TW202337465A - 用於持續釋放遞送ｖｍａｔ２抑制劑的聚合物補給型組合物 - Google Patents
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Abstract
本申請案係關於2型囊泡單胺轉運蛋白(VMAT2)抑制劑、其氘化衍生物、其醫藥上可接受之鹽、其活性代謝產物或其前藥之持續釋放型遞送組合物，其用於治療過動型運動障礙，包括(但不限於)遲發性運動障礙(tardive dyskinesia) (TD)、杭丁頓氏病(Huntington's disease) (HD)舞蹈症、震顫、肌肉緊張不足(dystonia)、舞蹈症、抽搐、肌陣攣、刻板症、不寧腿症候群及具有異常不自主運動之各種其他病症。亦揭示製造或使用該組合物之方法。
Description
本申請案提供一種生物可降解之聚合物補給型組合物，其作為可逆人類2型囊泡單胺轉運蛋白(VMAT2)抑制劑之持續釋放型遞送系統穩定且有效。本申請案之組合物包含a) VMAT2抑制劑，包括(但不限於) (3R,11bR)-四苯那嗪(tetrabenazine)[(+)-TBZ，(3R,11bR)-1,3,4,6,7,11b-六氫-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹-2-酮]、(2R,3R,11bR)-二氫四苯那嗪[(+)-(α)-DHTBZ，(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇)]、(2S,3R,11bR)-二氫四苯那嗪[(+)-(β)-DHTBZ，(2S,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇)]、其氘化衍生物、其醫藥上可接受之鹽、其活性代謝產物、或其前藥；b)一或多種生物可降解之生物相容性聚合物載劑；c)一或多種醫藥上可接受且生物相容性溶劑；及d)一或多種允許達成最佳化藥物遞送之可選醫藥上可接受之賦形劑。本申請案亦提供一種製造方法及在藉由對有需要的人類或溫血動物投與此種組合物來治療過動型疾病及病症(諸如遲發性運動障礙(tardive dyskinesia))中之用途。
遲發性運動障礙(TD)係過動型運動障礙，其導致不自主的重複身體運動，與引發前述不自主運動之其他病症(例如帕金森氏症(Parkinson's disease)或抽搐病症)無關。反而，TD係一種最通常由長期使用多巴胺阻斷劑(諸如抗精神病藥物(亦稱為安定藥或多巴胺受體拮抗劑))而引起之神經病症。第一代安定藥(典型安定藥，例如氟哌啶醇(haloperidol)及氯丙嗪(chlorpromazine))極有可能會引起TD；而在另一方面，較新安定藥(非典型安定藥，例如阿立哌唑(aripiprazole)及帕潘立酮(paliperidone))亦可引起但程度較低。
先前技術顯示持續暴露於安定藥可引起多巴胺受體之上調/超敏感性(supersensitiveness)，此然後誘導過動型運動障礙。2型囊泡單胺轉運蛋白(VMAT2)係一種膜蛋白，其將單胺(諸如多巴胺)從突觸前運輸至突觸囊泡中。許多過動型運動障礙(亦即TD)、妥瑞氏症候群(Tourette syndrome)及杭丁頓氏病可透過藉由VMAT2抑制劑耗盡突觸前多巴胺來減少。四苯那嗪(TBZ，商標名XENAZINE®) (稱為順式-外消旋—1,3,4,6,7,11b-六氫-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹-2-酮)係針對於人類VMAT2之強效且可逆之抑制劑，Ki約100 nM，XENAZINE®藥物批准包裝，NDA 021894)。然而，雖然TBZ以外消旋混合物經口投與，但其經快速代謝(主要在肝臟中藉由羰基還原酶)成四種立體異構代謝產物：R,R,R-DHTBZ ((+)-α)、S,R,R-DHTBZ ((+)-β)、S,S,S-DHTBZ ((-)-α)及R,S,S-DHTBZ ((-)-β) (DHTBZ，二氫四苯那嗪，9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H-苯并[a]喹-2-醇) (
Skor H. 等人， Drugs R D. 2017 年 9 月； 17(3):449-459)。然而，各代謝產物顯示對大鼠VMAT2之可變親和力：Ki為4.2、9.7、250及690 nM，分別對應於R,R,R-DHTBZ ((+)-α)、S,R,R-DHTBZ ((+)-β)、S,S,S-DHTBZ ((-)-α)及R,S,S-DHTBZ ((-)-β) (
Grigoriadis 等人， Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics ， 2017 年 6 月， 361 (3) 454-461)。此外，S,S,S-DHTBZ ((-)-α)及R,S,S-DHTBZ ((-)-β)對多巴胺D2及血清素5-HT
7受體具有高脫靶結合親和力(對於((-)-α)及((-)-β)，分別為180/71 nM及53/5.9 nM)，此導致TBZ投與之嚴重副作用(亦即失眠、震顫、僵硬肌肉(rigid muscle)、平衡問題等) (
Harriott 等人， Progress in Medicinal Chemistry ，第 57 卷， 2018 ，第 87 至 111 頁)。此外，由於TBZ之可變的CYP 2D6介導之代謝作用，TBZ之維持劑量因個體而異，因此，服用TBZ的個體亦應避免CYP 2D6誘導劑或抑制劑。甚至更顯著且潛在地不方便的是，患者之間的代謝作用變化使得劑量滴定對於習知上可用之TBZ藥療而言不可避免。此外，與TBZ有關的副作用(諸如鎮靜、抑鬱、靜坐不能(akathisia)及帕金森氏症(Parkinsonism))及治療可變性(therapeutic variability)已妨礙其應用潛力。
在2017年，批準兩種新穎藥療來治療TD：戊苯那嗪(Valbenazine) (VBZ) (INGREZZA®，Neurocrine Biosciences, Inc.，單次40 mg或80 mg膠囊/天)及氘代四苯那嗪(AUSTEDO®，Teva，6 mg、9 mg或12 mg錠劑，每天兩次)。不同於TBZ，氘代四苯那嗪及VBZ具有藥物動力學優點，其實現更低頻率給藥以達成更佳耐受性。VBZ，L-纈胺酸(2R,3R,11bR)-1,3,4,6,7,11b-六氫-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[α]喹-2-基酯係(+)-(α)-DHTBZ與胺基酸L-纈胺酸之酯。藉由單獨引入(+)-(α)-DHTBZ而不存在誘導立體異構代謝產物(諸如(-)-(α)-DHTBZ及(-)-(β)-DHTBZ)之其他副作用，VBZ被視為比TBZ耐受且安全得多。另一方面，就AUSTEDO®而言，TBZ之氘化衍生物延長氘代四苯那嗪之半衰期，此對於減少之給藥頻率而言有益。
雖然INGREZZA®及AUSTEDO®之成功改良以口服劑型之TD治療，但兩種產品仍需要每日給藥，此從改良患者依從性觀點來看並不理想。順從性不善仍係任何慢性疾病治療中之最關鍵挑戰。例如，精神分裂症經常會與認知功能障礙、缺乏動力、抑鬱及失志(demoralization)相關。雖然引入抗精神病藥可追溯到20世紀50年代，但口服劑型之不良依從性總是一個關鍵問題。復發係精神分裂症患者之持續風險且代表與此種疾病相關之主要公共健康問題之一。長效注射劑(LAI)之使用減輕頻繁投與負擔，此有助於避免不良/部分依從性。雖然已存在市場上已經推出的許多LAI藥品用於採用各種調配技術來治療細菌感染、疼痛管理、前列腺癌、糖尿病及某些精神分裂症(諸如ATRIGEL®、SABER®及FluidCrystal®等)，但尚未開發出針對於過動型運動障礙之成功LAI藥物產品。雖然服用抗精神病藥物的患者從LAI抗精神病藥受益，但一旦發展出不自主運動，其仍必須每天服用丸劑(INGREZZA®或AUSTEDO®)。從患者依從性觀點來看，此當然仍很麻煩。因此，對於用於在顯著減少之給藥頻率及改良之患者順從性下治療不自主運動病症之穩定且更安全之LAI藥療之醫學需求明確未得到滿足。
本申請案提供聚合物補給型組合物，其包含a) VMAT2抑制劑，包括(但不限於)四苯那嗪(TBZ)、(3R,11bR)-四苯那嗪[(+)-TBZ，(3R,11bR)-1,3,4,6,7,11b-六氫-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹-2-酮]、(2R,3R,11bR)-二氫四苯那嗪[(+)-(α)-DHTBZ，(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇)]、(2S,3R,11bR)-二氫四苯那嗪[(+)-(β)-DHTBZ，(2S,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇)]、其氘化衍生物、其醫藥上可接受之鹽、其活性代謝產物、或其前藥；b)一或多種生物可降解之生物相容性聚合物載劑；c)一或多種醫藥上可接受且生物相容性溶劑；及d)一或多種允許達成最佳化藥物遞送以用於所欲用途之可選醫藥上可接受之賦形劑。
本申請案係關於(+)-TBZ、(+)-(α)-DHTBZ、(+)-(β)-DHTBZ、其氘化衍生物、其醫藥上可接受之鹽、其活性代謝產物或其前藥之長效可注射遞送系統，其具有高VMAT2受體結合親和力(＜10 nM)，但對諸如多巴胺、血清素及腎上腺素能受體之低脫靶結合(＞1000 nM)。
適宜地，本申請案提供一種穩定生物可降解之組合物，其作為原位形成補給庫有效，允許(+)-TBZ、(+)-(α)-DHTBZ、(+)-(β)-DHTBZ、其氘化衍生物、其醫藥上可接受之鹽、其活性代謝產物或其前藥之長期、控制釋放。本聚合物補給型組合物可為黏性流體、溶液、凝膠、乳液、懸浮液或半固體分散液，其保存在易於預填充之注射器中以用於皮下或肌肉內注射。該等聚合物補給型組合物亦可經穩定化且保存在兩個分開的注射器中，亦即，一個注射器裝納活性醫藥成分及另一注射器裝納遞送媒劑。在充分混合兩個注射器之後，最終混合物可為用於皮下或肌肉內注射之黏性流體、溶液、凝膠、乳液、懸浮液或半固體分散液。
特別地，本申請案在注射部位投與至活個體後能夠形成持續釋放型植入物/補給庫。較佳地，本發明組合物能勝任維持(+)-TBZ、(+)-(α)-DHTBZ、(+)-(β)-DHTBZ及活性代謝產物之長期血漿濃度高於治療含量較佳1至2週，更佳2至4週，且最佳1至3個月，且血漿濃度之變化最小及窄的峰值與谷值(P/T)比，此可限制潛在脫靶效應(由於TBZ及DHTBZ之(-)立體異構體產生)以便最終提供改良之安全概況以解決市場上目前可用藥物產品之未滿足的醫學需求。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2021年8月16日申請之美國臨時專利申請案第63233659號之權益，該案之揭示內容以其全文引用之方式併入本文中。
應注意，如本文及隨附申請專利範圍中所用，單數形式「一(a)」、「一個(an)」及「該」及類似指示物應解釋為包括單數及複數，除非本文另有指明或上下文明顯地相矛盾。
如本文所用，在本申請案之上下文中，本文所揭示的所有數字均為近似值，無論是否使用字詞「約(about)」或「大約(approximately)」。除非另有指明，否則各數字數值意指該數值±10%之數值範圍。例如，「約100 mL」或「100 mL」包括介於90與110 mL之間的任何值。
如本文所用，除非另有指明，否則術語「約(about)」或「大約(approximately)」在數值或一系列數值之前意指該數值的±10%。例如，「約100 mg」意指90至110 mg。
除非另有指明，否則術語「至少」在一系列要素之前應理解為指該系列中之每個要素。僅使用例行實驗，熟習此項技術者將認識到或能夠確定本文所述的申請案之特定實施例之許多等效物。此類等效物意欲由本申請案涵蓋。
在本說明書及隨後的申請專利範圍中，除非上下文另有要求，否則字詞「包含(comprise)」及變化形式(諸如「包含(comprises)」及「包含(comprising)」)將理解為意指包括所述的整數或步驟或整數或步驟組但不排除任何其他整數或步驟或整數或步驟組。當在本文中使用時，術語「包含(comprising)」可改用術語「含有(containing)」或「包括(including)」或有時當在本文中使用時改用術語「具有(having)」替代。
當在本文中使用時，「由...組成(consisting of)」排除申請專利範圍要素中未指定的任何要素、步驟或成分。當在本文中使用時，「基本上由...組成(consisting essentially of)」不排除不實質上影響申請專利範圍之基本及新穎特性之材料或步驟。「包含(comprising)」、「含有(containing)」、「包括(including)」及「具有(having)」之任何前述術語每當在本文中用於本申請案之一個態樣或實施例之上下文中時可改用術語「由...組成(consisting of)」或「基本上由...組成(consisting essentially of)」替代以改變揭示內容之範疇。
如本文所用，多個所列舉要素之間的連接詞術語「及/或」應理解為涵蓋個別及組合選項。例如，在兩個要素由「及/或」連接之情況下，第一選項係指第一要素在無第二者下之適用性。第二選項係指第二要素在無第一者下之適用性。第三選項係指該第一及第二要素一起之適用性。此等選項中之任何一者應理解為落在含義範圍內，且因此滿足如本文所用的術語「及/或」之要求。多於一個該等選項之並行適用性亦應理解為落在含義範圍內，且因此滿足術語「及/或」之要求。
術語「個體」如本文所用係指進行標的方法的任何個體或患者。一般而言，該個體為人類，然而，如熟習此項技術者所瞭解，該個體可為動物。術語「個體」及「患者」可互換使用。在一些實施例中，該個體為哺乳動物。在一些實施例中，該個體為人類。在一些實施例中，該個體為動物，諸如小鼠、大鼠、兔、狗、猴或實驗室測試動物等。
本申請案係關於一種適合於原位形成補給庫或植入物以受控及持續方式遞送醫藥活性成分之聚合物生物可降解之生物相容性長效可注射藥物遞送系統。本申請案之較佳聚合物補給型組合物為以下之組合：a) VMAT2抑制劑，包括(但不限於) (3R,11bR)-四苯那嗪[(+)-TBZ，(3R,11bR)-1,3,4,6,7,11b-六氫-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹-2-酮]、(2R,3R,11bR)-二氫四苯那嗪[(+)-(α)-DHTBZ，(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇)]、(2S,3R,11bR)-二氫四苯那嗪[(+)-(β)-DHTBZ，(2S,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇)]、其氘化衍生物、其醫藥上可接受之鹽、其活性代謝產物、或其前藥；b)一或多種生物可降解之生物相容性聚合物；c)一或多種醫藥上可接受且生物相容性溶劑；及d)一或多種允許達成最佳化藥物遞送之可選醫藥上可接受之賦形劑。
如本文所用，TBZ之術語定義為四苯那嗪、(±)-TBZ或1,3,4,6,7,11b-六氫-9,10-二甲氧基-3-(2-甲氧基丙基)-2H-苯并(a)喹啉-2-酮)。其為2型囊泡單胺轉運蛋白(VMAT-2)之可逆抑制劑。
如本文所用，(+)-TBZ之術語定義為(+)-四苯那嗪，即(3R,11bR)-TBZ或(3R,11bR)-四苯那嗪。
如本文所用，-)-TBZ之術語定義為(-)-四苯那嗪，即(3R,11bS)-TBZ或(3R,11bS)-四苯那嗪。
如本文所用，VBZ之術語定義為戊苯那嗪或L-纈胺酸(2R,3R,11bR)-1,3,4,6,7,11b-六氫-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹-2-基酯。
如本文所用，(±)-d6-TBZ之術語定義為氘代四苯那嗪或外消旋氘代四苯那嗪。氘代四苯那嗪為六氫-二甲氧基苯并喹衍生物且具有以下化學名稱：(RR,SS)-1,3,4,6,7,11b-六氫-9,10-二(甲氧基-d3)-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹-2-酮。氘代四苯那嗪為含有RR-氘代四苯那嗪((+)-d6-TBZ)及SS-氘代四苯那嗪((-)-d6-TBZ)之外消旋混合物。
如本文所用，(+)-d6-TBZ)之術語定義為RR-氘代四苯那嗪及(-)-d6-TBZ之術語定義為SS-氘代四苯那嗪。
如本文所用，(+)-(α)-DHTBZ之術語定義為[+]-α-二氫四苯那嗪，即四苯那嗪之代謝產物之一。
如本文所用，(+)-(β)-DHTBZ之術語定義為[+]-β-二氫四苯那嗪，即四苯那嗪之代謝產物之一。
如本文所用，(-)-(α)-DHTBZ之術語定義為[-]-α-二氫四苯那嗪，即四苯那嗪之代謝產物之一。
如本文所用，(-)-(β)-DHTBZ之術語定義為[-]-β-二氫四苯那嗪，即四苯那嗪之代謝產物之一。
如本文所用，(+)-d6-(α)-DHTBZ之術語定義為(+)-d6-α-二氫四苯那嗪，即氘代四苯那嗪之代謝產物之一。
如本文所用，(-)-d6-(α)-DHTBZ之術語定義為(-)-d6-α-二氫四苯那嗪，即氘代四苯那嗪之代謝產物之一。
如本文所用，(+)-d6-(β)-DHTBZ之術語定義為(+)-d6-β-二氫四苯那嗪，即氘代四苯那嗪之代謝產物之一。
如本文所用，(-)-d6-(β)-DHTBZ之術語定義為(-)-d6-β-二氫四苯那嗪，即氘代四苯那嗪之代謝產物之一。
本聚合物補給型組合物可為黏性流體、溶液、凝膠、乳液、懸浮液或半固體分散液，其保存在預填充之注射器中且準備好皮下或肌肉內注射。
該等聚合物補給型組合物亦可經穩定化且填充於兩個分開的注射器中。在一個注射器(A)中，預填充(+)-TBZ、(+)-(α)-DHTBZ、(+)-(β)-DHTBZ、其氘化衍生物、其醫藥上可接受之鹽、其活性代謝產物或其前藥之乾燥粉末，而另一注射器(B)經填充包含一或多種生物可降解之生物相容性聚合物、生物相容性有機溶劑及醫藥賦形劑之遞送媒劑。在注射之前，注射器A及B經由連接器連接，接著以足夠多次往返推進兩個注射器柱塞輪將組分徹底混合。較佳地，注射器A及B為可輕鬆彼此直接連接及斷開的公母魯爾鎖(male-female Luer-lock)注射器。更佳地，注射器A及B為適合於最終滅菌(包括(但不限於)電子束(E-beam)、X射線及γ-照射)之聚合物注射器。用於注射之最終混合物可為黏性液體、溶液、凝膠、乳液、懸浮液或半固體分散液，其為穩定且準備好較佳在約30分鐘內且更佳在約1至2小時內注射。
該等聚合物補給型組合物可經由該等注射器或其裝置經皮下、經肌肉內、經腹膜內或經皮內投與至活個體且在注射部位原位形成補給庫或植入物。一旦聚合物補給型組合物與水性介質或體液接觸，該(等)生物相容性有機溶劑即從聚合物補給型組合物消散，留下生物可降解之生物相容性聚合物載劑形成補給庫、或沉澱且形成固體基質，其囊封醫藥活性成分，包括(但不限於) TBZ、(+)-TBZ、(+)-(α)-DHTBZ、(+)-(β)-DHTBZ、其氘化衍生物、其醫藥上可接受之鹽、其活性代謝產物或其前藥。
如本文所用，術語「VMAT2」為2型囊泡單胺轉運蛋白的縮寫。VMAT2抑制劑係引起神經末梢中神經活性肽(諸如多巴胺)之耗盡之藥劑且用於治療由於神經退化性疾病所致之舞蹈症(諸如杭丁頓氏病)或由於安定藥藥療所致之運動困難(遲發性運動障礙，TD)。截至2022年，三種VMAT2抑制劑藥物產品在美國可得來管理運動困難症候群，每種藥物產品具有稍微不同的已批準適應症範圍：四苯那嗪(XENAZINE®及仿製藥(generics)：2008)、氘代四苯那嗪(AUSTEDO®：2017)及戊苯那嗪(INGREZZA®：2017)。VMAT2抑制劑在療法期間尚不與血清酵素升高相關或與臨床表觀肝損傷之情況相關，但其一般臨床使用有限。
如本文所用，VMAT2抑制劑包括(但不限於)四苯那嗪(TBZ)、二氫四苯那嗪(DHTBZ)、氘代四苯那嗪(d6-TBZ)及氘化二氫四苯那嗪(d6-DHTBZ)、(3R,11bR)-四苯那嗪[(+)-TBZ，(3R,11bR)-1,3,4,6,7,11b-六氫-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹-2-酮]、(2R,3R,11bR)-二氫四苯那嗪[(+)-(α)-DHTBZ，(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇)]、(2S,3R,11bR)-二氫四苯那嗪[(+)-(β)-DHTBZ，(2S,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇)]、其氘化衍生物、其醫藥上可接受之鹽、其活性代謝產物或其前藥。
四苯那嗪(一種六氫-二甲氧基-苯并喹衍生物)主要充作藉由選擇性結合至VMAT2，將單胺吸收至突觸前神經元之顆粒囊泡中之可逆高親和力抑制劑。[
Kenney C 、 Jankovic J. Tetrabenazine in the treatment of hyperkinetic movement disorders . Exp Rev Neurother . 2006 ； 6(1):7–17]。四苯那嗪(TBZ)及其活性代謝產物二氫四苯那嗪(DHTBZ)為VMAT2之強效抑制劑。
四苯那嗪藉由2-酮基之首過(first-pass)代謝還原而經快速且廣泛代謝，產生四種二氫四苯那嗪(DHTBZ)異構體，其包括(2R,3R,11bR)-DHTBZ、(2S,3S,11bS)-DHTBZ、(2S,3R,11bR)-DHTBZ及(2R,3S,11bS)-DHTBZ。該四種TBZ代謝產物可能為活體內主要藥理活性物質。TBZ及其活性代謝產物之主要藥理作用係藉由抑制人類VMAT2來耗盡中樞神經系統中單胺(例如多巴胺、血清素及正腎上腺素)之含量[
D. Scherman 、 B. Gasnier 、 P. Jaudon 、 J.P. Henry ， Mol. Pharmacol.
33 (1988) 72-77 ； A. Pletscher 、 A. Brossi 、 K.F. Gey ， Int. Rev. Neurobiol.
4 (1962) 275-306 ； A.P. Vartak 、 J.R. Nickell 、 J. Chagkutip 、 L.P. Dwoskin 、 P.A. Crooks ， J. Med. Chem.
52 (2009) 7878-7882]。此轉運蛋白主要在腦中表現，其將單胺從細胞質易位至突觸囊泡中，其中其在其突觸釋放之前均會被儲存且保護免於代謝。多條線的證據表明，TBZ代謝產物與VMAT2之結合為立體特異性[
M. Kilbourn 、 L. Lee 、 T.V. Borght 、 D.M. Jewett 、 K. Frey ， Eur. J. Pharmacol.
278 (1995) 249e252 ； M.R. Kilbourn 、 L.C. Lee 、 M.J. Heeg 、 D.M. Jewett ， Chirality 9 (1997) 59e62 ； M.R. Kilbourn 、 L.C. Lee 、 D.M. Jewett 、 R.A. Koeppe 、 K.A. Frey 、 J. Cereb 。 Blood Flow Metab.
15 (1995) S650]。合成四苯那嗪對映異構體及所有八種二氫四苯那嗪立體異構體且作為VMAT2抑制劑進行評估[
Zhangyu Yao 、 Xueying Wei 、 Xiaoming Wu 、 Jonathan L. Katz 、 Theresa Kopajtic 、 Nigel H. Greig 及 Hongbin Sun，European Journal of Medicinal Chemistry 46 (2011) 1841-1848]。在TBZ對映異構體及八種DHTBZ異構體當中，(+)-TBZ、(+)-(α)-DHTBZ及(+)-(β)-DHTBZ分別證實4.47、3.96及13.4 nM之相對高的大鼠VMAT2結合親和力。
如本文所用，該VMAT2抑制劑為(3R,11bR)-四苯那嗪、或(3R,11bR)-1,3,4,6,7,11b-六氫-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹-2-酮、或(+)-TBZ。
如本文所用，該VMAT2抑制劑稱為(2R,3R,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H-苯并[a]喹-2-醇、或(2R,3R,11bR)-二氫四苯那嗪、或(+)-α-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡咯并[2,1-a]異喹啉-2-醇、或(+)-α-二氫四苯那嗪、或(+)-(α)-HTBZ、或(+)-(α)-DTBZ、或(+)-(α)-DHTBZ。此等縮寫在本文中可互換使用。「(+)-α-DHTBZ」為四苯那嗪之活性代謝產物之一。
如本文所用，該VMAT2抑制劑為(2S,3R,11bR)-1,3,4,6,7,11b-六氫-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹-2-醇、或(2S,3R,11bR)-二氫四苯那嗪、或(+)-(β)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇、或(+)-β-二氫四苯那嗪、或(+)-(β)-HTBZ、或(+)-(β)-DTBZ、或(+)-(β)-DHTBZ。此等縮寫在本文中可互換使用。「(+)-(β)-DHTBZ」為四苯那嗪之活性代謝產物之一。
如本文所用，氘代四苯那嗪為四苯那嗪之同位素異構體，其中六個氫原子已經氘原子置換。氘之併入減慢藥物代謝之速率且延長藥物半衰期，允許較不頻繁地給藥[
Coppen EM 、 Roos RA ，「 Current Pharmacological Approaches to Reduce Chorea in Huntington's Disease 」。 Drugs. 77 (2017): 29–46]。氘代四苯那嗪藉由肝臟廣泛代謝為活性代謝產物，包括氘化α-二氫四苯那嗪(α-DHTBZ)及氘化β-二氫四苯那嗪(β-DHTBZ)。
較佳VMAT2抑制劑具有低脫靶結合親和力。更佳地，該VMAT2抑制劑為(+)-TBZ、(+)-(α)-DHTBZ、(+)-(β)-DHTBZ、其氘化衍生物、其醫藥上可接受之鹽、其活性代謝產物或其前藥。該等氘化衍生物包括氘化TBZ、氘化(+)-TBZ、氘化(+)-(α)-DHTBZ、氘化(+)-(β)-DHTBZ及類似者。
在一個較佳實施例中，該VMAT2抑制劑為(+)-TBZ。從外消旋TBZ光學純化得(+)-TBZ，其中移除另一立體異構體(-)-TBZ。外消旋TBZ可活體內經快速代謝成其四種還原形式(+)-(α)-DHTBZ、(-)-(α)-DHTBZ、(+)-(β)-DHTBZ及(-)-(β)-DHTBZ。其中，(-)-(α)-DHTBZ及(-)-(β)-DHTBZ可能造成由於高替代結合至多巴胺D2s及血清素5-HT受體而引起嚴重副作用的結果。在此特定實施例中，使用光學純(+)-TBZ作為唯一醫藥活性成分將顯著降低因脫靶結合產生的嚴重副作用風險，此提供較佳且更安全得多之藥物產品。
在另一個較佳實施例中，VMAT2抑制劑為(+)-(α)-DHTBZ或(+)-(β)-DHTBZ。(+)-(α)-DHTBZ及(+)-(β)-DHTBZ均為(+)-TBZ之還原形式。(+)-(α)-DHTBZ及(+)-(β)-DHTBZ可在活體內主要在肝臟中從(+)-TBZ藉由羰基還原酶產生或亦可輕鬆由一般技術者合成。代替母體化合物，單一活性代謝產物可進一步保證患者(尤其是對於具有CYP 2D6多態現象的患者)間的最小代謝變化，該等患者在接受VMAT2抑制劑的同時可產生另外併發症。
本申請案之聚合物補給型組合物藉由將VMAT2抑制劑(包括(+)-TBZ、(+)-(α)-DHTBZ、(+)-(β)-DHTBZ、其氘化衍生物、其醫藥上可接受之鹽、其活性代謝產物或其前藥)與固體生物可降解之生物相容性聚合物溶解於一或多種醫藥上可接受且生物相容性溶劑中之溶液組合而產生。該聚合物補給型組合物可藉由注射器及針投與至有需要治療的患者。可採用任何適宜之生物可降解之聚合物，其限制條件為該生物可降解之聚合物至少實質上不溶於體液中。
本申請案部分地基於以下發現：將VMAT2抑制劑併入於黏性補給媒劑中產生活體內具有低初始突釋、最小延遲時間及接近零級(near zero-order)釋放之調配物。對於補給型調配物，此釋放概況係驚人的，因為在此項技術中的證據是，低突釋、接近零級釋放實質上不可能達成，除非採取特殊步驟，諸如藥物之塗層及微囊封化。
根據本申請案之實施例之聚合物補給型組合物可製備為注射劑。投與途徑可包括皮下、肌肉內、心肌內、動脈外膜、瘤內或腦內。可將多次或重複注射液投與至個體以維持治療效應或投與至出於任何原因需要進一步投與藥物的個體。該聚合物補給型組合物在注射至個體中之後充作植入式持續釋放藥物遞送系統。此種控制釋放可係歷時一週、多於一週、一個月或多於一個月之時間。較佳地，該控制釋放係歷時至少一週之時間，更佳歷時至少一個月之時間。
在本申請案之某些實施例中，該黏性補給型媒劑包括生物相容性聚合物，亦即將不引起個體的組織中刺激或壞死之聚合物。本申請案之生物相容性聚合物可為可生物蝕解，亦即在原位逐漸分解、溶解、水解及/或蝕解。可生物蝕解之聚合物之實例包括(但不限於)聚乳酸、聚乙交酯、聚己酸內酯、聚酐、聚胺、聚胺甲酸酯、聚酯醯胺、聚原酸酯、聚二氧雜環己酮、聚縮醛、聚縮酮、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、聚磷腈、聚(蘋果酸)、聚(胺基酸)、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇、聚羥基纖維素、多醣、幾丁質、殼聚糖、及共聚物、三元聚合物及其混合物。將該聚合物溶解於醫藥上可接受之溶劑中且通常以在約5至80重量%，較佳約20至70重量%，常更佳約30至65重量%之範圍內之量存在於溶液中。
在一個實施例中，該生物相容性聚合物為聚乳酸。聚乳酸聚合物為基於乳酸之聚合物。術語「乳酸」如本文所用包括異構體L-乳酸、D-乳酸、DL-乳酸、L-乳交酯、D-乳交酯及DL-乳交酯。聚乳酸(亦稱為聚(乳酸)或聚乳酸(縮寫PLA))為具有主鏈式(C
3H
4O
2)n或[–C(CH
3)HC(=O)O–]n之熱塑性聚酯，其形式上藉由移除水(H
2O)使乳酸C(CH
3)(OH)HCOOH縮合而獲得。其亦可藉由乳交酯[–C(CH
3)HC(=O)O–]
2(即鹼性重複單元之環狀二聚物)之開環聚合來製備。聚乳酸含有不對稱α-碳，其通常以經典立體化學術語描述為D或L形式且有時分別描述為R及S形式。聚合物PLA之對映異構形式為聚D-乳酸(PDLA)及聚L-乳酸(PLLA)。術語「聚乳酸」如本文所用包括聚(L-乳酸)、聚(D-乳酸)、聚(DL-乳酸)、聚(L-乳交酯)、聚(D-乳交酯)及聚(DL-乳交酯)。
在本申請案之另一個實施例中，該生物相容性聚合物為聚(乳交酯-共聚-乙交酯) (即一種基於乳酸及乙醇酸之共聚物)。PLGA或PLG一般為聚(D,L-乳交酯-共聚-乙交酯)或聚(D,L-乳交酯-共聚-乙交酯)之首字母縮寫詞，其中D-及L-乳酸形式為相等比率。術語「乙醇酸」如本文所用包括乙交酯。PLGA藉由兩種不同單體(即乙醇酸及乳酸之環狀二聚物(1,4-二噁烷-2,5-二酮))之開環共聚合來合成。聚合物可合成為無規或嵌段共聚物，藉此賦予另外聚合物性質。用於此聚合物之製備中之常見觸媒包括2-乙基己酸錫(II)、烷醇錫(II)或異丙醇鋁。在聚合期間，(乙醇酸或乳酸之)連續單體單元在PLGA中經酯鏈連接在一起，由此產生直鏈、脂族聚酯作為產物[
Astete ， C. E. & Sabliov ， C. M. (2006). 「 Synthesis and characterization of PLGA nanoparticles 」 . Journal of Biomaterials Science ， Polymer Edition.
17 (3): 247–289]。
PLGA為在其組成單體乳酸(LA)及乙醇酸(GA)之間以不同比製備之直鏈共聚物。取決於用於聚合之乳交酯與乙交酯之比，可獲得不同形式之PLGA：此等通常根據所使用的單體比來識別(亦即PLGA 75:25識別由75%乳酸及25%乙醇酸組成之共聚物)。PLGA之結晶度根據嵌段結構及莫耳比而從完全非晶型至完全結晶變化。PLGA通常顯示在40至60℃之範圍內之玻璃化轉變溫度。PLGA可由廣泛範圍之溶劑溶解，端視組成而定。
本文所用的聚(D,L-乳交酯-共聚-乙交酯)及聚(D,L-乳交酯)可從各種供應商(諸如Evonik及Ashland)購買。各種聚合物之命名在2007年首次由John Middleton of Lakeshore Biomaterials以幻燈片29公開(參見參考文獻
「 Tailoring of Poly(lactide-co-glycolide) to Control Properties 」 ，在 ： https://mafiadoc.com/tailoring-of-polylactide-co-glycolide-to-control-_59c989c41723dde2802d6956.html)。在2018年，Evonik公開「RESOMER®產品手冊」，包括如下文所顯示的「Resomer
®Select命名」。
PLGA或PLA在水存在下藉由其酯鍵之水解而降解。已顯示，降解PLGA所需要的時間與PLGA中之單體比相關：與主要為乳交酯材料之PLA相比，乙交酯單元之含量越高，降解所需要的時間越短。此外，經酯末端封端(相對於游離羧酸)之聚合物證實更長降解半衰期[
Samadi, N. ； Abbadessa, A. ； Di Stefano, A. ； van Nostrum, C. F. ； Vermonden, T. ； Rahimian, S. ； Teunissen, E. A. ； van Steenbergen, M. J. ； Amidi, M. & Hennink ， W. E. (2013). 「 The effect of lauryl capping group on protein release and degradation of poly(D,L-lactic-co-glycolic acid) particles 」。 Journal of Controlled Release。
172 (2): 436–443]。此降解彈性已使得許多醫學裝置(諸如移植物、縫線、植入物、假體裝置(prosthetic devices)、外科手術密封膜、微米及奈米粒子)之製造更方便[
Pavot, V ； Berthet, M ； Rességuier, J ； Legaz, S ； Handké, N ； Gilbert, SC ； Paul, S ； Verrier, B (2014 年 12 月 ). 「 Poly(lactic acid) and poly(lactic-co-glycolic acid) particles as versatile carrier platforms for vaccine delivery 」 . Nanomedicine (Lond.) . 9 (17): 2703–18]。
在本申請案之某些實施例中，該等PLGA聚合物可具有約100:0至50:50，較佳約85:15 (75:25至95:5)、約75:25 (65:35至85:15)、約65:35 (55:45至75:25)及約50:50 (40:60至60:40)之乳酸與乙醇酸單體比。該PLGA聚合物具有在約1,000至約120,000，較佳約5,000至約40,000之範圍內之重量平均分子量(Mw)，以凝膠滲透層析(GPC)測定。更佳地，用單醇(諸如乙醇或十二醇)合成PLGA聚合物以獲得具有一個酯末端官能基及一個羥基端基之PLGA聚合物。該PLGA聚合物亦可用二醇(諸如丙烯-1,3-二醇、1,4-丁二醇、1,5-戊二醇、1,6-己二醇、1,10-癸二醇)合成以獲得在聚合物的各端具有一個羥基之PLGA聚合物。該PLGA聚合物亦可製備成具有一個或兩個羧基末端基團。較佳地，該PLGA聚合物實際上不溶於水性介質或體液中，但易溶或混溶於生物相容性有機溶劑中以形成溶液或黏性流體。
在又另一個實施例中，所需的可生物降解之生物相容性聚合物載劑為(但不限於)聚乳酸-共聚-乙醇酸(PLGA)及聚乳酸(PLA)。PLGA及PLA均不溶於水中，但在生物相容性溶劑或溶劑組合中具有特定溶解度。一旦溶解於此類生物相容性溶劑或其組合中，可立刻形成黏性遞送媒劑。該等遞送媒劑可於隨後用醫藥活性成分調配以形成本申請案之聚合物補給型組合物。一旦聚合物補給型組合物與水性介質或體液接觸，該等生物相容性有機溶劑即從聚合物補給型組合物消散，留下生物可降解之生物相容性聚合物形成凝膠補給庫、或沉澱且形成固體基質，其囊封VMAT2抑制劑，諸如(+)-TBZ、(+)-(α)-DHTBZ、(+)-(β)-DHTBZ、其氘化衍生物、其醫藥上可接受之鹽、其活性代謝產物或其前藥，其然後以控制及持續方式釋放至少一週且更佳至少一個月之持續時間。
在一個實施例中，該等PLGA聚合物由Evonik Industries供應。Resomer聚合物之一些實例顯示於下表中。
| 產品編號 | 產品描述 |
| Resomer ®R 202 H | 聚(D,L-乳交酯)，酸封端，Mw 10,000至18,000 |
| Resomer ®R 203 H | 聚(D,L-乳交酯)，酸封端，Mw 18,000至24,000 |
| Resomer ®L 206 S | 聚(L-乳交酯)，酯封端 |
| Resomer ®R 202 S | 聚(D,L-乳交酯)，酯封端，Mw 10,000至18,000 |
| Resomer ®R 203 S | 聚( D, L-乳交酯)，酯封端，Mw 18,000至28,000 |
| Resomer ®RG 502 | 聚(D,L-乳交酯- 共聚-乙交酯)，乳交酯:乙交酯50:50，酯封端，Mw 7,000至17,000 |
| Resomer ®RG 502 H | 聚(D,L-乳交酯- 共聚-乙交酯)，乳交酯:乙交酯50:50，酸封端，Mw 7,000至17,000 |
| Resomer ®RG 503 | 聚(D,L-乳交酯- 共聚-乙交酯)，乳交酯:乙交酯50:50，酯封端，Mw 24,000至38,000 |
| Resomer ®RG 503 H | 聚(D,L-乳交酯- 共聚-乙交酯)，酸封端，乳交酯:乙交酯50:50，Mw 24,000至38,000 |
| Resomer ®RG 504 | 聚(D,L-乳交酯- 共聚-乙交酯)，乳交酯:乙交酯50:50，酯封端，Mw 38,000至54,000 |
| Resomer ®RG 504 H | 聚(D,L-乳交酯- 共聚-乙交酯)，酸封端，乳交酯:乙交酯50:50，Mw 38,000至54,000 |
| Resomer ®RG 505 | 聚(D,L-乳交酯- 共聚-乙交酯)，乳交酯:乙交酯50:50，酯封端，Mw 54,000至69,000 |
| Resomer ®RG 653 H | 聚(D,L-乳交酯- 共聚-乙交酯)，乳交酯:乙交酯65:35，酸封端，Mw 24,000至38,000 |
| Resomer ®RG 752 H | 聚(D,L-乳交酯- 共聚-乙交酯)，酸封端，乳交酯:乙交酯75:25，Mw 4,000至15,000 |
| Resomer ®RG 756 S | 聚(D,L-乳交酯- 共聚-乙交酯)，酯封端，乳交酯:乙交酯75:25，Mw 76,000至115,000 |
| Resomer ®RG 858 S | 聚(D,L-乳交酯- 共聚-乙交酯)，酯封端，乳交酯:乙交酯85:15，Mw 190,000至240,000 |
| Resomer ®X 206 S | 聚(二氧雜環己酮) |
本申請案中之醫藥上可接受且生物相容性之溶劑為水溶性、可混溶成可分散於水中或至少顯示在水中之部分溶解度。如本文所用，術語「可溶」及「可混溶」意指可互換使用。當與可生物降解之疏水性聚合物組成時，該等溶劑可輕鬆溶劑化該等聚合物，得到具有期望黏度之遞送媒劑。該等遞送媒劑可進一步用醫藥活性成分調配以形成本申請案之聚合物補給型組合物來達成控制及持續藥物遞送。醫藥上可接受且生物相容性之溶劑之實例包括(但不限於)乙醇(EtOH)、1-甲基-2-吡咯啶酮或N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、苯甲酸苄酯(BB)、苄醇(BA)、二甲基亞碸(DMSO)、四二醇(或四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofurol))、二甲基乙醯胺(DMAc)、三乙酸甘油酯(TA)、低分子量聚乙二醇(亦即PEG 300及PEG 400)、聚乙二醇酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、油酸乙酯、甘油、辛酸及/或癸酸與甘油或烷二醇之酯及其組合。
在一個較佳實施例中，該醫藥上可接受且生物相容性溶劑為N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)。
根據本申請案，該聚合物補給型組合物包含一種生物可降解之生物相容性聚合物及一種醫藥上可接受之溶劑以形成遞送媒劑。較佳地，該生物可降解之生物相容性聚合物為實質上水不溶性，其在注射之後沉澱或形成水不溶性補給庫或植入物。在一個較佳實施例中，如本文所定義的PLGA用於延長VMAT2抑制劑(諸如(+)-TBZ、(+)-(α)-DHTBZ、(+)-(β)-DHTBZ、其氘化衍生物、其醫藥上可接受之鹽、其活性代謝產物或其前藥)之釋放。在一個實施例中，該包含懸浮於以45/55 w/w比之RG502/NMP之聚合物溶液中之30%(+)-TBZ之聚合物補給型組合物證實活體外(+)-TBZ之歷時3週約40%的累積釋放，而該包含懸浮於以35/65 w/w比之RG503/NMP之聚合物溶液中之30%(+)-TBZ之聚合物補給型組合物顯示活體外 (+)-TBZ之歷時3週剛好超過20%的累積釋放。此外，藉由使用PLA替代PLGA可進一步延長釋放持續時間。在另一個實施例中，該包含懸浮於以60/40 w/w比之PLA/NMP之聚合物溶液中之30%(+)-TBZ之聚合物補給型組合物證實活體外小於20%的歷時3週累積藥物釋放。
根據本申請案，亦可達成(+)-(α)-DHTBZ之控制及持續遞送。在一個實施例中，該包含懸浮於以65/35 w/w比之RG502/NMP之聚合物溶液中之30%(+)-(α)-DHTBZ之聚合物補給型組合物顯示持續方式之藥物釋放，歷時3週約70%的累積釋放。在另一個實施例中，該包含懸浮於以45/55 w/w比之RG503/NMP之聚合物溶液中之30%(+)-(α)-DHTBZ之聚合物補給型組合物展現活體外歷時3週小於40%的累積釋放。在所有此等實施例中，該等聚合物補給型組合物在投與至活個體後能夠在注射部位形成補給庫/植入物。本組合物能勝任維持(+)-TBZ、(+)-(α)-DHTBZ及(+)-(β)-DHTBZ之血漿濃度在或高於治療含量較佳1至2週，更佳2至4週，且最佳1至3個月，且血漿濃度之變化最小及窄的峰值與谷值(P/T)比。
根據本申請案，VMAT2抑制劑之持續釋放概況為可調整的。影響VMAT2抑制劑之釋放概況之因素包括(但不限於)生物可降解之聚合物之類型、生物可降解之聚合物之末端官能基(酯封端或羧酸封端或羥基封端)、聚合物分子量(Mw)及Mw分佈、生物相容性溶劑或其組合之類型、生物可降解之聚合物與生物相容性溶劑之比、VMAT2抑制劑((+)-TBZ或(+)-DHTBZ)之類型、藥物負載以及VMAT2抑制劑之粒度。在一些實施例中，選擇各種類型之生物可降解之聚合物，包括(但不限於)約50:50比之DL-乳交酯/乙交酯共聚物、約50:50比的具有酸末端之DL-乳交酯/乙交酯共聚物(PLGA)、約75:25比之DL-乳交酯/乙交酯共聚物、約75:25比的具有酸末端之DL-乳交酯/乙交酯共聚物、約88:12比之DL-乳交酯/乙交酯共聚物及聚(DL-乳交酯) (PLA)以製備在NMP中之聚合物溶液媒劑。該等持續釋放型組合物藉由控制調配物參數獲得，該等參數包括(但不限於)生物可降解之聚合物與生物相容性溶劑之比、有益醫藥上可接受之賦形劑之類型、VMAT2抑制劑之類型、藥物負載以及VMAT2抑制劑之粒度。
聚合物與生物相容性溶劑之比可為影響原位形成補給型藥物遞送系統之釋放概況的關鍵因素之一。然而，發現VMAT2抑制劑之初始突釋與聚合物/溶劑比之間的相關性並非直接的。在一個實施例中，(+)-(α)-DHTBZ顯示隨著聚合物含量增加，從PLGA/NMP原位形成補給庫之初始釋放減少。當將(+)-(α)-DHTBZ藥物負載固定在30%時，從65/35改變至30/70 w/w之RG502/NMP比分別導致約4%及約18%的初始藥物釋放；而從50/50改變至45/55 w/w之RG503/NMP比分別導致約5%及約8%的初始藥物釋放。驚人地，在另一個實施例中，原位形成藥物遞送系統中之聚合物與生物相容性溶劑比未顯示對於(+)-TBZ之初始釋放之影響。當將藥物負載固定在20%時，從45/55改變至35/65 w/w之RG502/NMP比導致約10%的相同程度之初始藥物釋放。此外，當將藥物負載固定在30%時，從35/65、25/75及15/85 w/w改變RG503/NMP比導致約4%的相同程度之初始藥物釋放。此等結果為意外，因為一般而言，聚合物與生物相容性溶劑比減小將由於聚合物溶液之黏度降低而導致更高的初始突釋。
生物相容性溶劑或生物相容性溶劑之組合可對於長效持續藥物遞送具有主要影響。Wang等人開發由親水性溶劑誘導之PLGA基原位形成系統組成之持續釋放系統。其研究影響藥物釋放之因素，包括生物相容性溶劑之效應。在親水性NMP改由由90%苯甲酸苄酯(BB)及10%共溶劑(苄醇、三乙酸甘油酯或NMP)組成之疏水性共溶劑替代時，初始釋放減少3.7至8.0倍且血漿含量從4天顯著延長至10至15天(
Wang 等人， RSC Adv. ， 2017 ， 7 ， 5349–5361)。以完全相反的方式，吾人發現改由一小部分之BB替代NMP實際上導致相似初始釋放，接著是更快的累積釋放。在一個實施例中，將40% (+)-(α)-DHTBZ與RG502/BB/NMP (65/5/30)混合以形成補給型組合物且測試活體外釋放。結果顯示，當聚合物溶液中僅5% (w/w)的NMP改由BB替代時實質上更快的釋放(14天釋放從約50%增加至約70%)。在另一個實施例中，以50/5/45 w/w比將50% (+)-(α)-DHTBZ與RG503H/BB/NMP混合以形成聚合物補給型組合物且測試活體外釋放。結果亦證實，在改由BB替代聚合物溶液媒劑中5% (w/w)的NMP之後加速的釋放(14天釋放從約20%增加至約30%)。此外，當使用(+)-TBZ作為治療劑時發現相似趨勢。在一個實施例中，以45/55 w/w比將50% (+)-TBZ與由RG503/NMP組成之聚合物溶液媒劑混合以形成聚合物補給型組合物且測試活體外釋放。雖然初始釋放相同，但結果顯示，當改由BB替代聚合物溶液中僅5% (w/w)的NMP時更快的總體釋放(21天釋放從約20%增加至約30%)。此等發現結果為相關領域中的先前技術已揭示者中未預期的。此外，吾人在此處於本申請中證實的此種方法於控制VMAT2抑制劑之總體釋放概況而不影響初始釋放上提供優點，當開發持續釋放型原位形成補給型藥物遞送系統時此達成大多數時間相當具挑戰性。
在某些實施例中，長效持續遞送系統中低效藥物需要高藥物負載(DL%)，因為將注射體積維持在合理範圍內是重要的。然而，DL%亦可改變釋放概況。在ATRIGEL®或其相關藥物遞送系統中，較高藥物負載通常伴隨著突釋之增加。Geng及其團隊開發一種用於伊佛黴素(Ivermectin)之持續釋放之基於PLA基質補給庫之原位形成凝膠。其發現伊佛黴素之釋放速率與其DL%正相關。隨著伊佛黴素負載從1%增加至2%及從1%增加至4%，累積釋放分別增加2.4至2.9倍及3.1至3.7倍(
Geng 等人， International Journal of Biological Macromolecules ，第 85 卷， 2016 年 4 月， 271-276)。先前技術似乎暗示DL%與藥物釋放之間的此一簡單正相關性，但在一個實施例中，吾人意外發現DL%對於(+)-TBZ及(+)-(α)-DHTBZ釋放之效應要複雜得多。例如，在由在各種DL%下懸浮於由以35/65 w/w比之RG503/NMP組成之聚合物溶液媒劑中之(+)-TBZ組成之調配物中，雖然累積釋放隨著DL%遞增而增加，但對於在20、30及50%下之藥物負載，初始釋放幾乎相同在約3%下。然而，對於調配物組成相同但藥物負載減少在5%下，甚至就更大API顆粒而言，發現顯著更高的初始突釋(超過10%)。在另一個實施例中，在由懸浮於由以50/50 w/w比之RG752H/NMP組成之聚合物溶液媒劑中之(+)-TBZ組成之調配物中，在約3至5%下，對於在50、60及70%下之藥物負載，初始釋放幾乎相同。另一方面，就(+)-(α)-DHTBZ而言，該DL%以甚至更為不同的方式影響釋放概況。例如，雖然初始突釋並不隨可變的DL%而變化，但當在由以50/50 w/w比之RG503/NMP組成之聚合物溶液媒劑中DL%增加時，總體釋放速率從15%加速至25%。然而，在30及40%藥物負載下，對於由相同聚合物媒劑組成之調配物，釋放概況幾乎相同。更例外的是，改變DL%與以羧酸為末端之RG503H與(+)-(α)-DHTBZ之組合完全相反地起作用。(+)-(α)-DHTBZ之釋放確實隨著RG503H調配物中DL%之遞增而變慢。此等發現再次強調的是，藥物負載對於VMAT2抑制劑之釋放概況之效應不能藉由單純地模仿或再現在其他處揭示的其他相關先前技術中之調配物來管理。
顯然，為了開發VMAT2抑制劑之持續釋放型原位形成補給庫遞送系統，一般技術者不能單純地依靠揭示於其他先前技術中之已知資訊以達成期望釋放概況。
一般而言，粒度可改變懸浮液調配物之釋放概況(
Drug Des. Devel. Ther.
2013 ； 7: 1027–1033 。)。溶解速率與懸浮液調配物中顆粒之表面積正相關。雖然比表面積隨著藥物之粒度之降低而增加，但藥物溶解速率亦然。溶解速率之實質性差異可根據粒度及相對表面積之變化而存在，尤其是在溶解之初始時期期間。在本申請案中，吾人定製API粒度作為調整VMAT2抑制劑之期望釋放概況之有效方法。驚人地，API粒度對於藥物釋放之影響要複雜得多且不能單純地從一種類型之VMAT2抑制劑應用至另一種類型。在一個實施例中，與來自由具有50%藥物負載之60/40 w/w比之RG502/NMP及具有30%藥物負載之35/65 w/w比之RG503/NMP組成之調配物之大(+)-TBZ顆粒(D50，約100 µm)相比，小(+)-TBZ顆粒(D50約50 µm)證實更高的初始釋放及更快的累積釋放。另一方面，若改由以羧酸為末端之聚合物替代規則以酯為末端之聚合物，則(+)-TBZ粒度對於釋放之效應消失(由以35/65 w/w比之RG503H/NMP組成之聚合物溶液媒劑中30%的藥物負載)。在另一個實施例中，較小(+)-TBZ顆粒亦導致於從由以55/45 w/w比之RG752H/NMP組成之聚合物溶液之活體外釋放上之效應有限，不論DL%為60或70%。因此，吾人從以羧酸為末端之PLGA聚合物發現的結果獨一無二。以羧酸為末端之PLGA聚合物已用於一些批準的藥物產品中，由於其與規則以酯為末端之PLGA聚合物相比更快的聚合物降解，達成1個月遞送(亦即PERSERIS®、PLGH 8020)。利用以羧酸為末端之PLGA聚合物於消除釋放概況之API粒度變化為新穎且尚未在其他先前技術中揭示。此外，因為批次間API粒度變化從產品開發觀點來看可為障礙，因此吾人在本申請案中所揭示可於產生具有可再現之釋放概況之一致藥物產品上具有很大價值。
根據本申請案，吾人亦啟用由生物可降解之聚合物媒劑及VMAT2抑制劑組成之持續釋放型調配物之最終滅菌製程。γ-照射係可注射之藥物產品及醫學裝置之最廣泛採用的最終滅菌製程之一。然而，熟知，在暴露至γ-射線後，聚合物性質(諸如聚合物分子量(Mw))可實質上改變，而關於聚合物Mw之變化可顯著改變藥物釋放概況。Shapourgan及同仁研究γ-照射對於基於PLGA之原位形成系統之乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)釋放概況之效應。觀測到，在8 kGy下之γ-照射之後，PLGA之玻璃化轉變溫度(Tg)從43.4降低至38.1℃。γ-照射後PLGA Mw亦或多或少減小18%。此外，與未照射的PLGA基質相比，γ-照射後PLGA基質顯示更高孔隙度。與未照射的PLGA基質相比，此等影響一起導致乙酸亮丙瑞林從經γ-照射之PLGA原位形成補給庫更快地釋放(
Shapourgan 等人， Curr Drug Deliv。
2017 ； 14(8): 1170-1177)。在一個實施例中，研究一些黏性(+)-(α)-DHTBZ聚合物懸浮液之γ滅菌(25至40 kGy)。意外地，雖然發現從由懸浮於具有40%藥物負載之由50/50 w/w比之RG503/NMP組成之聚合物溶液媒劑中之(+)-(α)-DHTBZ及懸浮於具有50%藥物負載之由50/50 w/w比之RG503H/NMP組成之聚合物溶液媒劑中之(+)-(α)-DHTBZ組成之照射後調配物之釋放加速，但在γ照射製程之後，懸浮於由具有40%藥物負載之60/40 w/w比之RG502H/NMP組成之聚合物溶液媒劑中之(+)-(α)-DHTBZ之釋放概況幾乎沒有變化。
此外，替代方法(諸如透過0.22 µm過濾器過濾)可係低黏度基於聚合物之原位形成補給庫藥物遞送系統之最終滅菌之另一選項。然而，為了以持續方式提供長期釋放，基於PLGA或PLA之調配物一般為黏性溶液或懸浮液，此使得過濾非常具挑戰性。在一個實施例中，製備具有23%藥物負載之由40/60 w/w比之RG502/NMP製成的(+)-(α)-DHTBZ聚合物補給型調配物。透過0.22 µm盤濾機過濾此種媒劑係容易且直接。由經過濾及未過濾之聚合物溶液媒劑製成的調配物之活體外釋放概況相同，此證實使用0.22 µm過濾作為彼等由較不黏性的聚合物溶液媒劑組成之調配物之最終滅菌製程之可行性。在本申請案中，吾人證實0.22 µm過濾或在25至40 kGy下之γ照射可係提出的VMAT2抑制劑聚合物懸浮液之可選最終滅菌製程。
本申請案進一步提供製備及使用此類聚合物補給型組合物之方法。在一個實施例中，為一種製備此類包含(+)-TBZ、(+)-(α)-DHTBZ、(+)-(β)-DHTBZ、其氘化衍生物、其醫藥上可接受之鹽、其活性代謝產物或其前藥、一或多種生物相容性有機溶劑、及一或多種醫藥上可接受之聚合物水不溶性載劑之組合物之方法。較佳地，該醫藥上可接受之聚合物水不溶性載劑經溶解，或與生物相容性有機溶劑混合以先形成遞送媒劑，接著將(+)-TBZ、(+)-(α)-DHTBZ、(+)-(β)-DHTBZ、其氘化衍生物、其醫藥上可接受之鹽、其活性代謝產物或其前藥溶解或懸浮於遞送媒劑中。本發明聚合物補給型組合物可為黏性流體、半固體或均勻懸浮液，其準備好在預填充之注射器中注射。在注射之前充分混合之後，較佳組合物亦可為均質黏性流體、半固體或均勻懸浮液。在製備製程之前及期間，此類組合物為為物理化學穩定。較佳地，在製造、滅菌、儲存及後續投與至活個體期間，此類組合物為穩定。該聚合物補給型組合物較佳經由注射器或其類似裝置經皮下、經肌肉內、經腹膜內或經皮內投與至活個體且形成原位形成補給庫或植入物。較佳地，本申請案之聚合物補給型組合物具有24小時內不大於30%，更佳24小時內不大於20%，最佳24小時內不大於10%之活體內初始釋放。就期望組分而言，該聚合物補給型組合物可實質上遞送高於治療含量之醫藥活性成分較佳1至2週，更佳2至4週，且最佳1至3個月，且血漿濃度之變化最小及窄的P/T比(較佳1至10且更佳1至4，且又更佳1至2)，此肯定可有助於限制潛在副作用以便為患者提供改良之安全概況。該等聚合物補給型組合物為生物相容且在活個體中降解然後可在藥物遞送完成後經身體吸收。
實例
以下實例證實本申請案之組合物及方法。以下實例不應被視為限制，但應僅教示此項技術中如何製備有效持續釋放型可注射聚合物補給型組合物之技藝。
HPLC分析方法
透過下文HPLC方法獲得校準曲線以定量具有未知API含量之樣品中(+)-TBZ及/或(+)-DHTBZ之濃度。
材料 試劑-Mill-Q水(電阻率大於18.0 MΩ-cm)或等效物。
-乙酸銨(ACS級)或等效物
-氫氧化鈉(ACS級)或等效物
-甲醇(MeOH)，HPLC級
-異丙醇(IPA)，HPLC級
-N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)，HPLC級
參考標準具有限定效價之(+)-TBZ API
儀器及參數 HPLCShimadzu HPLC系統：
二元泵：型號LC-20AT
除氣機：型號DGU-20A3R
自動取樣機：型號SIL-30A HT
管柱烘箱：Enshine，Super CO-150 (非Shimadzu)
偵測器：型號SPD-20A
參數管柱：XBridge C18管柱，5 µm 4.6 x 150 mm
移動相A：10 mM乙酸銨，pH 6.8 ± 0.1；
B：MeOH
等濃度模式：A/B = 30/70
流速：1 mL/min
管柱溫度：40℃
注入體積：2 μL
偵測：214 nm
運行時間：8分鐘
樣品製備 流動相 A將約0.77 g乙酸銨溶解於1000 mL水中，用0.1N氫氧化鈉水溶液調整pH至6.8 ± 0.1。透過0.22 µm PTFE膜過濾器過濾且在使用前除氣。
樣品溶劑：異丙醇
標準溶液準確稱取20 ± 1 mg (+)-TBZ參考標準品至20 mL容量瓶中，添加10 mL樣品溶劑以溶解其，用樣品溶劑稀釋至該體積然後充分混合。用樣品溶劑稀釋此溶液以獲得2、5、10、50、100、200及500 μg/mL之標準溶液。
樣品溶液-對於(+)-TBZ API樣品(0.1 mg/mL TBZ)：
準確稱取10 mg API樣品至10 mL容量瓶中，添加5 mL樣品溶劑以溶解其，用樣品溶劑稀釋至該體積然後充分混合。將1 mL上述溶液移液至10 mL容量瓶中，用樣品溶劑稀釋至該體積，然後充分混合。
-對於(+)-TBZ藥物產品樣品(0.1 mg/mL TBZ)：
準確稱取40 mg藥物產品(含PLGA或PLA之調配物，假設藥物負載為50%，w/w)樣品至20 mL容量瓶中，添加15 mL NMP以溶解其，用NMP稀釋至該體積然後充分混合。取1 mL的上文製備的樣品溶液，添加至10 mL容量瓶中，添加5 mL IPA以稀釋其，用IPA稀釋至該體積然後充分混合。渦轉該溶液接著以12000 rpm離心3分鐘以聚集沉澱。然後將上清液濾過0.22 µm PTFE過濾器(丟棄初始2 mL)且轉移至HPLC小瓶以用於注射。
GPC分析方法
經由凝胶渗透层析(GPC，亦稱為尺寸排阻層析，SEC)分析聚合物MW作為基於本申請案中調配物開發之聚合物選擇之一個關鍵參數。
材料 試劑-四氫呋喃(THF)，穩定化，HPLC級。
-N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)，藥品級或ACS試劑。
GPC 標準品-GPC校準套組：Pskitr1L ReadyCal-套組(聚苯乙烯)，Mp：266至66,000 Da，購自PSS-Polymer Standards Service USA Inc.。ReadyCal-套組PSS-pskitr1l之公文分子量資訊列於下表1中。每瓶標準品裝納四種具有不同Mp之聚苯乙烯標準品。
表 1 Pskitr1L ReadyCal- 套組之分子量資訊 儀器及參數 GPC 系統-Shimadzu Nexera HPLC系統由以下組成：除氣機，型號DGU-20A 5R，二元泵，型號LC-30AD，RI偵測器，型號RID-10A，自動取樣機，型號SIL-30AC，管柱烘箱，型號CTO-20AC
-軟體：LabSolutions
GPC 管柱-串聯的兩個Agilent ResiPore (#1113-6300) 300 x 7.5 mm，3 μm粒度管柱。
GPC 條件-流動相/樣品緩衝液：THF (經穩定)。
-流速：1 mL/min。
-管柱溫度：40℃。
-注入體積：50 µL。
-運行時間：30分鐘。
-折射率偵測器：
-極性：正
-溫度：40℃
-反應：1.5秒
-樣品濃度：2 mg (聚合物)/mL含在THF中。
樣品製備 標準 品製備遵循PSS-pskitr1l ReadyCal-套組之官方說明來製備分子量標準品(聚苯乙烯)。將1 mL THF添加至每個小瓶中以製備具有2.25 mg/mL之濃度之每種標準品之標準溶液(3個個別STD小瓶包含Mp 266至66000道耳頓)。所有標準品在2小時內溶解。
備註：每次均應新鮮製備聚苯乙烯標準品及校準曲線。
樣品製備對於純PLGA或PLA樣品，稱取10 mg樣品於1.5 mL Eppendorf管中。歷時2小時(室溫)添加1 mL THF以經由回軌道振盪器(orbital shaker)溶解聚合物。將已溶解的聚合物/THF樣品以14000 rpm離心2分鐘，取100 µL上清液進行稀釋以製備最終2 mg/mL樣品以用於GPC分析(100 µL上清液 + 400 µL THF)。
對於調配物樣品，稱取足夠量之調配物(對應於10 mg聚合物)於1.5 mL Eppendorf管中。例如，對於具有50/50 PLGA與NMP比之50%藥物負載調配物，應稱取40 mg調配物。將已溶解的調配物/THF樣品以14000 rpm離心2分鐘，取100 µL上清液進行稀釋以製備最終2 mg/mL樣品以用於GPC分析(100 µL上清液 + 400 µL THF)。
(+)-TBZ及(+)-(α)-DHTBZ從可注射懸浮液之活體外釋放
在漏槽條件下進行(+)-TBZ及(+)-(α)-DHTBZ懸浮液調配物之活體外釋放。可根據調配物之補給庫尺寸及藥物負載(%)調整釋放介質之體積。在一個實施例中，在37℃下將35 mg 30%藥物負載調配物注入至400 mL之具有0.2% (v/v)吐溫(Tween) 80之pH 7.4磷酸鹽緩衝鹽水中。在溶劑消散之後，原位形成植入物將形成於釋放介質中。在預定時間點，取出0.5 mL釋放介質用於HPLC分析以計算釋放介質中之藥物濃度。在預定時間點計算所釋放的藥物之累積量以獲得累積釋放概況。
經由噴射研磨(Jet Milling)進行(+)-TBZ及(+)-(α)-DHTBZ顆粒之尺寸減小
稱取多至5公克原始(+)-TBZ或(+)-(α)-DHTBZ粉末且以約1公克/60秒之速率餽送至噴射研磨機(Micromacinazione，Switzerland)中。餽送壓力及研磨壓力為可調整，端視待收集的期望粒度而定。在研磨(+)-TBZ或(+)-(α)-DHTBZ顆粒之後係收集、密封及在期望儲存條件下保存。為了獲取具有窄尺寸分佈之大API顆粒(亦即具有高於100 µm之D(50)之顆粒)，亦可使用0.5% w/w 吐溫80水性溶液作為分散劑將經噴射研磨之API粉末進一步濾過25 µm過濾器，接著進行烘箱乾燥。然後藉由Malvern Mastersizer 3000 (Malvern Analytical Ltd，United Kingdom)測定粒度。
(+)-TBZ及(+)-(α)-DHTBZ顆粒之粒度分析
利用使用去離子水作為分散介質之Malvern Mastersizer 3000來分析經噴射研磨之API顆粒之粒度及尺寸分佈。測定及記錄粒度分佈。表2將用於以下實例中之醫藥活性成分之D(50)之三個主要粒度範圍分類。若不進行進一步描述，則此尺寸分類系統將在整個申請案中採用。
表2 (+)-TBZ及(+)-(α)-DHTBZ顆粒之粒度範圍
| 顆粒類型 | D(50) |
| 小(S) | 10至35 µm |
| 中(M) | 50至80 µm |
| 大(L) | 100至130 µm |
聚合物分子量測量
將各調配物之約5至10 mg之樣品添加至1.5 mL離心管中且完全溶解於0.8 µL THF中。使用安裝有板式振盪器之渦轉振盪器渦轉該溶液直至完全溶解。然後將各樣品以12,000 rpm離心2分鐘。收集上清液且藉由GPC分析以確定聚合物之重量平均分子量(Mw)及多分散指數(PDI)。藉由與具有266至66,000 Da之Mp範圍之聚苯乙烯標準品(Pskitr1L ReadyCal-Kit)比較來獲得聚合物之Mw及PDI。表3概述本申請案中所測試的一些PLGA及PLA聚合物之Mw資訊。此外，亦測定在γ照射(25至40 kGy)之後的聚合物Mw變化且列於表3中。
表3 生物可降解之聚合物之分子量
在25至40 kGy之γ照射之後，發現PLGA 5050及8812之聚合物Mw減小約多至30%。
製備(+)-TBZ及(+)-(α)-DHTBZ聚合物補給型組合物
藉由將稱量量之具有期望粒度之API顆粒填充至適宜魯爾鎖公注射器中來製備(+)-TBZ及(+)-(α)-DHTBZ懸浮液。藉由使用適當混合裝置(亦即行星式混合器)將稱量量之聚合物及生物相容性溶劑混合來製備均質聚合物溶液媒劑。一旦製備，將稱量量之聚合物溶液媒劑填充至適宜母魯爾鎖注射器中。在注射之前，將公母注射器連接在一起，接著經由兩個柱塞往返混合多至100次以獲得均勻乳狀或略微淡黃色懸浮液。更佳地，該混合為75次，且又更佳地，該混合為50次。用於注射之最終混合物可為黏性液體、凝膠、乳液、懸浮液或半固體分散液，其為穩定且準備好注射較佳30分鐘且更佳為穩定且準備好在1至2小時內在無沉降及聚集下注射。一旦懸浮液準備就緒，將母注射器脫開且將期望魯爾鎖針旋擰公注射器上以用於注射。較佳地，用於注射之針為16號針，更佳地，為18號或19號針，且最佳地，為20號針或較小尺寸針。
實例1. 調配物均勻性
調配物均勻性在開發任何類型之可注射劑型中均很重要。其確保藥物產品中API之均質分佈，此使得每次均能夠持續給藥。對於經預填充之可注射劑型，獲得一致DL%且批次之間變化最小亦很重要。在一個實施例中，(+)-TBZ-聚合物懸浮液藉由行星式混合器(MAZERUSTAR KK系列行星式混合器，Kurabo Industries Ltd.，Osaka, Japan)製備且然後手動填充至1 mL聚丙烯(PP)注射器(Terumo，Japan)中作為準備好注射之預填充之注射器。藉由檢查來自具有完全相同組合物之三個獨立製備的批次之調配物之DL%來測定調配物均勻性。藉由在預填充之注射器內的隨機選擇的部分處採樣預定量之調配物來測定DL%。表4概述三種不同RESOMER調配物之DL%結果。不同批次之間具有小於2%的STD，強烈指明良好調配物均勻性及最小製備變化，此共同遞送開發預填充之(+)-TBZ-聚合物調配物之有前景的潛力。
表 4 (+)-TBZ- 聚合物補給型組合物之均勻性
S代表(+)-TBZ粒度，且D50在10至35 µm之範圍內。
| 調配物 | 第 1 批 | 第 2 批 | 第 3 批 | 平均值 ± 標準偏差 |
| 30% (+)-TBZ (S)-RG503/NMP 35/65 | 29.9% | 33.5% | 30.7% | 31.4 ± 1.9% |
| 30% (+)-TBZ (S)-RG503H/NMP 35/65 | 27.9% | 28.2% | 28.2% | 28.1 ± 0.2% |
| 30% (+)-TBZ (S)-RG502/NMP 45/55 | 30.4% | 29.1% | 30.4% | 30.0 ± 0.8% |
在另一個實施例中，亦證實雙注射器混合之調配物均勻性。將稱量量之(+)-TBZ填充於適宜公魯爾鎖PP注射器(例如1.2 mL公PP注射器，來自Qosina, USA)中，而將已知量之聚合物溶液媒劑填充於適宜母魯爾鎖PP注射器(例如1.2 mL母PP注射器，來自Qosina, USA)中。然後將兩個注射器連接且往返混合100個循環以獲得準備好注射之最終懸浮液調配物。均勻性藉由測定裝納最終懸浮液之混合式注射器之頂部、中部及底部部分處的DL%來確定。此外，懸浮液調配物之物理穩定性亦藉由在雙注射器混合後2小時再次測定注射器之頂部、中部及底部部分處之DL%來研究。表5概述剛好在雙注射器混合後及混合後2小時之DL%分析。初始及混合後2小時均證實注射器整個長度(頂部、中部及底部)之最小DL%差異，指示雙注射器之均勻混合及良好物理穩定性，且混合後2小時內無沉降，不論API粒度。
表 5 雙注射器混合式聚合物補給型組合物之均勻性
S及L代表(+)-TBZ粒度，其中D50分別在10至35及100至130 µm之範圍內。
| 調配物 | DL%： 頂部 | DL%： 中部 | DL%： 底部 | 平均值±標準偏差 | |
| (+)-TBZ (S)-RG503/NMP 35/65 | 初始 | 24.5 | 25.1 | 27.9 | 25.8 ± 1.8% |
| 2小時後 | 24.1 | 25.8 | 27.0 | 25.6 ± 1.5% | |
| (+)-TBZ (L)-RG503/NMP 40/60 | 初始 | 23.2 | 25.7 | 28.8 | 25.9 ± 2.8% |
| 2小時後 | 25.9 | 26.6 | 25.5 | 26.0 ± 0.6% |
在又另一個實施例中，亦證實雙注射器混合後之(+)-(α)-DHTBZ懸浮液調配物均勻性。將稱量量之(+)-(α)-DHTBZ填充於適宜公魯爾鎖PP注射器(例如1.2 mL公PP注射器，來自Qosina, USA)中，而將已知量之聚合物溶液媒劑填充於適宜母魯爾鎖PP注射器(例如1.2 mL母PP注射器，來自Qosina, USA)中。然後將兩個注射器連接且往返混合100次以獲得準備好注射之最終懸浮液調配物。均勻性藉由測定注射器之頂部及底部部分、以及經由19G針(Terumo, Japan)注入之部分處的調配物DL%來確定。表6概述剛好在雙注射器混合後之DL%分析。DL%結果證實跨注射器(頂部及底部)、以及透過19G針注入之部分之最小差異，指示均勻混合藉由雙注射器之均勻混合及良好調配物可注射性(injectability)。此外，(+)-(α)-DHTBZ粒度不影響雙注射器混合後之調配物均勻性。達成雙注射器混合後之良好調配物均勻性，不論在調配物中測試小或大(+)-(α)-DHTBZ顆粒(表6)。
表 6 經雙注射器混合之 (+)-(α)-DHTBZ 聚合物補給型組合物之均勻性
S及L代表(+)-TBZ粒度，其中D50分別在10至35及100至130 µm之範圍內。
| 調配物組合物 | 理論 DL% | DL% ：頂部 | DL% ：底部 | DL% ：經由 19G 針注入 |
| 40%(+)-(α)-DHTBZ (L)-RG503/NMP 45/55 | 40.0 | 40.5 | 39.7 | 39.5 |
| 40%(+)-(α)-DHTBZ (L)-RG503/NMP 50/50 | 40.0 | 39.8 | 40.2 | 40.1 |
| 40%(+)-(α)-DHTBZ (S)-RG503/NMP 50/50 | 40.1 | 39.7 | 38 | 39.4 |
| 40%(+)-(α)-DHTBZ (L)-RG503/NMP 50/50 | 39.6 | 38.6 | 39.5 | 37.2 |
實例2. (+)-TBZ及(+)-(α)-DHTBZ從聚合物調配物之持續釋放
在一個實施例中，在具有小(+)-TBZ顆粒(D(50)：10至35 µm)之30%藥物負載下，由45/55 w/w比之RG502及NMP組成之調配物顯示具有約12.5%初始突釋之持續釋放，接著係在1及3週時之分別為約30%及45%之活體外釋放(圖1a)。在另一個實施例中，吾人藉由使用RG503及NMP之各種組合來實現抑制VMAT2抑制劑之突釋之方法。在小(+)-TBZ顆粒之相同30%藥物負載下，由35/65 w/w比之RG503及NMP組成之調配物證實較低活體外釋放，具有在前24小時＜5%的突釋及在3週後僅約20%的釋放(圖1a)。在又另一個實施例中，吾人證實，當藥物負載升高高至50%時初始突釋可仍維持低於4%，而3週釋放仍小於30% [由之50%(+)-TBZ之35/65 w/w比(S)-RG503/NMP組成之調配物，圖4a]。在另一個實例中，吾人證實，對於由35/65 w/w比之RG503/NMP組成之調配物，在介於20至30%之間之藥物負載下，釋放概況相同(圖1a)，此亦係意外的，因為PLGA原位形成補給型藥物遞送系統中10%的藥物負載增加將一般會導致更高初始突釋及更快總體釋放。在不改變釋放概況下增加藥物負載之此種使能有益於開發具有減少之注入體積之調配物。
另一方面，PLA為由更具疏水性的乳酸單元組成之聚合物，與聚(乙醇酸) (PGA)相比，其需要更長時間來降解且通常用於長期持續釋放型可注射劑(一般而言，4至6個月) (
Blasi 等人， Journal of Pharmaceutical Investigation ， 2019 (49) 第 337 頁 - 第 346 頁)。對於PLGA聚合物亦是如此。一般而言，具有更高乳交酯含量(更具疏水性)之PLGA聚合物將需要更長時間來降解。因此，又在一些其他實施例中，採用由PLA、或具有88/12組成之NMP PLGA之聚合物溶液媒劑以製備(+)-TBZ懸浮液。在比較具有具有相當分子量(約15000 Da)之PLA及PLGA (RG502)中，更長效的PLA確實展現更慢的活體外釋放概況(圖1a)。在30%藥物負載下之PLGA 88-12/NMP 60/40調配物證實甚至更慢的活體外釋放，具有僅約15%的3週釋放。因此，在本申請案中，吾人實現可調整之基於聚合物之遞送系統，其證實(+)-TBZ之遞送之持續時間不同，且初始突釋低或無初始突釋。
在本申請案中，吾人亦實現(+)-(α)-DHTBZ從由生物可降解之聚合物媒劑組成之調配物之持續遞送。在一個實例(圖1b)中，由40%(+)-(α)-DHTBZ (L)- 60/40 w/w比之RG502H/NMP組成之調配物歷時3週時期證實持續方式之藥物釋放與＜5%的初始突釋及約80%的累積釋放。另一方面，吾人證實使用(+)-(α)-DHTBZ作為具有低初始突釋但高藥物負載之聚合物補給型組合物中之活性醫藥成分(API)之可調整之釋放概況。在一個實例中，由50%(+)-(α)-DHTBZ (L)-50/50 w/w比之RG503H/NMP組成之調配物歷時4週在活體外展現僅約40%的累積釋放(圖1b)。
實例3. 聚合物/溶劑比對於(+)-TBZ及(+)-(α)-DHTBZ之釋放之效應
熟知用於調配物中之聚合物含量(%)將於藥物釋放上具有顯著影響。一般而言，聚合物含量(%)越高，藥物釋放越慢。隨著聚合物含量(%)增加，聚合物溶液變得更具黏性，此導致較低的突釋及較慢的藥物釋放。此外，聚合物含量越高，API從補給庫基質擴散出來所需要的時間越長，此亦導致更慢的藥物釋放。本文中證實，(+)-TBZ及(+)-(α)-DHTBZ從聚合物調配物之活體外釋放可藉由調整聚合物與溶劑比來定製。理解到改變聚合物/溶劑比對釋放如何有影響不僅在後續調配物開發之精細調整中而且在識別生產變化之耐受性中可能也非常重要。為了探究長效持續遞送VMAT2抑制劑較佳1個月，且更佳2個月持續時間之候選者，進一步研究RG503/NMP及RG502/NMP調配物。圖2a顯示聚合物/NMP比對於(+)-TBZ之活體外釋放之效應。意外地，聚合物/NMP比於(+)-TBZ之初始突釋上具有有限效應或無效應，RG503/NMP (30%藥物負載)及RG502/NMP (20%藥物負載)調配物分別具有＜5%及約10%的釋放(圖2a)。此係相當獨特，因為較低聚合物濃度(%)一般將導致PLGA原位形成補給型劑型中之較高初始突釋。在此種情況下，對於在30%藥物負載下之RG503/NMP調配物，無論聚合物%為35%、或25%、或15%，均未發現初始突釋。然而，在30%藥物負載下，當聚合物溶液媒劑中RG503%從35% w/w降低至15% w/w時觀測到更快的總體釋放(圖2a)。在20%藥物負載下之具有使用具有45/55及35/65 w/w聚合物/NMP比之RG502之小API顆粒之調配物中亦觀測到相同趨勢。應注意，聚合物/NMP比之影響對於前幾天而言並不顯著且此允許調整總體藥物釋放而不改變初始突釋，此通常被視作確定控制藥物遞送之適宜活體內峰值與谷值(P/T)的關鍵。仍應注意，在30%藥物負載下，35/65及25/75 w/w比之RG503/NMP之釋放概況相當相似。此特定發現可需要製造製程及下游產品開發，因為期望釋放概況可接受更寬廣聚合物/NMP範圍。
另一方面，為了檢查因調整聚合物/溶劑比而受影響的此特徵性釋放概況是否可利用另一VMAT2抑制劑再現，吾人利用(+)-(α)-DHTBZ (其僅係共有極度相似的化學結構之(+)-TBZ之還原形式)進行相同釋放研究(圖2b)。不同於其初始突釋幾乎不受聚合物/溶劑比影響之(+)-TBZ，對於(+)-(α)-DHTBZ PLGA聚合物懸浮液，在RG502/NMP及RG503/NMP聚合物溶液媒劑(30%藥物負載)兩種情況下，較低聚合物含量(%)不僅導致總體更快的釋放而且導致更高的初始突釋。在此一小結構差異下，此兩種VMAT2抑制劑仍證實對應於其在調配物中之相對聚合物%之釋放概況之顯著不同模式。顯然地，一般技術者單純地藉由遵循先前技術來預測釋放特性相當困難。此外，由顯示更高突釋之較低聚合物含量(%)組成之調配物可用作方案中之「加強(boost)」劑量以在早期階段帶來血漿(+)-(α)-DHTBZ含量以確保VMAT2抑制劑在治療範圍內。
實例4. 疏水性溶劑對於活體外釋放之效應
由於以下優點，原位形成補給型藥物遞送系統已成為非經腸施用之主要方法：生物可降解/生物相容性、高藥物負載、更佳患者順從性及減少之投與頻率。然而，在長期遞送系統中達成零級釋放概況極具挑戰性，通常由於因親水性溶劑快速消散至體液中而引起之初始突釋問題所致。避免初始突釋之一種潛在方法係將疏水性溶劑引入至PLGA聚合物溶液媒劑中以減慢溶劑擴散以便延長藥物釋放。BB、BA及三乙酸甘油酯為已用NMP定製成控制ATRIGEL®藥物遞送系統及類似者中之藥物釋放之一些通常可用之生物相容性疏水性溶劑。驚人地，吾人發現BB能夠以如熟習此項技術者將期望的相反方式改變(+)-(α)-DHTBZ之釋放(圖3)。在一個實施例中，由40%(+)-(α)-DHTBZ (L)- 65/5/30比之RG502/BB/NMP組成之調配物證實在聚合物溶液媒劑中僅5% (w/w)的NMP改由BB替代時實質上更快的釋放(14天釋放從約50%增加至約70%)。在另一個實施例中，由50%(+)-(α)-DHTBZ (L)-50/5/45比之RG503H/BB/NMP組成之調配物亦證實在聚合物溶液媒劑中5% (w/w)的NMP改由BB替代之後加速之釋放(14天釋放從約20%增加至約30%)。吾人亦發現NMP改由此小部分之BB替代僅導致更快的累積釋放但實際上不會影響初始釋放，此亦係意外的，因為通常引入BB將增加聚合物溶液黏度且有助於減少初始突釋。此等發現為相關領域中的先前技術已顯示的例外。此外，本文所用的此方法提供在不影響初始釋放下控制VMAT2抑制劑之總體釋放概況之優勢，此可潛在地幫助維持活個體中之低血漿P/T比。在開發持續釋放型原位形成補給庫藥物遞送系統時，此點極其難以達成。
實例5. 藥物負載對於活體外釋放之效應
原位形成可注射持續釋放型補給庫/植入物形成中之藥物負載(DL%)因為其決定給藥體積及治療效應可持續多久而極度地重要。通常，注入體積越低，患者順從性越好，因為隨著所需要的注入時間縮短，患者將遭受的疼痛越少。由於由30%(+)-TBZ (S)- 35/65 w/w比之RG503/NMP組成之調配物證實緩慢且持續之活體外釋放，因此吾人進一步探究DL%於此相同聚合物溶液媒劑之藥物釋放概況上之效應。藉由調整由35/65比之RG503/NMP組成之媒劑中之DL%來獲得(+)-TBZ之定製釋放概況。在一個實施例中，與由相同媒劑組成但在30%藥物負載下之調配物相比，將DL%增加至50%導致(+)-TBZ之顯著更快的釋放(圖4a)。意外的是，初始突釋不受DL%從20增加至50%的影響，但之後僅受釋放速率的影響。由於在某些情境下較佳為在無高初始突釋下更快的總體釋放概況以避免大血漿含量波動(較小血漿含量P/T比)之事實，因此此將提供用於開發長期持續釋放原位形成補給庫/植入物調配物之有益調整方法。
為了理解DL%是否以相似方式影響其他生物可降解之聚合物，吾人進一步研究由具有不同DL%之(+)-TBZ (L)- 35/65 w/w比之RG503H/NMP組成之調配物且發現相同趨勢。雖然初始突釋保持不變，但DL增加至50%提供比30%藥物負載更快的活體外釋放概況(圖4a)。不論是否測試小或大API顆粒，此一趨勢仍然真實。此等結果進一步強化使用DL%作為調整釋放概況之工具同時有效避免升高的初始突釋之方法。
更驚人地，在另一個實施例中，吾人證實初始釋放及總體釋放概況不顯著受由 (+)-TBZ (M)- 50/50 w/w比之RG752H/NMP組成之調配物中DL%從50%增加至60%繼而增加至70%的影響(圖4b)。此將以不同方式有益於調配物設計，此實現具有減少之給藥體積之持續釋放型VMAT2抑制劑原位形成補給庫之開發，同時維持低初始突釋及類似釋放概況而DL%從50%提高至60%或70%。
在另一個實施例中，在聚合物溶液或懸浮液調配物中研究(+)-(α)-DHTBZ於釋放概況上之DL%效應。類似於從(+)-TBZ所發現，DL%於初始突釋及總體釋放速率上差異性地影響(+)-(α)-DHTBZ釋放。雖然在改變DL%下初始突釋僅略微改變，但當在由50/50 w/w比之RG503/NMP組成之媒劑中(+)-(α)-DHTBZ負載從30%增加至45%時總體釋放速率更快。然而，在30及40%藥物負載下，釋放概況例外地幾乎相同係獨特(圖4c)。此相當有利，因為以不同劑量強度開發持續釋放型藥物產品很常見，且對於具有增加之劑量強度之調配物，可達成良好劑量比例性(proportionality)而無增加之初始突釋。更意外的是，改變DL%與以羧酸為末端之RG503H及(+)-(α)-DHTBZ完全相反地起作用。(+)-(α)-DHTBZ之釋放確實隨著RG503H調配物中DL%之遞增而變慢(圖4c)。此類發現再次強調的是，藥物負載於VMAT2抑制劑之釋放概況上之效應不能藉由單純地模仿或再現在其他地方揭示的其他相關先前技術中之調配物來再現。
實例6. (+)-TBZ及(+)-(α)-DHTBZ粒度對於從聚合物調配物釋放之效應
通常而言，粒度應改變懸浮液調配物之釋放概況(
Drug Des. Devel. Ther.
2013 ； 7: 1027–1033)。溶解速率與懸浮液調配物中顆粒之表面積正相關。雖然比表面積隨著API顆粒之粒度之增加而增加，但藥物溶解速率亦然。溶解速率之實質性差異可根據粒度及相對表面積之變化而存在，尤其是在溶解研究之初始時期期間。圖5a證實使用具有不同粒度之(+)-TBZ調整RESOMER/NMP聚合物溶液調配物中之(+)-TBZ釋放。對於由35/65 w/w比之RG503/NMP及60/40 w/w比之RG502/NMP組成之兩種聚合物溶液媒劑，大API顆粒(D(50)：100至130 µm)確實展現與小顆粒相比更慢的活體外釋放，不論DL%為30或50%。
然而，意外地，吾人發現對於(+)-TBZ釋放之此種粒度效應可僅特異於與某些類型之聚合物溶液媒劑組合的情況。如圖5a中所證實，藥物從由(+)-TBZ顆粒及RG503H/NMP溶液組成之懸浮液調配物釋放意外地不受API粒度影響。以類似方式，(+)-TBZ之粒度顯示於從由55/45 w/w比之RG752H/NMP組成之聚合物溶液媒劑釋放上之有限效應，不論DL%為60%或70% (圖5b)。此甚至更驚人，因為PERSERIS® (一種由懸浮於具有相同羧酸酸性末端官能基之PLGA聚合物中之利培酮(risperidone)，PLGH 8020組成之市售產品)顯示存在隨著API粒度減小釋放率增加之趨勢(PERSERIS® FDA Product Quality Review)。本申請案中之此種獨特發現表明從聚合物調配物持續釋放(+)-TBZ不能輕鬆藉由單純模仿揭示於相關先前技術中之調配物達成。
在另一種方法中，亦研究由(+)-(α)-DHTBZ作為API組成之聚合物溶液基懸浮液之用於治療TD之VMAT2抑制劑之長期持續釋放。在一個實施例中，與由大(+)-(α)-DHTBZ顆粒但完全相同聚合物溶液媒劑組成之調配物相比，由50/50 w/w比之RG503/NMP及在40%藥物負載下之小(+)-(α)-DHTBZ顆粒組成之調配物證實總體更快的活體外釋放(圖5c)。在由各種溶劑比之RG503/NMP組成之聚合物溶液中，此種傾向仍然真實(亦即50/50及45/55，圖5c)。應注意，與(+)-TBZ在從RG503H (以酸為末端之RG503)釋放時缺乏尺寸效應相似，(+)-(α)-DHTBZ之粒度確實亦未顯示於從相同的以羧酸為末端之聚合物溶液媒劑釋放之速率上之影響。顯然，在API粒度可如何影響不同聚合物溶液媒劑中之藥物釋放方面存在矛盾。雖然API粒度確實證實其於一些聚合物溶液基調配物中之藥物釋放概況上之效應，但在某些類型之聚合物溶液媒劑(例如RG503H或RG752H)中釋放概況顯然與API粒度變化不相呼應。再次地，本申請案中之此類獨特發現顯示VMAT2抑制劑從聚合物調配物持續釋放不能藉由單純地模仿或再現在其他地方揭示的其他相關先前技術中之調配物來達成。
實例7. 最終滅菌對於活體外(+)-(α)-DHTBZ釋放之效應
γ照射係一種用於可注射之產品以及醫學裝置之有效最終滅菌方法，因為其可通常在環境條件下進行且具有高能量穿透能力(一般不需要包裝之改變)。然而，對於持續釋放型生物可降解之聚合物溶液媒劑基調配物，由於可在此滅菌製程期間發生聚合物降解或γ照射後聚合物穩定性可易損之事實，因此γ照射可係一大障礙。此外，一般認為聚合物Mw可在與水性介質接觸後導致不同媒劑黏度、各種降解速率及固化速度，此肯定會導致於調配物之釋放概況上之顯著影響。一般認為較高Mw聚合物將一般比較低Mw聚合物更快地固化，因此導致初始突釋降低(Eliaz等人，Journal of Biomedical Materials Research，50 (3)，2000)。此外，對於由具有50/50乳交酯與乙交酯比之PLGA聚合物/NMP組成之調配物，與由較大Mw聚合物RG 504H製成者相比，由較小Mw PLGA聚合物(RG 502H)製成者形成具有更高孔隙度及更大孔隙之植入物，因此證實初始突釋增加(Asaneh等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，98 (1)，2009)。另一方面，初始釋放亦可受媒劑黏度影響；例如，由具有較小Mw之聚合物組成之調配物之黏性不如由具有較大Mw之聚合物組成之調配物，此將相反地導致更快的溶劑消散且導致更高的初始突釋。以更複雜的方式，Mw差指示不同聚合物鏈長度，此將亦決定聚合物降解所需要的時間且因此改變藥物釋放速率。總之，認為聚合物Mw於持續藥物釋放上具有顯著影響。因此，可預期可使得聚合物Mw改變之任何原因將改變藥物釋放結果。在一個實施例中，吾人因此評估γ滅菌於RG 503H聚合物上之影響。聚合物首先以約35 kGy進行γ照射然後製成(+)-TBZ-RG503H/NMP調配物。驚人地，儘管在35 kGy之γ照射之後聚合物Mw降低接近30%，從30,692降至22,275 (MW，表3)，吾人長達28天均未發現由30%(+)-TBZ (S)- 35/65 w/w比之RG503H/NMP組成之調配物之活體外釋放概況變化(圖6a)。此一致釋放概況(獨立於Mw變化)意外地顯示γ照射可係用於此一調配物之潛在最終滅菌方法。另一方面，在另一個實施例中，投資γ滅菌(25至30 kGy)用於一些黏性(+)-(α)-DHTBZ聚合物懸浮液。意外地，雖然發現從由40%(+)-(α)-DHTBZ (L)- 50/50 w/w比之RG503/NMP組成及由50%(+)-(α)-DHTBZ (L)- 50/50 w/w比之RG503H/NMP組成之後照射調配物釋放加速，但在γ照射之後，由40%(+)-(α)-DHTBZ (L)- 60/40 w/w比之RG502H/NMP組成之調配物之釋放概況幾乎沒有變化(圖6a)。
亦高度尋求對聚合物無害之替代滅菌方法。例如，透過0.22 µm過濾器之過濾可係最終滅菌之另一選項。然而，為了以持續方式提供長期釋放，基於PLGA或PLA之調配物一般為黏性溶液或懸浮液，此使得過濾非常成問題。在一個實施例中，在23%藥物負載下製備由40/60 w/w比之RG502/NMP製成的(+)-(α)-DHTBZ聚合物懸浮液。透過0.22 µm盤濾機過濾此種媒劑容易且直接。由經過濾及未經過濾之聚合物溶液媒劑製成的調配物之活體外釋放概況相同(圖6b)，此證實使用0.22 µm過濾作為彼等低黏性聚合物溶液基調配物之最終滅菌製程之可行性。
在本申請案中，吾人證實0.22 µm過濾或γ照射可作為最終滅菌製程應用於提出的含有VMAT2抑制劑之聚合物補給型組合物以用於TD治療。
實例8. 大鼠中皮下投與的(+)-TBZ-RG503/NMP 35/65懸浮液之PK
在一個實例中，用斯潑雷格多雷(Sprague Dawley) (SD)大鼠進行由(+)-TBZ-35/65 w/w聚合物比之RG503/NMP組成之調配物之PK研究。如本申請案中的早期實例中所證實，選擇其持續活體外釋放而無高初始突釋之此等調配物。如前面所述製備含有(+)-TBZ之聚合物溶液或懸浮液調配物。在一個實施例中，由30%(+)-TBZ (L)- 35/65 w/w比之RG503/NMP組成及由20%(+)-TBZ (S)- 35/65 w/w比之RG503/NMP組成之調配物以60 mg/kg之劑量水平經皮下投與至SD大鼠(N=3)，而其他者以10 mg/kg之劑量水平經由經口管飼接受TBZ或VBZ溶液(N=3)作為參考。在第1天對接受含有(+)-TBZ之調配物之動物進行給藥，接著在給藥後2、6、12、24小時及4、7、14、21、28、35、42、49、56天時進行血樣採樣。對於經口接受給藥的TBZ或VBZ懸浮液之動物，在給藥後2、6、12、24及48小時時進行血液採樣。對於每隻動物，經由LC-MS測定血漿(+)-(α)-DHTBZ及(+)-TBZ濃度二者。PK結果藉由血漿(+)-(α)-DHTBZ及(+)-TBZ水平一起的總和進行評估。此外，獲得兩種(+)-TBZ-RESOMER懸浮液之每月重複給藥以及TBZ或VBZ之每天重複給藥之PK模擬且呈現為圖7。圖7的下部大圖證實兩種(+)-TBZ-聚合物懸浮液均能夠成功地提供VMAT2抑制劑((+)-(α)-DHTBZ及(+)-TBZ)之持續釋放長達一個月，且P/T比小。此外，在整個PK研究中，從聚合物調配物釋放之VMAT2抑制劑之血漿含量落在10至200 ng/mL之窗口之間，該窗口係在VBZ之口服劑型給出的血漿含量之範圍內。更重要的是，與其他市售藥物產品相比，本申請案實現可提供VMAT2抑制劑之持續釋放且血漿含量波動顯著更小之聚合物補給型組合物。XENAZINE® (TBZ，(+)及(-)-TBZ)之外消旋混合物經設計成每天三次給藥以治療TD，而Ingrezza (VBZ)規定每天一次投與。將TBZ之每天三次重複給藥及VBZ之每天一次重複給藥之PK模擬與由30%(+)-TBZ (L)- 35/65 w/w比之RG503/NMP及20%(+)-TBZ (S)- 35/65 w/w比之RG503/NMP組成之調配物之每月重複給藥之PK模擬進行並列比較(圖7之頂部小圖)。雖然TBZ或VBZ [對於VBZ組，血漿含量僅證實為(+)-(α)-DHTBZ]之每日遞送顯示VMAT2抑制劑之顯著大的血漿波動，但兩種(+)-TBZ-聚合物補給型組合物實現VMAT2抑制劑之實質上更小P/T比。呈現於本申請案中之調配物無疑具有用作需要低得多的給藥頻率之持續釋放型藥療之巨大潛力，但仍能夠在有效治療範圍內持續遞送VMAT2抑制劑，此將顯著減少XENAZINE®之目前可用的治療所伴隨的副作用。
實例9. 大鼠中皮下投與的(+)-TBZ-RG752H/NMP 65/35及(+)-TBZ-RG503/NMP聚合物補給型組合物之PK
在證實使用由RG503組成之聚合物溶液媒劑以用於VMAT2抑制劑之1個月遞送之可行性之後，吾人進一步探究藉由兩種方法來延長給藥持續時間：1. 改由其他PLGA聚合物替代RG503，但乳交酯與乙交酯比更高；及2. 使用相同RG503聚合物，但聚合物與NMP比升高。此外，為了避免大注入體積，吾人亦研究具有更高DL% (＞40%)之調配物以達成相同低P/T比、經由聚合物溶液調配物持續遞送VMAT2抑制劑。在一個實施例中，以如前面所述的相同方法來製備由50%(+)-TBZ (M)- 65/35 w/w比之RG752H/NMP、50%(+)-TBZ (M)- 55/45 w/w比之RG503/NMP及50%(+)-TBZ (M)- 45/55 w/w比之RG503/NMP組成之調配物。將50 mg/kg之劑量水平之原位形成植入物經皮下投與至SD大鼠(N=3)，接著在給藥後2、6、12、24小時及4、7、14、21、28、35、42、49、56及60天時進行血樣採樣。作為參考，將10 mg/kg之劑量水平之TBZ及VBZ懸浮液經由經口管飼給藥至SD大鼠，接著在2、6、12、24及48小時時進行血液採樣(N=3)。PK結果顯示於圖8中為雙軸圖表。實線軸對應於接受經口給藥TBZ或VBZ的動物之隨著時間的推移之血漿(+)-TBZ及(+)-(α)-DHTBZ含量[對於VBZ組，血漿含量僅證實為(+)-(α)-DHTBZ]懸浮液，而虛線軸對應於接受皮下注入聚合物溶液調配物的動物之隨著時間的推移之血漿(+)-TBZ及(+)-(α)-DHTBZ含量。令人鼓舞的是，雖然對於經口接受TBZ或VBZ懸浮液的動物發現大的血漿含量波動，但對於接受由50%(+)-TBZ (M)- 65/35 w/w比之RG752H/NMP、50%(+)-TBZ (M)- 55/45 w/w比之RG503/NMP及50%(+)-TBZ (M)- 45/55 w/w比之RG503/NMP組成之調配物的動物發現顯著更小的VMAT2抑制劑血漿含量波動。吾人在本申請案中所證實為對於TD治療而言之有價值的優點，因為劑量滴定對於具有此小血漿P/T比之此類長期皮下遞送劑型而言可能為不必要，其限制條件為VMAT2之血漿含量可維持且保持在期望範圍內。此外，由50%(+)-TBZ (M)- 55/45 w/w比之RG503/NMP及50%(+)-TBZ (M)- 45/55 w/w比之RG503/NMP組成之兩種調配物之持續時間能夠維持大鼠中之(+)-TBZ及(+)-(α)-DHTBZ血漿含量(對於經由口腔途徑投與VBZ之大鼠，該含量在治療窗口內)長達至少一個半月。更令人鼓舞的是，由50%(+)-TBZ (M)- 65/35 w/w比之RG752H/NMP組成之調配物成功地實現甚至更長的持續時間。在60天PK研究中，(+)-TBZ及(+)-(α)-DHTBZ一起的大鼠血漿含量高於10 ng/mL，該P/T比小於2 (圖8)。最後但不是最不重要的是，在將DL%升高至50% w/w下，與30%或更小之DL%相比，注入體積可顯著減少。儘管如此，此種發現很獨特，因為在此應用中，吾人實現高藥物負載聚合物調配物而無初始突釋。較小注入體積之長期持續釋放型調配物將最為無限期地提高患者順從性。
實例10. 大鼠中經皮下投與之(+)-TBZ-PLGA 88-12/NMP調配物之PK
PLA為由小乳酸單元製成的聚合物，與PGA相比，其降解花費更長時間。在證實使用由50/50比之PLGA組成之聚合物溶液媒劑進行VMAT2抑制劑之1個月遞送之可行性之後，吾人進一步探究藉由改由具有更高乳交酯與乙交酯比之其他PLGA聚合物替代PLGA 50/50來延長遞送持續時間。在一個實施例中，以如前面所述的相同方法但改用60/40 w/w比之PLGA 88-12/NMP作為聚合物溶液媒劑來製備由40%(+)-TBZ (L)組成之調配物。將60 mg/kg之劑量水平之原位形成植入物經皮下投與至SD大鼠(N=3)，接著在給藥後2、6、12、24小時及4、7、14、21、28、35、42、49、56天時進行血樣採樣。作為參考，將10 mg/kg之劑量水平之TBZ及VBZ懸浮液經由經口管飼給藥至SD大鼠，接著在2、6、12、24及48小時時進行血液採樣(N=3)。PK結果顯示於圖9中為雙軸圖表。實線軸對應於接受經口給藥TBZ或VBZ的動物之隨著時間的推移之血漿(+)-TBZ及(+)-(α)-DHTBZ含量[對於VBZ組，血漿含量僅證實為(+)-(α)-DHTBZ]懸浮液，而虛線軸對應於接受皮下注入40% (+)-TBZ-PLGA 88-12/NMP 60/40懸浮液的動物之隨著時間的推移之血漿(+)-TBZ及(+)-(α)-DHTBZ水平。驚人地，雖然對於經口接受TBZ或VBZ懸浮液之動物發現大的血漿含量波動，但對於接受40%(+)-TBZ (L)-PLGA 88-12/NMP 60/40懸浮液之動物發現顯著更小的VMAT2抑制劑血漿含量波動。此對於TD治療具有相當的優勢，因為劑量滴定對於具有小血漿P/T比之此類長期皮下遞送劑型而言可能為不必要，其限制條件為VMAT2之血漿含量可維持且保持在期望範圍內。此外，40%(+)-TBZ (L)-PLGA 88-12/NMP 60/40懸浮液之持續時間能夠釋放(+)-TBZ及(+)-α-DHTBZ至少2個月。
實例11. 大鼠中經皮下投與之(+)-(α)-DHTBZ-PLGA 50-50/NMP調配物之PK
使用由40%(+)-(α)-DHTBZ (L)- 60/40 w/w比之RG502H/NMP、50%(+)-(α)-DHTBZ (L)-50/50 w/w比之RG503H/NMP及50%(+)-(α)-DHTBZ (S)-50/50 w/w比之RG503/NMP組成之調配物進行SD大鼠之活體內動物研究。如本申請案中的早期實例中所證實，選擇其持續活體外釋放而無高初始突釋之所有懸浮液。如前面所述製備(+)-(α)-DHTBZ聚合物補給型組合物。在一個實施例中，將由：以50 mg/kg之劑量水平將40%(+)-(α)-DHTBZ (L)- 60/40 w/w比之RG502H/NMP、50%(+)-(α)-DHTBZ (L)- 50/50 w/w比之RG503H/NMP及50%(+)-(α)-DHTBZ (S)- 50/50 w/w比之RG503H/NMP組成之調配物經皮下投與至SD大鼠(N=3)，而經由經口管飼以10 mg/kg之劑量水平接受TBZ或VBZ懸浮液之其他者(N=3)作為參考。在第1天對接受(+)-(α)-DHTBZ-聚合物懸浮液之動物進行給藥，接著在給藥後2、6、12、24小時及4、7、14、21、28、35、42、49、56天時進行血樣採樣。對於經口接受給藥的TBZ或VBZ懸浮液之動物，在給藥後2、6、12、24及48小時時進行血液採樣。對於每隻動物，經由LC-MS測定血漿(+)-(α)-DHTBZ濃度以評估35天PK概況。此外，獲得(+)-(α)-DHTBZ-RESOMER懸浮液之每兩週重複給藥以及TBZ或VBZ之每天重複給藥之PK模擬且呈現為圖10。圖10之下部大圖證實所有(+)-(α)-DHTBZ-聚合物懸浮液能夠成功地提供VMAT2抑制劑之持續釋放長達2週，且P/T比低。此外，在整個PK研究中，從聚合物調配物釋放之VMAT2抑制劑之血漿含量落在10至200 ng/mL之窗口之間，該窗口係在VBZ之口服劑型給出的血漿含量之範圍內。更重要的是，與其他市售藥物產品相比，本申請案實現可提供VMAT2抑制劑之持續釋放且血漿含量波動顯著更小之聚合物補給型組合物。XENAZINE® (TBZ，(+)及(-)-TBZ之外消旋混合物)經設計成每天三次給藥以治療遲發性運動障礙(TD)，而Ingrezza (VBZ)規定每天一次投與。將TBZ之每天三次重複給藥及VBZ之每天一次重複給藥之PK模擬與由40%(+)-(α)-DHTBZ (L)- 60/40 w/w比之RG502H/NMP、50%(+)-(α)-DHTBZ (L)- 50/50 w/w比之RG503H/NMP、及50%(+)-(α)-DHTBZ (S)-50/50 w/w比之RG503H/NMP組成之調配物之每兩週重複給藥之PK模擬進行並列比較(圖10之頂部小圖)。雖然TBZ或VBZ之每日遞送顯示VMAT2抑制劑之大血漿波動，但所有(+)-(α)-DHTBZ-聚合物溶液調配物實現VMAT2抑制劑之實質上更小的P/T。應注意，與在活體外研究中所發現一致，(+)-(α)-DHTBZ粒度確實未顯示於活體內大鼠PK概況上之效應。此發現因該API粒度範圍可能無需設定在窄範圍內而有利，此從產品開發觀點來看將係有益的。總之，呈現於本申請案中之(+)-(α)-DHTBZ調配物無疑具有用作需要低得多的給藥頻率之持續釋放型藥療之巨大潛力，但仍能夠在有效治療範圍內持續遞送VMAT2抑制劑，此將顯著減少XENAZINE®之目前可用的治療所伴隨的副作用。
實例12. 大鼠中經皮下投與之(+)-(α)-DHTBZ-PLGA 5050/NMP調配物之PK
使用由以下組成之調配物進行SD大鼠之活體內動物研究： 40%(+)-(α)-DHTBZ (L)- 50/50 w/w比之RG 503/NMP、40%(+)-(α)-DHTBZ (S)- 50/50 w/w比之RG 503/NMP、40%(+)-(α)-DHTBZ (L)- 60/40 w/w比之RG 502H/NMP、50%(+)-(α)-DHTBZ (L)- 50/50 w/w比之RG 503H/NMP及50%(+)-(α)-DHTBZ (S)- 50/50 w/w比之RG 503H/NMP。如本申請案中的早期實例中所證實，選擇其持續活體外釋放而無高初始突釋之所有懸浮液。如前面所述製備(+)-(α)-DHTBZ聚合物補給型組合物。以50 mg/kg之劑量水平將以上所述的所有五種調配物經皮下投與至SD大鼠(N=3)，而經由經口管飼以10 mg/kg之劑量水平接受TBZ或VBZ懸浮液之其他者(N=3)作為參考。在第1天對接受含有(+)-(α)-DHTBZ之調配物之動物進行給藥，接著在給藥後2、6、12、24小時及4、7、14、21、28、35、42、49、56天時進行血樣採樣。對於經口接受TBZ或VBZ懸浮液之動物，在給藥後2、6、12、24及48小時時進行血液採樣。對於每隻動物，經由LC-MS測定血漿(+)-(α)-DHTBZ濃度以評估35天PK概況。此外，獲得(+)-(α)-DHTBZ-RESOMER懸浮液之每兩週重複給藥以及TBZ或VBZ之每天重複給藥之PK模擬且呈現為圖11。圖11之下部大圖證實所有(+)-(α)-DHTBZ-聚合物懸浮液能夠成功地提供低P/T比，但VMAT2抑制劑持續釋放超過2週。此外，在整個PK研究中，從聚合物調配物釋放之VMAT2抑制劑之血漿含量落在10至200 ng/mL之窗口之間，該窗口係在VBZ之口服劑型給出的血漿含量之範圍內。更重要的是，與其他市售藥物產品相比，本申請案再次實現可提供VMAT2抑制劑之持續釋放且血漿含量波動顯著更小之聚合物補給型組合物。將TBZ之每天三次重複給藥及VBZ之每天一次重複給藥之PK模擬與由40%(+)-(α)-DHTBZ (L)- 50/50 w/w比之RG 503/NMP、40%(+)-(α)-DHTBZ (S)- 50/50 w/w比之RG 503/NMP、40%(+)-(α)-DHTBZ (L)- 60/40 w/w比之RG 502H/NMP、50%(+)-(α)-DHTBZ (L)- w/w 50/50比之RG 503H/NMP及50%(+)-(α)-DHTBZ (S)- 50/50 w/w比之RG 503H/NMP組成之調配物之每兩週重複給藥之PK模擬進行並列比較(圖11之頂部小圖)。雖然TBZ或VBZ之每日遞送顯示VMAT2抑制劑之大血漿波動，但所有(+)-(α)-DHTBZ-聚合物溶液調配物實現VMAT2抑制劑之實質上更小的P/T。應注意，呈現於本申請案中之(+)-(α)-DHTBZ調配物無疑具有用作需要低得多的給藥頻率之持續釋放型藥療之巨大潛力，但仍能夠在有效治療範圍內持續遞送VMAT2抑制劑，此將顯著減少XENAZINE®之目前可用的治療所伴隨的副作用。
圖1. (+)-TBZ聚合物補給型組合物(a)及(+)-(α)-DHTBZ聚合物補給型組合物(b)之持續釋放。如表2中所述，小(S)及大(L)的顆粒D(50)值分別為10至35 µm及100至130 µm。
圖2. 聚合物/NMP比對於(+)-TBZ聚合物補給型組合物(a)及(+)-(α)-DHTBZ聚合物補給型組合物(b)之持續釋放之效應。小(S)及大(L)的顆粒D(50)值分別為10至35 µm及100至130 µm。
圖3. 疏水性溶劑添加劑對於(+)-(α)-DHTBZ聚合物補給型組合物之持續釋放之效應。大(L)的顆粒D(50)值為100至130 µm。
圖4. 藥物負載%對於(+)-TBZ聚合物補給型組合物(a及b)及(+)-(α)-DHTBZ聚合物補給型組合物(c)之持續釋放之效應。小(S)、中(M)及大(L)的顆粒D(50)值分別為10至35 µm、50至80 µm及100至130 µm。
圖5. API粒度對於a.及b. (+)-TBZ聚合物補給型組合物(a及b)及(+)-(α)-DHTBZ聚合物補給型組合物(c)之持續釋放之效應。小(S)、中(M)及大(L)的顆粒D(50)值分別為10至35 µm、50至80 µm及100至130 µm。
圖6. γ-照射(a)及0.22 μm過濾(b)對於(+)-(α)-DHTBZ聚合物補給型組合物之持續釋放之效應。小(S)及大(L)的顆粒D(50)值分別為10至35 µm及100至130 µm。
圖7. 動物PK研究及PK模擬：大鼠中SC投與後(+)-TBZ及(+)-(α)-DHTBZ自可注射之(+)-TBZ聚合物補給型組合物之釋放及大鼠中經口管飼後(+)-(α)-DHTBZ自TBZ或VBZ水性懸浮液之釋放。小(S)及大(L)的顆粒D(50)值分別為10至35 µm及100至130 µm。
圖8. 動物PK研究：大鼠中SC投與後(+)-TBZ及(+)-(α)-DHTBZ自可注射之(+)-TBZ聚合物補給型組合物之釋放及大鼠中經口管飼後(+)-(α)-DHTBZ自TBZ或VBZ水性懸浮液之釋放。中等(M)之顆粒D(50)值為50至80 µm。
圖9. 動物PK研究：大鼠中SC投與後(+)-TBZ及(+)-(α)-DHTBZ自可注射之(+)-TBZ-PLGA 88-12聚合物補給型組合物之釋放及大鼠中經口管飼後(+)-TBZ及(+)-(α)-DHTBZ自TBZ或VBZ水性懸浮液之釋放。大(L)的顆粒D(50)值為100至130 µm。
圖10. 動物PK研究及PK模擬：大鼠中SC投與後(+)-(α)-DHTBZ自可注射之(+)-(α)-DHTBZ聚合物補給型組合物之釋放及大鼠中經口管飼後(+)-TBZ及(+)-(α)-DHTBZ自TBZ或VBZ水性懸浮液之釋放。小(S)及大(L)的顆粒D(50)值分別為10至35 µm及100至130 µm。
圖11. 動物PK研究及PK模擬：大鼠中SC投與後(+)-(α)-DHTBZ自可注射之(+)-(α)-DHTBZ聚合物補給型組合物之釋放及大鼠中經口管飼後(+)-TBZ及(+)-(α)-DHTBZ自TBZ或VBZ水性懸浮液之釋放。小(S)及大(L)的顆粒D(50)值分別為10至35 µm及100至130 µm。
Claims (18)
- 一種可注射之聚合物補給型組合物，其包含：a) VMAT2抑制劑、其氘化衍生物、其醫藥上可接受之鹽、其活性代謝產物或其前藥；b) 生物可降解之聚合物，其選自由均聚物聚乳酸(polylactide/polylatic acid)(PLA)、共聚物聚(乳酸-共聚-乙醇酸)或聚(乳交酯-共聚-乙交酯) (PLGA)及其組合組成之群，其中該PLGA具有介於50:50與99:1 (含)之間的乳交酯:乙交酯(或乳酸:乙醇酸)單體比；及c)醫藥上可接受之有機溶劑，其選自由N-甲基-2-吡咯啶酮、2-吡咯啶酮、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、苄醇、苯甲酸苄酯及其組合組成之群。
- 如請求項1之可注射之聚合物補給型組合物，其中該VMAT2抑制劑為(+)-TBZ。
- 如請求項1之可注射之聚合物補給型組合物，其中該VMAT2抑制劑為(+)-(α)-DHTBZ。
- 如請求項1之可注射之聚合物補給型組合物，其中該醫藥上可接受之有機溶劑為N-甲基-2-吡咯啶酮。
- 如請求項1之可注射之聚合物補給型組合物，其中該聚合物補給型組合物中之VMAT2抑制劑之量在5至70重量%之範圍內。
- 如請求項1之可注射之聚合物補給型組合物，其包含10重量%至90重量%之該生物可降解之聚合物。
- 如請求項1之可注射之聚合物補給型組合物，其中該生物可降解之聚合物具有約100:0、95:5、90:10、85:15、80:20、75:25、70:30、65:35、60:40、55:45或50:50之乳酸與乙醇酸之單體比。
- 如請求項1之可注射之聚合物補給型組合物，其中該生物可降解之聚合物包含選自由酯末端官能團、羧酸末端官能基、羥基及其組合組成之群之基團。
- 如請求項1之可注射之聚合物補給型組合物，其中該生物可降解之聚合物具有5,000至120,000之平均重量分子量(Mw)。
- 如請求項1之可注射之聚合物補給型組合物，其包含基於該生物可降解之聚合物及該醫藥上可接受之有機溶劑之總量計10重量%至90重量%之該醫藥上可接受之有機溶劑。
- 如請求項1之可注射之聚合物補給型組合物，其進一步包含選自由穩定劑、抗氧化劑、緩衝劑、釋放改良劑(release modifying agents)及其組合組成之群之添加劑。
- 如請求項1之可注射之聚合物補給型組合物，其中該VMAT2抑制劑具有在約2 µm至約300 µm之範圍內之以D(50)表徵之粒度分佈。
- 如請求項1之可注射之聚合物補給型組合物，其中該VAMT2抑制劑均勻分散於該組合物中且填充於注射器中以用於皮下或肌肉內注射。
- 一種製備如請求項1之可注射之聚合物補給型組合物之方法，其包括：將該VAMT2抑制劑、其氘化衍生物、鹽、活性代謝產物或前藥預填充於注射器A中；將該生物可降解之聚合物及該醫藥上可接受之有機溶劑均質混合以形成均質混合物，及將該均質混合物預填充於注射器B中；將該等注射器A及B中之組分徹底混合以形成該聚合物補給型組合物。
- 一種治療過動型運動障礙之方法，其包括對有需要的患者經由注射投與如請求項1之組合物；在投與至該患者後形成原位持續釋放型植入物/補給庫；逐漸地釋放該VMAT2抑制劑、其氘化衍生物、其醫藥上可接受之鹽、其活性代謝產物或其前藥至該患者持續至少一週。
- 如請求項15之方法，其包括在投與之後，提供該VMAT2抑制劑、其氘化衍生物、其醫藥上可接受之鹽、其活性代謝產物或其前藥之持續釋放，且血漿含量峰值/谷值(P/T)比在1至10之間。
- 如請求項15之方法，其中在投與後24小時，該VMAT2抑制劑、其氘化衍生物、其醫藥上可接受之鹽、其活性代謝產物或其前藥從該原位持續釋放型植入物/補給庫之釋放不大於30%之總VMAT2抑制劑負載。
- 如請求項15之方法，其中該過動型運動障礙選自由遲發性運動障礙(tardive dyskinesia) (TD)、與杭丁頓氏病(HD)相關之舞蹈症、震顫、肌肉緊張不足(dystonia)、抽搐、肌陣攣、刻板症(stereotypies)、不寧腿症候群及具有異常不自主運動之各種其他病症組成之群。
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