformen verarbeitet werden. Für eine Anzahl von Anwendungen ist es von
Interesse, daß das als Depot zu verabreichende Arzneimittel kleine bis sehr kleine
Dimensionen aufweist. Solche Teilchen, die den meist festen Wirkstoff entweder in
einen Hilfsstoff eingebettet oder mit diesem umhüllt enthalten und deren Größe von
einigen Millimetern bis zu Bruchteilen von Rm variiert, nennt man Mikrokapseln,
Mikropellets oder Mikrokügelchen.
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In der Pharmazie werden Mikropellets zur Geschmackskorrektur, zur
Verbesserung der Stabilität, der Verträglichkeit und der Handhabung sowie zur Regulierung
der Freigabe und der biologischen Verfügbarkeit des Arzneimittelwirkstoffs im menschlichen
oder tierischen Körper verwendet. Die Freigabe des Wirkstoffs aus den S kropellets
kann durch unterschiedliche Mechanismen oder Kombinationen davon erfolgen, wie durch
Zerfall, Erodieren, Auflösen, durch biologischen Abbau der Mikropellots oder durch
Diffusion. Ein besonderer Vorteil von
in dieser Weise mikroverkapselten
Arzneimittelwirkstoffen ist die Bequemlichkeit, mit der das Präparat parentheral
durch Injektion verabreicht werden kann. Zudem werden parentheral zu gebende Arzneimittel
formen mit kleineren Abmessungen von dem Gewebe besser vertragen als größere Implantate,
die Entzündungen und sogar Krebs verursachen können.
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Manchmal ist es wünschenswert und in gewissen Fällen sogar erforderlich,
daß das,Eellet- oderal wieder aus dem behandelten Medium verschwindet. Solche Anforderungen
können bei der Anwendung in der Industrie, in der Wasserhaushaltung, in der Landwirtschaft,
beispielsweise aus Gründen des Umweltschutzes, sowie in der Veterinärmedizin und
insbesondere in der Humanmedizin gestellt werden, in welch letzteren Bereichen es
im Prinzip erforderlich ist, das Pelletmaterial zu physiologisch annehmbaren Bruchstücken
abzubauen und zu beseitigen.
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Ein derartiger Abbau des Pelletmaterials wird im allgemeinen dadurch
erreicht, daß das Rapselmaterial im Organismus aufgelöst oder zu löslichen Produkten
abgebaut wird. Derartige an sich unlösliche, aber nach einem biologischen Abbau
lösliche Abbauprodukte liefernde Verbindungen können für die Verlängerung der Wirkung
des Wirkstoffs über längere Zeit von großer Bedeutung sein.
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Der vorliegenden Erfindung liegt nun die Aufgabe zugrunde, für das
Einsatzgebiet und insbesondere für menschliche und tierische Organismen unschädliche
Mikropellets bereitzustellen, die eine verzögerte Wirkstoffe freisetzung ermöglichen.
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Diese Aufgabe wird durch die erfindungsgemäßen Mikropellets, Mikrokapseln
oder Mikrokügelchen gelöst, die
aus mindestens einem Wirkstoff
bestehen, der in ein biologisch abbaubares, polymeres Trägermaterial eingebettet
ist.
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Die erfindungsgemäßen Mikropellets können als Wirkstoff eine biologisch
oder pharmakodynamisch aktive Substanz, wie ein Düngemittel, ein Schädlingsbekämpfungsmittel,
ein Herbizid, einen Farbstoff und/ oder einen Arzneimittelwirkstoff bzw. eine endokrine
Verbindung enthalten. Erfindungsgemäß besonders bevorzugte Arzneimittelwirkstoffe
sind Oestron, Testosteron Norgestrel, Norethindron und Norethindronacetat sowierZarkotika-Antagonisten,
wie Naltrexon, Naloxon oder Cyclazocin.
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Das biologisch abbaubare, polymere Trägermaterial der erfindungsgemäßen
Mikropellets, in das der bzw. die Wirkstoffe eingebettet sind, ist ein Material,
das im Organismus von Menschen und Tieren zu gut verträglichen Produkten abgebaut
wird. In dieser Hinsicht besonders interessante Verbindungen sind die Polymeren
von Hydroxycarbonsäuren, wie beispielsweise Polymilchsäure, Polyglycolsäure oder
Polycitronensäure.
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Diese Verbindungen sind bereits als chirurgisches Nahtmaterial auf
ihre Anwendungsmöglichkeiten im menschlichen Organismus weitgehend untersucht worden.
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Eine Reihe von Anwendungszwecken dieser biologisch abbaubaren Polymeren
sind in der DE-OS 2 051 580 und der US-PS 3 736 646 offenbart. Es hat sich gezeigt,
daß diese Polymeren, insbesondere die Polymilchsäure und die Polyglycolsäure von
dem lebenden Organismus völlig abgebaut werden und daß die gebildeten Abbauprodukte
innerhalb von einigen Monaten ausgeschieden werden ohne daß erwähnenswerte Entzündungen
oder andere schädliche Nebenwirkungen festgestellt werden konnten. Dabei-wird die
Polymilchsäure als Kohlendioxid aus dem Organismus abgeführt.
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Es hat sich ferner gezeigt, daß das Molekulargewicht
dieser
polymeren Trägermateralien eine wichtige Rolle in der Abbaugeschwindigkeit spielt,
wobei Polymere mit hohem Molekulargewicht langsamer abgebaut werden als Polymere
mit niedrigem Molekulargewicht. Es ist daher möglich, die Wirkstofffreisetzung der
erfindungsgemäßen Mikropellets dadurch zu steuern, daß man Einfluß auf das Molekulargewicht
des das Trägermaterial der beanspruchten Mikropellets bildenden Polymeren nimmt.
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Ausführliche Berichte über die erfolgreiche Anwendung solcher biologisch
abbaubaren Polymere im lebenden Organismus finden sich in: Arch.Surg. 93 (1966),
839, Can.J.Surg. 15 und inder GB-PS 1 048 088. Diese Materialien sind aber auch
außerhalb menschlicher und tierischer Organismen abbaubar, da sie beispielsweise
in Gegenwart von Feuchtigkeit einer langsamen Hydrolyse unterliegen (siehe Env.
Sci.Techn. 7, 10, Cm 973) 955).
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Erfindungsgemäß können als polymeres Trägermaterial auch Copolymere
verwendet werden, die durch Polymerisation-von beispielsweise Lactid mit einem intramolekularen
zyklischen Ester, wie beispielsweise Glycolid, Propiolacton oder Butyrolacton, oder
einem intermolekularen zyklischen Ester von beispielsweise Hydroxybuttersäure, Hydroxyvaleriansäure
oder Hydroxystearinsäure, gebildet werden. Weitere Comonomere und die damit gebildeten
Copolymeren und ihre Anwendung sind in der US-PS 3 773 9T9, der NL-PS 6 605 292,
der NL-PS 6 605 197, der FP-PS 1 478 694 der DE-OS 2 062 604 und der DE-OS 2 257
334 beschrieben.
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Die Methoden zur Polymerisation von Hydroxycarbonsäuren und insbesondere
von Lactid sind ausführlich beschrie-
ben in der DE-OS 2 118 127,
den US-Patentschriften 3 773 919, 2 703 316, 2 758 987 und 3 498 957 sowie der FR-PS
1 425 333.
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Das polymere Trägermaterial der erfindungsgemäßen Mikropellets kann
durch Polymerisation oder durch Polykondensation gebildet werden, wobei diese Reaktionen
in Gegenwart des in die Mikropellets einzubringenden Wirkstoffs durchgeführt werden.
Der WIrkstoff wird dabei in dem oder den Monomeren dispergiert oder gelöst.
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Erfindungsgemäß ist es möglich, die Wirkstofffreisetzung aus den Mikropellets
dadurch zu beeinflussen, daß man den Wirkstoff über reaktive Gruppen chemisch an
das polymere Trägermaterial bindet oder indem man solche chemische Bindung verhindert,
indem man etwa vorhandene reaktive Gruppen der Wirkstoffe durch Einführung von die
angestrebte Wirkung nicht beeinträchtigenden Schutzgruppen gegen die bei der Polymerisation
oder der Polykondensation ablaufenden Reaktionen schützt. Im ersteren Fall wird
ersichtlich eine stärkere Verzögerung der Wirkstofffreisetzung gegenüber der zweiten
Ausführungsform erreicht.
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Die beanspruchten Mikropellets besitzen eine Teilchengröße von vorzugsweise
etwa 0,1 bis etwa 2000 ßm und noch bevorzugter von etwa 0,5 bis etwa 5,0 pm.
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Die üblichen Methoden zur Herstellung von Mikropellets sind gut bekannt,
Man kann sie in physikalische Methoden, wie die Koacervation, und chemische Methoden,
insbesondere die Polymerisation und die Polykondensation, einteilen. Die Bildunq
der Mikropellets durchlvoacervation wird am meisten verwendet (siFe J.Pharm.Sci.
59 (1970) 1367). Das üblichste Polymerisationsverfahren ist die Grenzflächen-Pdymerisation
(siehe Science 146 (1964)
524). Die Polymerisation kann nach dem
Dispergieren der monomeren Phase mit oder ohne Hilfe von Emulgatoren und oberflächenaktiven
Mitteln als Emulsions- bzw. Suspensions- oder Perlpolymerisation verlaufen. Der
Zusatz weiterer Stabilisatoren kann dabei von Vorteil sein.
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Im ersten Fall erhält man meist kleine Teilchen, während nach der
zweiten Verfahrensvariante die Teilchen in der Regel größer sind (J.Polymer Sci.
5, 2 (1950) 217).
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Bis jetzt sind zur Herstellung der Poly-hydroxycarbonsäuren nur Verfahren
beschrieben worden, bei denen die Monomeren ohne Anwesenheit eines Wirkstoffs polymerisiert
oder polykondensiert werden.
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Gegenstand der Erfindung ist nun auch ein Verfahren zur Herstellung
der oben beschriebenen Mikropellets das dadurch gekennzeichnet ist, daß man a) die
monomere Phase mit dem bzw. den darin suspendierten oder gelösten Wirkstoffen unter
Anwendung an sich bekannter Methoden bei einer Temperatur oberhalb des Schmelzpunkts
des bzw. der das polymere Trägermaterial bildenden Monomeren in einer gut getrockneten,
äußeren inerten Phase dispergiert, b) die dispergierte, innere, monomere Phase durch
Polymerisation oder Polykondensation verfestigt und c) die gebildeten Mikropellets
durch Filtration oder Zentrifugation abtrennt und durch Waschen reinigt.
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Das erfindungsgemäße Verfahren ist somit eine Dispersions-Polymerisation,
bei der die flüssigen Monomeren in einer inerten Phase dispergiert werden. Das Dispergieren
kann in verschiedener Weise erreicht werden, -am einfachsten mit Hilfe eines Propellers
oder
eines Magnetrührers. Die Tröpfchen sind dann relativ groß
und variieren in ihrer Teilchengröße von einigen Am bis zu einigen Millimetern.
Die nach der Polymerisation erhaltenen Mikropellets besitzen eine entsprechende
Größe. Es ist somit ohne weiteres möglich, die Teilchengröße der Mikropellets in
dieser Weise zu steuern und in dieser Weise auch einen Einfluß auf die Verweildauer
des Wirkstoffs in dem zu behandelnden Anwendungsgebiet, d. h. dem tierischen oder
menschlichen Organismus, zu nehmen, die ja von dem Zeitraum abhängt, der für den
Abbau des polymeren Trägermaterials erforderlich ist.
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Man kann die monomere Phase auch unter Verwendung von Durchlaufhomogenisatoren
dispergieren. Die in dieser Weise gebildeten Tröpfchen sind in Abhängigkeit von
dem verwendeten Homogenisator (Rotor-Stator-, Kolben-bzw. Ultraschall-Homogenisator)
sehr klein, so daß die Teilchengröße der nach der Polymerisation erhaltenen Mikropellets
vorwiegend im Submikrometer- bis Mikrometerbereich liegt. Die kleineren Teilchen
eignen sich ihrer Größe wegen sehr gut im medizinischen Bereich; da sie durch Injektion
parentheral verabreicht werden können.
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Das Dispergieren-der monomeren Phase in Gegenwart der Wirkstoffe und
ggf. zu verwendenden Hilfsstoffe, wie Weichmachn, kann unter Anwendung von üblichen
Stabilisatoren, viskositätserzeugenden Schutzkolloiden oder oberflächenaktiven Substanzen
bewirkt werden, wobei man vorzugsweise ohne den Einsatz solcher Dispergatoren arbeitet.
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Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man als äußere, . inerte
Phase trockene Kohlenwasserstofffraktionen mit genügend hohem Siedepunkt verwenden,
die
man zur Verbesserung der Stabilität der Dispersion mit bestimmten
Hilfsmitteln, wie oberflächenaktiven oder viskositätserhöhenden Substanzen oder
Schutzkolloiden versetzt. Ohne den Einsatz solcher Hilfsstoffe erhält man gute Dispersionen
dann, wenn man erfindungsgemäß als äußere, inerte Phase flüssige Silikonöle verwendet.
Vorzugsweise verwendet man ein Silikonöl mit einer Viskosität von 100 cSt und einer
Dichte von 0,968 bei 250 C.
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Als monomere Phase verwendet man bei dem beanspruchten Verfahren Monomere,
die bei der Polymerisation oder der Polykondensation ein Trägermaterial ergeben,
das im Organismus von Menschen und Tieren zu gut verträglichen Produkten abgebaut
wird, wozu man vorzugsweise polymerisierbare Hydroxycarbonsäuren oder deren intramolekulare
oder intermolekulare Ester, wie Lactid und/oder Glycolid verwendet. Man kann auch
Lactid-Copolymere dadurch bilden, daß man Lactid in Kombination mit mindestens einem
Monomeren aus der Glycolid, Propiolacton, Butyrolacton und/oder die intermolekularen
Ester von Hydroxybuttersäure, Hydroxyvaleriansäure oder Hydroxystearinsäure umfassenden
Gruppe copolymerisiert.
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Dabei ist es wichtig, daß der oder die in die Mikropellets einzubringenden
Wirkstoffe in der monomeren Phase dispergiert oder gelöst werden, wobei man als
Wirkstoffe einen der oben angegebenen Wirkstoffe verwenden kann.
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Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man die Polymerisationsreaktion
oder die Polykondensationsreaktion in Gegenwart eines mit der äußeren, inerten Phase
mischbaren Polymerisationskondensators durchführen. Hierzu verwendet man insbesondere
eine anioni-
sche Koordinationsverbindung der -allgemeinen Formel
MX2 in der M für Calcium, Strontium, Magnesium oder Zink und X unabhängig voneinander
für Kohlenwasserstoffgruppen, insbesondere Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
Alkoxygruppen, vorzugsweise Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryloxygruppen,
Hydroxylgruppen, Acyloxygruppen, vorzugsweise Acyloxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
oder Halogenatome, wie Chloratome, Bromatome oder Jodatome stehen. Bevorzugt verwendet
man als Katalysator Diäthylzink oder Tetraphenylzinn. Man kann den Katalysator in
Form einer Lösung in beispielsweise einem flüssigen, niedrig molekularen Kohlenwasserstoff,
wie Hexan, einsetzen.
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Wie aus der US-PS 3 498 957 bekannt ist, verläuft die Reaktion bei
einer höheren Konzentration des Katalysators schneller, wobei man jedoch ein Polymeres
mit einem geringeren mittleren Molekulargewicht erhält.
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Erfindungsgemäß hat es sich als vorteilhaft erwiesen, den Katalysator
in einer Menge von 0,01 bis 1 %, bezogen auf das Gewicht des oder der Monomeren
zu verwenden.
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Die zur erstellung der erfindungsgemäßen Mikropellets durchgeführte
Polymerisations- oder Polykondensationsreaktion wird unter strengstem Ausschluß
von Wasser und vorzugsweise unter der Atmosphäre eines inerten Schutzgases, wie
unter Stickstoff, bei einer Temperatur durchgeführt, die oberhalb des Schmelzpunkts
des oder der verwendeten Monomeren liegt. Vorzugsweise arbeitet man bei einer Temperatur
von Raumtemperatur bis etwa 2000 C und auch bevorzugt bei einer Temperatur von etwa
1300 C.
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Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verläuft die Polymerisation von
der äußeren Seite der in Form von Tröpfchen. vorliegenden monomeren Phase nach innen,
wobei
sich bei einer ausreichend schnellen Polymerisation die Tröpfchen
verfestigen, wobei man glasartige, kleine Kügelchen, bzw. Mikropellets mit einer
weißen oder schwach gelben Farbe erhält. Nach Ablauf der Reaktion wird die äußere,
inerte Phase durch Abfiltrieren oder Zentrifugieren entfernt, wonach man die Mikropellets
durch wiederholtes Waschen mit einem geeigneten Lösungsmittel von evtl. noch vorhandenen
Katalysatorresten reinigt.
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Die in die beanspruchten Mikropellets eingebrachten Wirkstoffe können
in grober oder in mikronisierter Form suspendiert, vorzugsweise aber in der monomeren
Phase gelöst werden. Da die angewandte Disperisationspolymerisation eine schnelle
Reaktion ermöglicht, die meist innerhalb von einigen Minuten beendet ist, können
viele Wirkstoffe ohne Beeinträchtigung ihrer Stabilität verwendet werden.
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Wie bereits erwähnt, kann das angestrebte Molekulargewicht des polymeren
Trägermaterials der erfindungsgemäßen Mikropellets d. h. der Poly-hydroxycarbonsäuren
auf übliche Weise, durch Variation der Art und der Konzentration des Katalysators
und der Zeit und der Temperatur der Reaktion beliebig eingestellt werden. Hierdurch
wird es möglich, die Abbaugeschwindigkeit des Polymeren zu beeinflussen, die dem
Molekulargewicht proportional ist. Die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs
ist somit nicht nur über die Teilchengröße der Mikropellets oder die Einbettungsart
des Wirkstoffs zu steuern, sondern auch über das Molekulargewicht des polymeren
Trägermaterials. Wie bereits angesprochen, hängt die Freisetzungsgeschwindigkeit
auch davon ab, ob der Wirkstoff in freier oder an das Polymere gebundener Form vorliegt.
enn der Wirkstoff eine Gruppe aufweist, die während der
Polymerisation
mit dem polymeren Trägermaterial reagieren kann, so entsteht eine lockere Polymer-Wirkstoff-Assoziation,
die eine zusätzliche Möglichkeit bildet, die Wirkungsdauer erheblich zu beeinflussen.
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Wird aber die reaktive Gruppe eines Wirkstoffs, beispielsweise durch
Veresterung oder in anderer Weise abgeschirmt oder besitzt der Wirkstoff keine reaktive
Gruppe, die mit dem Trägermaterial reagieren kann, so liegt der Wirkstoff nach der
Polymerisation frei in den Mikropellets vor.
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Die Vorteile der vorliegenden Erfindung lassen sich wie folgt zusammenfassen:
Es wird eine einfache und direkte Methode zur Herstellung von wirkstoffhaltigen
Mikropellets aus einem biologisch abbaubaren Trägermaterial angegeben; über die
Steuerung des Molekulargewichts des polymeren Trägermaterials und die Größe der
Mikropellets ist eine große Variationsbreite zur Steuerung der Wirkstofffreisetzung
gegeben; es ergeben sich vielfältige Anwendungsmöglichkeiten der aus umweltfreundlichen
und gewebeunschädlichen, biologisch abbaubaren Materialien gebildeten Mikropellets;
die Wirkstofffreisetzung aus den Mikropellets läßt sich gut auch über den Einbau
des Wirkstoffs in das Polymergerüst steuern; und die Mikropellets lassen sich bequem
auch durch Insektion verabreichen.
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Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der oben beschriebenen
MikroPellets zur Prophylaxe und Therapie in der Human- und Veterinärmedizin, insbesondere
bei der Behandlung von Drogenabhängigen mit z. B. Narkotika-Antagonisten wie z.
B. Naltrexon, Naloxon oder Cyclazocin.
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Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Er-
findung.
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Beispiel 1 Man beschickt einen Rundkolben, der mit einem Magnetrührstäbchen
ausgerüstet ist, mit 5 g Silikonöl (mit einer Viskosität von 100 cSt und einer Dichtevon
0,968 bei 250 C) und trocknet das Material während einer Stunde bei 1400 C und einem
Druck von weniger als 0,1 mm Hg. Nach dem Kühlen gibt man unter Stickstoff 0,5 g
Lactid und 20 mg Oestron zu. Nach dem weiteren Trocknen durch wiederholtes Evakuieren
bei Raumtemperatur wird die Temperatur auf 1300 C erhöht. Die geschmolzlne monomere
Phase, in der sich das Oestron gelöst hat, wird durch Rühren in Form von kleinen
Tröpfchen in dem Silikonöl verteilt.
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Dann gibt man mit-Hilfe einer Injektionsspritze 0,2 ml einer 25 %igen
Lösung von Diäthylzink in Hexan zu. Innerhalb von etwa 5 Minuten ist die Reaktion
vollständig abgelaufen, wonach man die festen Teilchen auf Raumtemperatur abkühlt.
Man zentrifugiert sie ab und wäscht sie mit Hexan. Man erhält weiße bis hellgelbe,
runde Mikropellets mit einem Teilchendurchmesser von etwa 100 bis 1000%m.
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Beispiel 2 In einem Rundkolben, der mit einem Rotations-Eintauchhomogenisator
ausgerüstet ist, trocknet man 25 g des in Beispiel 1 beschriebenen Silikonöls. Nach
dem Kühlen unter Stickstoff gibt man 5 g Lactid und 500 mg Testosteron zu und befreit
die Materialien durch wiederholtes Evakuieren bei Raumtemperatur von Luft und Wasser.
Anschließend schmilzt man die monomere Phase bei einer Temperatur von 1300 C und
zerteilt sie bei einer hohen Rotationsgeschwindigkeit des Homogenisators in sehr
kleine Tröpfchen. Dann wird durch Zugabe von 0,5 ml einer 25 %igen Lösung von Diäthylzink
in Hexan sofort polymerisiert. Die Reaktion ist innerhalb von 5 Minuten beendet,
wonach man die festen Teilchen nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur durch Zentrifugieren
isoliert und mit Hexan wäscht .Die pie erhaltenen schwach
gelben
Kügelchen besitzen eine Teilchengröße von weniger als 15 pm. Das in die Mikropellets
eingebettete Testosteron ist dabei an die Polymllchsäurematrix gebunden.
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Beispiel 3 Man beschickt den in Beispiel 2 beschriebenen Rundkolben
mit 25 g des in Beispiel 1 angegebenen Silikonöls.
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Nach dem Kühlen gibt man unter Stickstoff 1,5 g Lactid und 300 mg
Norethindronacetat zu und befreit die Reaktionsteilnehmer bei Raumtemperatur durch
wiederholtes Evakuieren von luft und Wasser. Nach dem Schmelzen der monomeren Phase
bei einer Temperatur von 1300 C homogenisiert man sie in der innerten Phase. Dann
bringt man die Polymerisation durch Zugabe von 0,5 ml einer 25 %igen Lösung von
Diäthylzink in Hexan in Gang. Im Verlaufe von 2 Minuten ist die Reaktion beendet.
Man isoliert die festen Teilchen nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur durch Zentrifugieren
und wäscht sie mit Hexan. Die erhaltenen Mikropellets besitzen eine Teilchengröße
von weniger als 10 pm. In diesen Mikropellets liegt das Norethindronacetat in freier
und nicht gebundener Form vor.