CN117835964A - 用于缓释递送vmat2抑制剂的聚合物储库组合物 - Google Patents
用于缓释递送vmat2抑制剂的聚合物储库组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117835964A CN117835964A CN202280053996.5A CN202280053996A CN117835964A CN 117835964 A CN117835964 A CN 117835964A CN 202280053996 A CN202280053996 A CN 202280053996A CN 117835964 A CN117835964 A CN 117835964A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- polymer
- dhtbz
- tbz
- release
- nmp
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 246
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 87
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 36
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 claims abstract 2
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 claims abstract 2
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 claims abstract 2
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 claims abstract 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 264
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 257
- MKJIEFSOBYUXJB-GDBMZVCRSA-N (3R,11bR)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical group C1CN2C[C@@H](CC(C)C)C(=O)C[C@@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-GDBMZVCRSA-N 0.000 claims description 142
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 87
- 238000011068 loading method Methods 0.000 claims description 48
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 37
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 37
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 29
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 27
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 21
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims description 20
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 claims description 19
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims description 18
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims description 18
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 16
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 16
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 claims description 16
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 11
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 9
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 8
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 6
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims description 5
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 claims description 4
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 claims description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 claims 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 claims 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 18
- 102000009659 Vesicular Monoamine Transport Proteins Human genes 0.000 abstract 1
- 108010020033 Vesicular Monoamine Transport Proteins Proteins 0.000 abstract 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 136
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 100
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 95
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 75
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 71
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 59
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 59
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 49
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 42
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 32
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 32
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 31
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 26
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 19
- 229950005031 deutetrabenazine Drugs 0.000 description 18
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 18
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 18
- WEQLWGNDNRARGE-DJIMGWMZSA-N (2R,3R,11bR)-9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1H-benzo[a]quinolizin-2-ol Chemical compound C1CN2C[C@@H](CC(C)C)[C@H](O)C[C@@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 WEQLWGNDNRARGE-DJIMGWMZSA-N 0.000 description 17
- MKJIEFSOBYUXJB-VFJJUKLQSA-N (3r,11br)-3-(2-methylpropyl)-9,10-bis(trideuteriomethoxy)-1,3,4,6,7,11b-hexahydrobenzo[a]quinolizin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@@H](CC(C)C)C(=O)C[C@@H]2C2=C1C=C(OC([2H])([2H])[2H])C(OC([2H])([2H])[2H])=C2 MKJIEFSOBYUXJB-VFJJUKLQSA-N 0.000 description 17
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 15
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 14
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 14
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- -1 sedation Chemical compound 0.000 description 12
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 12
- 230000008859 change Effects 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 11
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 10
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 10
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 10
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 8
- WEQLWGNDNRARGE-OIISXLGYSA-N (2s,3r,11br)-9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1h-benzo[a]quinolizin-2-ol Chemical compound C1CN2C[C@@H](CC(C)C)[C@@H](O)C[C@@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 WEQLWGNDNRARGE-OIISXLGYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- GEJDGVNQKABXKG-CFKGEZKQSA-N [(2r,3r,11br)-9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1h-benzo[a]quinolizin-2-yl] (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound C1CN2C[C@@H](CC(C)C)[C@H](OC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C[C@@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 GEJDGVNQKABXKG-CFKGEZKQSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 6
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- 238000010952 in-situ formation Methods 0.000 description 6
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 6
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 5
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 5
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 5
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 5
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 5
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 4
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 4
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 4
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 22,23-dihydroavermectin B1a Natural products C1CC(C)C(C(C)CC)OC21OC(CC=C(C)C(OC1OC(C)C(OC3OC(C)C(O)C(OC)C3)C(OC)C1)C(C)C=CC=C1C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC1)O)CC4C2 AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 8883yp2r6d Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)CC4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 3
- 229920001244 Poly(D,L-lactide) Polymers 0.000 description 3
- 238000012356 Product development Methods 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 3
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 3
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 3
- 229960002418 ivermectin Drugs 0.000 description 3
- 238000010902 jet-milling Methods 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 3
- 230000017311 musculoskeletal movement, spinal reflex action Effects 0.000 description 3
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 3
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 3
- 229950006411 valbenazine Drugs 0.000 description 3
- WEQLWGNDNRARGE-XIRDDKMYSA-N (2S,3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1H-benzo[a]quinolizin-2-ol Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)[C@@H](O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 WEQLWGNDNRARGE-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- PGADQXPOSMOZRM-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxy-2,3,4,6,7,11b-hexahydrobenzo[a]quinolizine Chemical class C1=CC=C2C3C(OC)(OC)CCCN3CCC2=C1 PGADQXPOSMOZRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLAYZCMWRNQKQX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-1h-isoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CN(O)CC2=C1 MLAYZCMWRNQKQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- 102000005751 Alcohol Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- 108010031132 Alcohol Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- 229930182843 D-Lactic acid Natural products 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 2
- 101000641239 Homo sapiens Synaptic vesicular amine transporter Proteins 0.000 description 2
- 208000015592 Involuntary movements Diseases 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 101710164184 Synaptic vesicular amine transporter Proteins 0.000 description 2
- 102100034333 Synaptic vesicular amine transporter Human genes 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229940022769 d- lactic acid Drugs 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 238000012395 formulation development Methods 0.000 description 2
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000045572 human SLC18A2 Human genes 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 2
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012667 polymer degradation Methods 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000013037 reversible inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 238000007151 ring opening polymerisation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 239000012301 solution-based formulation Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 210000002504 synaptic vesicle Anatomy 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- XOLGFLJPIWWVBX-KJWHEZOQSA-N (1r,4s,5r,6r,8r)-2-benzyl-8-(hydroxymethyl)-2-azabicyclo[2.2.2]octane-4,5,6-triol Chemical compound C([C@]1(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]2C[C@@H]1CO)N2CC1=CC=CC=C1 XOLGFLJPIWWVBX-KJWHEZOQSA-N 0.000 description 1
- WEQLWGNDNRARGE-CNKZGOAESA-N (2R,3R,11bR)-3-(2-methylpropyl)-9,10-bis(trideuteriomethoxy)-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1H-benzo[a]quinolizin-2-ol Chemical compound C1CN2C[C@@H](CC(C)C)[C@H](O)C[C@@H]2C2=C1C=C(OC([2H])([2H])[2H])C(OC([2H])([2H])[2H])=C2 WEQLWGNDNRARGE-CNKZGOAESA-N 0.000 description 1
- WEQLWGNDNRARGE-HAXSNHTFSA-N (2S,3R,11bR)-3-(2-methylpropyl)-9,10-bis(trideuteriomethoxy)-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1H-benzo[a]quinolizin-2-ol Chemical compound C1CN2C[C@@H](CC(C)C)[C@@H](O)C[C@@H]2C2=C1C=C(OC([2H])([2H])[2H])C(OC([2H])([2H])[2H])=C2 WEQLWGNDNRARGE-HAXSNHTFSA-N 0.000 description 1
- WEQLWGNDNRARGE-SNIUYZASSA-N (2S,3S,11bS)-3-(2-methylpropyl)-9,10-bis(trideuteriomethoxy)-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1H-benzo[a]quinolizin-2-ol Chemical compound [H][C@@]12C[C@H](O)[C@@H](CC(C)C)CN1CCC1=CC(OC([2H])([2H])[2H])=C(OC([2H])([2H])[2H])C=C21 WEQLWGNDNRARGE-SNIUYZASSA-N 0.000 description 1
- WEQLWGNDNRARGE-BHYGNILZSA-N (2r,3s,11bs)-9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1h-benzo[a]quinolizin-2-ol Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 WEQLWGNDNRARGE-BHYGNILZSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LDJPOUDDDULZPN-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione 2-hydroxypropanoic acid Chemical compound O1C(COC(C1)=O)=O.C(C(O)C)(=O)O LDJPOUDDDULZPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043375 1,5-pentanediol Drugs 0.000 description 1
- BOZRCGLDOHDZBP-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexanoic acid;tin Chemical compound [Sn].CCCCC(CC)C(O)=O BOZRCGLDOHDZBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 3-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCC(O)C4=NC=3C)=NOC2=C1 PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 4511-42-6 Chemical compound C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- VFUVYUWCXJRXSG-UHFFFAOYSA-N 4h-quinolizin-2-ol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(O)=CCN21 VFUVYUWCXJRXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010001540 Akathisia Diseases 0.000 description 1
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010071601 CYP2D6 polymorphism Diseases 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 description 1
- 208000002790 Cytochrome P-450 CYP2D6 Inducers Diseases 0.000 description 1
- 208000007220 Cytochrome P-450 CYP2D6 Inhibitors Diseases 0.000 description 1
- 102100021704 Cytochrome P450 2D6 Human genes 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229940121891 Dopamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000034530 PLAA-associated neurodevelopmental disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- ALQSHHUCVQOPAS-UHFFFAOYSA-N Pentane-1,5-diol Chemical compound OCCCCCO ALQSHHUCVQOPAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 101100288143 Rattus norvegicus Klkb1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100209990 Rattus norvegicus Slc18a2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 229920003232 aliphatic polyester Polymers 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229920013641 bioerodible polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- FOTKYAAJKYLFFN-UHFFFAOYSA-N decane-1,10-diol Chemical compound OCCCCCCCCCCO FOTKYAAJKYLFFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- XXMIOPMDWAUFGU-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diol Chemical compound OCCCCCCO XXMIOPMDWAUFGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229920005684 linear copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 201000003102 mental depression Diseases 0.000 description 1
- 230000004066 metabolic change Effects 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000720 neurosecretory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009437 off-target effect Effects 0.000 description 1
- 238000000643 oven drying Methods 0.000 description 1
- 229960001057 paliperidone Drugs 0.000 description 1
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000118 poly(D-lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001434 poly(D-lactide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002463 poly(p-dioxanone) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 239000000622 polydioxanone Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920006149 polyester-amide block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001855 polyketal Polymers 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 210000005215 presynaptic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- DGCWHOHVNONFSD-UHFFFAOYSA-N quinolizin-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=CC(=O)C=CN21 DGCWHOHVNONFSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000005476 size effect Effects 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229920001897 terpolymer Polymers 0.000 description 1
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 1
- 208000016686 tic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本申请涉及一种囊泡单胺转运蛋白2型(VMAT2)抑制剂、其氘化衍生物、其药学上可接受的盐、其活性代谢物或其前药的缓释递送组合物,所述缓释递送组合物用于治疗多动性运动障碍,包含但不限于迟发性运动障碍(TD)、亨廷顿氏病(Huntington'sdisease,HD)舞蹈病、震颤、肌张力障碍、舞蹈病、抽搐、肌阵挛、刻板症、不宁腿综合征和伴有异常不自主运动的各种其它病症。还公开了制备或使用所述组合物的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年8月16日提交的美国临时专利申请第63233659号的权益,其公开内容通过全文引用的方式并入本文。
技术领域
本申请提供一种稳定且有效的可生物降解聚合物储库组合物作为可逆的人囊泡单胺转运蛋白2型(VMAT2)抑制剂的缓释递送系统。本申请的组合物包含:a)VMAT2抑制剂,包含但不限于(3R,11bR)-丁苯那嗪[(+)-TBZ、(3R,11bR)-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮]、(2R,3R,11bR)-二氢丁苯那嗪[(+)-(α)-DHTBZ、(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇]、(2S,3R,11bR)-二氢丁苯那嗪[(+)-(β)-DHTBZ、(2S,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇]、其氘化衍生物、其药学上可接受的盐、其活性代谢物或其前药;b)一种或多种可生物降解的生物相容性聚合物载体;c)一种或多种药学上可接受且生物相容的溶剂;以及d)能够实现优化药物递送的一种或多种任选的药学上可接受的赋形剂。本申请还提供了一种制造方法以及通过向有需要的人或温血动物施用此组合物以治疗如迟发性运动障碍等多动性疾病和病症的用途。
背景技术
迟发性运动障碍(TD)是一种导致不自主、重复性身体运动的多动性运动障碍,其与引发前述不自主运动的其它病症(例如帕金森氏病或抽动障碍)无关。相反,TD是一种最常见的由长期使用多巴胺阻断剂如抗精神病药物(也称为神经安定药或多巴胺受体拮抗剂)引起的神经系统疾病。第一代神经安定药(典型的神经安定药,例如氟哌啶醇和氯丙嗪)很可能导致TD;而另一方面,较新的神经安定药(非典型神经安定药,例如阿立哌唑和帕潘立酮)也是如此,但程度较低。
现有技术表明,持续暴露于神经安定药会导致多巴胺受体的上调/超敏感性,从而引发多动性运动障碍。囊泡单胺转运蛋白-2(VMAT2)是一种将如多巴胺等单胺从突触前囊泡转运至突触囊泡的膜蛋白。可以通过用VMAT2抑制剂耗尽突触前多巴胺减轻多种多动性运动障碍,即TD、妥瑞氏综合征和亨廷顿氏病。丁苯那嗪(TBZ,商品名)也称为顺式-外消旋-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮,是一种有效且可逆的人VMAT2抑制剂,Ki约100nM,药物批准包装,NDA021894。然而,尽管TBZ以外消旋混合物的形式口服施用,但它会迅速代谢(主要在肝脏中通过羰基还原酶代谢)成四种立体异构代谢物:R,R,R-DHTBZ((+)-α)、S,R,R-DHTBZ((+)-β)、S,S,S-DHTBZ((-)-α)和R,S,S-DHTBZ((-)-β)(DHTBZ,二氢丁苯那嗪,9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-苯并[a]喹嗪-2-醇)(SkorH.等人,《药物研发(DrugsRD.)》2017年9月;17(3):449-459)。但是,每种代谢物对大鼠VMAT2显示出不同的亲和力:对应于R,R,R-DHTBZ((+)-α)、S,R,R-DHTBZ((+)-β)、S,S,S-DHTBZ((-)-α)和R,S,S-DHTBZ((-)-β),Ki分别为4.2、9.7、250和690nM,(Grigoriadis等人,《药理学与实验治疗学杂志(JournalofPharmacologyandExperimental Therapeutics)》2017年6月,361(3)454-461)。另外,S,S,S-DHTBZ((-)-α)和R,S,S-DHTBZ((-)-β)对多巴胺D2和血清素5-HT7受体具有高的脱靶结合亲和力(对于((-)-α)和((-)-β)分别为180/71nM和53/5.9nM),这导致TBZ施用的严重副作用(即失眠、震颤、肌肉僵硬、平衡问题等)(Harriott等人,《药物化学进展(ProgressinMedicinalChemistry)》第57卷,2018,第87-111页)。此外,由于TBZ的可变CYP2D6介导的代谢,TBZ的维持剂量因人而异,因此,CYP2D6诱导剂或抑制剂也应避免用于服用TBZ的受试者。甚至更重要并且潜在地不便的是,患者之间的代谢差异使得常规可用的TBZ药物的剂量调整不可避免。此外,与TBZ相关的副作用(如镇静、抑郁、静坐困难和帕金森综合征)以及治疗差异性阻碍了其应用潜力。
在2017年,两种新的药物被批准用于治疗TD:缬苯那嗪(VBZ)(神经分泌生物科学公司(NeurocrineBiosciences,Inc.),每日单次40mg或80mg胶囊)和氘丁苯那嗪(梯瓦公司(Teva),6mg、9mg或12mg片剂,每日两次)。与TBZ不同,氘丁苯那嗪和VBZ具有药代动力学优势,其能够减少给药频率以实现更好的耐受性。VBZ,L-缬氨酸,(2R,3R,11bR)-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[α]喹嗪-2-基酯,是(+)-(α)-DHTBZ与氨基酸L-缬氨酸的酯。通过单独引入(+)-(α)-DHTBZ而不存在导致如(-)-(α)-DHTBZ和(-)-(β)-DHTBZ等立体异构代谢物的其它副作用,VBZ被认为比TBZ更具耐受性并且更安全。另一方面,对于TBZ的氘化衍生物增加了氘丁苯那嗪的半衰期,这有益于降低给药频率。
尽管和的成功改善了口服剂型的TD治疗,但这两种产品仍需要每日给药,从改善患者依从性的角度来看,这并不理想。依从性差仍然是所有慢性病治疗中最关键的挑战。例如,精神分裂症通常与认知功能障碍、缺乏动力、抑郁和意志消沉相关。虽然抗精神病药的引入可以追溯到20世纪50年代,但对口服剂型的依从性差一直是关键问题。复发是精神分裂症患者面临的持续风险,并且是与此疾病相关的主要公共健康问题的代表之一。长效注射剂(LAIs)的使用减轻了频繁施用的负担,有助于避免依从性差/部分依从性。虽然市场上已经推出了许多采用各种配方技术的用于治疗细菌感染、疼痛管理、前列腺癌、糖尿病和某些精神分裂症的LAI药物,如和等,但尚未开发出成功的针对多动性运动障碍的LAI药物产品。虽然服用抗精神病药物的患者从LAI抗精神病药中获益,但一旦出现不自主运动,他们仍必须每天服用药丸(或)。从患者依从性的角度来看,这肯定还是很麻烦的。因此,对于用于治疗不自主运动障碍的稳定且更安全的LAI药物,在显著降低给药频率和改善患者服从性方面存在明显未满足的医学需求。
发明内容
本申请提供了聚合物储库组合物,其包含:a)VMAT2抑制剂,包含但不限于丁苯那嗪(TBZ)、(3R,11bR)-丁苯那嗪[(+)-TBZ、(3R,11bR)-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮]、(2R,3R,11bR)-二氢丁苯那嗪[(+)-(α)-DHTBZ、(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇]、(2S,3R,11bR)-二氢丁苯那嗪[(+)-(β)-DHTBZ、(2S,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇]、其氘化衍生物、其药学上可接受的盐、其活性代谢物或其前药;b)一种或多种可生物降解的生物相容性聚合物载体;c)一种或多种药学上可接受且生物相容的溶剂;以及d)能够实现用于预期用途的优化药物递送的一种或多种任选的药学上可接受的赋形剂。
本申请涉及(+)-TBZ、(+)-(α)-DHTBZ、(+)-(β)-DHTBZ、其氘化衍生物、其药学上可接受的盐、其活性代谢物或其前药的长效可注射递送系统,这些物质具有高VMAT2受体结合亲和力(<10nM),但对如多巴胺、血清素和肾上腺素能受体具有低脱靶结合亲和力(>1000nM)。
适当地,本申请提供了一种稳定的、可生物降解的组合物,其有效地用作原位形成储库,使得(+)-TBZ、(+)-(α)-DHTBZ、(+)-(β)-DHTBZ、其氘化衍生物、其药学上可接受的盐、其活性代谢物或其前药能够长时间控释。本发明的聚合物储库组合物可以是粘性流体、溶液、凝胶、乳液、悬浮液或半固体分散体,其保存在易于预填充的注射器中以供皮下或肌内注射。聚合物储库组合物也可以在两个分开的注射器中稳定和保存,即,一个注射器含有活性药物成分,另一个注射器含有递送媒剂。在两个注射器充分混合后,最终混合物可以是用于皮下或肌内注射的粘性流体、溶液、凝胶、乳液、悬浮液或半固体分散体。
具体地,本申请能够在向活体受试者施用后于注射部位形成缓释植入物/储库。优选地,本发明的组合物能够将(+)-TBZ、(+)-(α)-DHTBZ、(+)-(β)-DHTBZ和活性代谢物的长期血浆浓度维持在高于治疗水平,优选地持续1至2周,更优选地持续2至4周,并且最优选地持续1至3个月,同时具有最小血浆浓度变化和窄峰-谷(P/T)比,这可以限制潜在的脱靶效应(由TBZ和DHTBZ的(-)立体异构体引起),从而最终提供改善的安全性,以解决市场上现有药物产品无法满足的医疗需求。
附图说明
图1.(+)-TBZ聚合物储库组合物(a)和(+)-(α)-DHTBZ聚合物储库组合物(b)的缓释。如表2中所示,小颗粒(S)和大颗粒(L)的D(50)值分别为10-35μm和100-130μm。
图2.聚合物/NMP比对(+)-TBZ聚合物储库组合物(a)和(+)-(α)-DHTBZ聚合物储库组合物(b)的缓释的影响。小颗粒(S)和大颗粒(L)的D(50)值分别为10-35μm和100-130μm。
图3.疏水性溶剂添加剂对(+)-(α)-DHTBZ聚合物储库组合物的缓释的影响。大颗粒(L)的D(50)值为100-130μm。
图4.药物载量%对(+)-TBZ聚合物储库组合物(a和b)和(+)-(α)-DHTBZ聚合物储库组合物(c)的缓释的影响。小颗粒(S)、中颗粒(M)和大颗粒(L)的D(50)值分别为10-35μm、50-80μm和100-130μm。
图5.API粒度对a.和b.(+)-TBZ聚合物储库组合物(a和b)以及(+)-(α)-DHTBZ聚合物储库组合物(c)的缓释的影响。小颗粒(S)、中颗粒(M)和大颗粒(L)的D(50)值分别为10-35μm、50-80μm和100-130μm。
图6.γ-辐照(a)和0.22μm过滤(b)对(+)-(α)-DHTBZ聚合物储库组合物的缓释的影响。小颗粒(S)和大颗粒(L)的D(50)值分别为10-35μm和100-130μm。
图7.动物PK研究和PK模拟:在大鼠中进行SC施用后(+)-TBZ和(+)-(α)-DHTBZ从可注射的(+)-TBZ聚合物储库组合物中的释放,以及在大鼠中进行口服管饲后(+)-(α)-DHTBZ从TBZ或VBZ水性悬浮液中的释放。小颗粒(S)和大颗粒(L)的D(50)值分别为10-35μm和100-130μm。
图8.动物PK研究:在大鼠中进行SC施用后(+)-TBZ和(+)-(α)-DHTBZ从可注射的(+)-TBZ聚合物储库组合物中的释放,以及在大鼠中进行口服管饲后(+)-(α)-DHTBZ从TBZ或VBZ水性悬浮液中的释放。中颗粒(M)的D(50)值为50-80μm。
图9.动物PK研究:在大鼠中进行SC施用后(+)-TBZ和(+)-(α)-DHTBZ从可注射的(+)-TBZ-PLGA 88-12聚合物储库组合物中的释放,以及在大鼠中进行口服管饲后(+)-TBZ和(+)-(α)-DHTBZ从TBZ或VBZ水性悬浮液中的释放。大颗粒(L)的D(50)值为100-130μm。
图10.动物PK研究和PK模拟:在大鼠中进行SC施用后(+)-(α)-DHTBZ从可注射的(+)-(α)-DHTBZ聚合物储库组合物中的释放,以及在大鼠中进行口服管饲后(+)-TBZ和(+)-(α)-DHTBZ从TBZ或VBZ水性悬浮液中的释放。小颗粒(S)和大颗粒(L)的D(50)值分别为10-35μm和100-130μm。
图11.动物PK研究和PK模拟:在大鼠中进行SC施用后(+)-(α)-DHTBZ从可注射的(+)-(α)-DHTBZ聚合物储库组合物中的释放,以及在大鼠中进行口服管饲后(+)-TBZ和(+)-(α)-DHTBZ从TBZ或VBZ水性悬浮液中的释放。小颗粒(S)和大颗粒(L)的D(50)值分别为10-35μm和100-130μm。
具体实施方式
必须注意的是,除非本文另有说明或与上下文明显矛盾,否则如本文和所附权利要求中所使用的单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”以及类似的指代物应被解释为覆盖单数和复数两者。
如本文所使用的,在本申请的上下文中,本文所公开的所有数字均为近似值,无论是否使用词语“约”或“大约”。除非另有说明,否则每个数值意指数值的±10%数值的范围。例如,“约100mL”或“100mL”包含90mL与110mL之间的任何值。
如本文所使用的,数值或一系列数值前的术语“约”或“大约”意指数值的±10%,除非另有说明。例如,“大约100mg”意指90至110mg。
除非另有说明,否则一系列要素之前的术语“至少”应被理解为是指系列中的每个要素。本领域的技术人员将认识到或仅仅使用常规实验就能够确定本文所描述的本申请的具体实施方案的许多等效物。本申请旨在涵盖此类等效物。
在整个本说明书和随后的权利要求中,除非上下文另有要求,否则词语“包含(comprise)”以及如“包含(comprises)”和“包含(comprising)”等变体将被理解为暗示包含所述整数或步骤或者整数组或步骤组,但不排除任何其它整数或步骤或者整数组或步骤组。当在本文中使用时,术语“包含”可以用术语“含有”或“包括”代替,或者有时在本文中用术语“具有”代替。
当在本文中使用时,“由……组成”不包含未在权利要求要素中指定的任何要素、步骤或成分。当在本文中使用时,“基本上由……组成”不排除未实质性影响权利要求的基本特性和新颖特性的材料或步骤。任何前述术语“包括”、“含有”、“包含”和“具有”,无论何时在本申请的一方面或实施方案的上下文中使用,都可以用术语“由……组成”或“基本上由……组成”来代替,以改变本公开的范围。
如本文所使用的,多个所述要素之间的连接术语“和/或”被理解为涵盖单独选项和组合选项两者。例如,在两个要素由“和/或”连结的情况下,第一选项是指第一要素在没有第二要素的情况下的适用性。第二选项是指第二要素在没有第一要素的情况下的适用性。第三选项是指第一要素和第二要素一起的适用性。应当理解这些选项中的任一个均落入该含义内,并且因此满足如本文所使用的术语“和/或”的要求。应当理解多于一个选项的并存适用性也落入该含义内,并且因此满足术语“和/或”的要求。
如本文所使用的,术语“受试者”是指对其执行主题方法的任何个体或患者。通常,所述受试者是人,但是如本领域的技术人员将理解的,受试者可以是动物。术语“受试者”和“患者”可互换使用。在一些实施方案中,受试者是哺乳动物。在一些实施方案中,受试者是人。在一些实施方案中,受试者是动物,如小鼠、大鼠、兔、狗、猴或实验室试验动物等。
本申请涉及一种聚合的、可生物降解的生物相容性长效可注射药物递送系统,其适用于原位形成储库或植入物以按受控和持续的方式递送药物活性成分。本申请的优选聚合物储库组合物是以下组分的组合:a)VMAT2抑制剂,包含但不限于(3R,11bR)-丁苯那嗪[(+)-TBZ、(3R,11bR)-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮]、(2R,3R,11bR)-二氢丁苯那嗪[(+)-(α)-DHTBZ、(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇]、(2S,3R,11bR)-二氢丁苯那嗪[(+)-(β)-DHTBZ、(2S,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇]、其氘化衍生物、其药学上可接受的盐、其活性代谢物或其前药;b)一种或多种可生物降解的生物相容性聚合物;c)一种或多种药学上可接受且生物相容的溶剂;以及d)能够实现优化药物递送的一种或多种任选的药学上可接受的赋形剂。
如本文所使用的,术语TBZ被定义为丁苯那嗪、(±)-TBZ或1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二甲氧基-3-(2-甲氧基丙基)-2H-苯并(a)喹啉-2-酮。它是囊泡单胺转运蛋白2(VMAT-2)的可逆抑制剂。
如本文所使用的,术语(+)-TBZ被定义为(+)-丁苯那嗪、(3R,11bR)-TBZ或(3R,11bR)-丁苯那嗪。
如本文所使用的,术语(-)-TBZ被定义为(-)-丁苯那嗪、(3R,11bS)-TBZ或(3R,11bS)-丁苯那嗪。
如本文所使用的,术语VBZ被定义为缬苯那嗪或L-缬氨酸、(2R,3R,11bR)-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹嗪-2-基酯。
如本文所使用的,术语(±)-d6-TBZ被定义为氘丁苯那嗪或外消旋氘丁苯那嗪。氘丁苯那嗪是六氢-二甲氧基苯并喹嗪衍生物,并且具有以下化学名称:(RR,SS)-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二(甲氧基-d3)-3-(2-甲基丙基)2H-苯并[a]喹嗪-2-酮。氘丁苯那嗪是含有RR-氘丁苯那嗪((+)-d6-TBZ)和SS-氘丁苯那嗪((-)-d6-TBZ)的外消旋混合物。
如本文所使用的,术语(+)-d6-TBZ)被定义为RR-氘丁苯那嗪,并且术语(-)-d6-TBZ被定义为SS-氘丁苯那嗪。
如本文所使用的,术语(+)-(α)-DHTBZ被定义为[+]-α-二氢丁苯那嗪,即丁苯那嗪的代谢物之一。
如本文所使用的,术语(+)-(β)-DHTBZ被定义为[+]-β-二氢丁苯那嗪,即丁苯那嗪的代谢物之一。
如本文所使用的,术语(-)-(α)-DHTBZ被定义为[-]-α-二氢丁苯那嗪,即丁苯那嗪的代谢物之一。
如本文所使用的,术语(-)-(β)-DHTBZ被定义为[-]-β-二氢丁苯那嗪,即丁苯那嗪的代谢物之一。
如本文所使用的,术语(+)-d6-(α)-DHTBZ被定义为(+)-d6-α-二氢丁苯那嗪,即氘丁苯那嗪的代谢物之一。
如本文所使用的,术语(-)-d6-(α)-DHTBZ被定义为(-)-d6-α-二氢丁苯那嗪,即氘丁苯那嗪的代谢物之一。
如本文所使用的,术语(+)-d6-(β)-DHTBZ被定义为(+)-d6-β-二氢丁苯那嗪,即氘丁苯那嗪的代谢物之一。
如本文所使用的,术语(-)-d6-(β)-DHTBZ被定义为(-)-d6-β-二氢丁苯那嗪,即氘丁苯那嗪的代谢物之一。
本发明的聚合物储库组合物可以是粘性流体、溶液、凝胶、乳液、悬浮液或半固体分散体,其保存在预填充的注射器中并且准备用于皮下或肌内注射。
聚合物储库组合物也可以稳定并填充在两个分开的注射器中。在一个注射器(A)中预填充(+)-TBZ、(+)-(α)-DHTBZ、(+)-(β)-DHTBZ、其氘化衍生物、其药学上可接受的盐、其活性代谢物或其前药的干粉,而另一个注射器(B)填充有包含一种或多种可生物降解的生物相容性聚合物、生物相容性有机溶剂和药物赋形剂的递送媒剂。在注射前,注射器A和B通过连接器连接,然后通过依次将两个注射器柱塞来回推动足够的次数使各组分彻底地混合。优选地,注射器A和B是能够容易地彼此直接连接和断开的鲁尔锁公母注射器。更优选地,注射器A和B是适用于最终灭菌(包含但不限于电子束、X射线和γ辐照)的聚合物注射器。用于注射的最终混合物可以是粘性液体、溶液、凝胶、乳液、悬浮液或半固体分散体,其优选地在约30分钟内并且更优选地在约1-2小时内稳定并准备用于注射。
聚合物储库组合物可以通过所述注射器或其装置以皮下、肌内、腹膜内或皮内方式施用于活体受试者,并在注射部位原位形成储库或植入物。一旦聚合物储库组合物与水性介质或体液接触,生物相容性有机溶剂就会从聚合物储库组合物中消散,从而留下可生物降解的生物相容性聚合物载体以形成储库,或沉淀并形成包封药物活性成分的固体基质,所述药物活性成分包含但不限于TBZ、(+)-TBZ、(+)-(α)-DHTBZ、(+)-(β)-DHTBZ、其氘化衍生物、其药学上可接受的盐、其活性代谢物或其前药。
如本文所使用的,术语“VMAT2”是囊泡单胺转运2型的缩写。VMAT2抑制剂是导致神经活性肽如神经末梢中多巴胺大量减少的药剂,并且用于治疗由神经退行性疾病(如亨廷顿氏病)引起的舞蹈病或由神经安定药物引起的运动障碍(迟发性运动障碍,TD)。截至2022年,三种VMAT2抑制剂药物产品已在美国上市,用于管理运动障碍综合征,每种产品的批准适应症范围略有不同:丁苯那嗪(和仿制药:2008),氘丁苯那嗪(2017)和缬苯那嗪(2017)。VMAT2抑制剂与治疗期间的血清酶升高无关,也与临床上明显的肝损伤的实例无关,但其一般临床用途有限。
如本文所使用的,VMAT2抑制剂包含但不限于丁苯那嗪(TBZ)、二氢丁苯那嗪(DHTBZ)、氘丁苯那嗪(d6-TBZ)和氘化二氢丁苯那嗪(d6-DHTBZ)、(3R,11bR)-丁苯那嗪[(+)-TBZ,(3R,11bR)-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮]、(2R,3R,11bR)-二氢丁苯那嗪[(+)-(α)-DHTBZ,(2R,3R,11bR)-3-异丁丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇]、(2S,3R,11bR)-二羟丁苯那嗪[(+)-(β)-DHTBZ、(2S,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇]、其氘化衍生物、其药学上可接受的盐、其活性代谢物或其前药。
丁苯那嗪是一种六氢-二甲氧基-苯并喹嗪衍生物,通过选择性地与VMAT2结合,其主要作为突触前神经元的颗粒状囊泡摄取单胺的可逆高亲和力抑制剂。[KenneyC、JankovicJ.治疗多动性运动障碍的丁苯那嗪(Tetrabenazineinthetreatmentofhyperkineticmovementdisorders.)《神经治疗学专家综述(ExpRevNeurother.)》2006;6(1):7-17]。丁苯那嗪(TBZ)和其活性代谢物二氢丁苯那嗪(DHTBZ)两者都是VMAT2的有效抑制剂。
丁苯那嗪通过2-酮基的首过代谢还原迅速而广泛地代谢,从而生成二氢丁苯那嗪(DHTBZ)的四个异构体,包含(2R,3R,11bR)-DHTBZ、(2S,3S,11bS)-DHTBZ、(2S,3R,11bR)-DHTBZ和(2R,3S,11bS)-DHTBZ。这四种TBZ代谢物可能是体内主要的药理学活性物质。TBZ和其活性代谢物的主要药理学作用是通过抑制人VMAT2以大幅降低中枢神经系统内单胺类(例如,多巴胺、血清素和去甲肾上腺素)的水平[D.Scherman、B.Gasnier、P.Jaudon、J.P.Henry,《分子药理学(Mol.Pharmacol.)》33(1988)72-77;A.Pletscher、A.Brossi、K.F.Gey,《国际神经生物学综述(Int.Rev.Neurobiol.)》4(1962)275-306;A.P.Vartak、J.R.Nickell、J.Chagkutip、L.P.Dwoskin、P.A.Crooks,《药物化学杂志(J.Med.Chem.)》52(2009)7878-7882]。这种转运蛋白主要在脑中表达,它将单胺类从细胞质易位到突触囊泡中,在被突触释放之前,这些单胺类被储存在突触囊泡中并受到保护以防止代谢。多条证据表明,TBZ代谢物与VMAT2的结合是立体特异性的[M.Kilbourn、L.Lee、T.V.Borght、D.M.Jewett、K.Frey,《欧洲药理学杂志(Eur.J.Pharmacol.)》278(1995)249e252;M.R.Kilbourn、L.C.Lee、M.J.Heeg、D.M.Jewett,《手性(Chirality)》9(1997)59e62;M.R.Kilbourn、L.C.Lee、D.M.Jewett、R.A.Koeppe、K.A.Frey,《脑血流和代谢杂志(J.Cereb.Blood Flow Metab.)》15(1995)S650]。丁苯那嗪对映异构体和二氢丁苯那嗪的所有八种立体异构体被合成并作为VMAT2抑制剂进行评估[Zhangyu Yao、Xueying Wei、Xiaoming Wu、Jonathan L.Katz、Theresa Kopajtic、Nigel H.Greig和Hongbin Sun,《欧洲药物化学杂志(European Journal of Medicinal Chemistry)》46(2011)1841-1848]。在TBZ对映异构体和八种DHTBZ异构体中,(+)-TBZ、(+)-(α)-DHTBZ和(+)-(β)-DHTBZ表现出相对较高的大鼠VMAT2结合亲和力,分别为4.47、3.96和13.4nM。
如本文所使用的,VMAT2抑制剂是(3R,11bR)-丁苯那嗪,或(3R,11bR)-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮,或(+)-TBZ。
如本文所使用的,VMAT2抑制剂是指(2R,3R,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-苯并[a]喹嗪-2-醇,或(2R,3R,11bR)-二氢丁苯那嗪,或(+)-α-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇,或(+)-α-二氢丁苯那嗪,或(+)-(α)-HTBZ,或(+)-(α)-DTBZ,或(+)-(α)-DHTBZ。这些缩写在本文中可互换使用。“(+)-α-DHTBZ”是丁苯那嗪的活性代谢物之一。
如本文所使用的,VMAT2抑制剂是(2S,3R,11bR)-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹嗪-2-醇,或(2S,3R,11bR)-二氢丁苯那嗪,或(+)-(β)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇,或(+)-β-二氢丁苯那嗪,或(+)-(β)-HTBZ,或(+)-(β)-DTBZ,或(+)-(β)-DHTBZ。这些缩写在本文中可互换使用。“(+)-(β)-DHTBZ”是丁苯那嗪的活性代谢物之一。
如本文所使用的,氘丁苯那嗪是丁苯那嗪的同位素异构体,其中六个氢原子被氘原子代替。氘的引入减缓药物代谢的速率,并且延长药物半衰期,从而减少给药频率[Coppen EM、Roos RA,“减少亨廷顿氏舞蹈病的当前药理学方法(CurrentPharmacologicalApproaches to Reduce Chorea in Huntington's Disease)”《药物(Drugs.)》77(2017):29-46]。氘丁苯那嗪被肝脏大量代谢成活性代谢物,包含氘化α-二氢丁苯那嗪(α-DHTBZ)和氘化β-二氢丁苯那嗪(β-DHTBZ)。
优选的VMAT2抑制剂具有低脱靶结合亲和力。更优选地,VMAT2抑制剂是(+)-TBZ、(+)-(α)-DHTBZ、(+)-(β)-DHTBZ、其氘化衍生物、其药学上可接受的盐、其活性代谢物或其前药。氘化衍生物包含氘化TBZ、氘化(+)-TBZ、氘化(+)-(α)-DHTBZ、氘化(+)-(β)-DHTBZ等。
在优选的实施方案中,VMAT2抑制剂是(+)-TBZ。(+)-TBZ是从外消旋TBZ中光学纯化的,其中去除了另一种立体异构体(-)-TBZ。外消旋TBZ在体内可以迅速代谢为其四种还原形式(+)-(α)-DHTBZ、(-)-(α)-DHTBZ、(+)-(β)-DHTBZ和(-)-(β)-DHTBZ。其中,由于(-)-(α)-DHTBZ和(-)-(β)-DHTBZ与多巴胺D2s和血清素5-HT受体的高度选择性结合,因而可能是引起严重副作用的原因。在该特定的实施方案中,使用光学纯的(+)-TBZ作为唯一的药物活性成分将显著降低由脱靶结合产生的严重副作用的风险,这提供了更优选和更安全的药物产品。
在另一个优选的实施方案中,VMAT2抑制剂是(+)-(α)-DHTBZ或(+)-(β)-DHTBZ。(+)-(α)-DHTBZ和(+)-(β)-DHTBZ都是(+)-TBZ的还原形式。(+)-(α)-DHTBZ和(+)-(β)-DHTBZ可以在体内主要在肝脏中通过羰基还原酶由(+)-TBZ产生,或者也可以由本领域普通技术人员容易地合成。代替母体化合物,单一活性代谢物可以进一步保证患者之间(特别是具有CYP 2D6多态性的患者)的最小代谢变化,这种代谢变化在接受VMAT2抑制剂时会产生另外的并发症。
通过将包含(+)-TBZ、(+)-(α)-DHTBZ、(+)-(β)-DHTBZ、其氘化衍生物、其药学上可接受的盐、其活性代谢物或其前药的VMAT2抑制剂与溶解在一种或多种药学上可接受且生物相容的溶剂中的可生物降解的生物相容性固体聚合物的溶液组合产生本申请的聚合物储库组合物。聚合物储库组合物可以通过注射器和针头向需要治疗的患者施用。可以采用任何合适的可生物降解聚合物,只要该可生物降解聚合物至少基本上不溶于体液。
本申请部分地基于以下发现:将VMAT2抑制剂掺入粘性储库媒剂中能获得具有低初始突释、最小滞后时间和体内接近零级释放的配制物。对于储库配制物,这种释放曲线是令人惊讶的,因为本领域的证据表明,除非采取特殊步骤,如药物包衣和微囊化,否则几乎不可能获得低突释、接近零级的释放。
根据本申请的实施方案的聚合物储库组合物可以制备成注射剂。施用途径可以包含皮下、肌内、心肌内、外膜、肿瘤内或脑内施用。可以向受试者施用多次或重复注射以维持治疗效果,或者向出于任何原因需要进一步施用药物的受试者施用多次或重复注射。聚合物储库组合物在注射到受试者体内后用作植入的缓释药物递送系统。这种控释可以持续一周、一周以上、一个月或一个月以上的时间段。优选地,控释持续至少一周的时间段,更优选地持续至少一个月的时间段。
在本申请的某些实施方案中,粘性储库媒剂包含生物相容性聚合物,即不会导致受试者的组织发炎或坏死的聚合物。本申请的生物相容性聚合物可以是可生物溶蚀的,即在原位逐渐分解、溶解、水解和/或蚀解。可生物溶蚀的聚合物的实例包含但不限于聚交酯、聚乙交酯、聚己内酯、聚酸酐、聚胺、聚氨酯、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚对二氧环己酮、聚缩醛、聚缩酮、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、聚磷腈、聚(苹果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羟基纤维素、多糖、甲壳质、壳聚糖及其共聚物、三元共聚物和混合物。聚合物溶解在药学上可接受的溶剂中,并且通常以约5至80重量%,优选地约20至70重量%,通常更优选地约30至65重量%范围的量存在于溶液中。
在一个实施方案中,生物相容性聚合物是聚交酯。聚交酯聚合物是基于乳酸的聚合物。如本文所使用的,术语“乳酸”包含异构体L-乳酸、D-乳酸、DL-乳酸、L-丙交酯、D-丙交酯和DL-丙交酯。聚交酯也称为聚(乳酸)或聚乳酸(缩写PLA),是一种热塑性聚酯,其主链分子式为(C3H4O2)n或[–C(CH3)HC(=O)O–]n,形式上是通过去除水(H2O)使乳酸C(CH3)(OH)HCOOH缩合得到。其也可以通过丙交酯[–C(CH3)HC(=O)O–]2(基本重复单元的环状二聚体)的开环聚合来制备。聚交酯含有不对称的α-碳,其在经典立体化学术语中通常被描述为D或L形式,有时分别被描述为R和S形式。聚合物PLA的对映体形式是聚D-乳酸(PDLA)和聚L-乳酸(PLLA)。如本文所使用的,术语“聚交酯”包含聚(L-乳酸)、聚(D-乳酸)、聚(DL-乳酸)、聚(L-丙交酯)、聚(D-丙交酯)和聚(DL-丙交酯)。
在本申请的另一个实施方案中,生物相容性聚合物是聚(丙交酯-共-乙交酯),一种基于乳酸和乙醇酸的共聚物。PLGA或PLG通常是聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)或聚(D,L-乳酸-共-乙醇酸)的首字母缩略词,其中D-和L-乳酸形式是等比的。如本文所使用的,术语“乙醇酸”包含乙交酯。PLGA是通过两种不同单体,即乙醇酸和乳酸的环状二聚体(1,4-二氧六环-2,5-二酮)的开环共聚合成的。聚合物可以合成为无规或嵌段共聚物,由此赋予额外的聚合物特性。用于制备这种聚合物的常用催化剂包含2-乙基己酸锡(II)、烷氧基锡(II)或异丙醇铝。在聚合期间,(乙醇酸或乳酸的)连续的单体单元在PLGA中通过酯键连接在一起,从而产生线性脂肪族聚酯作为产物[Astete,C.E.和Sabliov,C.M.(2006).“PLGA纳米颗粒的合成和表征(Synthesis and characterization ofPLGA nanoparticles)”《生物材料科学杂志(Journal ofBiomaterials Science)》,聚合物版本17(3):247-289]。
PLGA是一种线性共聚物,可以以其组成单体乳酸(LA)和乙醇酸(GA)间不同的比率制备。根据用于聚合的丙交酯与乙交酯的比率,可以获得不同形式的PLGA:通常根据所使用单体的比率识别PLGA(即,PLGA 75:25表示由75%乳酸和25%乙醇酸组成的共聚物)。PLGA的结晶度可以从完全无定形变化至完全结晶,这取决于嵌段结构和摩尔比。PLGA的玻璃化转变温度通常在40℃-60℃之间的范围内。根据组成,PLGA可以被多种溶剂溶解。
本文所使用的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)和聚(D,L-丙交酯)可以购自各种供应商,如赢创公司(Evonik)和亚什兰公司(Ashland)。湖岸生物材料公司(LakeshoreBiomaterials)的John Middleton于2007年首次在演示幻灯片29中发表了各种聚合物的命名(参见参考文献“定制聚(丙交酯-共-乙交酯)以控制特性(TailoringofPoly(lactide-co-glycolide)to ControlProperties)”,网址为:
https://mafiadoc.com/tailoring-of-polylactide-co-glycolide-to-control-_59c989c41723dde2802d6956.html)。2018年,赢创公司发布了包含“Select命名”的“产品手册”,如下所示。
PLGA或PLA通过有水情况下其酯键的水解而降解。已经表明,降解PLGA所需的时间与PLGA中的单体比率有关:与主要的丙交酯材料PLA相比,乙交酯单元的含量越高,降解所需的时间就越短。另外,用酯(与游离羧酸相反)封端的聚合物表现出更长的降解半衰期[Samadi,N.;Abbadessa,A.;DiStefano,A.;vanNostrum,C.F.;Vermonden,T.;Rahimian,S.;Teunissen,E.A.;vanSteenbergen,M.J.;Amidi,M.和Hennink,W.E.(2013)“月桂基封端基团对聚(D,L-乳酸-共-乙醇酸)颗粒的蛋白质释放和降解的影响(Theeffectoflaurylcappinggrouponproteinreleaseanddegradationof poly(D,L-lactic-co-glycolicacid)particles)”《控释杂志(JournalofControlledRelease)》172(2):436-443]。这种降解的灵活性使其便于制造许多医疗装置,如移植物、缝合线、植入物、假体装置、外科手术密封膜、微米和纳米颗粒[Pavot,V;Berthet,M;Rességuier,J;Legaz,S;Handké,N;Gilbert,SC;Paul,S;Verrier,B(2014年12月).“聚(乳酸)和聚(乳酸-共-乙醇酸)颗粒作为疫苗递送的多功能载体平台(Poly(lacticacid)and poly(lactic-co-glycolicacid)particlesasversatilecarrierplatformsforvaccinedelivery)”《纳米医学(Nanomedicine)》(伦敦).9(17):2703-18]。
在本申请的某些实施方案中,PLGA聚合物的乳酸与乙醇酸单体比率可以为约100:0至50:50,优选地约85:15(75:25至95:5)、约75:25(65:35至85:15)、约65:35(55:45至75:25)和约50:50(40:60至60:40)。如通过凝胶渗透色谱法(GPC)确定的,PLGA聚合物的重均分子量(Mw)的范围为约1,000至约120,000,优选地约5,000至约40,000。更优选地,PLGA聚合物与一元醇如乙醇或十二醇合成,以获得具有一个酯末端官能团和一个羟基端基的PLGA聚合物。PLGA聚合物也可以与二醇如丙烯-1,3-二醇、1,4-丁二醇、1,5-戊二醇、1,6-己二醇、1,10-癸二醇合成,以获得在聚合物的每一端具有一个羟基基团的PLGA聚合物。PLGA聚合物也可以被制备成具有一个或两个羧基末端基团。优选地,PLGA聚合物几乎不溶于水性介质或体液,但易溶于或易混于生物相容性有机溶剂中以形成溶液或粘性流体。
在另外又一个实施方案中,期望的可生物降解的生物相容性聚合物载体是但不限于聚乳酸-共-乙醇酸(PLGA)和聚乳酸(PLA)。PLGA和PLA都不溶于水,但在生物相容性溶剂或溶剂组合中具有一定的溶解性。一旦溶解在此类生物相容性溶剂或其组合中,就可以形成粘性递送媒剂。随后可以将递送媒剂与药物活性成分配制成本申请的聚合物储库组合物。一旦聚合物储库组合物与水性介质或体液接触,生物相容性有机溶剂就会从聚合物储库组合物中消散,从而留下可生物降解的生物相容性聚合物以形成凝胶储库,或沉淀并形成包封VMAT2抑制剂的固体基质,所述抑制剂如(+)-TBZ、(+)-(α)-DHTBZ、(+)-(β)-DHTBZ、其氘化衍生物、其药学上可接受的盐、其活性代谢物或其前药,然后所述固体基质以受控或持续的方式释放持续至少一周、并且更优选地至少一月。
在一个实施方案中,PLGA聚合物由赢创工业公司供应。下表示出Resomer聚合物的一些实例。
本申请中的药学上可接受且生物相容的溶剂是水溶性的,可混溶于或可分散于水中,或至少在水中表现出部分溶解性。如本文所使用的,术语“可溶的”和“可混溶的”旨在可互换使用。当与可生物降解的疏水性聚合物组合时,溶剂可以容易地使所述聚合物形成溶剂化物,从而产生具有期望粘度的递送媒剂。递送媒剂可以进一步与药物活性成分一起配制成本申请的聚合物储库组合物,从而实现受控和持续的药物递送。药学上可接受且生物相容的溶剂的实例包含但不限于乙醇(EtOH)、1-甲基-2-吡咯烷酮或N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、苯甲酸苄酯(BB)、苯甲醇(BA)、二甲基亚砜(DMSO)、四甘醇(或糖原质)、二甲基乙酰胺(DMAc)、三乙酸甘油酯(TA)、低分子量聚乙二醇(即PEG 300和PEG 400)、聚乙二醇酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、油酸乙酯、甘油、辛酸和/或癸酸与甘油或亚烷基二醇的酯,以及其组合。
在一个优选实施方案中,药学上可接受且生物相容的溶剂是N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。
根据本申请,聚合物储库组合物包含一种可生物降解的生物相容性聚合物和一种药学上可接受的溶剂以形成递送媒剂。优选地,可生物降解的生物相容性聚合物基本上是不溶于水的,其在注射后沉淀或形成不溶于水的储库或植入物。在优选实施方案中,如本文所定义的PLGA用于延长VMAT2抑制剂的释放,所述抑制剂如(+)-TBZ、(+)-(α)-DHTBZ、(+)-(β)-DHTBZ、其氘化衍生物、其药学上可接受的盐、其活性代谢物或其前药。在一个实施方案中,包含悬浮在45/55w/w比率的RG502/NMP的聚合物溶液中的30%(+)-TBZ的聚合物储库组合物在体外3周表现出约40%的(+)-TBZ累积释放,而包含悬浮在35/65w/w比率的RG503/NMP的聚合物溶液中的30%(+)-TBZ的聚合物储库组合物在体外3周显示出刚刚超出20%的(+)-TBZ累积释放。此外,通过使用PLA来代替PLGA可以进一步延长释放持续时间。在另一个实施方案中,包含悬浮在60/40w/w比率的PLA/NMP的聚合物溶液中的30%(+)-TBZ的聚合物储库组合物在体外3周表现出小于20%的累积药物释放。
根据本申请,还可以实现(+)-(α)-DHTBZ的受控和持续递送。在一个实施方案中,包含悬浮在65/35w/w比率的RG502/NMP的聚合物溶液中的30%(+)-(α)-DHTBZ的聚合物储库组合物显示出药物以持续方式释放,3周累积释放约70%。在另一个实施方案中,包含悬浮在45/55w/w比率的RG503/NMP的聚合物溶液中的30%(+)-(α)-DHTBZ的聚合物储库组合物在体外3周显示出小于40%的累积释放。在所有这些实施方案中,聚合物储库组合物在施用于活体受试者后能够在注射部位形成储库/植入物。本发明的组合物能够使(+)-TBZ、(+)-(α)-DHTBZ和(+)-(β)-DHTBZ的血浆浓度保持处于或高于治疗水平,优选地持续1至2周,更优选地持续2至4周,并且最优选地持续1至3个月,其中血浆浓度的变化最小并且峰谷(P/T)比窄。
根据本申请,VMAT2抑制剂的缓释曲线是可调整的。影响VMAT2抑制剂的释放曲线的因素包含但不限于可生物降解聚合物的类型、可生物降解聚合物的末端官能团(酯封端或羧酸封端或羟基封端)、聚合物分子量(Mw)和Mw分布、生物相容性溶剂或其组合的类型、可生物降解聚合物与生物相容性溶剂的比率、VMAT2抑制剂的类型((+)-TBZ或(+)-DHTBZ)、药物载量以及VMAT2抑制剂的粒度。在一些实施方案中,选择多种类型的可生物降解聚合物制备NMP的聚合物溶液媒剂,所述可生物降解聚合物包含但不限于约50:50比率的DL-丙交酯/乙交酯共聚物、约50:50比率的具有酸末端的DL-丙交酯/乙交酯共聚物(PLGA)、约75:25比率的DL-丙交酯/乙交酯共聚物、约75:25比率的具有酸末端的DL-丙交酯/乙交酯共聚物、约88:12比率的DL-丙交酯/乙交酯共聚物和聚(DL-丙交酯)(PLA)。通过控制配制参数来获得缓释组合物,所述配制参数包含但不限于可生物降解聚合物与生物相容性溶剂的比率、有益的药学上可接受的赋形剂的类型、VMAT2抑制剂的类型、药物载量以及VMAT2抑制剂的粒度。
聚合物与生物相容性溶剂的比率可能是影响原位形成储库药物递送系统的释放曲线的关键因素之一。然而,发现VMAT2抑制剂的初始突释与聚合物/溶剂比率之间的相关性并不直接。在一个实施方案中,随着聚合物含量的增加,(+)-(α)-DHTBZ显示出从PLGA/NMP原位形成储库的初始释放减少。当(+)-(α)-DHTBZ药物载量固定在30%时,将RG502/NMP的比率从65/35改变为30/70w/w分别导致约4%和约18%的初始药物释放;而将RG503/NMP的比率从50/50改变为45/55w/w分别导致约5%和约8%的初始药物释放。令人惊讶的是,在另一个实施方案中,原位形成药物递送系统中聚合物与生物相容性溶剂的比率显示出对(+)-TBZ的初始释放没有影响。当药物载量固定在20%时,将RG502/NMP的比率从45/55改变为35/65w/w导致约10%的相同初始药物释放水平。另外,当药物载量固定在30%时,将RG503/NMP的比率从35/65、25/75和15/85w/w改变导致约4%的相同初始药物释放水平。这些结果是出乎意料的,因为一般来说,由于聚合物溶液的粘度降低,聚合物与生物相容性溶剂的比率降低会导致更高的初始突释。
生物相容性溶剂或生物相容性溶剂的组合会对长效持续药物递送产生重大影响。Wang等人开发了由亲水性溶剂诱导的基于PLGA的原位形成系统组成的缓释系统。他们研究了影响药物释放的因素,包含生物相容性溶剂的作用。由于亲水性NMP被由90%苯甲酸苄酯(BB)和10%助溶剂(苯甲醇、三乙酸甘油酯或NMP)构成的疏水性助溶剂代替,初始释放减少了3.7-8.0倍,并且血浆水平从4天显著延长至10-15天(Wang等人,《RSC进展(RSC Adv.)》,2017,7,5349–5361)。以完全相反的方式,我们发现用一小部分BB代替NMP实际上导致了类似的初始释放,随后是更快的累积释放。在一个实施方案中,将40%(+)-(α)-DHTBZ与RG502/BB/NMP(65/5/30)混合以形成储库组合物,并测试其体外释放。结果显示,当聚合物溶液中只有5%(w/w)的NMP被BB取代时,释放明显更快(14天的释放从约50%增加到约70%)。在另一个实施方案中,将50%(+)-(α)-DHTBZ与50/5/45w/w比率的RG503H/BB/NMP混合以形成聚合物储库组合物,并测试其体外释放。结果还是表现出在用BB代替聚合物溶液媒剂中的5%(w/w)NMP后,释放加快(14天的释放从约20%增加到约30%)。另外,当使用(+)-TBZ作为治疗剂时,发现了类似的趋势。在一个实施方案中,将50%(+)-TBZ与由45/55w/w比率的RG503/NMP构成的聚合物溶液媒剂混合以形成聚合物储库组合物,并测试其体外释放。虽然初始释放是相同的,但是结果显示,当聚合物溶液中仅5%(w/w)的NMP被BB取代时,总体释放更快(21天的释放从约20%增加到约30%)。这些发现对于相关领域的现有技术所揭示的情况而言是出乎意料的。此外,这里我们在本申请中展示的此类方法在控制VMAT2抑制剂的总体释放曲线而不影响初始释放方面提供了优势,当开发缓释的原位形成储库药物递送系统时,这一方面的实现在大多数情况下是相当具有挑战性的。
在某些实施方案中,长效持续递送系统中效力较低的药物需要高药物载量(DL%),因为这是将注射体积保持在合理范围内的关键。然而,DL%也可以改变释放曲线。较高的药物载量通常伴随着或其相关药物递送系统中突释的增加。Geng和其团队开发了基于PLA基质储库的原位形成凝胶,用于伊维菌素的缓释。他们发现伊维菌素的释放速率与其DL%成正相关。随着伊维菌素载量从1%增加到2%以及从1%增加到4%,累积释放分别增加2.4-2.9倍和3.1-3.7倍(Geng等人,《国际生物大分子杂志(InternationalJournalofBiologicalMacromolecules)》第85卷,2016年4月,271-276)。现有技术似乎暗示了DL%与药物释放之间的这种简单正相关,但是在一个实施方案中,我们意外地发现DL%对(+)-TBZ和(+)-(α)-DHTBZ释放的影响要复杂得多。例如,在由悬浮在由35/65w/w比率的RG503/NMP以不同的DL%构成的聚合物溶液媒剂中的(+)-TBZ构成的配制物中,对于20%、30%和50%的药物载量,在累积释放随着DL%的升级而增加时,初始释放几乎相同,约为3%。然而,对于相同的配制组合物,但药物载量减少为5%,即使具有较大的API颗粒,也发现了显著更高的初始突释(超过10%)。在另一个实施方案中,在由悬浮在由50/50w/w比率的RG752H/NMP构成的聚合物溶液媒剂中的(+)-TBZ构成的配制物中,对于50%、60%和70%的药物载量,初始释放几乎相同,约为3%-5%。另一方面,对于(+)-(α)-DHTBZ,DL%对释放曲线的影响甚至更大。例如,虽然初始突释不随DL%的变化而变化,但当在由50/50w/w比率的RG503/NMP构成的聚合物溶液媒剂中DL%增加时,总体释放速率从15%加速到25%。然而,由相同聚合物媒剂构成的配制物在30%和40%的药物载量下的释放曲线几乎相同。更奇特的是,改变DL%与羧酸封端的RG503H以及(+)-(α)-DHTBZ的作用完全相反。在RG503H配制物中,(+)-(α)-DHTBZ的释放确实随着DL%的增加而减缓。这些发现再次强调了药物载量对VMAT2抑制剂的释放曲线的影响无法通过简单地模仿或复制在其它地方公开的其它相关现有技术中的配制物来管理。
很明显,为了开发VMAT2抑制剂的缓释的原位形成储库递送系统,本领域普通技术人员不能简单地依靠其它现有技术中公开的已知信息来实现期望的释放曲线。
一般而言,粒度可以改变悬浮液配制物中的释放曲线(《药物设计开发与治疗(Drug Des.Devel.Ther.)》2013;7:1027–1033.)。溶出速率与悬浮液配制物中颗粒的表面积正相关。虽然比表面积随着药物粒度的减小而增加,但药物的溶出速率也随之增加。根据粒度和相对表面积的变化,溶出速率可能存在明显差异,尤其是在溶出的初始阶段。在本申请中,我们定制了API粒度,作为调节VMAT2抑制剂的期望释放曲线的有效方法。令人惊讶的是,API粒度对药物释放的影响要复杂得多,并且不能简单地从一种VMAT2抑制剂应用到另一种抑制剂。在一个实施方案中,与来自由具有50%药物载量的60/40w/w比率的RG502/NMP和具有30%药物载量的35/65w/w比率的RG503/NMP构成的配制物的大(+)-TBZ颗粒(D50,约100μm)相比,小(+)-TBZ颗粒(D50,约50μm)表现出更高的初始释放和更快的累积释放。另一方面,如果用羧酸封端的聚合物代替常规的酯封端的聚合物,则(+)-TBZ粒度对释放的影响消失(在由35/65w/w比率的RG503H/NMP构成的聚合物溶液媒剂中药物载量为30%)。在另一个实施方案中,较小的(+)-TBZ颗粒对从由55/45w/w比率的RG752H/NMP构成的聚合物溶液中的体外释放也只产生有限的影响,无论DL%是60%还是70%。因此,我们从羧酸封端的PLGA聚合物中发现的结果是独特的。与常规的酯封端的PLGA聚合物相比,羧酸封端的PLGA聚合物因其更快的聚合物降解而被用于一些批准的药物产品中用于1个月的递送(即PLGH8020)。利用羧酸封端的PLGA聚合物来消除API粒度变化对释放曲线的影响是新颖的,并且在其它现有技术中尚未公开。此外,由于从产品开发的角度来看,批次之间的API粒度变化可能是一个障碍,因此我们在本申请中公开的内容对于生产具有可再现释放曲线的一致药物产品可能具有很大的价值。
根据本申请,我们还实现了由可生物降解的聚合物媒剂和VMAT2抑制剂构成的缓释配制物的最终灭菌过程。γ辐照是可注射药物产品和医疗装置最广泛采用的最终灭菌过程之一。然而,众所周知,聚合物特性如聚合物分子量(Mw)在暴露于γ射线后会发生显著变化,而聚合物Mw的变化会显著改变药物释放曲线。Shapourgan和其同事研究了γ辐照对醋酸亮丙瑞林从基于PLGA的原位形成系统的释放曲线的影响。观察到在8kGy的γ辐照后PLGA的玻璃化转变温度(Tg)从43.4℃降低到38.1℃。γ辐照后,PLGA Mw也降低了大约18%。此外,γ辐照后的PLGA基质显示出比未经辐照的PLGA基质更高的孔隙率。与未经辐照的PLGA基质相比,这些影响一起导致醋酸亮丙瑞林从γ-辐照的PLGA原位形成储库更快地释放(Shapourgan等人,《当代药物递送(CurrDrug Deliv.)》2017;14(8):1170-1177)。在一个实施方案中,针对一些粘性(+)-(α)-DHTBZ聚合物悬浮液研究了γ灭菌(25-40kGy)。出乎意料的是,尽管发现由悬浮在由具有40%药物载量的50/50w/w比率的RG503/NMP构成的聚合物溶液媒剂中的(+)-(α)-DHTBZ和悬浮在由具有50%药物载量的50/50w/w比率的RG503H/NMP构成的聚合物溶液媒剂中的(+)-(α)-DHTBZ构成的辐照后配制物的释放加速,但悬浮在由具有40%药物载量的60/40w/w比率的RG502H/NMP构成的聚合物溶液媒剂中的(+)-(α)-DHTBZ的释放曲线在γ辐照过程后几乎没有改变。
此外,如通过0.22μm过滤器进行过滤的替代方法,可以是低粘度的基于聚合物的原位形成储库药物递送系统的最终灭菌的另一选项。然而,为了以持续方式提供长期释放,基于PLGA或PLA的配制物通常是粘性溶液或悬浮液,这使得过滤非常具有挑战性。在一个实施方案中,由40/60w/w比率的RG502/NMP制成的(+)-(α)-DHTBZ聚合物储库配制物被制成具有23%药物载量。通过0.22μm圆盘过滤器过滤此类媒剂是容易且直接的。由经过滤的和未经过滤的聚合物溶液媒剂制成的配制物的体外释放曲线是相同的,这证明了使用0.22μm过滤作为由较低粘度的聚合物溶液媒剂构成的那些配制物的最终灭菌过程的可行性。在本申请中,我们证明了0.22μm过滤或25-40kGy的γ辐照可以是所提出的VMAT2抑制剂聚合物悬浮液的任选的最终灭菌过程。
本申请进一步提供了制备和使用此类聚合物储库组合物的方法。在一个实施方案中,提供了一种制备此类组合物的方法,所述组合物包含(+)-TBZ、(+)-(α)-DHTBZ、(+)-(β)-DHTBZ、其氘化衍生物、其药学上可接受的盐、其活性代谢物或其前药、一种或多种生物相容性有机溶剂以及一种或多种药学上可接受的聚合的不溶于水的载体。优选地,首先将药学上可接受的聚合的不溶于水的载体溶解于生物相容性有机溶剂或与之混合以形成递送媒剂,然后将(+)-TBZ、(+)-(α)-DHTBZ、(+)-(β)-DHTBZ、其氘化衍生物、其药学上可接受的盐、其活性代谢物或其前药溶解或悬浮在递送媒剂中。本发明的聚合物储库组合物可以是准备用于在预填充的注射器中注射的粘性流体、半固体或均匀的悬浮液。优选的组合物也可以是在注射前充分混合后的均匀粘性流体、半固体或均匀的悬浮液。此类组合物在制备过程之前和期间是物理化学稳定的。优选地,此类组合物在制造、灭菌、储存和随后对活体受试者施用期间是稳定的。聚合物储库组合物优选地通过注射器或其类似装置以皮下、肌内、腹膜内或皮内方式施用于活体受试者,并形成原位形成储库或植入物。优选地,本申请的聚合物储库组合物在体内的初始释放在24小时内不超过30%,更优选地在24小时内不超过20%,最优选地在24小时内不超过10%。对于期望的组分,聚合物储库组合物可以持续递送高于治疗水平的药物活性成分,优选地持续1至2周,更优选地持续2至4周,并且最优选地持续1至3个月,其中血浆浓度的变化最小并且P/T比窄(优选地1至10,更优选地1至4,并且仍更优选地1至2),这必然有助于限制潜在的副作用,以便为患者提供改善的安全性。聚合物储库组合物是生物相容的并在活体受试者中降解,并且可以在药物递送完成后被身体吸收。
实例
以下实例展现了本申请的组合物和方法。以下实例不应被视为限制,而应仅是教导本领域技术人员如何制备有效的缓释可注射聚合物储库组合物。
HPLC分析方法
通过以下HPLC方法获得校准曲线,以量化未知API含量的样品中(+)-TBZ和/或(+)-DHTBZ的浓度。
材料
试剂
-Mill-Q水,电阻率大于18.0MΩ-cm,或等效物。
-乙酸铵,ACS级或等效物
-氢氧化钠,ACS级或等效物
-甲醇(MeOH),HPLC级
-异丙醇(IPA),HPLC级
-N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP),HPLC级
参考标准品
具有定义效价的(+)-TBZ API
仪器和参数
HPLC
岛津(Shimadzu)HPLC系统:
二元泵:型号LC-20AT
脱气器:型号DGU-20A3R
自动进样器:型号SIL-30A HT
柱式炉:Enshine,Super CO-150(非岛津)
检测器:型号SPD-20A
参数
柱:XBridge C18柱,5μm 4.6×150mm
流动相A:10mM乙酸铵,pH 6.8±0.1;
B:MeOH
等度模式:A/B=30/70
流速:1毫升/分钟
柱温度:40℃
注射体积:2μL
检测:214nm
运行时间:8分钟
样品制备
流动相A
将约0.77g乙酸铵溶解在1000mL水中,用0.1N氢氧化钠水溶液将pH调整为6.8±0.1。在使用前通过0.22μm PTFE膜过滤器进行过滤并脱气。
样品溶剂:
异丙醇
标准溶液
准确称取20±1mg(+)-TBZ参考标准品置于20mL容量瓶中,加入10mL样品溶剂将其溶解,用样品溶剂稀释至所述体积并混匀。用样品溶剂稀释该溶液,以获得2、5、10、50、100、200和500μg/mL的标准溶液。
样品溶液
-对于(+)-TBZ API样品(0.1mg/mL TBZ):
准确称取10mg API样品置于10mL容量瓶中,加入5mL样品溶剂将其溶解,用样品溶剂稀释至所述体积并混匀。用移液管将1mL上述溶液移入10mL容量瓶中,用样品溶剂稀释至体积并混匀。
-对于(+)-TBZ药物产品样品(0.1mg/mL TBZ):
准确称取40mg药物产品(含有PLGA或PLA的配制物,假设药物载量为50%,w/w)的样品置于20mL容量瓶中,加入15mL NMP将其溶解,用NMP稀释至所述体积并混匀。取1mL以上制备的样品溶液,加入10mL容量瓶中,加入5mL IPA将其稀释,用IPA稀释至所述体积并混匀。将溶液涡旋,然后以12000rpm离心3分钟以聚集沉淀物。然后将上清液通过0.22μm PTFE过滤器进行过滤(最初的2mL弃用),并转移至HPLC小瓶中以用于注射。
GPC分析方法
通过凝胶渗透色谱法(GPC,也称为尺寸排阻色谱法,SEC)分析聚合物MW,作为本申请中配制物开发的聚合物选择的一个关键参数。
材料
试剂
-四氢呋喃(THF),稳定的,HPLC级。
-N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP),医药级或ACS试剂。
GPC标准品
-GPC校准套件:Pskitr1L ReadyCal-Kit(聚苯乙烯),Mp:266-66,000Da购自PSS-美国聚合物标准服务有限公司(Polymer Standards Service USA Inc.)。下表1列出了ReadyCal-Kit、PSS-pskitr1l的官方文档中的分子量信息。每瓶标准品含有四种具有不同Mp的聚苯乙烯标准品。
表1Pskitr1L ReadyCal-Kit的分子量信息
仪器和参数
GPC系统
-岛津NexeraHPLC系统由以下部件构成:脱气器(型号DGU-20A5R)、二元泵(型号LC-30AD)、RI检测器(型号RID-10A)、自动进样器(型号SIL-30AC)、柱式炉(型号CTO-20AC)
-软件:LabSolutions
GPC柱
-两个串联的AgilentResiPore(#1113-6300)300×7.5mm、3μm粒度柱。
GPC条件
-流动相/样品缓冲液:THF(稳定的)。
-流速:1毫升/分钟。
-柱温度:40℃。
-注射体积:50μL。
-运行时间:30分钟。
-反射指数检测器:
-极性:阳极
-温度:40℃
-响应:1.5秒
-样品浓度:THF中2mg(聚合物)/mL。
样品制备
标准品制备
按照PSS-pskitr1l ReadyCal-Kit的官方说明制备分子量标准品(聚苯乙烯)。向每个小瓶中加入1mL THF,以制成每个标准品的浓度为2.25mg/mL的标准溶液(3个单独的标准小瓶,用于覆盖Mp 266-66000道尔顿)。所有标准品在2小时内溶解。
注意:聚苯乙烯标准品和校准曲线每次都应现配。
样品制备
对于纯PLGA或PLA样品,在1.5mL Eppendorf管中称取10mg样品。在2小时内(室温)通过定轨振荡器加入1mL THF以溶解聚合物。将溶解的聚合物/THF样品以14000rpm离心2分钟,取100μL上清液进行稀释,以制成最终的2mg/mL样品用于GPC分析(100μL上清液+400μLTHF)。
对于配制物样品,在1.5mL Eppendorf管中称取足够量的配制物(对应于10mg聚合物)。例如,对于PLGA与NMP的比率为50/50的50%药物载量配制物,应称取40mg配制物。将溶解的配制物/THF样品以14000rpm离心2分钟,取100μL上清液进行稀释,以制成最终的2mg/mL样品用于GPC分析(100μL上清液+400μL THF)。
(+)-TBZ和(+)-(α)-DHTBZ从可注射悬浮液中的体外释放
在漏槽条件下对(+)-TBZ和(+)-(α)-DHTBZ悬浮液配制物进行体外释放。释放介质的体积可以根据配制物的储库大小和药物载量(%)调整。在一个实施例中,在37℃将35mg的30%药物载量配制物注射到400mL pH 7.4的含0.2%(v/v)吐温80的磷酸盐缓冲盐水中。在溶剂消散后,释放介质中形成原位形成的植入物。在预定的时间点,取出0.5mL释放介质用于HPLC分析,以计算释放介质中的药物浓度。在预定的时间点计算所释放药物的累积量,以获得累积释放曲线。
通过喷射研磨减小(+)-TBZ和(+)-(α)-DHTBZ颗粒的粒度
称取至多5克(+)-TBZ或(+)-(α)-DHTBZ的原粉末,并以每60秒约1克的速率将其供给到喷射磨机(Micromacinazione公司、瑞士)中。供给压力和研磨压力是可调的,这取决于要收集的期望粒度。在研磨后,收集(+)-TBZ或(+)-(α)-DHTBZ颗粒,密封并保存在期望的储存条件下。为了获取具有窄粒度分布的大API颗粒(即,D(50)大于100μm的颗粒),还可以使用0.5%w/w吐温80水溶液作为分散剂、通过25μm过滤器进一步过滤喷射研磨的API粉末,再进行烘箱干燥。然后用马尔文Mastersizer 3000(马尔文分析公司、英国的)测量粒度。
(+)-TBZ和(+)-(α)-DHTBZ颗粒的粒度分析
使用马尔文Mastersizer 3000分析喷射研磨的API颗粒的粒度和粒度分布,使用去离子水作为分散介质。测量并记录粒度分布。表2对以下实例中使用的药物活性成分的D(50)的三个主要粒度范围进行了分类。如果没有进一步的描述,则整个本申请都将采用这种尺寸分类系统。
表2(+)-TBZ和(+)-(α)-DHTBZ颗粒的粒度范围
聚合物分子量测量
将约5-10mg每种配制物的样品加入1.5mL离心管中,并完全溶解在0.8μL THF中。使用安装有平板振荡器的涡旋振荡器涡旋溶液直到完全溶解。然后将每个样品以12,000rpm离心2分钟。收集上清液并通过GPC进行分析,以确定聚合物的重均分子量(Mw)和多分散指数(PDI)。通过与Mp范围为266至66,000Da的聚苯乙烯标准品(Pskitr1L ReadyCal-Kit)进行比较获得聚合物的Mw和PDI。表3总结了在本申请中测试的一些PLGA和PLA聚合物的Mw信息。此外,还测量了γ辐照(25-40kGy)后的聚合物Mw变化并将其列于表3中。
表3可生物降解聚合物的分子量
在25-40kGy的γ辐照后,发现PLGA 5050和8812的聚合物Mw至多下降了约30%。
(+)-TBZ和(+)-(α)-DHTBZ聚合物储库组合物的制备
通过将具有期望粒度的称取量的API颗粒填充到合适的鲁尔锁公注射器中制备(+)-TBZ和(+)-(α)-DHTBZ悬浮液。通过使用合适的混合装置(即行星式混合器)混合称取量的聚合物和生物相容性溶剂以制备均匀的聚合物溶液媒剂。一旦制备完成,就将称取量的聚合物溶液媒剂填充到合适的鲁尔锁母注射器中。在注射前,将公注射器和母注射器连接在一起,然后通过两个柱塞来回混合多达100次,以获得均匀的乳白色或微黄色悬浮液。更优选地,混合75次,并且仍更优选地,混合50次。用于注射的最终混合物可以是粘性液体、凝胶、乳液、悬浮液或半固体分散体,其优选地在30分钟内稳定并准备用于注射,并且更优选地在1-2小时内稳定并准备用于注射,而没有沉淀和聚集。一旦悬浮液准备好,就将母注射器拆除,并将期望的鲁尔锁针拧到公注射器上进行注射。优选地,用于注射的针是16号针,更优选地为18号或19号针,并且最优选地为20号或更小尺寸的针。
实例1.配制物均匀性
在开发任何类型的可注射剂型时配制物均匀性都至关重要。它确保了API在药物产品中的均匀分布,从而实现每次给药的一致性。对于预填充的可注射剂型,获得一致的DL%并使批次间的变化最小也很重要。在一个实施方案中,(+)-TBZ聚合物悬浮液通过行星式混合器(MAZERUSTARKK系列行星式混合器、仓纺工业株式会社、大阪、日本)制备,然后手动填充到1mL聚丙烯(PP)注射器(泰尔茂株式会社、日本)中,作为准备用于注射的预填充注射器。通过检查具有完全相同的组分的三个独立制备批次的配制物的DL%确定配制物均匀性。通过在预填充注射器内随机选择的部分采样预定量的配制物测量DL%。表4总结了三种不同RESOMER配制物的DL%结果。不同批次间的标准差小于2%,这有力地表明了良好的配制物均匀性和最小的配制变化,这二者为开发预填充(+)-TBZ聚合物配制物赋予有前景的潜力。
表4(+)-TBZ-聚合物储库组合物的均匀性
S表示D50范围为10-35μm的(+)-TBZ粒度。
在另一个实施例中,还证实了双注射器混合的配制物均匀性。将称取量的(+)-TBZ填充到合适的鲁尔锁PP公注射器(例如,来自美国科西纳公司的1.2mLPp供注射器)中,同时将已知量的聚合物溶液媒剂填充到合适的鲁尔锁PP母注射器(例如,来自美国科西纳公司的1.2mLPP母注射器)中。然后将两个注射器连接并来回混合100个循环,以获得准备用于注射的最终悬浮液配制物。通过测量含有最终悬浮液的混合注射器的顶部、中部和底部的DL%确定均匀度。另外,还通过在双管注射器混合2小时后再次测量注射器顶部、中部和底部的DL%研究悬浮液配制物的物理稳定性。表5总结了双注射器混合后和混合后2小时的DL%分析。初始混合和混合后2小时在注射器的整个长度上(顶部、中部和底部)都表现出最小的DL%差异,这表明双注射器混合均匀,物理稳定性良好,在混合后2小时内没有沉降,与API粒度无关。
表5双注射器混合的聚合物储库组合物的均匀性
S和L分别表示D50范围为10-35μm和100-130μm的(+)-TBZ粒度。
在另外又一个实施例中,还证实了在双注射器混合后(+)-(α)-DHTBZ悬浮液配制物的均匀性。将称取量的(+)-(α)-DHTBZ填充到合适的鲁尔锁PP公注射器(例如,来自美国科西纳公司的1.2mLPp供注射器)中,同时将已知量的聚合物溶液媒剂填充到合适的鲁尔锁PP母注射器(例如,来自美国科西纳公司的1.2mLPP母注射器)中。然后将两个注射器连接并来回混合100次,以获得准备用于注射的最终悬浮液配制物。通过测量注射器顶部和底部的、以及经19G针头(日本的泰尔茂株式会社)注射部分的配制物DL%确定均匀性。表6总结了双注射器混合后的DL%分析。DL%结果证实注射器(顶部和底部)以及通过19G针头注射部分的差异极小,这表明双注射器混合均匀并且配制物的可注射性良好。另外,(+)-(α)-DHTBZ粒度不影响双注射器混合后的配制物均匀性。在双注射器混合后获得了良好的配制物均匀性,无论在配制物中测试的是小的还是大的(+)-(α)-DHTBZ颗粒(表6)。
表6双注射器混合的(+)-(α)-DHTBZ聚合物储库组合物的均匀性
S和L分别表示D50范围为10-35μm和100-130μm的(+)-TBZ粒度。
实例2.(+)-TBZ和(+)-(α)-DHTBZ从聚合物配制物中的缓释
在一个实施例中,在30%药物载量以及小(+)-TBZ颗粒(D(50):10-35μm)的情况下,由45/55w/w比率的RG502和NMP构成的配制物显示出初始突释为约12.5%的缓释,随后分别为约30%和45%的1周和3周体外释放(图1a)。在另一个实施例中,我们实现了通过使用RG503和NMP的不同组合抑制VMAT2抑制剂突释的方法。在相同的30%药物载量以及小(+)-TBZ颗粒的情况下,由35/65w/w比率的RG503和NMP构成的配制物表现出较慢的体外释放,最初的24小时突释<5%,并且3周后仅释放约20%(图1a)。在另外又一个实施例中,我们证实了当药物载量提高到50%时,初始突释仍可以保持在4%以下,而3周释放仍低于30%[由35/65w/w比率的50%(+)-TBZ(S)-RG503/NMP构成的配制物,图4a]。在另一个实例中,我们证实了对于由35/65w/w比率的RG503/NMP构成的配制物,在20%或30%的药物载量下释放曲线是相同的(图1a),这也是出乎意料的,因为在PLGA原位形成储库药物递送系统中,药物载量增加10%通常会导致更高的初始突释和更快的总体释放。这种能够增加药物载量而不改变释放曲线的情况有利于开发注射体积减小的配制物。
另一方面,与聚(乙醇酸)(PGA)相比,PLA是由更疏水的乳酸单元组成的聚合物,其需要更长的时间降解并且通常用于长期缓释注射剂(一般为4-6个月)(Blasi等人,《药学研究杂志(Journal ofPharmaceutical Investigation)》,2019(49)第337-346页)。PLGA聚合物也是如此。一般而言,具有较高丙交酯含量(更疏水)的PLGA聚合物需要更长的时间降解。因此,在另外一些其它实施例中,采用由PLA或PLGA 88/12和NMP构成的聚合物溶液媒剂制备(+)-TBZ悬浮液。在比较具有相当分子量(约15000Da)的PLA和PLGA(RG502)时,持续时间较长的PLA确实显示出较慢的体外释放曲线(图1a)。30%药物载量的PLGA 88-12/NMP 60/40配制物表现出更加缓慢的体外释放,3周仅释放约15%。因此,在本申请中,我们实现了基于聚合物的可调递送系统,其展现出具有低初始突释或无初始突释的(+)-TBZ递送的不同持续时间。
在本申请中,我们还实现了(+)-(α)-DHTBZ从由可生物降解的聚合物媒剂构成的配制物中的持续递送。在一个实例中(图1b),由60/40w/w比率的40%(+)-(α)-DHTBZ(L)-RG502H/NMP构成的配制物表明药物以持续方式释放,其中初始突释<5%并且在3周时间内的累积释放约80%。另一方面,我们使用(+)-(α)-DHTBZ作为具有低初始突释、但具有高药物载量的聚合物储库组合物中的活性药物成分(API),其展现了可调的释放曲线。在一个实例中,由50/50w/w比率的50%(+)-(α)-DHTBZ(L)-RG503H/NMP构成的配制物显示出体外4周仅约40%的累积释放(图1b)。
实例3.聚合物/溶剂比率对(+)-TBZ和(+)-(α)-DHTBZ释放的影响
众所周知,配置物中使用的聚合物含量(%)会对药物释放产生显著影响。一般而言,聚合物含量(%)越高,药物释放就越慢。随着聚合物含量(%)的增加,聚合物溶液变得更加粘稠,这导致较低的突释和较慢的药物释放。另外,聚合物含量越高,API从储库基质中扩散出来所需的时间就越长,这也导致了较慢的药物释放。本文证实了可以通过调整聚合物与溶剂的比率定制(+)-TBZ和(+)-(α)-DHTBZ从聚合物配制物中的体外释放。了解聚合物/溶剂比率的变化对释放的影响非常重要,不仅对后续配制物开发的微调非常重要,而且对鉴定生产变化的耐受性也非常重要。为了探索VMAT2抑制剂的长效持续递送(优选地1个月,并且更优选地2个月的持续时间)的候选物,进一步研究了RG503/NMP和RG502/NMP配制物。图2a示出了聚合物/NMP比率对(+)-TBZ的体外释放的影响。出乎意料的是,聚合物/NMP比率对(+)-TBZ的初始突释的影响有限或没有影响,其中RG503/NMP(30%药物载量)和RG502/NMP(20%药物载量)配制物的释放分别为<5%和约10%(图2a)。这是非常独特的,因为较低的聚合物浓度(%)通常会导致PLGA原位形成储库剂型中较高的初始突释。在这种情况下,对于30%药物载量的RG503/NMP配制物,无论聚合物%是35%或25%或15%,都没有发现初始突释。然而,在30%药物载量下,当聚合物溶液媒剂中的RG503%从35%w/w降低到15%w/w时,观察到更快的总体释放(图2a)。在使用RG502的聚合物/NMP比率为45/55和35/65w/w的具有小API颗粒的20%药物载量的配制物中也观察到了相同的趋势。值得注意的是,聚合物/NMP比率的影响在最初几天并不显著,这使得人们可以在不改变初始突释的情况下调整总体药物释放,这通常被认为是确定用于受控药物递送的合适体内峰谷比(P/T)的关键。另外值得注意的是,在30%药物载量下,35/65和25/75w/w比率的RG503/NMP的释放曲线相当类似。这一独特发现可能有利于制造过程和下游产品开发,因为针对期望的释放曲线可以接受更宽的聚合物/NMP范围。
另一方面,为了检验这种受调整聚合物/溶剂比率影响的特性释放曲线是否可以用另一种VMAT2抑制剂再现,我们用(+)-(α)-DHTBZ进行了相同的释放研究,(+)-(α)-DHTBZ只是(+)-TBZ的还原形式,它们具有非常相似的化学结构(图2b)。与初始突释几乎不受聚合物/溶剂比率影响的(+)-TBZ不同,对于(+)-(α)-DHTBZ PLGA聚合物悬浮液,在RG502/NMP和RG503/NMP聚合物溶液媒剂(30%药物载量)两种情况下,较低的聚合物含量(%)不仅导致总体更快的释放,而且导致更高的初始突释。在如此小的结构差异下,对应于其配制物中相关的聚合物%,这两种VMAT2抑制剂仍然表现出显著不同的释放曲线模式。对于本领域普通技术人员来说,简单地通过现有技术来预测释放特性显然是相当困难的。此外,由较低含量的聚合物(%)构成的配制物显示出较高的突释可以在方案中用作“加强”剂量,以在早期提高血浆(+)-(α)-DHTBZ水平,从而确保VMAT2抑制剂在治疗范围内。
实例4.疏水性溶剂对体外释放的影响
原位形成储库药物递送系统已成为肠胃外应用的主要方法,因为其具有以下优点:可生物降解/生物相容、高药物载量、更好的患者服从性和降低的施用频率。然而,在长期递送系统中实现零级释放曲线是极具挑战性的,这通常是由于亲水性溶剂快速消散到体液中引起的初始突释的问题。一种避免初始突释的潜在方法是将疏水性溶剂引入PLGA聚合物溶液媒剂中以减缓溶剂扩散,从而延长药物释放。BB、BA和三乙酸甘油酯是一些通常可获得的生物相容性疏水溶剂,其已用NMP定制成控制药物递送系统等中的药物释放。令人惊讶的是,我们发现BB能够以与本领域技术人员预期相反的方式改变(+)-(α)-DHTBZ的释放(图3)。在一个实施例中,当聚合物溶液媒剂中仅有5%(w/w)的NMP被BB取代时,由65/5/30比率的40%(+)-(α)-DHTBZ(L)-RG502/BB/NMP构成的配制物表现出明显更快的释放(14天的释放从约50%增加到约70%)。在另一个实施例中,在用BB代替聚合物溶液媒剂中的5%(w/w)NMP后,由50/5/45比率的50%(+)-(α)-DHTBZ(L)-RG503H/BB/NMP构成的配制物也表现出加速释放(14天的释放从约20%增加到约30%)。我们还发现用这一小部分BB代替NMP只会导致更快的累积释放,但实际上不会影响初始释放,这也是出乎意料的,因为通常引入BB会增加聚合物溶液的粘度并有助于减少初始突释。这些发现对于相关领域的现有技术所揭示的情况而言是奇特的。此外,本文所用的此类方法在控制VMAT2抑制剂的总体释放曲线而不影响初始释放方面提供了优势,这可能有助于在活体受试者中保持低血浆P/T比。当开发缓释的原位形成储库药物递送系统时,这是非常难以实现的。
实例5.药物载量对体外释放的影响
原位形成的可注射缓释储库/植入物配制物中的药物载量(DL%)非常关键,因为其决定了给药体积和治疗效果可以持续的时间。通常,注射体积越低,患者的服从性越好,因为随着所需注射时间的减少,患者遭受的疼痛越少。因为由35/65w/w比率的30%(+)-TBZ(S)-RG503/NMP构成的配制物表现出缓慢和持续的体外释放,所以我们进一步探索了DL%对这种相同的聚合物溶液媒剂的药物释放曲线的影响。通过调整由35/65比率的RG503/NMP构成的媒剂中的DL%获得(+)-TBZ的定制释放曲线。在一个实施例中,与由相同媒剂构成但药物载量为30%的配制物相比,将DL%增加到50%导致(+)-TBZ的释放显著更快(图4a)。出乎意料的是,最初突释没有受到DL%从20%增加到50%的影响,只是随后的释放速率受到影响。这将为开发长期缓释的原位形成储库/植入物配制物提供有益的调节方法,因为在某些情况下,优选的是没有高初始突释的更快的总体释放曲线,以避免大的血浆水平波动(较小的血浆水平P/T比)。
为了了解DL%是否以类似方式影响其它可生物降解聚合物的释放,我们进一步研究了由35/65w/w比率的(+)-TBZ(L)-RG503H/NMP构成的具有不同DL%的配制物,并发现了相同的趋势。虽然初始突释保持不变,但是将DL增加到50%提供了比30%药物载量更快的体外释放曲线(图4a)。无论测试的是小的还是大的API微粒,都保持这种趋势。这些结果进一步加强了使用DL%作为调整释放曲线的工具的方法,同时有效地避免了初始突释升高。
更令人惊讶的是,在另一个实施例中,我们证明了在由50/50w/w比率的(+)-TBZ(M)-RG752H/NMP构成的配制物中,将DL%从50%增加到60%和70%不会显著影响初始释放和总体释放曲线(图4b)。这将以不同的方式有益于配制物设计,从而使得能够开发具有减小的给药体积的缓释VMAT2抑制剂原位形成储库,同时在DL%从50%提高到60%或70%时保持低初始突释和类似的释放曲线。
在另一个实施例中,研究了在聚合物溶液或悬浮液配制物中(+)-(α)-DHTBZ对释放曲线的DL%影响。类似于从(+)-TBZ中发现的,DL%不同地影响(+)-(α)-DHTBZ在初始突释和总体释放的速率。虽然初始突释仅随DL%的改变而轻微改变,但当(+)-(α)-DHTBZ载量在由50/50w/w比率的RG503/NMP构成的媒剂中从30%增加到45%时,总体释放速率更快。然而,独特的是,在30%和40%药物载量下,释放曲线例外地几乎相同(图4c)。这是非常有利的,因为开发不同剂量强度的缓释药物产品是常见的,并且对于剂量强度增加的配制物,可以实现良好的剂量比率,而不会增加初始突释。更出乎意料的是,改变DL%对羧酸封端的RG503H和(+)-(α)-DHTBZ的作用完全相反。在RG503H配制物中,(+)-(α)-DHTBZ的释放实际上随着DL%的增加而减缓(图4c)。此类发现再次强调了药物载量对VMAT2抑制剂的释放曲线的影响无法通过简单地模仿或复制在其它地方公开的其它相关现有技术中的配制物来再现。
实例6.(+)-TBZ和(+)-(α)-DHTBZ粒度对聚合物配制物释放的影响
一般而言,粒度将改变悬浮液配制物的释放曲线(《药物设计开发与治疗》2013;7:1027-1033)。溶出速率与悬浮液配制物中颗粒的表面积正相关。虽然比表面积随着API颗粒的粒度减小而增加,但药物的溶出速率也随之增加。根据粒度和相对表面积的变化,溶出速率可能存在明显差异,尤其是在溶出研究的初始阶段。图5a展现了使用具有不同粒度的(+)-TBZ对RESOMER/NMP聚合物溶液配制物中(+)-TBZ释放的调整。对于由35/65w/w比率的RG503/NMP和60/40w/w比率的RG502/NMP构成的两种聚合物溶液媒剂,大API颗粒(D(50):100-130μm)确实显示出比小颗粒更慢的体外释放,不论DL%是30%还是50%。
然而,出乎意料的是,我们发现这种对(+)-TBZ释放的粒度影响可能仅在与某些类型的聚合物溶液媒剂组合时是特定的。如图5a中所展现的,药物从由(+)-TBZ颗粒和RG503H/NMP溶液组成悬浮液配制物中的释放意外地不受API粒度的影响。以类似的方式,(+)-TBZ的粒度对从聚合物溶液媒剂中的释放显示出有限的影响,所述聚合物溶液媒剂由55/45w/w比率的RG752H/NMP构成,无论DL%是60%还是70%(图5b)。这甚至更令人惊讶,因为(由悬浮在具有相同羧酸末端官能团的PLGA聚合物中的利培酮构成的商购可得产品,PLGH8020)揭示了随着API粒度的减小,释放速率有增加的趋势(FDA产品质量综述)。本申请中这一独特发现表明,(+)-TBZ从聚合物配制物中的缓释不能通过简单模仿相关现有技术中公开的配制物来容易地实现。
在另一种方法中,针对治疗TD的VMAT2抑制剂的长期缓释还研究了由(+)-(α)-DHTBZ作为API构成的基于聚合物溶液的悬浮液。在一个实施例中,由50/50w/w比率的RG503/NMP和40%药物载量的小(+)-(α)-DHTBZ颗粒构成的配制物,与由大(+)-(α)-DHTBZ颗粒构成但具有完全相同的聚合物溶液媒剂的配制物相比,表现出总体更快的体外释放(图5c)。这种趋势在由不同溶剂比(即50/50和45/55,图5c)的RG503/NMP构成的聚合物溶液中也是如此。值得注意的是,类似于(+)-TBZ对从RG503H(酸封端的RG503)中的释放缺乏尺寸影响,(+)-(α)-DHTBZ的粒度确实也对从相同羧酸封端的聚合物溶液媒剂中释放的速率没有影响。很明显,在不同聚合物溶液媒剂中API粒度如何影响药物释放存在差异。虽然在一些基于聚合物溶液的配制物中API粒度确实表现出其对药物释放曲线的影响,但在某些类型的聚合物溶液媒剂(例如RG503H或RG752H)中,释放曲线明显不与API粒度变化相呼应。本申请中这种独特发现再次表明,通过简单地模仿或再现其它地方公开的其它相关现有技术中的配制物无法实现VMAT2抑制剂从聚合物配制物中的缓释。
实例7.最终灭菌对(+)-(α)-DHTBZ体外释放的影响
γ辐照是用于注射产品以及医疗装置的有效最终灭菌方法,因为其通常可以在环境条件下进行并具有高能量穿透能力(通常不需要更换包装)。然而,对于缓释的、可生物降解的、基于聚合物溶液媒剂的配制物,γ辐照可能是个大障碍,因为在此类灭菌过程期间可能发生聚合物降解,或者在γ辐照后聚合物的稳定性可能是易受损的。此外,通常认为聚合物Mw可能导致与水性介质接触时不同的媒剂粘度、不同的降解速率和固化速度,这肯定会对配制物的释放曲线产生显著影响。一般认为,较高Mw的聚合物通常比较低Mw的聚合物固化得更快,从而导致初始突释减少(Eliaz等人,《生物医学材料研究杂志(JournalofBiomedicalMaterialsResearch)》,50(3),2000)。另外,对于由50/50丙交酯与乙交酯比率的PLGA聚合物/NMP构成的配制物,与由较大Mw的聚合物RG 504H制成的配制物相比,由较小Mw的PLGA聚合物(RG 502H)制成的配制物形成了具有更高孔隙率和更大孔的植入物,从而表现出增加的初始突释(Asaneh等人,《药物科学杂志(Journal ofPharmaceuticalSciences)》,98(1),2009)。另一方面,初始释放也会受到媒剂粘度的影响;例如,由具有较小Mw的聚合物构成的配制物比由具有较大Mw的聚合物构成的配制物的粘度更小,这相反会导致更快的溶剂消散并导致更高的初始突释。以更复杂的方式,Mw差异指示不同的聚合物链长,这也将确定聚合物降解所需的时间,从而改变药物释放速率。总之,聚合物Mw被认为对药物的缓释有显著的影响。因此,人们会认为任何能使聚合物Mw变化的原因都会改变药物释放结果。在一个实施例中,我们因此评估了γ灭菌对RG 503H聚合物的影响。聚合物首先在约35kGy下进行γ辐照,然后制成(+)-TBZ-RG503H/NMP配制物。令人惊讶的是,尽管在35kGy下进行γ辐照后聚合物Mw下降了近30%,从30,692下降到22,275(MW,表3),但我们没有发现由35/65w/w比率的30%(+)-TBZ(S)-RG503H/NMP构成的配制物的体外释放曲线在长达28天的时间内发生变化(图6a)。这种与Mw变化无关的一致释放曲线出乎意料地显示出γ辐照可能是这种配制物的潜在的最终灭菌方法。另一方面,在另一个实施例中,针对一些粘性(+)-(α)-DHTBZ聚合物悬浮液研究了γ灭菌(25-30kGy)。出乎意料的是,尽管发现由50/50w/w比率的40%(+)-(α)-DHTBZ(L)-RG503/NMP构成和由50/50w/w比率的50%(+)-(α)-DHTBZ(L)-RG503H/NMP构成的辐照后配制物的释放加速,但是由60/40w/w比率的40%(+)-(α)-DHTBZ(L)-RG502H/NMP构成的配制物的释放曲线在γ辐照后几乎没有变化(图6a)。
对聚合物无害的替代灭菌方法也备受追捧。例如,通过0.22μm过滤器进行过滤可以是最终灭菌的另一选项。然而,为了以持续方式提供长期释放,基于PLGA或PLA的配制物通常作为粘性溶液或悬浮液,这使得过滤非常有问题。在一个实施例中,由40/60w/w比率的RG502/NMP制成的(+)-(α)-DHTBZ聚合物悬浮液以23%药物载量制备。通过0.22μm圆盘过滤器来过滤此类媒剂是容易且直接的。由经过滤的和未经过滤的聚合物溶液媒剂制成的配制物的体外释放曲线是相同的(图6b),这证明了使用0.22μm过滤作为那些较低粘度的基于聚合物溶液的配制物的最终灭菌过程的可行性。
在本申请中,我们证实了0.22μm过滤或γ辐照可以用作所提出的用于TD治疗的含有VMAT2抑制剂的聚合物储库组合物的最终灭菌过程。
实例8.对大鼠皮下施用的(+)-TBZ-RG503/NMP 35/65悬浮液的PK
在一个实例中,用斯普拉-道来(Sprague Dawley,SD)大鼠进行由35/65w/w聚合物比率的(+)-TBZ-RG503/NMP构成的配制物的PK研究。选择这些配制物是因为其持续的体外释放而没有高初始突释,如本申请的前文实施例中所展现的。如前所述制备含有(+)-TBZ的聚合物溶液或悬浮液配制物。在一个实施例中,将由35/65w/w比率的30%(+)-TBZ(L)-RG503/NMP和35/65w/w比率的20%(+)-TBZ(S)-RG503/NMP构成的配制物以60mg/kg的剂量水平皮下施用于SD大鼠(N=3),而其它大鼠通过口服管饲(N=3)以10mg/kg的剂量水平接受TBZ或VBZ溶液作为参照。接受含有(+)-TBZ的配制物的动物在第1天给药,随后在给药后2小时、6小时、12小时、24小时和4天、7天、14天、21天、28天、35天、42天、49天、56天进行血液采样。对于接受口服给予的TBZ或VBZ悬浮液的动物,在给药后2小时、6小时、12小时、24小时和48小时进行血液采样。对于每只动物,通过LC-MS测量血浆(+)-(α)-DHTBZ和(+)-TBZ浓度。通过血浆(+)-(α)-DHTBZ和(+)-TBZ水平的总和来评估PK结果。此外,获得了两种(+)-TBZ-RESOMER悬浮液每月重复给药以及TBZ或VBZ每日重复给药的PK模拟,并且如图7所示。图7下部的大图表明,这两种(+)-TBZ-聚合物悬浮液都能够成功地提供VMAT2抑制剂((+)-(α)-DHTBZ和(+)-TBZ)的持续一个月的具有较小P/T比的缓释。另外,在整个PK研究中,从聚合物配制物中释放的VMAT2抑制剂的血浆水平落入10-200ng/mL的窗口区,这处于VBZ的口服剂型所给出的血浆水平范围内。更重要的是,与其它商购可得的药物产品相比,本申请使得聚合物储库组合物能够提供VMAT2抑制剂的缓释,且血浆水平波动显著更小。(TBZ,(+)和(-)-TBZ的外消旋混合物)被设计成每天给药三次以治疗TD,而Ingrezza(VBZ)被规定为每天施用一次。将TBZ每日三次重复给药和VBZ每日一次重复给药的PK模拟与由35/65w/w比率的30%(+)-TBZ(L)-RG503/NMP和35/65w/w比率的20%(+)-TBZ(S)-RG503/NMP构成的配制物每月重复给药的PK模拟进行并排比较(图7顶部的小图)。虽然TBZ或VBZ的每日递送[对于VBZ组,血浆水平仅以(+)-(α)-DHTBZ显示]显示出明显较大的VMAT2抑制剂的血浆波动,但两种(+)-TBZ-聚合物储库组合物使得VMAT2抑制剂的P/T比明显更小。在本申请中提出的配制物无疑具有用作缓释药物的巨大潜力,所述缓释药物需要低得多的给药频率,但能够在有效治疗范围内持续递送VMAT2抑制剂,这将显著减少伴随目前可获得的治疗的副作用。
实例9.对大鼠皮下施用的(+)-TBZ-RG752H/NMP65/35和(+)-TBZ-RG503/NMP聚合物储库组合物的PK
在证实了使用由RG503构成的聚合物溶液媒剂进行VMAT2抑制剂的1个月递送的可行性后,我们进一步探索了通过以下两种方法延长给药持续时间:1.用其它PLGA聚合物代替RG503,但是丙交酯与乙交酯的比率更高;以及2.使用相同的RG503聚合物,但提高了聚合物与NMP的比率。此外,为了避免注射体积大,我们还研究了具有更高DL%(>40%)的配制物,以实现通过聚合物溶液配制物进行的VMAT2抑制剂的同样低P/T比的持续递送。在一个实施例中,以与前述方法相同的方法制备由65/35w/w比率的50%(+)-TBZ(M)-RG752H/NMP、55/45w/w比率的50%(+)-TBZ(M)-RG503/NMP和45/55w/w比率的50%(+)-TBZ(M)-RG503/NMP构成的配制物。对SD大鼠(N=3)皮下施用50mg/kg剂量水平的原位形成植入物,随后在给药后2小时、6小时、12小时、24小时和4天、7天、14天、21天、28天、35天、42天、49天、56天和60天进行血液采样。作为参考,通过口服管饲向SD大鼠给予10mg/kg剂量水平的TBZ和VBZ悬浮液,随后在2小时、6小时、12小时、24小时和48小时进行血液采样(N=3)。PK结果在图8中显示为双轴图表。实轴对应于接受口服给予TBZ或VBZ[对于VBZ组,血浆水平仅以(+)-(α)-DHTBZ显示]悬浮液的动物的血浆(+)-TBZ和(+)-(α)-DHTBZ水平随时间的变化,而虚轴对应于接受皮下注射聚合物溶液配制物的动物的血浆(+)-TBZ和(+)-(α)-DHTBZ水平随时间的变化。令人鼓舞的是,虽然在口服接受TBZ或VBZ悬浮液的动物中观察到较大的血浆水平波动,但在接受由65/35w/w比率的50%(+)-TBZ(M)-RG752H/NMP、55/45w/w比率的50%(+)-TBZ(M)-RG503/NMP和45/55w/w比率的50%(+)-TBZ(M)-RG503/NMP构成的配制物的动物中发现了显著更小的VMAT2抑制剂血浆水平波动。我们在本申请中所展现的是对于TD治疗有价值的优点,因为对于具有如此小的血浆P/T比的此类长期皮下递送剂型,剂量滴定可能是不必要的,只要VMAT2的血浆水平可以维持并保持在期望的范围内。此外,由55/45w/w比率的50%(+)-TBZ(M)-RG503/NMP和45/55w/w比率的50%(+)-TBZ(M)-RG503/NMP构成的两种配制物的持续时间能够在大鼠中维持(+)-TBZ和(+)-(α)-DHTBZ血浆水平(其在通过口服途径施用VBZ的大鼠的治疗窗内)持续至少一个半月。更令人鼓舞的是,由65/35w/w比率的50%(+)-TBZ(M)-RG752H/NMP构成的配制物成功地实现了甚至更长的持续时间。在为期60天的PK研究中,(+)-TBZ和(+)-(α)-DHTBZ的大鼠血浆水平合计超过10ng/mL,其P/T比小于2(图8)。最后但同样重要的是,当DL%提高到50%w/w时,与30%或更低的DL%相比,注射体积会显著减少。然而,此类发现是独特的,因为在本申请中,我们实现了没有初始突释的高药物载量聚合物配制物。注射体积较小的长期缓释配制物必然会提高患者服从性。
实例10.对大鼠皮下施用的(+)-TBZ-PLGA 88-12/NMP配制物的PK
PLA是由小乳酸单元组成的聚合物,与PGA相比,其需要更长的时间来降解。在证实了使用由50/50比率的PLGA构成的聚合物溶液媒剂进行VMAT2抑制剂的1个月递送的可行性之后,我们进一步探索了通过用具有更高丙交酯与乙交酯比率的其它PLGA聚合物代替PLGA50/50来延长递送持续时间。在一个实施例中,以与前述方法相同的方法制备由40%(+)-TBZ(L)构成的配制物,但是使用60/40w/w比率的PLGA88-12/NMP作为聚合物溶液媒剂。对SD大鼠(N=3)皮下施用60mg/kg剂量水平的原位形成植入物,随后在给药后2小时、6小时、12小时、24小时和4天、7天、14天、21天、28天、35天、42天、49天、56天进行血液采样。作为参考,通过口服管饲向SD大鼠给予10mg/kg剂量水平的TBZ和VBZ悬浮液,随后在2小时、6小时、12小时、24小时和48小时进行血液采样(N=3)。PK结果在图9中显示为双轴图表。实轴对应于接受口服给予TBZ或VBZ[对于VBZ组,血浆水平仅以(+)-(α)-DHTBZ显示]悬浮液的动物的血浆(+)-TBZ和(+)-(α)-DHTBZ水平随时间的变化,而虚轴对应于接受皮下注射的40%(+)-TBZ-PLGA 88-12/NMP 60/40悬浮液的动物的血浆(+)-TBZ和(+)-(α)-DHTBZ水平随时间的变化。令人惊讶的是,虽然在口服接受TBZ或VBZ悬浮液的动物中观察到了较大的血浆水平波动,但是在接受40%(+)-TBZ(L)-PLGA 88-12/NMP 60/40悬浮液的动物中发现了显著更小的VMAT2抑制剂血浆水平波动。这对于TD治疗是相当有利的,因为对于具有小血浆P/T比的此类长期皮下递送剂型,剂量滴定可能是不必要的,只要VMAT2的血浆水平能够维持并保持在期望的范围内。此外,40%(+)-TBZ(L)-PLGA 88-12/NMP 60/40悬浮液的持续时间能够释放(+)-TBZ和(+)-alpha-DHTBZ至少2个月。
实例11.对大鼠皮下施用的(+)-(α)-DHTBZ-PLGA 50-50/NMP配制物的PK
使用由60/40w/w比率的40%(+)-(α)-DHTBZ(L)-RG502H/NMP、50/50w/w比率的50%(+)-(α)-DHTBZ(L)-RG503H/NMP和50/50w/w比率的50%(+)-(α)-DHTBZ(S)-RG503/NMP构成的配制物对SD大鼠进行动物体内研究。选择所有悬浮液是因为其持续的体外释放而没有高初始突释,如在本申请的前文实施例中所展现的。按照前文所述制备(+)-(α)-DHTBZ聚合物储库组合物。在一个实施例中,由以下构成的配制物:60/40w/w比率的40%(+)-(α)-DHTBZ(L)-RG502H/NMP、50/50w/w比率的50%(+)-(α)-DHTBZ(L)-RG503H/NMP和50/50w/w比率的50%(+)-(α)-DHTBZ(S)-RG503H/NMP,以50mg/kg的剂量水平皮下施用于SD大鼠(N=3),而其它大鼠通过口服管饲(N=3)以10mg/kg的剂量水平接受TBZ或VBZ悬浮液作为参考。接受(+)-(α)-DHTBZ-聚合物悬浮液的动物在第1天给药,随后在给药后2小时、6小时、12小时、24小时和4天、7天、14天、21天、28天、35天、42天、49天、56天进行血液采样。对于接受口服给予的TBZ或VBZ悬浮液的动物,在给药后2小时、6小时、12小时、24小时和48小时进行血液采样。对于每只动物,通过LC-MS测量血浆(+)-(α)-DHTBZ浓度以评估35天的PK曲线。此外,获得了(+)-(α)-DHTBZ-RESOMER悬浮液每两周重复给药以及TBZ或VBZ每日重复给药的PK模拟,并且如图10所示。图10下部的大图表明,所有(+)-(α)-DHTBZ-聚合物悬浮液都能够成功地以低P/T比提供持续2周的VMAT2抑制剂缓释。另外,在整个PK研究中,从聚合物配制物中释放的VMAT2抑制剂的血浆水平落入10-200ng/mL的窗口区,这在VBZ的口服剂型所给出的血浆水平范围内。更重要的是,与其它商购可得的药物产品相比,本申请使得聚合物储库组合物能够提供VMAT2抑制剂的缓释,且血浆水平波动显著更小。(TBZ,(+)和(-)-TBZ的外消旋混合物)被设计成每天给药三次以治疗迟发性运动障碍(TD),而Ingrezza(VBZ)被规定为每天施用一次。将TBZ每日三次重复给药和VBZ每日一次重复给药的PK模拟与由60/40w/w比率的40%(+)-(α)-DHTBZ(L)-RG502H/NMP、50/50w/w比率的50%(+)-(α)-DHTBZ(L)-RG503H/NMP和50/50w/w比率的50%(+)-(α)-DHTBZ(S)-RG503H/NMP构成的配制物每两周重复给药的PK模拟进行并排比较(图10顶部的小图)。虽然TBZ或VBZ的每日递送显示出VMAT2抑制剂的血浆波动较大,但所有(+)-(α)-DHTBZ-聚合物溶液配制物都实现了明显更小的VMAT2抑制剂的P/T比。值得注意的是,与体外研究中的发现一致,(+)-(α)-DHTBZ粒度确实对体内大鼠PK曲线没有影响。这一发现是有利的,因为API粒度范围可能不需要设定在窄范围内,这从产品开发的角度看是有益的。总之,在本申请中提出的(+)-(α)-DHTBZ配制物无疑具有用作缓释药物的巨大潜力,所述缓释药物需要低得多的给药频率,但能够在有效治疗范围内持续递送VMAT2抑制剂,这将显著减少伴随目前可获得的治疗的副作用。
实例12.对大鼠皮下施用的(+)-(α)-DHTBZ-PLGA5050/NMP配制物的PK
使用由以下构成的配制物对SD大鼠进行动物体内研究:50/50w/w比率的40%(+)-(α)-DHTBZ(L)-RG503/NMP、50/50w/w比率的40%(+)-(α)-DHTBZ(S)-RG 503/NMP、60/40w/w比率的40%(+)-(α)-DHTBZ(L)-RG502H/NMP、50/50w/w比率的50%(+)-(α)-DHTBZ(L)-RG503H/NMP和50/50w/w比率的50%(+)-(α)-DHTBZ(S)-RG 503H/NMP。选择所有悬浮液是因为其持续的体外释放而没有高初始突释,如在本申请的前文实施例中所展现的。按照前文所述制备(+)-(α)-DHTBZ聚合物储库组合物。将上述所有五种配制物以50mg/kg的剂量水平皮下施用于SD大鼠(N=3),而其它大鼠通过口服管饲(N=3)以10mg/kg的剂量水平接受TBZ或VBZ悬浮液作为参照。接受(+)-(α)-DHTBZ-聚合物悬浮液的动物在第1天给药,随后在给药后2小时、6小时、12小时、24小时和4天、7天、14天、21天、28天、35天、42天、49天、56天进行血液采样。对于口服接受TBZ或VBZ悬浮液的动物,在给药后2小时、6小时、12小时、24小时和48小时进行血液采样。对于每只动物,通过LC-MS测量血浆(+)-(α)-DHTBZ浓度以评估35天的PK曲线。此外,获得了(+)-(α)-DHTBZ-RESOMER悬浮液每两周重复给药以及TBZ或VBZ每日重复给药的PK模拟,并且如图11所示。图11下部的大图表明,所有(+)-(α)-DHTBZ-聚合物悬浮液都能够成功地提供低P/T比,VMAT2抑制剂仍在2周内缓释。另外,在整个PK研究中,从聚合物配制物中释放的VMAT2抑制剂的血浆水平落入10-200ng/mL的窗口区,这在VBZ的口服剂型所给出的血浆水平范围内。更重要的是,与其它商购可得的药物产品相比,本申请再次使得聚合物储库组合物能够提供VMAT2抑制剂的缓释,且血浆水平波动显著更小。将TBZ每日三次重复给药和VBZ每日一次重复给药的PK模拟与由50/50w/w比率的40%(+)-(α)-DHTBZ(L)-RG 503/NMP、50/50w/w比率的40%(+)-(α)-DHTBZ(S)-RG503/NMP、60/40w/w比率的40%(+)-(α)-DHTBZ(L)-RG502H/NMP、50/50w/w比率的50%(+)-(α)-DHTBZ(L)-RG 503H/NMP和50/50w/w比率的50%(+)-(α)-DHTBZ(S)-RG503H/NMP构成的配制物每两周重复给药的PK模拟进行并排比较(图11顶部的小图)。虽然TBZ或VBZ的每日递送显示出VMAT2抑制剂的血浆波动较大,但所有(+)-(α)-DHTBZ-聚合物溶液配制物都实现了显著减小的VMAT2抑制剂的P/T比。值得注意的是,在本申请中提出的(+)-(α)-DHTBZ配制物无疑具有用作缓释药物的巨大潜力,所述缓释药物需要低得多的给药频率,但能够在有效治疗范围内持续递送VMAT2抑制剂,这将显著减少伴随目前可获得的治疗的副作用。
Claims (18)
1.一种可注射的聚合物储库组合物,包含:a)VMAT2抑制剂、其氘化衍生物、其药学上可接受的盐、其活性代谢物或其前药;b)可生物降解聚合物,所述可生物降解聚合物选自由以下组成的组:均聚物聚交酯或聚乳酸(PLA)、共聚物聚(乳酸-共-乙醇酸)或聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)以及其组合,其中所述PLGA的丙交酯:乙交酯(或乳酸:乙醇酸)的单体比率介于50:50与99:1之间,包含端点;以及c)药学上可接受的有机溶剂,所述药学上可接受的有机溶剂选自由以下组成的组:N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯甲醇、苯甲酸苄酯以及其组合。
2.根据权利要求1所述的可注射的聚合物储库组合物,其中所述VMAT2抑制剂是(+)-TBZ。
3.根据权利要求1所述的可注射的聚合物储库组合物,其中所述VMAT2抑制剂是(+)-(α)-DHTBZ。
4.根据权利要求1所述的可注射的聚合物储库组合物,其中所述药学上可接受的有机溶剂是N-甲基-2-吡咯烷酮。
5.根据权利要求1所述的可注射的聚合物储库组合物,其中所述聚合物储库组合物中VMAT2抑制剂的量在5重量%至70重量%的范围内。
6.根据权利要求1所述的可注射的聚合物储库组合物,包含10重量%至90重量%的所述可生物降解聚合物。
7.根据权利要求1所述的可注射的聚合物储库组合物,其中所述可生物降解聚合物的乳酸与乙醇酸的单体比率为约100:0、95:5、90:10、85:15、80:20、75:25、70:30、65:35、60:40、55:45或50:50。
8.根据权利要求1所述的可注射的聚合物储库组合物,其中所述可生物降解聚合物包含选自由以下组成的组的基团:酯末端官能团、羧酸末端官能团、羟基基团以及其组合。
9.根据权利要求1所述的可注射的聚合物储库组合物,其中所述可生物降解聚合物的重均分子量(Mw)介于5,000至120,000之间。
10.根据权利要求1所述的可注射的聚合物储库组合物,基于所述可生物降解聚合物和所述药学上可接受的有机溶剂的总量,包含10重量%至90重量%的所述药学上可接受的有机溶剂。
11.根据权利要求1所述的可注射的聚合物储库组合物,进一步包含选自由以下组成的组的添加剂:稳定剂、抗氧化剂、缓冲剂、释放调节剂以及其组合。
12.根据权利要求1所述的可注射的聚合物储库组合物,其中所述VMAT2抑制剂以D(50)表征的粒度分布在约2μm至约300μm的范围内。
13.根据权利要求1所述的可注射的聚合物储库组合物,其中所述VAMT2抑制剂均匀地分散在所述组合物中,并填充在注射器中以供皮下或肌内注射。
14.一种制备根据权利要求1所述的可注射的聚合物储库组合物的方法,包含:将所述VAMT2抑制剂、其所述氘化衍生物、所述盐、所述活性代谢物或所述前药预填充在注射器A中;将所述可生物降解聚合物和所述药学上可接受的有机溶剂均匀地混合以形成均匀混合物,并将所述均匀混合物预填充在注射器B中;充分混合所述注射器A和B中的组分以形成所述聚合物储库组合物。
15.一种治疗多动性运动障碍的方法,包含:通过注射向有需要的患者施用根据权利要求1所述的组合物;在向所述患者施用时形成原位缓释植入物/储库;向所述患者逐渐释放所述VMAT2抑制剂、其所述氘化衍生物、其所述药学上可接受的盐、其所述活性代谢物或其所述前药至少一周。
16.根据权利要求15所述的方法,包含在所述施用之后,以介于1至10之间的血浆水平峰/谷(P/T)比提供所述VMAT2抑制剂、其所述氘化衍生物、其所述药学上可接受的盐、其所述活性代谢物或其所述前药的缓释。
17.根据权利要求15所述的方法,其中所述VMAT2抑制剂、其所述氘化衍生物、其所述药学上可接受的盐、其所述活性代谢物或其所述前药从所述原位缓释植入物/储库自所述施用后24小时的释放不超过总VMAT2抑制剂载量的30%。
18.根据权利要求15所述的方法,其中所述多动性运动障碍选自由以下组成的组:迟发性运动障碍(TD)、与亨廷顿氏病(Huntington's disease,HD)相关的舞蹈病、震颤、肌张力障碍、抽搐、肌阵挛、刻板症、不宁腿综合征和伴有异常不自主运动的各种其它病症。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US202163233659P | 2021-08-16 | 2021-08-16 | |
US63/233,659 | 2021-08-16 | ||
PCT/US2022/040425 WO2023023026A1 (en) | 2021-08-16 | 2022-08-16 | Polymer depot compositions for sustained release delivery of vmat2 inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN117835964A true CN117835964A (zh) | 2024-04-05 |
Family
ID=85240969
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202280053996.5A Pending CN117835964A (zh) | 2021-08-16 | 2022-08-16 | 用于缓释递送vmat2抑制剂的聚合物储库组合物 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230071314A1 (zh) |
EP (1) | EP4387593A1 (zh) |
JP (1) | JP2024533945A (zh) |
KR (1) | KR20240045232A (zh) |
CN (1) | CN117835964A (zh) |
AU (1) | AU2022328761A1 (zh) |
CA (1) | CA3228824A1 (zh) |
IL (1) | IL310584A (zh) |
MX (1) | MX2024000841A (zh) |
TW (1) | TW202337465A (zh) |
WO (1) | WO2023023026A1 (zh) |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10335366B2 (en) * | 2010-05-31 | 2019-07-02 | Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. | Risperidone or paliperidone implant formulation |
EA201991780A1 (ru) * | 2017-01-27 | 2021-10-26 | Нейрокрин Байосайенсиз, Инк. | Способы введения некоторых vmat2-ингибиторов |
US10993941B2 (en) * | 2017-10-10 | 2021-05-04 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Methods for the administration of certain VMAT2 inhibitors |
CA3084339A1 (en) * | 2017-12-18 | 2019-06-27 | Foresee Pharmaceuticals Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions having a selected release duration |
WO2020070236A1 (en) * | 2018-10-04 | 2020-04-09 | Adeptio Pharmaceuticals Limited | (+)-alpha-dihydrotetrabenazine dosage regimen for treating movement disorders |
-
2022
- 2022-08-16 MX MX2024000841A patent/MX2024000841A/es unknown
- 2022-08-16 TW TW111130745A patent/TW202337465A/zh unknown
- 2022-08-16 IL IL310584A patent/IL310584A/en unknown
- 2022-08-16 WO PCT/US2022/040425 patent/WO2023023026A1/en active Application Filing
- 2022-08-16 JP JP2024503489A patent/JP2024533945A/ja active Pending
- 2022-08-16 EP EP22859024.6A patent/EP4387593A1/en active Pending
- 2022-08-16 CA CA3228824A patent/CA3228824A1/en active Pending
- 2022-08-16 US US17/889,009 patent/US20230071314A1/en active Pending
- 2022-08-16 AU AU2022328761A patent/AU2022328761A1/en active Pending
- 2022-08-16 KR KR1020247005482A patent/KR20240045232A/ko unknown
- 2022-08-16 CN CN202280053996.5A patent/CN117835964A/zh active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP4387593A1 (en) | 2024-06-26 |
US20230071314A1 (en) | 2023-03-09 |
WO2023023026A1 (en) | 2023-02-23 |
KR20240045232A (ko) | 2024-04-05 |
TW202337465A (zh) | 2023-10-01 |
JP2024533945A (ja) | 2024-09-18 |
CA3228824A1 (en) | 2023-02-23 |
IL310584A (en) | 2024-04-01 |
AU2022328761A1 (en) | 2024-03-21 |
MX2024000841A (es) | 2024-05-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5631811B2 (ja) | 長期間送達製剤及びその使用方法 | |
JP5795606B2 (ja) | リスペリドン化合物の徐放送達製剤 | |
US11013683B2 (en) | Paliperidone implant formulation | |
US11173110B2 (en) | Risperidone or paliperidone implant formulation | |
EP2306991B1 (en) | Injectable delivery of microparticles and compositions therefore | |
EP2394664B1 (en) | Antipsychotic injectable depot composition | |
JP2010531807A5 (zh) | ||
JP2013527213A (ja) | 注射用デポ型組成物調合法 | |
EP3655038A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
CN117835964A (zh) | 用于缓释递送vmat2抑制剂的聚合物储库组合物 | |
CN118201599A (zh) | 一种可平稳释放的持续性递送制剂及其制备方法 | |
KR20240056731A (ko) | 항정신병 주사용 서방형 조성물 | |
CN101011341A (zh) | 一种含抗代谢类药物及拓扑酶抑制剂的缓释注射剂 | |
WO2022093722A1 (en) | A liquid injectable composition of donepezil | |
JP2024534540A (ja) | 抗精神病性注入可能持続放出組成物 | |
CN113730340A (zh) | 一种注射用脂肪酸缓释组合物及其制备方法和应用 | |
US8835453B2 (en) | Sustained release implant for granisetron | |
KR101197540B1 (ko) | 장기 전달을 위한 제형 및 그의 이용 방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |