DE2842088A1 - Arzneimittel mit verzoegerter wirkstoffabgabe - Google Patents

Arzneimittel mit verzoegerter wirkstoffabgabe

Info

Publication number
DE2842088A1
DE2842088A1 DE19782842088 DE2842088A DE2842088A1 DE 2842088 A1 DE2842088 A1 DE 2842088A1 DE 19782842088 DE19782842088 DE 19782842088 DE 2842088 A DE2842088 A DE 2842088A DE 2842088 A1 DE2842088 A1 DE 2842088A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
polymer
drug
medicament according
iii
general formulas
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19782842088
Other languages
English (en)
Inventor
Dennis Jamiolkowski
Shalaby Wahba Shalaby
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ethicon Inc
Original Assignee
Ethicon Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ethicon Inc filed Critical Ethicon Inc
Publication of DE2842088A1 publication Critical patent/DE2842088A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A61K9/204—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/12—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/16—Dicarboxylic acids and dihydroxy compounds
    • C08G63/18—Dicarboxylic acids and dihydroxy compounds the acids or hydroxy compounds containing carbocyclic rings

Description

u.Z.: M 752
Case: ETH 437
ETHICON, INC.
Somerville, N.J., V.St.A.
" Arzneimittel mit verzögerter Wirkstoffabgabe "
•15 Arzneistoffe werden im allgemeinen oral oder in Form von Injektionspräparaten verabreicht, und zwar häufig an einer Stelle, die vom Wirkungsort entfernt ist. Innerhalb verhältnismäßig kurzer Zeit wird der Arzneistoff im Kreislauf und über die verschiedenen Organe, von denen mindestens eines das Ziel des Arzneistoffes darstellt, verteilt. Die Einwirkung des Arzneistoffs auf andere Organe als den Wirkungsort kann dabei zu unerwünschten Nebenwirkungen führen. Schließlich wird der Arzneistoff metabolisch abgebaut oder in sonstiger Weise irreversibel durch Ausscheidung oder chemische Desaktivierung aus dem Organismus entfernt.
Bei oraler Verabreichung oder bei der Injektion von Arzneistoffen lassen sich die Konzentration und die Dauer der Verfügbarkeit des Arzneistoffs nicht unabhängig steuern. Nur die Größe der Dosis und die Häufigkeit der Verabfolgung sind einstellbar. Normalerweise liegt der Arzneistoff zunächst in hoher Konzentration vor, die mit seiner Verteilung und dem Verbrauch im Körper allmählich abnimmt.
zur verzögerten Wirkstoffabgabe wird eine Formulierung des Arzneistoffs mit einem Träger durch Injektion oder Implanta-
909815/0819
tion verabreicht. Die Zubereitungsform ist derart, daß der Arzneistoff mit vorbestimmter Geschwindigkeit abgegeben wird..Hierdurch werden unerwünscht hohe Blutspiegelwerte des Arzneistoffes vermieden und der Arzneistoff liegt in optimaler und gleichmäßiger Konzentration über einen längeren Zeitraum vor. Nur der aus dem Arzneimittel abgegebene Arzneistoff unterliegt der Eliminierung durch metabolischen Abbau und Ausscheidung.
In den üS-PSen 3 773 919, 3 755 558 und 3 997 512 sind Formulierungen von verschiedenen Polymilchsäuren, Polyglykolsäuren und Copolymerisaten von Glycolid und Lactid mit einigen bekannten Arzneistoffen beschrieben, die als Implantate oder bei lokaler Anwendung den Arzneistoff langsam ab- *15 geben. Der Zweck dieser Gemische besteht darin, daß der Arzneistoff im Verlauf eines längeren Zeitraums abgegeben wird, während das Polymerisat langsam resorbiert wird. Das Polymerisat selbst reagiert nicht mit dem Körpergewebe und wird zu unschädlichen Produkten abgebaut, die vom Körper metabolisiert oder ausgeschieden werden.
Es wurde nun festgestellt, daß auch Polymerisate von Copolyoxalaten mit isomorpher Sequenz im tierischen Gewebe ohne eine nennenswerte schädliche Gewebereaktion langsam
25
resorbiert werden.
Polyoxalat-Polymerisate und ihre Herstellung sind bekannt. Beispielsweise beschreiben Carothers u.Mitarb., J.Amer. Chem. Soc. Bd. 52, (1930), S. 3292 die Esteraus-
tauschreaktion von Diolen, wie Äthylenglykol, 1,3-Propandiol oder 1,4-Butandiol, mit Diäthyloxalat zu einem Gemisch von Monomeren, löslichen und unlöslichen Polymerisaten. Die Umsetzung von Oxalsäure mit einem Alkylenglykol zu einem Polyesterharz ist in der US-PS 2 111 762 und die Herstel-
35
lung von Polyestern mit faserbildenden Eigenschaften aus Dicarbonsäuren und Diolen ist in der US-PS 2 952 652
909816/0819
beschrieben. Die Umsetzung von Äthylenglykol mit Oxalsäure zu faserbildenden Polymerisaten wurde jüngst in J. Polym. Sei., Polym.· Chem. Ed., Bd. 15, (1977), S. 1855 beschrieben. Isomorphe Polymerisate, zu denen Polyester-Copolymerisate ge-
^ hören, werden von G. Allegra und I.W.. Bassi, in dem Artikel "Isomorphism in Synthetic Macromolecular Systems", Adv. Polym. Sei. 6, 1969, S. 549, diskutiert. Die besonderen isomorphen Copolyoxalate der vorliegenden Erfindung waren jedoch weder als solche bekannt, noch wurde ihre Verwendung
'° zur Herstellung von Arzneimitteln mit verzögerter Wirkstoffabgabe vorgeschlagen.
Aufgabe der Erfindung ist es, neue Arzneimittel mit verzögerter Wirkstoffabgabe zur parenteralen Verabreichung zur Verfügung zu stellen. Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch Gemische und Kombinationen von mindestens einem Arzneistoff mit einem resorbierbaren Polymerisat aus einem kristallinen, isomorphen Polyoxalat gelöst.
Die Erfindung betrifft somit die in den Patentansprüchen und der Beschreibung gekennzeichneten Gegenstände.
Die erfindungsgemäß verwendeten Polymerisate werden durch Umsetzung von Gemischen aus cyclischen und linearen Diolen
mit Dialkyloxalaten, vorzugsweise in Gegenwart eines anorganischen oder metallorganischen Katalysators hergestellt. Die Diole des Reaktionsgemisches weisen die gleiche Länge der Kohlenstoffkette mit 6 oder 8 Kohlenstoffatomen zwischen den endständigen OH-Gruppen auf. Als cyclische Diole kommen
trans-1,4-Cyclohexan-dialkanol oder p-Phenylen-dialkanol in Frage. Sie stellen etwa 5 bis 95 Molprozent, vorzugsweise 35 bis 80 Molprozent des gesamten Diolgehaltes dar.
Die Polyoxalat-Polymerisate und Arzneistoffe werden als
physikalische Gemische oder in Form von chemischen Verbindungen verwendet. Das erfindungsgemäße Arzneimittel aus Polymeri-
U 909815/0819
sat und Arzneistoff kann durch Implantation als festes Plätzchen, durch Injektion als Suspension in einer biologisch, verträglichen Flüssigkeit, oder in anderer, geeigneter Weise verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel sind resorbierbare, nicht irritierende Stoffe, die aus mindestens einem Arzneistoff bestehen, der mit einem resorbierbaren Copolyoxalat-Polymerisät gründlich vermischt oder chemisch gebunden ist.
Bei der Implantation im Körper eines Warmblüters wird eine ausreichende Menge des Arzneistoffs mit einer vorher bestimmbaren Geschwindigkeit im Lauf einer längeren Zeit freigesetzt, während das Polymerisat resorbiert wird. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel sind von besonderem Wert für
■15 Arzneistoffe, die eine Verabreichung über längere Zeit erfordern, wie beispielsweise bestimmte Fruchtbarkeitsregler oder Hormone, die für eine Hormonersatz-Therapie eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel ermöglichen die kontinuierliche Abgabe des Arzneistoffes im Verlauf längerer Zeit an der Stelle der parenteralen Verabreichung und vermindern dadurch die Applikationshäufigkeit und infolgedessen die mit der üblichen Gabe von Injektionen verbundenen Nachteile und Unverträglichkeiten. Die Copolyoxalat-Polymerisate erfahren im Körper einen biologischen Abbau zu Produkten, die mit dem Körpergewebe nicht reagieren und können durch Einstellung des Molekulargewichts und der Zusammensetzung auf eine bestimmte Hydrolyse und Freisetzung des Arzneistoffes mit bestimmter Geschwindigkeit aus dem Vorrat "zugeschnitten" werden.
Die Bezeichnung "Arzneistoff" ist im breitesten Sinne gemäß Federal Food, Drug and Cosmetic Act, Section 201(2)g, V.St.A. zu verstehen, und betrifft:
909815/0819
1) Stoffe, die in dem offiziellen United States Pharmacopoeia, offiziellen Homeopathic Pharmacopoeia of. the United States oder dem offiziellen National Formulary, bzw. den Nachträgen dazu aufgeführt sind;
2) Stoffe, die zur Verwendung in der Diagnose, Kur, Linderung, Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten bei Mensch und Tier vorgesehen sind;
3) Stoffe (außer Nahrungsmitteln), die zur Beeinflussung der Struktur bzw. irgendeiner Funktion des Körpers von Mensch oder Tier bestimmt sind;
4) Stoffe, die zur Verwendung als eine Komponente von irgendeinem der vorstehend unter 1), 2) oder 3} aufgeführten Stoffe vorgesehen sind; ausgeschlossen sind dagegen Vorrichtungen oder ihre Komponenten, Teile und Zubehör.
Spezielle Beispiele für verwendbare Arzneistoffklassen sind Mittel, die auf das zentrale Nervensystem wirken, wie Narkotika, beispielsweise Morphin, Narkotika-Antagonisten, wie Naloxon, Psychopharmaka, wie Chlorpromazin und Molindon, angstlösende Mittel, wie Natriumpentobarbital, Antidepressiva, wie Imipramin-hydrochlorid, Stimulantien, wie Methylphenadat und Nikethamid, Hailucinogene, Analgetika, wie Numorphan- Meperidin und Morphin, sowie Appetitzügler.
Weitere geeignete Arzneistoffklassen sind pharmakodynamische Mittel, beispielsweise Antihochdruckmittel, wie Reserpin und Chlorisondaminchlorid, Anginamittel, wie Papaverin, und Arzneistoffe zur Behandlung von Lungenkrankheiten, wie Theophyllinäthylendiaminsalz und Epinephrin.
Weitere geeignete Arzneistoffklassen sind Chemotherapeutika, beispielsweise Antivirusmittel, Antiparasitika, wie Emetin-hydrochlorid und Stibophen, Antipilzmittel, wie Cycloheximid, Antineoplastica, wie Triäthylenthiophosphoramid, Mittel zur Behandlung von Stoffwechselkrankheiten und Beeinflussung von endocrinen Funktionen, wie Prostaglandine, Artheriosclerosemittel, wie Heparin, Steroide
909815/0819
und biologisch verwandte Verbindungen, Polypeptide, wie Bacitracin, Polymixin-B-Sulfat und Natriumcolistimethat, natürliche und synthetische Hormone, wie östradioldipropionat, Progesteron und Hydroxyprogesteroncaproat, Steroide und nicht-steroidische Antiphlogistika, wie Goldnatriumthiomalat und Hydrocortison-natriumsuccinat, Thrombosemittel, wie kristallines Trypsin, Vitamine, wie Vitamin B1 „ und Antiepileptika, wie Phenobarbital.
Endokrine Mittel stellen im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine besonders geeignete Arzneistoffklasse dar. Sie können als natürliche Hormone oder als synthetische Arzneistoffe definiert werden, die bis zu einem gewissen Grad, wie natürliche Hormone oder als deren Antagonisten wirken. Zu den endokrinen Mitteln gehören sowohl Steroide als auch nicht-Steroide, die als Fruchtbarkeitsregler wirken, Progestogene, östrogene, Androgene, Antiandrogene, Corticoide, Anabolika und Antiphlogistika.
Spezielle Beispiele für besondere endokrine Mittel, die in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln verwendet werden können, sind in der US-PS 3 773 919, insbesondere in den Spalten 3 bis 7, beschrieben.
Die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel geeigneten Polymerisate bestehen aus isomorphen Einheiten von cyclischen und linearen Oxalaten aus Struktureinheiten der allgemeinen Formel I
O O I
Il Il _ ! (D - R - O - C - el- ;
in der R Reste der Struktureinheiten II oder III
L 909815/0819
-(CVn - Α - (CVn - Oder -{CR2]A+2n
(II) (III
bedeutet, wobei etwa 5 bis 95, vorzugsweise etwa 40 bis
75 Molprozent der Reste R Struktureinheiten der allgemeinen 5
Formel II darstellen, A eine trans-1,4-Cyclohexylengruppe oder p-Phenylengruppe darstellt, η den Wert 1 oder 2 hat und in den Struktureinheiten der allgemeinen Formeln II und III die gleiche Bedeutung aufweist und χ den Polymerisationsgrad darstellt, wobei das Polymerisat eine Eigenviskosität von mindestens 0,20, bestimmt bei 250C an einer Lösung des Polymerisats in Chloroform oder Hexafluorisopropanol mit einer Konzentration von 0,1 g/dl, aufweist. Die erfindungsgemäß eingesetzten Polymerisate werden in geeigneter Weise durch Umesterung zwischen dem vorstehend beschriebenen Dhiolgemisch und einem niederen Oxalsäureester, vorzugsweise in Gegenwart eines Umesterungskatalysators, hergestellt. Als Oxalsäureester wird vorzugsweise Diäthyloxalat eingesetzt. Die Umesterung wird vorzugsweise in zwei Stufen durchgeführt, wobei die Reaktionspartner zunächst unter Stickstoff als Schutzgas erhitzt und gerührt werden. Dabei entsteht unter Abspaltung von Äthanol ein Vorpolymerisat. Sodann wird das Gemisch unter Erwärmung und vermindertem Druck zu dem endgültigen Polymerisat mit dem gewünschten Molekulargewicht fertig polymerisiert. Polymerisate
mit geringem oder mäßigem Polymerisationsgrad werden, je nach ihrem Schmelzteraparaturbereich, in flüssigem Zustand oder in Form von feinteiligen Peststoffen nachpolymerisiert.
Im allgemeinen sind Random-Copolyester auf der Basis von nahezu gleichen Mengen der Comonomeren nichtkristalline Stoffe. Im Gegensatz zu dieser allgemeinen Regel zeigen die isomorphen Copolyester der vorliegenden Erfindung ein überraschend hohes Maß an Kristallinität von etwa 45 % bei einem 50/50 Copolyester. Die erfindungsgemäßen Polymerisate verhalten sich außerdem in der Beziehung ungewöhnlich, daß sämtliche Copolymerisate im gesamten Zusammensetζungsbereich von 5 bis 95 % jedes isomorphen Comonomers ein Maß an Kristallinität zeigen, daß dem bei den entsprechenden L- Homopolymerisaten vergleichbar ist, d.h. zwischen etwa 30
909815/0819
und 50 % in Abhängigkeit von der durchgeführten Wärmebehandlung.
Die Herstellung von isomorphen Polyoxalaten mit hohem Molekulargewicht wird in den nachstehenden Beispielen näher erläutert. Dabei beziehen sich sämtliche Prozentangaben auf das Molverhältnis, falls nichts anderes angegeben ist. Zur Ermittlung der in den Beispielen angegebenen physikalischen Daten werden folgende analytische Verfahren benutzt:
Die Eigenviskosität ( -n. ,)des Polymerisates wird bei 25°C an einer Lösung des Polymerisates in Chloroform oder Hexafluorisojrropanol (HFIP) mit einer Konzentration von 0,1 g/dl bestimmt. Die Schmelztemperatur (T ) des Polymerisates in •15 Stickstoff wird unter Verwendung einer DuPont 990 DSC-Apparatur an einer Probe von etwa 4 mg bei einer Heizgeschwindigkeit von 10 bzw. 20°C/min bestimmt. Die Kristallinität wird nach dem Verfahren von Hermans und Weidinger bestimmt und die Diffraktometer-Spektren werden in einem DuPont Kurvenanalysator aufgelöst.
Die in vitro-Hydrolyse von Polymerisatblättchen (Masse: etwa 1,2 g, Durchmesser: 2,2 cm) und Monofasern (0,2 bis 0,6 mm) wird in einem Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 7,25 bei einer Temperatur von 370C durchgeführt.
Die in vivo-Resorption (im Muskel) wird durch Schmelzextrudieren des Polymerisates zu Fäden und Implantieren von zwei 2 cm langen Fadenstücken in den linken Glutealmuskel von weiblichen Long-Evans-Ratten ermittelt. Die Implantatstellen werden im Zeitraum von 60, 90, 120 und 180 Tagen mikroskopisch zur Bestimmung des Resorptionsgrades geprüft. Die in vivo Resorption (subcutan) ist ein nicht-histologisches Verfahren, bei dem zur kontinuierlichen Beobachtung des biologischen Abbaus von Fadenstücken zwei 2 cm lange Fadenstücke in die Subcutis des Unterleibs von jungen weib-
L _J
909815/0819
lichen Ratten implantiert werden'. Die Implantate werden sofort sichtbar, wenn die Haut mit Propylenglykol benetzt wird. Dabei kann das Ausmaß der Resorption durch subjektive visuelle Prüfung bestimmt werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Allgemeines Polymerisationsverfahren:
Diäthyloxalat wird mit dem gewählten Diol in einem Reaktions-
-JO gefäß mit Rührvorrichtung unter Verwendung eines Zinn(II)-alkanoats oder eines organischen Titanats als Katalysator erhitzt. Die Umsetzung wird unter Stickstoff" als Schutzgas bei geeigneter Temperatur durchgeführt, bis ein wesentlicher Teil der berechneten Äthanolmenge entstanden ist. Das Nachpolymerisieren des erhaltenen Vorpolymerisats wird dann unter vermindertem Druck mit einem geeigneten Heizschema fortgesetzt. Nach dem Ende der Nachpolymerisation wird das geschmolzene Polymerisat langsam auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, isoliert, gemahlen und bei 25 bis 8O°C (in Abhängigkeit von dem T des Polymerisats) mindestens 1 Tag unter vermindertem Druck getrocknet. Nach einer anderen Ausführungsform kann das Vorpolymerisat auch teilweise in flüssigen Zustand nachpolymerisiert werden, danach abgekühlt und anschließend in festem, feinteiligen Zustand weiter nachpolymerisiert werden. Die genauen Umsetzungsbedingungen für die Herstellung repräsentativer Proben von isomorphen Polyoxalaten und wichtige Eigenschaften der erhaltenen Polymerisate sind nachstehend wiedergegeben.
Beispieli
95/5 Poly(trans-1,4-cyclohexylendicarbinyl-co-hexamethylen oxalat
19,0 g (0,130 Mol) frisch destilliertes Diäthyloxalat, 19,8 g (0,137 Mol) umkristallisiertes trans-1,4-Cyclohexandimethanol, 0,856 g (0,00724 Mol) 1,6-Hexandiol und 0,080 ml (0,026 mMol) einer 0,33 m Lösung von Zinn(II)-octoat in
909815/0819
Toluol werden unter Ausschluß von Feuchtigkeit und Sauerstoff
in ein mit einer magnetischen Rührvorrichtung ausgerüstetes Umsetzungsgefäß aus Glas eingespeist. Sodann wird das Gemisch zur Herstellung eines Vorpolymerisats bei Normaldruck unter Stickstoff als Schutzgas 3 Stunden auf 12O°C erhitzt, wobei das entstehende Äthanol abdestilliert wird. Danach wird das Gemisch 2 Stunden auf 16O°C erhitzt. Das erhaltene Vorpolymerisat wird hierauf unter einem Druck von 0,05 Torr 1 Stunde auf 22O°C erhitzt und die Nachpolymeri- ^0 sation wird durch weitere 6 Stunden Erhitzen auf 2150C vollendet. Danach wird das Polymerisat auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, isoliert und gemahlen und schließlich bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck getrocknet. Das erhaltene Polymerisat hat folgende physikalische Eigenschaften:
7U in CHC13 = °'50
DSC (20°C/min): Tm = 21O°C.
Schmelzspinnen des Polymerisats: Das Polymerisat wird unter Verwendung eines Instron Rheometers mit einer 0,76 mm Düse bei einer Temperatur von 2O7°C versponnen.
In vitro-Auswertung:
Die unverstreckten Fasern verlieren nach dem Einbringen in Phosphatpuffer bei 37°C im Verlauf von 42 bzw. 127 Tagen 21 bzw. 66 % ihrer Anfangsmasse.
Beispiel 2 80/20 Poly-(1,4-cyclohexylendicarbinyl-co-hexamethylenoxalat
43,8 (0,300 Mol) frisch destilliertes Diäthyloxalat, 36,3 g (0,252 Mol) umkristallisiertes trans-1,4-Cyclohexandimethanol mit einem Gehalt an cis-Isomerem von 1,0 %, 7,4 g (0,063 Mol) 1,6-Hexandiol und 12,4 mg (0,060 mMol) Zinn (II) oxalat werden unter Ausschluß von Feuchtigkeit und Sauer-Stoff in ein mit einem mechanischen Rührwerk ausgerüstetes
909816/0819
Umsetzungsgefäß aus Glas eingespeist. Sodann wird das Gemisch zur Herstellung eines Vorpolymerisats bei Normaldruck unter. Stickstoff als Schutzgas 2 Stunden auf 12O°C erhitzt, wobei das entstehende Äthanol abdestilliert wird. Danach wird das Gemisch weitere 2,5 Stunden auf 16O°C erhitzt. Hierauf wird das erhaltene Reaktionsgemisch abkühlen gelassen und dann bei einem Druck von 0,1 Torr wieder auf 140°C erhitzt und bei dieser Temperatur gehalten, bis das Vorpolymerisat geschmolzen ist. Sodann wird die Temperatur auf 190°C gesteigert, dabei 30 Minuten gehalten und dann 1,5 Stunden auf 200°C erhöht. Die Nachpolymerisation der Polymerisatschmelze wird sodann unter Rühren durch 4,5 Stunden Erhitzen auf 2200C vollendet. Das erhaltene Polymerisat wird abgekühlt, isoliert, gemahlen, (Siebgröße: 2 mm) und unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur getrocknet. Zur Herstellung des Endprodukts wird das gemahlene Polymerisat in festem Zustand in einem mit magnetischer Rührrvorrichtung ausgerüsteten Glasgefäß 24 Stunden bei einem Druck von 0,05 Torr auf 180°C erhitzt, wobei die entstehenden Diole abdestillieren. Das erhaltene Polymerisat besitzt folgende physikalische Eigenschaften:
^inh in CHC13 = 1'33
DSC (20°C/min): Tm = 2O5°C
Schmelzspinnen des Polymerisats:
Das Polymerisat wird bei einer Temperatur von 24O°C unter Verwendung eines Instron-Rheometers mit einer 1 mm Düse versponnen.
In vivo-Auswertung:
Verstreckte Fäden mit einem Durchmesser von 0,2 mm werden in die Glutealmuskeln von Ratten implantiert,um die Gewebereaktion und das Resorptionsverhalten zu bestimmen. Die von den Proben verursachte mittlere Gewebereaktion kann 5 Tage nach der Implantation als leicht und 42 Tage nach der Implantation als minimal bezeichnet werden. Eine Re-
90981 B/0819
sorption der Proben wird zuerst nach 120 Tagen beobachtet. Nach 180 Tagen sind etwa 50 % des Materials resorbiert.
Beispiel 3
50/50 Poly-(trans-1,4-cyclohexylendiearbiny1-co-hexamethylenoxalat)
38,0 g (0,260 Mol) frisch destilliertes Diäthyloxalat, 20,2 g (0,14C Mol) umkristallisiertes trans-1,4-Cyclohexandimethanol, 16,5 g (0,140 Mol) 1,6-Hexandiol und 0,16 ml (0,053 mMol) einer 0,33 m Lösung von Zinn(II)-octoat in Toluol werden unter Ausschluß von Feuchtigkeit und Sauerstoff in ein mit mechanischer Rührvorrichtung ausgerüstetes Umsetzung.sgefäß aus Glas eingespeist. Danach wird das Gemisch bei Normaldruck unter Stickstoff als Schutzgas •15 20 Stunden auf 120°C erhitzt, wobei das entstehende Äthanol abdestilliert wird. Das erhaltene Vorpolymerisat wird abgekühlt und danach unter einem Druck von 0,05 Torr wieder erhitzt und 1, 1, 3, 3,5, 2, 1 bzw. 1 Stunde auf 80, 120, 140, 165, 175, 185 bzw. 195CC erhitzt. Sodann wird das Polymerisat zur weiteren Entfernung von D.iolen und zur Vervollständigung der Nachpolymerisation 8 Stunden auf 200°C erhitzt. Das erhaltene Polymerisat wird danach abgekühlt, isoliert, gemahlen und unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur getrocknet. Es hat folgende physikalisehe Eigenschaften:
£inh in CHCl3 = 0,36
DSC (20°C/min): Tm = 138°C.
Schmelzspinnen des Polymerisats:
Das Polymerisat wird bei einer Temperatur von 1360C unter Verwendung eines Instron Rheometers mit einer 1 mm Düse extrudiert und sofort bei einer Temperatur von 530C 5-fach verstreckt.
90981B/0819
In vivo-Auswertung:
2 cm lange, durch Bestrahlung mit /-Strahlen sterilisierte, verstreckte Fadenstücke werden zur Untersuchung der Resorption und der Gewebereaktion in die Subcutis des Unterleibs von Ratten implantiert. Nach 1 Woche zerbrechen die Implantate, ballen sich zusammen und wandern. Der Großteil der Naht wird im Verlauf von 6 bis 11 Wochen resorbiert. Danach werden Bruchstücke der Fäden in abnehmender Menge festgestellt, bis nach 36 Wochen nurmehr wenige weit verstreute Teilchen beobachtet werden.
Während der Untersuchnngsdauer von 3, 14, 28,48, 90 und 180 Tagen nach der Implantation werden nur milde, von den sterilisierten verstreckten Fadenstücken verursachte Fremd-•15 körperreaktionen festgestellt.
In vitro-Auswertung:
Unverstreckte Fäden zeigen nach dem Eintauchen in Phosphatpuffer bei einer Temperatur von 370C nach 28 Tagen eine Abnahme ihrer Anfangsmasse von 57 %.
Beispiel 4
30/70 Poly-(trans-1,4-cyclohexylendicarbinyl-co-hexamethylenoxalat)
36,5 g (0,250 Mol) frisch destilliertes Diäthyloxalat, 11,5 g (0,0797 Mol) umkristallisiertes trans-1,4-Cyclohexandimethanol, 22,4 g (0,190 Mol) 1,6-Hexandiol und 0,16 ml (o,053 mMol) einer 0,33 m Lösung von Zinn(II)-octoat in Toluol werden unter Ausschluß von Feuchtigkeit und Sauerstoff in ein mit einer mechanischen Rührvorrichtung ausgerüstetes Umsetzungsgefäß eingespeist. Danach wird das Gemisch bei Normaldruck unter Stickstoff als Schutzgas 2,2 bzw. 1 Stunde auf 125, 140 bzw. 1600C erhitzt, wobei das entstehende Äthanol abdestilliert wird. Hierauf wird das erhaltene Vorpolymerisat abgekühlt und danach bei einem Druck von 0,1 Torr wieder erhitzt und 16 bzw. 3 Stunden bei 150 bzw. 1850C gehalten. Zur Vollendung der Nachpolymerisation wird das Polymerisat sodann 5,5 Stunden auf 200°C
L -J
909815/0819
erhitzt, wobei die Diole unter vermindertem Druck weiter entfernt werden. Hierauf wird das erhaltene Polymerisat abgekühlt, isoliert, vermählen und unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur getrocknet. Es hat folgende Eigenschaften:
_ % ■ u in CHCl-. = 0,82
& xnh 3
DSC (20°C/min): T = 85°C.
Schmelzspinnen des Polymerisats:
Das Polymerisat wird unter Verwendung eines Instron Rheometers mit einer 1 mm Düse bei einer Temperatur von 1250C extrudiert. Die erhaltenen Fäden werden sodann 5,6-fach verstreckt und bei einer Temperatur von 550C vergütet .
•15 In vivo-Auswertung:
Zur Bestimmung der Resorption und der Gewebereaktion werden sterilisierte Fäden in die Glutealmuskeln von Ratten implantiert. Nach 42 Tagen zeigen sich keine Anzeichen einer morphologischen Veränderung an den Implantatstellen, die auf eine Resorption hinweisen würden. Nach 150 Tagen verbleiben etwa 2 % der Durchschnittsfläche der Fäden.
Die Gewebe-Fremdkörperreaktion auf die Proben werden nach 5, 21 bzw. 42 Tagen als leicht und nach 150 Tagen als minimal bewertet.
In vitro-Auswertung:
Verstreckte Fäden erfahren beim Eintauchen in Phosphatpuffer bei einer Temperatur von 370C nach 141 Tagen eine Abnähme ihrer Anfangsmasse von 100 %.
Beispiel 5
5/95 Poly-(trans-1,4-cyclohexylendicarbinyl-co-hexamethylenoxalat)
19,0 g (0,130 Mol) frisch destilliertes Diäthyloxalat, 1,0 g (o,0069 Mol) urakristallisiertes trans-1,4-Cyclohexandimethanol, 16,3 g (0,138 Mol) 1,6-Hexandiol und 0,08 ml (0,026 mMol) einer 0,33 m Lösung von Zinn(II)-octoat in
909815/0819
Toluol werden unter Ausschluß von Feuchtigkeit und Sauerstoff in ein mit einer magnetischen Rührvorrichtung ausgerüstetes Umsetzungsgefäß aus Glas eingespeist. Danach wird das Gemisch zur Herstellung eines Vorpolymerisats unter Normaldruck und unter Stickstoff als Schutzgas 3 Stunden auf 1200C erhitzt, wobei das entstehende Äthanol abdestilliert wird. Danach wird das Gemisch 2 Stunden auf 160°C erhitzt. Anschließend wird das erhaltene Vorpolymerisat 8 Stunden unter einem Druck von 0,05 Torr auf 2050C erhitzt. Das Polymerisat wird danach abgekühlt, isoliert, gemahlen und bei Raumtemperatur getrocknet. Es hat folgende Eigenschaften:
*%.. , in CHCl, = 0,88
inn J
DSC (2O°C/min): Tm = 69°C
• 15 Schmelzspinnen des Polymerisats:
Das Polymerisat wird unter Verwendung eines Instron Rheometers mit einer 0,76 mm Düse bei einer Temperatur von 85 0C versponnen. Danach werden die Fäden bei Raumtemperatur 5-fach verstreckt.
In vitro-Auswertung:
Die verstreckten Fäden erfahren nach dem Eintauchen in Phosphatpuffer bei einer Temperatur von 370C nach 42 Tagen eine Abnahme ihrer Anfangsmasse von 93 %-
Beispiele
58/42 PoIy-(I ,4-phenylendicarbinyl-co-hexamethylenoxalat) 14,6 g (0,100 Mol) Diäthyloxalat, 6,9 g (0,050 Mol) umkristallisiertes 1,4-Benzoldimethanol, 8,3 g (0,070 Mol) 1,6-Hexandiol und 0,4 ml einer Iprozentigen Lösung eines Tetraalkyltitanat-Katalysators (Tyzor TOT) werden unter Ausschluß von Feuchtigkeit und Sauerstoff in ein mit einer Rührvorrichtung ausgerüstetes Umsetzungsgefäß aus Glas eingespeist. Danach wird das Gemisch zur Herstellung eines Vorpolymerisats bei Normaldruck unter Stickstoff als Schutzgas 4 Stunden auf 1400C erhitzt, wobei das entste
909815/0819
hende Äthanol abdestilliert wird. Sodann wird das Gemisch bei einem Druck von 0,1 Torr 22 Stunden auf 1650C erhitzt, wobei-weiteres Destillat entfernt wird. Schließlich wird das Gemisch zur Nachpolymerisation 2, 1 bzw. 4 Stunden auf 180, 190 bzw. 2000C erhitzt. Das erhaltene Polymerisat wird abgekühlt, gemahlen und getrocknet. Es hat folgende Eigenschaften:
Y\ . ,in HFIP = 0,48
£■ xnh
DSC (10°C/min): Tm = 170°C. 10
In vitro-Auswertung:
Ein geformtes Blättchen von 2,2 cm Durchmesser und einer Dicke von 0,32 cm erfährt beim Eintauchen in Phosphatpuffer bei einer Temperatur von 370C nach 8 bzw. 78 Tagen einen -15 Masseverlust von 3 bzw.97 %.
Beispiel 7
56/44 Poly-(1,4-phenylendicarbinyl-co-hexamethylenoxalat) 20,2 g (0,100 Mol) Dibutyloxalat, 8,3 g (0,060 Mol) 1,4-Benzoldimethanol, 5,6 g (0,047 Mol) 1,6-Hexandiol und 0,3 ml einer 0,01 m Lösung von Tetraisopropylorthotitanat als Katalysator werden unter Ausschluß von Feuchtigkeit und Sauerstoff in ein mit mechanischer Rührvorrichtung ausgerüstetes Umsetzungsgefäß aus Glas eingespeist. Danach wird das Gemisch zur Herstellung eines Vorpolymerisats 1 bzw.17 Stunden auf 140 bzw. 160°C unter Stickstoff als Schutzgas und bei Normaldruck erhitzt, wobei das entstehende Butanol abdestilliert wird. Anschließend wird der Druck auf 0,2 Torr erniedrigt und das Gemisch eine weitere Stunde auf 160°C erhitzt. Sodann wird das Polymerisat zur Vollendung der Nachpolymerisation 2 bzw. 3,5 Stunden auf 180 bzw. 2000C erhitzt, wobei weiteres Destillat entfernt wird. Danach wird das Polymerisat abgekühlt und isoliert. Es hat folgende Eigenschaften:
tt - - in HFIP = 0,42
DSC (i0°C/min), T = 1650C
TGA (i0°C/min in N2): weniger als 1 Gewichtsprozent kumulativer Gewichtsverlust bei einer Temperatur von 2500C. _J
909815/0819
In vitro-Auswertung:
Ein geformtes Blättchen mit einem Durchmesser von 2,2 cm und einer Dicke von 0,22 cm erfährt beim Eintauchen in Phosphatpuffer bei einer Temperatur von 370C nach 7 bzw. 77 Tagen einen Masseverlust von 3 bzw. 56 %.
Beispiele
50/50 Poly- (1,4-phenylendicarbinyl-co-hexamethylenoxalat) Gemäß Beispiel 6 und 7 wird das im Titel bezeichnete Copolymerisat mit folgenden Eigenschaften hergestellt: DSC (10°C/min): Tm = 175°C
TGA (10°C/min in N„) : weniger als 1 % kumulativer Gewichtsverlust bei einer Temperatur von 2500C. •15
In vitro-Auswertung:
Ein geformtes Scheibchen mit einem Durchmesser von 2,2 cm und einer Dicke von 0,28 cm erfährt beim Eintauchen in Phosphatpuffer bei einer Temperatur von 370C nach 8 bzw. 78 Tagen einen Masseverlust von 6 bzw. 54 %.
Herstellung und Verabreichung der aus Polymerisat und Arzneistoff bestehenden Arzneimittel
Der Arzneistoff und das Polymerisat können vermischt werden, wobei der Mischungsgrad sowie die Teilchengröße und -form unter Anwendung bekannter Verfahren variiert werden können. Der Mischungsgrad sowie die Teilchengröße und -form der erfindungsgemäßen Arzneimittel hängt im gewissem Grad vom Verwendungszweck ab. Hohe Homogenität kann durch Vermischen der Bestandteile in geschmolzenem Z.ustand, Abkühlen und Mahlen des erhaltenen Feststoffes erreicht werden. Eine dabei erhaltene Formulierung eignet sich zur Injektion als Teilchen mit einer Größe von 0,1 bis 1000μ, suspendiert in Kochsalzlösung oder einem pharmakologisch verträgliehen Öl. In einigen Fällen können bevorzugt Teilchen mit einem Kern aus reinem Arzneistoff und einer Beschichtung
909615/0619
-| wechselnder Dicke aus Polymerisat für die verzögerte und/oder aufgeschobene Wirkstoffabgabe benutzt werden. Verhältnismäßig .große Plätzchen (1 bis 10 mm) können zur reversiblen chirurgischen Implantation oder als Projektile zur Injektion bevorzugt werden. Für diese Verwendung kann ausreichende Homogenität im allgemeinen durch gemeinsames Mahlen des Arzneistoffs und des Polymerisats vor der Herstellung der Plätzchen unter Druck erreicht werden. Ebenso können die bekannten Verfahren der Einkapselung einschließlich der Herstellung von Mikrokapseln zum Vermischen von Polymerisat und Arzneistoff verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Formulierungen weisen eine langsame, stetige Freisetzung des Arzneistoffes auf. Im Gegensatz dazu ergeben die üblichen Präparate im allgemeinen zunächst ein rasches Maximum, dem eine ziemlich schnelle Abnahme der Wirksamkeit des Arzneistoffes folgt.
Die erfindungsgemäßen Gemische aus Polymerisat und Arzneistoff können inerte Zusätze, wie Weichmacher, enthalten. Spezielle Beispiele für verwendbare Weichmacher sind Carbowachs-Polyäthylenglykole, Glyceride und Äthylcellulose.
Das relative Mengenverhältnis von Arzneistoff und Copolyoxalat-Polymerisat kann in einem verhältnismäßig breiten Bereich liegen, der von den gewünschten Ergebnissen abhängt. Da der Arzneistoff über einen längeren Zeitraum abgegeben wird, muß seine Menge zwangsläufig größer sein als die übliche Einzeldosis. Das Polymerisat darf im Körper nicht so rasch abgebaut oder resorbiert werden, das unzulässig große Mengen des Arzneistoffs freigegeben werden. Die Zusammensetzung der erfindungsgemäßen Arzneimittel kann von 1 % Arzneistoff und 99 % Polymerisat bis 99 % Arzneistoff und 1 % Polymerisat reichen. Vorzugsweise enthalten die Arzneimittel 1 Teil Arzneistoff auf 4 bis 20 Teile Polymerisat.
909815/0819
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können in Form fließfähiger Suspensionen mit Spritzen in das subcutane Zellgewebe· oder das Muskelgewebe injiziert oder in Plätzchenform subcutan oder intramuskulär implantiert werden. Beispiele für flüssige Träger zur Herstellung von Suspensionen der erfindungsgemäßen Arzneimittel sind Wasser und wäßrige Lösungen, wie physiologische Kochsalzlösung oder eine Lösung von Natriumcarboxymethylcellulose in Wasser,öle, wie Sesamöl oder Erdnußöl, die gegebenenfalls Hilfsstoffe, wie Ben-
™ zylalkohol enthalten, können ebenfalls zur Herstellung von Suspensionen der Polymerisat-Arzneistoff-Formulierungen verwendet werden.
Arzneistoffe der vorstehend aufgeführten Klassen können mit einer Matrix aus einem biologisch abbaubaren Polymerisat oder einem Gemisch von Polymerisaten verschiedener Kettenlänge beschichtet, darin eingebettet oder innig mi-t ihm vermischt werden. Dabei werden Gemische aus Arzneistoff und Polymerisat erhalten, die bei parenteraler Verabreichung eine gesteuerte, verzögerte Abgabe des Wirkstoffs im Verlauf von 8 Stunden bis 2 Monaten oder langer aufweisen.
Das Beschichten, Einbetten oder innige Vermischen des Arzneistoffs mit dem Polymerisat kann auf folgende Weise erreicht werden:
A) Beschichtung von einzelnen Arzneistoffteilchen oder
Aggregaten, Agglomeraten oder Flocken von Arzneistoff- ** teilchen durch
(1) Sprühtrocknung:
Der feinteilige Arzneistoff wird in einem Lösungsmittelsystem suspendiert, in dem der Arzneistoff unlöslich ist und das das gelöste Polymerisat und weitere Stoffe, beispielsweise Streckmittel, Weichmacher oder Farbstoffe enthält. Das Verhältnis von Arzneistoff zu Polymerisat
90981 B/08 19
kann von 1 : 99 bis 99 : 1 reichen. Anschließend wird das Gemisch sprühgetrocknet.
Ausführungsbeispiel:
Arzneistoffteilchem mit einer Größe von 0,2 bis 10 Mikron werden in gleicher Gewichtsmenge wie das verwendete Polymerisat in einer Lösung des Polymerisats in einer solchen Konzentration suspendiert, daß eine für das Atomisieren geeignete Viskosität erreicht wird. Sodann wird das Ge- ■\Q misch aus Arzneistoff und Polymerisat unter Verwendung üblicher Atomisierverfahren sprühgetrocknet, beispielsweise au4:' dem Schleuderrad, unter Druck und mit einer Zweiflüssigkeitsdüse. Dabei werden Trocknungsbedingungen und -temperaturen eingehalten, die den Erweichungs-• 15 punkt des Polymerisats und den Schmelz- oder Zersetzungspunkt des Arzneistoffs nicht überschreiten. Spezielle Beispiele für geeignete Lösungsmittel für das Polymerisat sind Hexafluorisopropylalkohol, Hexafluoraceton, Trichloräthan, Tetrachloräthan, Trifluoraceton, Toluol, Di chloräthan, Chloroform und Methylenchlorid.
(2) Trommel- oder Fließbettbeschichtung:
Granulate oder Plätzchen mit einem Durchmesser von 5 Mikron bis 20 mm, vorzugsweise von 0,25 bis 10 mm werden auf eine Beschichtungstrommel oder einen Fließbetttrockner gebracht. Sodann wird das Polymerisat, das in einem Träger bis zu einer zum Versprühen geeigneten Viskosität gelöst ist, aufgesprüht, bis eine für die gewünschte Wirkstoffreisetzung ausreichende Beschichtungsmenge erreicht ist.
Ausführungsbeispiel:
Durch Extrudieren eines Naßgranulats oder nach einem anderen bekannten Verfahren wird ein Arzneistoffgranulat hergestellt und danach getrocknet. Die Körnchen mit einem Durchmesser von 0,4 bis 1,0 mm werden auf eine Be-
90981 S/081 9
^ Schichtungstrommel gebracht. Sodann wird eine Lösung des Polymerisats in einem geeigneten, nicht-wäßrigen, flüchtigen Lösungsmittel auf die bewegten Körnchen in einem gleichmäßigen feinen Strahl unter üblichen Bedingungen auf gesprüht, bis eine Beschichtung mit der erwünschten Abgabegeschwindigkeit des Wirkstoffs erreicht ist. Anschließend wird das erhaltene Granulat getrocknet.
(3) Herstellung von Mikrokapseln:
"Ό Die Arzneistoffteilchen, -granulate oder -plätzchen mit einem Durchmesser von 0,1 bis 2000 Mikron werden in einem Lösungsmittelsystem suspendiert, in dem der Arzneistoff unlöslich ist und das das gelöste Polymerisat enthält. Sodann wird die Suspension mit einem Stoff versetzt, der mit dem Polymerisat-Lösungsmittelsystem nicht verträglich ist, beispielsweise mit einem nicht-verträglichen Polymerisat, einem Nicht-Lösungsmittel für das Polymerisat oder einem Salz. Alternativ können auch physikalische Bedingungen, wie Temperatur und Druck geändert werden.
Durch eine oder mehrere der vorstehenden Maßnahmen wird das Polymerisat ausgefällt und beschichtet dabei die Arzneistoff teilchen, -granulate oder -plätzchen.
Ausführungsbeispiel:
Arzneistoffteilchen mit einem Durchmesser von 0,5 bis 25 Mikron werden in einer niedrig-viskosen Lösung des Polymerisats in einem geeigneten Lösungsmittel, in dem der Arzneistoff unlöslich ist, suspendiert. Hierauf wird ein mischbares Lösungsmittel, in dem das Polymerisat unlöslich ist, wie Hexan, langsam zur Ausfällung des Polymerisates zugesetzt. Danach werden die beschichteten Teilchen abfiltriert, mit Hexan gewaschen und trocknen gelassen. Das erhaltene Pulver wird bis zur Verwendung in
einer geeigneten Dosierungsform gelagert. 35
909815/0819
B) Einbetten
Das Polymerisat oder Polymerisatgemisch wird geschmolzen und ein nicht-hitzeempfindlicher Arzneistoff wird in der Schmelze suspendiert und sorgfältig dispergiert. Sodann wird die Schmelze durch Versprühen oder in Masse kongeliert und zu kleinen Teilchen vermählen. Dabei wird eine Polymerisat-Matrix erhalten, in die der Arzneistoff eingebettet ist.
Ausführungsbeispiel:
Das Copolyoxalat-Polymerisat wird geschmolzen. Arzneistoff teilchen mit einer Größe von 0,5 bis 400 Mikron, vorzugsweise 0,5 bis 25 Mikron werden in dem geschmolzenen Polymerisat in einer Konzentration, die für die er-
"'5 wünschte Freisetzungsgeschwindigkeit erforderlich ist, suspendiert und sorgfältig verteilt. Danach wird das Polymerisat durch Abkühlen verfestigt und zu kleinen Teilchen von 1 bis 200 Mikron Größe vermählen.
C) Inniges Vermischen:
Der Arzneistoff und das Polymerisat werden in einem gemeinsamen Lösungsmittel gelöst. Danach wird das Lösungsmittel in geeigneter Weise, beispielsweise durch Sprühtrocknen oder Flammverdampfung, entfernt.
Ausführungsbeispiel:
Der Arzneistoff und das Polymerisat werden in einem Verhältnis von 1:1 bis zu einer Konzentration von 2 % in dem Lösungsmittel gelöst. Hierauf wird das Lösungsmittel flammverdampft und der erhaltene Rückstand wird von dem Gefäß abgeschabt und pulverisiert.
Die vorstehend beschriebenen Pulver, Granulate oder Pillen mit verzögerter Wirkstoffabgabe können zu folgenden Formulierungen des erfindungsgemäßen Arzneimittels verwendet werden:
909815/0819
(1) Suspens ionen:
Wirkstoffe mit geringer Löslichkeit, die in dem PoIy-.merisat eingebettet oder mit ihm beschichtet wurden und in feinteiligem Zustand mit einem Durchmesser von ' höchstens 200 Mikron, vorzugsweise höchstens 50 Mikron, vorliegen, können in einem pharmazeutischen Träger zur Injektion suspendiert werden. Der Träger kann zusätzlich Suspendier- und Verdickungsmittel, beispielsweise Methylcellulose, und Konservierungsmittel enthalten. Diese Bestandteile werden zu einer stabilen Suspension vereinigt, die den Wirkstoff innerhalb der gewünschten Zeit freisetzt.
(2) Emulsionen:
• 15 In öl unlösliche Wirkstoffe in Form eines feinen Pulvers mit einer Teilchengröße von vorzugsweise höchstens 10 Mikron *werden in einem geeigneten Öl sorgfältig dispergiert, das seinerseits in einer externen wäßrigen Phase (Öl in Wasser) unter Verwendung eines geeigneten Emulgiermittels, wie Triäthanolaminoleat, Polyoxyäthylensorbitanmonooleat, Acacia oder Gelatine, emulgiert wird. Die wäßrige Phase kann Zusätze, wie Schutzkolloide und Konservierungsstoffe enthalten, die zu einer stabilen Emulsion führen, die eine gesteuerte Freisetzung des Wirkstoffs innerhalb der gewünschten Zeit ermöglicht.
(3) Wäßrige Suspensionen:
Der in dem Polymerisat eingebettete und/oder mit ihm beschichtete Wirkstoff mit einer Teilchengröße von höchstens 200 Mikron, vorzugsweise höchstens 50 Mikron wird in einer wäßrigen Lösung suspendiert, die gegebenenfalls Verdickungsmittel, wie Carboxymethylcellulose, Konservierungsstoffe, wie Phenol, Suspendiermittel, wie Polyvinylpyrrolidon, oberflächenaktive Stoffe, Puffer und Dextrose oder Kochsalzlösung, zur Einstellung der Isotonie enthält.
L _J
909815/0819
(4) Nicht-wäßrige Suspensionen:
Der in dem Polymerisat eingebettete und/oder mit ihm * beschichtete Wirkstoff in Teilchenform mit einer Größe von höchstens 200 Mikron, vorzugsweise höchstens 50 Mikron wird in einem geeigneten Öl suspendiert. Die Suspension kann gegebenenfalls noch Konservierungs stoffe, wie Chlorbutanol oder Methylparaben und Propylparabengemische, und Suspendiermittel, wie AIuminiummonostearat, enthalten.
Sowohl bei d-an wäßrigen, als auch bei den nicht-wäßrigen Formulierungen wird das Endprodukt durch Hitze, Strahlung, Behandlung ;ait Äthylenoxid oder durch ein anderes geeignetes Verfahren vor dem Gebrauch keimfrei gemacht.
Die Verwendung von resorbierbaren Formulierungen aus Polymerisat und Arzneistoff bei der kontrollierten Verabreichung von Fruchtbarkeitsregler (kontrazeptiven Mitteln) über längere Zeit ist bekannt. Beispielsweise ist in der
US-PS 3 773 919 die Kombination vo.n Poly-L-lactid-Polymerisaten mit endokrinen Mitteln, wie 17ß-Östradiol, 2CK, 1 Tx-Diäthinyl-A-nor-5c<-androstan-2ß, 1 7ß-diol, 6 ,6-Dif luor-1 l(xäthinyl-17ß-hydroxyöstr-4-en-3-on oder 17ß-Hydroxyöstr-4-en-3-on-adamantan-1'-methanolcarbonat beschrieben. Die Copoly-
oxalat-Polymerisate der vorliegenden Erfindung eignen sich wirksam als Ersatz der Poly-L-lactid-Polymerisate der US-PS 3 773 919. Bei ihrer Verwendung wird ebenfalls ein Arzneimittel aus Polymerisat und Arzneistoff mit ähnlicher
Wirkung erhalten.
30
Die erfindungsgemäß verwendeten Polymerisate und Arzneimittel aus Polymerisat und Arzneistoff werden durch Feuchtigkeit geschädigt und infolgedessen vorzugsweise in feuchtigkeitsfreier Umgebung und in dicht geschlossenen Behältnissen
hergestellt und gelagert. Polymerisate, die bei erhöhter Temperatur unter stark vermindertem Druck getrocknet und an-
909815/0819
' schließend unter vermindertem Druck oder in trockenem Stickstoff als Schutzgas gelagert werden, zeigen eine gute Lagerfähigkeit.
909815/0819

Claims (15)

VOSSiUS · VOSSIUS ■ HlLTL · TAUCHNER - HEUNEMANN SIEBERTSTRASSE A- ■ 8OOO MÖNCHEN 86 . PHONE: (O89) 47 4O75 CABLE: BENZOLPATENT MÜNCHEN -TELEX 5-29 45 3 VOPAT D 27. September I978 u.Z.: M 752 (Vo/kä) Case: ETH 437 ETHICON, INC. Somerville, N.J., V.St.A. " Arzneimittel mit verzögerter Wirkstoffabgäbe " Priorität: 28. September 1977, V.St.A., Nr. 837 060 Patentansprüche
1. Arzneimittel mit verzögerter Wirkstoffabgabe zur parenteralen Verabreichung, bestehend aus
2Q a) 1 bis 99 Gewichtsprozent, bezogen auf die Gesamtmasse des Arzneimittels, eines Arzneistoffes in einer Depotmenge, die größer ist als eine Einzeldosis, und b) einem festen resorbierbaren Polymerisat, das gegen das Körpergewebe inert ist und in Gegenwart von Körperflüssigkeit biologisch zu Produkten abgebaut wird, die ohne schädliche Körperreaktion metabolisiert oder ausgeschieden werden,
dadurch gekennzeichnet, daß man als resorbierbares Polymerisat ein isomorphes Polyoxalat-2Q Polymerisat aus cyclischen und linearen Oxalateinheiten der allgemeinen Formel I verwendet
0 Q
0 - R - O - C - C 35
(D
in der R eine der Struktureinheiten der allgemeinen Formeln II oder III bedeutet
909815/0619
ORIGINAL INSPECTED
-(CH2Jn - A- (CH2Jn - oder -(CH2)-4+2n
(II) (III)
wobei etwa 5 bis 95 Molprozent der Reste R Struktureinheiten der allgemeinen Formel II sind, A eine trans-1,4-Cyclohexylen- oder eine p-Phenylengruppe darstellt, η den Wert 1 oder 2 hat und in den Struktureinheiten der allgemeinen Formeln II und III die gleiche Bedeutung hat, und χ den Polymerisationsgrad darstellt, wobei das Polymerisat eine Ί0 Eigenviskosität von mindestens O,20, bestimmt bei 250C an einer Lösung des Polymerisats in Chloroform oder Hexafluorisopropanol mit einer Konzentration von 0,1 g/dl, aufweist.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, -15 daß η in den allgemeinen Formeln II und III den Wert 1 hat und A eine trans-1,4-Cyclohexylengruppe darstellt.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß η in den allgemeinen Formeln II und III den Wert 2 hat und A eine trans-1,4-Cyclohexylengruppe darstellt.
4. Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß 35 bis 80 Molprozent der Reste R aus Struktureinheiten der allgemeinen Formel II bestehen.
5. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß η in den allgemeinen Formeln II und III den Wert 1- hat, und A eine p-Phenylengruppe darstellt.
6. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß η in den allgemeinen Formeln II und III den Wert 2 hat und A eine p-Phenylengruppe darstellt.
7. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von Arzneistoff zu Polymerisat 1 : 4 bis 1 : 20 beträgt.
909815/0819
8. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Arzneistoff ein endokrines Mittel ist.
9. Arzneimittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Arzneistoff ein Fruchtbarkeitsregler ist.
10. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form von injizierbaren TMlchen, dispergiert in normaler Kochsalzlösung oder in einem pharmakologisch verträgliehen öl vorliegt.
11. Arzneimittel nach Anspruch 10, dadurch "gekennzeichnet, daß die injizierbaren Teilchen eine Größe von etwa 0,1 bis 200 Mikron aufweisen.
12. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form von implantierbaren Plätzchen vorliegt.
13. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymerisat ein Gemisch aus einem isomorphen Copolyoxalat und mindestens einem anderen resorbierbaren Polymerisat darstellt.
14. Arzneimittel nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das andere resorbierbare Polymerisat ein Homo- oder Mischpolymerisat von Lactid und/oder Glycolid darstellt.
15. Verwendung eines isomorphen Polyoxalat—Polymerisats der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln mit verzögerter Wirkstoffabgabe.
L 909815/0819
DE19782842088 1977-09-28 1978-09-27 Arzneimittel mit verzoegerter wirkstoffabgabe Withdrawn DE2842088A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/837,060 US4130639A (en) 1977-09-28 1977-09-28 Absorbable pharmaceutical compositions based on isomorphic copolyoxalates

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2842088A1 true DE2842088A1 (de) 1979-04-12

Family

ID=25273405

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19782842088 Withdrawn DE2842088A1 (de) 1977-09-28 1978-09-27 Arzneimittel mit verzoegerter wirkstoffabgabe

Country Status (8)

Country Link
US (1) US4130639A (de)
JP (1) JPS5452722A (de)
AU (1) AU518228B2 (de)
CA (1) CA1100041A (de)
DE (1) DE2842088A1 (de)
FR (1) FR2404435A1 (de)
GB (1) GB1592830A (de)
ZA (1) ZA785492B (de)

Families Citing this family (163)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4186189A (en) * 1977-09-28 1980-01-29 Ethicon, Inc. Absorbable pharmaceutical compositions based on poly(alkylene oxalates)
EP0076636B1 (de) * 1981-09-30 1988-02-24 National Research Development Corporation Zusammenstellungen mit verzögerter Abgabe
US5277900A (en) * 1982-08-07 1994-01-11 Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien Method for blood coagulation on hard tissues
CH656884A5 (de) * 1983-08-26 1986-07-31 Sandoz Ag Polyolester, deren herstellung und verwendung.
US4650665A (en) * 1985-02-08 1987-03-17 Ethicon, Inc. Controlled release of pharmacologically active agents from an absorbable biologically compatible putty-like composition
US4568536A (en) * 1985-02-08 1986-02-04 Ethicon, Inc. Controlled release of pharmacologically active agents from an absorbable biologically compatible putty-like composition
AU606383B2 (en) * 1987-03-06 1991-02-07 Research Triangle Institute Polymer blends for selective biodegradability
CH672887A5 (de) * 1987-10-14 1990-01-15 Debiopharm Sa
US6353030B1 (en) 1990-08-01 2002-03-05 Novartis Ag Relating to organic compounds
US5451643A (en) * 1993-03-05 1995-09-19 Baylor University Poly(alkylene dicarboxylates) and synthesis thereof
US5371171A (en) * 1993-03-05 1994-12-06 Baylor University Poly(methylene oxalate) and precursors thereto
US5561212A (en) * 1993-03-05 1996-10-01 Baylor University Poly(methylene oxalate), a new composition of matter
US6366794B1 (en) 1998-11-20 2002-04-02 The University Of Connecticut Generic integrated implantable potentiostat telemetry unit for electrochemical sensors
US20030099682A1 (en) * 1998-11-20 2003-05-29 Francis Moussy Apparatus and method for control of tissue/implant interactions
US20020095157A1 (en) 1999-07-23 2002-07-18 Bowman Steven M. Graft fixation device combination
US6179840B1 (en) 1999-07-23 2001-01-30 Ethicon, Inc. Graft fixation device and method
CA2365376C (en) 2000-12-21 2006-03-28 Ethicon, Inc. Use of reinforced foam implants with enhanced integrity for soft tissue repair and regeneration
US6599323B2 (en) 2000-12-21 2003-07-29 Ethicon, Inc. Reinforced tissue implants and methods of manufacture and use
US6575986B2 (en) 2001-02-26 2003-06-10 Ethicon, Inc. Scaffold fixation device for use in articular cartilage repair
US6743232B2 (en) 2001-02-26 2004-06-01 David W. Overaker Tissue scaffold anchor for cartilage repair
US6656488B2 (en) * 2001-04-11 2003-12-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Bioabsorbable bag containing bioabsorbable materials of different bioabsorption rates for tissue engineering
EP2283845A1 (de) 2001-04-26 2011-02-16 pSivida Inc. Retardformulierung mit konjugierten Wirkstoffen
EP1387670B1 (de) * 2001-05-11 2008-10-15 Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Immunmodulations-vorrichtung zur verwendung in tieren
US20030003127A1 (en) 2001-06-27 2003-01-02 Ethicon, Inc. Porous ceramic/porous polymer layered scaffolds for the repair and regeneration of tissue
US6626950B2 (en) 2001-06-28 2003-09-30 Ethicon, Inc. Composite scaffold with post anchor for the repair and regeneration of tissue
US8025896B2 (en) 2001-07-16 2011-09-27 Depuy Products, Inc. Porous extracellular matrix scaffold and method
US7914808B2 (en) 2001-07-16 2011-03-29 Depuy Products, Inc. Hybrid biologic/synthetic porous extracellular matrix scaffolds
US7163563B2 (en) 2001-07-16 2007-01-16 Depuy Products, Inc. Unitary surgical device and method
JP4197158B2 (ja) 2001-07-16 2008-12-17 デピュイ・プロダクツ・インコーポレイテッド 天然に発生する生物学的に誘導されている材料による装置
US7819918B2 (en) 2001-07-16 2010-10-26 Depuy Products, Inc. Implantable tissue repair device
AU2002316696B2 (en) * 2001-07-16 2007-08-30 Depuy Products, Inc. Cartilage repair and regeneration scaffold and method
WO2003007784A2 (en) 2001-07-16 2003-01-30 Depuy Products, Inc. Meniscus regeneration device and method
US6773436B2 (en) * 2001-09-28 2004-08-10 Depuy Mitek, Inc. Absorbable bone anchor
US6916321B2 (en) * 2001-09-28 2005-07-12 Ethicon, Inc. Self-tapping resorbable two-piece bone screw
US6808518B2 (en) * 2001-09-28 2004-10-26 Ethicon, Inc. Methods and devices for treating diseased blood vessels
IL161733A0 (en) 2001-11-02 2005-11-20 Insert Therapeutics Inc Methods and compositions for therapeutic use of rna interference
US6921402B2 (en) 2001-12-27 2005-07-26 Ethicon, Inc. Polymer-based orthopedic screw and driver system with increased insertion torque tolerance and associated method for making and using same
US7824701B2 (en) 2002-10-18 2010-11-02 Ethicon, Inc. Biocompatible scaffold for ligament or tendon repair
US20040078090A1 (en) 2002-10-18 2004-04-22 Francois Binette Biocompatible scaffolds with tissue fragments
US7491234B2 (en) 2002-12-03 2009-02-17 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices for delivery of therapeutic agents
US8197837B2 (en) 2003-03-07 2012-06-12 Depuy Mitek, Inc. Method of preparation of bioabsorbable porous reinforced tissue implants and implants thereof
US8226715B2 (en) 2003-06-30 2012-07-24 Depuy Mitek, Inc. Scaffold for connective tissue repair
US10583220B2 (en) * 2003-08-11 2020-03-10 DePuy Synthes Products, Inc. Method and apparatus for resurfacing an articular surface
US7897384B2 (en) * 2003-09-08 2011-03-01 Ethicon, Inc. Chondrocyte therapeutic delivery system
US7927599B2 (en) * 2003-09-08 2011-04-19 Ethicon, Inc. Chondrocyte therapeutic delivery system
US8257963B2 (en) * 2007-06-01 2012-09-04 Depuy Mitek, Inc. Chondrocyte container and method of use
WO2005030091A2 (en) * 2003-09-25 2005-04-07 Scios Inc. Stents and intra-luminal prostheses containing map kinase inhibitors
US7316822B2 (en) * 2003-11-26 2008-01-08 Ethicon, Inc. Conformable tissue repair implant capable of injection delivery
US7901461B2 (en) * 2003-12-05 2011-03-08 Ethicon, Inc. Viable tissue repair implants and methods of use
US20050149030A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-07 Depuy Spine, Inc. Facet joint fixation system
US11395865B2 (en) 2004-02-09 2022-07-26 DePuy Synthes Products, Inc. Scaffolds with viable tissue
US8221780B2 (en) 2004-04-20 2012-07-17 Depuy Mitek, Inc. Nonwoven tissue scaffold
US8137686B2 (en) 2004-04-20 2012-03-20 Depuy Mitek, Inc. Nonwoven tissue scaffold
US7569233B2 (en) 2004-05-04 2009-08-04 Depuy Products, Inc. Hybrid biologic-synthetic bioabsorbable scaffolds
WO2005120462A2 (en) * 2004-06-07 2005-12-22 Callisyn Pharmaceuticals, Inc. Biodegradable and biocompatible crosslinked polymer hydrogel prepared from pva and/or peg macromer mixtures
WO2006024038A2 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Codman & Shurtleff Light-based implant for treating alzheimer’s disease
US7354627B2 (en) 2004-12-22 2008-04-08 Depuy Products, Inc. Method for organizing the assembly of collagen fibers and compositions formed therefrom
US20060142773A1 (en) 2004-12-29 2006-06-29 Depuy Mitek, Inc. Abrasive cutting system and method
US7691364B2 (en) 2005-01-28 2010-04-06 Bezwada Biomedical, Llc Functionalized drugs and polymers derived therefrom
US7858077B2 (en) * 2005-01-28 2010-12-28 Bezwada Biomedical Llc Functionalized phenolic esters and amides and polymers therefrom
CN101146514B (zh) * 2005-02-18 2013-03-27 阿布拉西斯生物科学公司 用于整合入医疗装置的疏水性改善的药物
USRE47266E1 (en) 2005-03-14 2019-03-05 DePuy Synthes Products, Inc. Light-based implants for treating Alzheimer's disease
US7288108B2 (en) * 2005-03-14 2007-10-30 Codman & Shurtleff, Inc. Red light implant for treating Parkinson's disease
US8092528B2 (en) 2005-05-27 2012-01-10 Depuy Spine, Inc. Intervertebral ligament having a helical bone fastener
US20060287676A1 (en) * 2005-06-15 2006-12-21 Rita Prajapati Method of intra-operative coating therapeutic agents onto sutures, composite sutures and methods of use
US20060287675A1 (en) * 2005-06-15 2006-12-21 Prajapati Rita T Method of intra-operative coating therapeutic agents onto sutures composite sutures and methods of use
US20060286289A1 (en) * 2005-06-15 2006-12-21 Rita Prajapati Method of intraoperative coating therapeutic agents onto sutures
US7351253B2 (en) * 2005-06-16 2008-04-01 Codman & Shurtleff, Inc. Intranasal red light probe for treating Alzheimer's disease
US7595062B2 (en) 2005-07-28 2009-09-29 Depuy Products, Inc. Joint resurfacing orthopaedic implant and associated method
US8318973B2 (en) * 2005-10-21 2012-11-27 Bezwada Biomedical, Llc Functionalized sinapic acid and methyl sinapate
US8167920B2 (en) * 2005-10-31 2012-05-01 Codman & Shurtleff, Inc. Intranasal delivery of compounds that reduce intrancranial pressure
US20070112360A1 (en) * 2005-11-15 2007-05-17 Patrick De Deyne Bioprosthetic device
US8007526B2 (en) 2005-12-01 2011-08-30 Bezwada Biomedical, Llc Difunctionalized aromatic compounds and polymers therefrom
US7935843B2 (en) 2005-12-09 2011-05-03 Bezwada Biomedical, Llc Functionalized diphenolics and absorbable polymers therefrom
US8709094B2 (en) * 2006-06-26 2014-04-29 DePuy Synthes Products, LLC Anti-adhesion sheet
US20080014152A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Di Mauro Thomas M Intranasal delivery of clenbuterol across the cribriform plate and into the brain
US20100114129A1 (en) * 2006-07-20 2010-05-06 Wheatley Margaret A Tissue joining devices capable of delivery of bioactive agents and methods of use thereof
US20080081323A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Daniel Keeley Regenerative Medicine Devices and Melt-Blown Methods of Manufacture
US8114159B2 (en) * 2006-11-20 2012-02-14 Depuy Spine, Inc. Anterior spinal vessel protector
WO2008070863A2 (en) 2006-12-07 2008-06-12 Interventional Spine, Inc. Intervertebral implant
US7871440B2 (en) 2006-12-11 2011-01-18 Depuy Products, Inc. Unitary surgical device and method
US9039768B2 (en) 2006-12-22 2015-05-26 Medos International Sarl Composite vertebral spacers and instrument
US8383865B2 (en) 2007-04-17 2013-02-26 Codman & Shurtleff, Inc. Curcumin derivatives
WO2008131059A2 (en) 2007-04-17 2008-10-30 Codman & Shurtleff, Inc. Intranasally administering curcumin in a bolus of helium gas to treat alzheimer's disease
AU2008245900B2 (en) * 2007-04-24 2013-07-25 Advanced Technologies And Regenerative Medicine, Llc Engineered renal tissue
CN101072380B (zh) * 2007-06-08 2010-12-08 华为技术有限公司 内容下发方法及系统、网络设备、移动数据业务管理平台
US8900307B2 (en) 2007-06-26 2014-12-02 DePuy Synthes Products, LLC Highly lordosed fusion cage
CA2695288A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Ethicon, Inc. Collagen-related peptides and uses thereof
US20090299034A1 (en) * 2007-08-01 2009-12-03 Mabel Alamino Cejas Collagen-related peptides
US8217134B2 (en) 2007-08-30 2012-07-10 Bezwada Biomedical, Llc Controlled release of biologically active compounds
US8026285B2 (en) 2007-09-04 2011-09-27 Bezwada Biomedical, Llc Control release of biologically active compounds from multi-armed oligomers
US8048980B2 (en) 2007-09-17 2011-11-01 Bezwada Biomedical, Llc Hydrolysable linkers and cross-linkers for absorbable polymers
US9247973B2 (en) * 2007-09-28 2016-02-02 DePuy Synthes Products, Inc. Anti-microbial implant
CN101909548B (zh) 2008-01-17 2014-07-30 斯恩蒂斯有限公司 可膨胀椎间植入件以及制造它的相关方法
US7745670B2 (en) * 2008-06-27 2010-06-29 Codman & Shurtleff, Inc. Curcumin-Resveratrol hybrid molecule
US9320914B2 (en) 2008-03-03 2016-04-26 DePuy Synthes Products, Inc. Endoscopic delivery of red/NIR light to the subventricular zone
US20090248092A1 (en) 2008-03-26 2009-10-01 Jonathan Bellas Posterior Intervertebral Disc Inserter and Expansion Techniques
JP5441997B2 (ja) 2008-04-05 2014-03-12 ジンテス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 拡張可能な椎骨間インプラント
US7985776B2 (en) 2008-06-27 2011-07-26 Codman & Shurtleff, Inc. Iontophoretic delivery of curcumin and curcumin analogs for the treatment of Alzheimer's Disease
US20100021527A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Chunlin Yang Collagen-related peptides and uses thereof and hemostatic foam substrates
US9675390B2 (en) 2008-10-10 2017-06-13 Peter Forsell Composition, method and device for stabilizing implanted hydraulic devices
US7723515B1 (en) 2009-01-26 2010-05-25 Codman & Shurtleff, Inc. Methylene blue—curcumin analog for the treatment of alzheimer's disease
US20100198316A1 (en) * 2009-02-04 2010-08-05 Richard Toselli Intracranial Red Light Treatment Device For Chronic Pain
US9526620B2 (en) 2009-03-30 2016-12-27 DePuy Synthes Products, Inc. Zero profile spinal fusion cage
US9592043B2 (en) * 2009-03-31 2017-03-14 Covidien Lp Multizone implants
EP3069692B1 (de) 2009-07-10 2021-01-27 Implantica Patent Ltd. Hüftgelenkvorrichtung
US8403988B2 (en) 2009-09-11 2013-03-26 Depuy Spine, Inc. Minimally invasive intervertebral staple distraction devices
US9615933B2 (en) * 2009-09-15 2017-04-11 DePuy Synthes Products, Inc. Expandable ring intervertebral fusion device
US9028553B2 (en) 2009-11-05 2015-05-12 DePuy Synthes Products, Inc. Self-pivoting spinal implant and associated instrumentation
WO2011061295A1 (en) 2009-11-19 2011-05-26 Blue Medical Devices Bv Narrow profile composition-releasing expandable medical balloon catheter
US9393129B2 (en) 2009-12-10 2016-07-19 DePuy Synthes Products, Inc. Bellows-like expandable interbody fusion cage
US8979860B2 (en) 2010-06-24 2015-03-17 DePuy Synthes Products. LLC Enhanced cage insertion device
US9282979B2 (en) 2010-06-24 2016-03-15 DePuy Synthes Products, Inc. Instruments and methods for non-parallel disc space preparation
US20120053627A1 (en) 2010-08-30 2012-03-01 DePuy Mikek, Inc. Suture anchor and threader
US8679159B2 (en) 2010-08-30 2014-03-25 Depuy Mitek, Llc Anchor driver with suture clutch
US8460340B2 (en) 2010-08-30 2013-06-11 Depuy Mitek, Llc Knotless suture anchor
US8435264B2 (en) 2010-08-30 2013-05-07 Depuy Mitek, Llc Knotless suture anchor and driver
US8469998B2 (en) 2010-08-30 2013-06-25 Depuy Mitek, Llc Knotless suture anchor
US20120078372A1 (en) 2010-09-23 2012-03-29 Thomas Gamache Novel implant inserter having a laterally-extending dovetail engagement feature
US20120078373A1 (en) 2010-09-23 2012-03-29 Thomas Gamache Stand alone intervertebral fusion device
US11529241B2 (en) 2010-09-23 2022-12-20 DePuy Synthes Products, Inc. Fusion cage with in-line single piece fixation
US9402732B2 (en) 2010-10-11 2016-08-02 DePuy Synthes Products, Inc. Expandable interspinous process spacer implant
US9345468B2 (en) 2010-11-23 2016-05-24 Medos International Sárl Surgical filament snare assemblies
US8821543B2 (en) 2010-12-23 2014-09-02 Depuy Mitek, Llc Adjustable anchor systems and methods
US8814905B2 (en) 2010-11-23 2014-08-26 Depuy Mitek, Llc Surgical filament snare assemblies
WO2012088496A2 (en) 2010-12-23 2012-06-28 Depuy Mitek, Inc. Adjustable anchor systems and methods
AU2012231108B2 (en) 2011-03-22 2015-10-22 DePuy Synthes Products, LLC Universal trial for lateral cages
US9248028B2 (en) 2011-09-16 2016-02-02 DePuy Synthes Products, Inc. Removable, bone-securing cover plate for intervertebral fusion cage
US8535350B2 (en) 2011-09-28 2013-09-17 Depuy Mitek, Llc Knotless suture anchor
US20130085528A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Depuy Mitek, Inc. Knotless suture anchor
WO2013093868A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Chuv, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois Selective plasma activation for medical implants and wound healing devices
US9226764B2 (en) 2012-03-06 2016-01-05 DePuy Synthes Products, Inc. Conformable soft tissue removal instruments
US9271836B2 (en) 2012-03-06 2016-03-01 DePuy Synthes Products, Inc. Nubbed plate
US8790370B2 (en) 2012-03-30 2014-07-29 Depuy Mitek, Llc Surgical filament assemblies
US9345567B2 (en) 2012-05-07 2016-05-24 Medos International Sàrl Systems, devices, and methods for securing tissue using snare assemblies and soft anchors
US9060764B2 (en) 2012-05-07 2015-06-23 Medos International Sàrl Systems, devices, and methods for securing tissue
US9060763B2 (en) 2012-05-07 2015-06-23 Medos International Sàrl Systems, devices, and methods for securing tissue
US8894684B2 (en) 2012-05-07 2014-11-25 Medos International Sàrl Systems, devices, and methods for securing tissue using a suture having one or more protrusions
US9763655B2 (en) 2012-09-20 2017-09-19 Medos International Sarl Systems, devices, and methods for securing tissue using hard anchors
US10182921B2 (en) 2012-11-09 2019-01-22 DePuy Synthes Products, Inc. Interbody device with opening to allow packing graft and other biologics
US10022245B2 (en) 2012-12-17 2018-07-17 DePuy Synthes Products, Inc. Polyaxial articulating instrument
US9271716B2 (en) 2012-12-27 2016-03-01 Medos International Sàrl Surgical constructs and methods for securing tissue
US9522070B2 (en) 2013-03-07 2016-12-20 Interventional Spine, Inc. Intervertebral implant
US9717583B2 (en) 2014-03-13 2017-08-01 Cell and Molecular Tissue Engineering, LLC Sensors, cannulas, collars and coated surgical mesh, and corresponding systems and methods
US9352071B2 (en) 2013-03-14 2016-05-31 Ethicon, Inc. Method of forming an implantable device
US10123862B2 (en) 2013-03-14 2018-11-13 Ethicon, Inc. Randomly uniform three dimensional tissue scaffold of absorbable and non-absorbable materials
US9737293B2 (en) 2013-03-15 2017-08-22 Medos International Sàrl Surgical constructs with collapsing suture loop and methods for securing tissue
US10463471B2 (en) 2013-07-18 2019-11-05 Medos International Sarl Methods and devices for positioning and securing ligament grafts
US11426290B2 (en) 2015-03-06 2022-08-30 DePuy Synthes Products, Inc. Expandable intervertebral implant, system, kit and method
WO2018002715A2 (en) 2016-06-28 2018-01-04 Eit Emerging Implant Technologies Gmbh Expandable and angularly adjustable articulating intervertebral cages
US11510788B2 (en) 2016-06-28 2022-11-29 Eit Emerging Implant Technologies Gmbh Expandable, angularly adjustable intervertebral cages
US10398563B2 (en) 2017-05-08 2019-09-03 Medos International Sarl Expandable cage
US10940016B2 (en) 2017-07-05 2021-03-09 Medos International Sarl Expandable intervertebral fusion cage
US10966843B2 (en) 2017-07-18 2021-04-06 DePuy Synthes Products, Inc. Implant inserters and related methods
US11045331B2 (en) 2017-08-14 2021-06-29 DePuy Synthes Products, Inc. Intervertebral implant inserters and related methods
US11446156B2 (en) 2018-10-25 2022-09-20 Medos International Sarl Expandable intervertebral implant, inserter instrument, and related methods
JP2023510662A (ja) 2019-06-04 2023-03-15 サーティー レスピラトリー リミテッド 窒素酸化物を生成するための方法および組成物、ならびに気道を介して窒素酸化物を送達するためのそれらの使用
AU2020286677A1 (en) 2019-06-04 2021-12-09 Thirty Holdings Limited Methods and compositions for generating nitric oxide and uses thereof
US11426286B2 (en) 2020-03-06 2022-08-30 Eit Emerging Implant Technologies Gmbh Expandable intervertebral implant
CN115884758A (zh) 2020-04-23 2023-03-31 三十呼吸有限公司 用于治疗SARS-CoV和SARS-CoV-2的一氧化氮或释放一氧化氮的组合物
US20230172973A1 (en) 2020-04-23 2023-06-08 Thirty Respiratory Limited Methods and compositions for treating and combatting tuberculosis
US11850160B2 (en) 2021-03-26 2023-12-26 Medos International Sarl Expandable lordotic intervertebral fusion cage
US11752009B2 (en) 2021-04-06 2023-09-12 Medos International Sarl Expandable intervertebral fusion cage

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3997512A (en) * 1973-11-21 1976-12-14 American Cyanamid Company High molecular weight polyester resin, the method of making the same
FR2278348A2 (fr) * 1974-06-28 1976-02-13 Rhone Poulenc Ind Articles chirurgicaux bioresorbables
US4141087A (en) * 1977-01-19 1979-02-27 Ethicon, Inc. Isomorphic copolyoxalates and sutures thereof
US4186189A (en) * 1977-09-28 1980-01-29 Ethicon, Inc. Absorbable pharmaceutical compositions based on poly(alkylene oxalates)

Also Published As

Publication number Publication date
AU518228B2 (en) 1981-09-17
GB1592830A (en) 1981-07-08
AU3683578A (en) 1979-12-06
FR2404435A1 (fr) 1979-04-27
FR2404435B1 (de) 1983-07-29
JPS5452722A (en) 1979-04-25
US4130639A (en) 1978-12-19
CA1100041A (en) 1981-04-28
ZA785492B (en) 1980-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2842088A1 (de) Arzneimittel mit verzoegerter wirkstoffabgabe
DE2051580C3 (de) Für die parenterale Verabreichung geeignete wirkstoffhaltige pharmazeutische Zubereitungen
AT396425B (de) Verfahren zur herstellung von zusammensetzungen, die stoffe anhaltend abgeben und so erhaltene zusammensetzungen
AT406225B (de) Formulierungen mit verlangsamter freisetzung wasserlöslicher peptide
DE69828252T2 (de) Zusammensetzung mit verzögerter freisetzung, wobei medikamente in mikropartikel aus hyaluronsäure eingekapselt sind
AT407702B (de) Salze von peptiden mit carboxy-terminierten polyestern
DE2842089A1 (de) Arzneimittel mit verzoegerter wirkstoffabgabe
EP0797609B1 (de) Polyester
DE69632569T2 (de) Formulierungen und verfahren für eine verlängerte lokalanästhesie
DE60017956T2 (de) Biodegradierbare polymerzusammensetzung
DE69730093T2 (de) Zubereitung mit verzögerter Freisetzung
DE60111068T2 (de) Polymere verabreichungsform von leuprolid mit verbesserter wirksamkeit
DE10055742B4 (de) Neue Polyester, Verfahren zu ihrer Herstellung und aus den Polyestern hergestellte Depot-Arzneiformen
DE2207635A1 (de) Polylactidhaltige pharmazeutische Zubereitungen
DE69829254T2 (de) Arzneistoffzubereitung mit kontrollierter Wirkstofffreisetzungsrate
JPH08505836A (ja) 表面活性剤を含有しない生体再吸収性重合体微小球、その製造及び薬剤としてその応用
DE69737515T2 (de) Micropartikel
EP0108882B1 (de) Presslinge mit retardierter Wirkstofffreisetzung und Verfahren zu deren Herstellung
DE2821949A1 (de) Arzneimittel mit depotwirkung
EP0275961B1 (de) Perorale Arzneimittelzubereitung mit verzögerter Wirkstofffreigabe
DE3835099A1 (de) Pharmazeutische zusammensetzung
DE60313593T2 (de) Chemische igf-i-zusammensetzung zur behandlung und prävention von neurodegenerativen erkrankungen
DE4136930A1 (de) Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen zusammensetzung, die pharmazeutische zusammensetzung sowie deren verwendung
CH686226A5 (de) Formulierungen mit verlangsamter Freisetzung wasserloslicher Peptide.

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee