KR100186908B1 - 국소 투여형 치주염 치료제 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 국소 투여형 치주염 치료제 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 항생제가 함유된 생분해성 고분자 마이크로스피어와 수용성 고분자를 혼합하고 증류수를 가하여 하이드로겔을 제조한 후 이를 필름 또는 스트립으로 성형하여 제조한 본 발명의 서방형 치주염 치료제 조성물은, 장기간에 걸쳐 지속적으로 약물효과를 얻을 수 있다.

Description

국소 투여형 치주염 치료제 조성물

본 발명은 국소 투여형 치주염 치료제 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 상세하게는 생분해성 고분자로 제조한 마이크로스피어 내에 항균물질을 함유시키고, 이를 수용성 고분자 기제에 분산시켜 필름 또는 스트립의 형태로 제조함으로써, 장기간에 걸쳐 지속적인 약물 효과를 얻을 수 있도록 한 서방형 치주염 치료제 조성물에 관한 것이다.

치주염은 구강내 미생물의 대사 산물인 독소에 의해 치아주변 지지조직에 생긴 염증으로, 초기 상태인 치은염을 그대로 방치할 경우 잇몸이 붓고 출혈과 심한 구취를 동반하는 치주염으로 발전하게 된다. 치주염이 계속 진행되면 치근막을 지지하는 콜라겐이 파괴되고 치아를 지지하는 치조골이 용해되는데, 이로 인해 치주인대가 분리되어 치주낭이 형성되고, 심한 경우 치아를 손상시키는 진행성 치주질환으로 발전된다.

치주염을 유발하는 병원균의 대부분은 혐기성 세균인 그람음성균으로, 콜라겐아제(collagenase)를 분비하여 치근막의 결체조직인 인대를 파괴하고 이로부터 분비되는 대사물질은 치주염의 발생을 초래한다.

이러한 치주염을 치료하기 위한 기존의 전통적인 요법으로는 스케일링, 큐레테지 및 소파수술 등의 기계적인 방법이 있는데, 이들은 치아 및 치주조직 주변에 서식하는 미생물의 번식환경을 변화시킬 수는 있으나, 미생물은 제어할 수 없기 때문에 치주염이 재발되기 쉽다는 문제점이 있다. 따라서 미생물 자체를 제어하기 위한 항균제 요법 및 염증을 완화시키기 위한 소염제 투약 등 약물요법이 시행되고 있다. 약물요법으로 치주염을 치료하기 위해서는 최소 일주일간 지속적으로 약물투여를 해야 하는데, 경구투여로는 치주조직에까지 도달하는 약물의 농도가 매우 낮기 때문에 과량투여가 요구된다. 따라서 항균제 등의 장기투약으로 인한 내성균의 출현이라든가 신체 다른 기관에 부작용을 일으키는 등 심각한 문제가 발생할 소지가 있게 된다.

이상과 같은 기계적 치료 방법 및 약물요법에 따른 문제점으로 인하여, 치주염이 발생한 치주 조직에 직접 약물을 투약하는 국소투여 제제의 개발을 위한 연구가 활발히 진행되고 있다. 기존의 국소 투여형 제제로는 연고제 및 용액제제가 널리 사용되고 있는데, 이들은 병변 부위에 직접 약물을 투약할 수 있다는 장점은 있으나, 구강내의 침샘에서 분비되는 침 및 음식물의 섭취로 인해 약물이 병변 부위에 장기간 체류하지 못하여 계속적으로 약제를 투약해야 한다는 문제점이 있다.

한편, 치주염은 치아와 치주사이에 작은 치주낭을 형성시키는 특징이 있다. 치주염을 치료하기 위해서는 근본적으로 치주낭 속에 서식하는 미생물을 제거하는 것이 매우 중요하며, 따라서, 치주낭 속에 직접 약물을 투여할 수 있는 제제를 개발하기 위한 연구가 활발히 진행되고 있다. 예를 들어, 미국 특허 제3,911,099호에는 장기 지속형캡슐에 관해 기술되어 있고, 미국 특허 제 4,020,518호에는 타액에 의해 약물이 방출되도록 고안된 부칼 임플랜트, 미국 특허 제3,679,360호에는 국소용 젤, 미국 특허 제3,339,546호에는 국소용 약물 밴디지, 미국 특허 제3,964,164호에는 약물 함유 플라스틱 매스, 미국 특허 제3,219,527호에는 약용 치주 드레싱, 미국 특허 제3,698,362호에는 미소 캡슐화된 약액의 미소액적(droplet), 미국 특허 제3,844,286호에는 약액을 함유한 포옴-필름 기구(foam-film device)가 개시되어 있다. 특히 미국 특허 제3,417,179호, 제2,667,443호, 제2,748,781호 및 제3,942,539호에는 약물이 함유된 섬유상 제제가 개시되어 있고, 미국 특허 제4,175,326호에는 셀룰로오즈 아세테이트로 제조된 중공 섬유 기구(hollow fiber device)에 약물을 함유시킨 제제에 관하여 보고되어 있는데, 이들은 약물의 함유율은 높지만 2시간 이내에 약물의 대부분이 방출된다는 단점이 있다. 최근 에틸렌 비닐아세테이트 고분자 재질로 제조한 섬유에 항균제인 테트라사이클린을 함유시킨, 미국 알자(Alza)사에서 개발한 제제라든가, 폴리카프로락톤 고분자에 미노사이클린 염산염을 분산시켜 제조한 대한민국 특허 등록번호 제055692호의 스트립 제형은 약물이 7일 이상 지속적으로 방출되어 치주염 치료제로서 우수한 것으로 판명되었으나, 비분해성 고분자 재질로 제조되었기 때문에 치료 후 이를 제거해야 하는 불편함이 있고, 또한 재질 자체가 염증을 일으킬 수 있다는 문제점이 있다.

한편 생분해성 제제로는, 미국 특허 제3,991,766호에서 폴리글리콜산 섬유에 약물을 함유시킨 제제에 관하여 보고한 바 있으며, 이밖에도 수용성 하이드록시프로필 셀룰로오즈에 테트라사이클린을 함유시켜 스트립으로 성형 제조한 제제가 알려져 있으나, 이들은 24시간 이내에 제제가 완전히 용해되기 때문에 장기간 약물을 투약해야 하는 치료에는 적합하지 못하다는 단점이 있다.

또한, 치주낭 속에 존재하는 미생물 총인 부착성 프라그 뿐만 아니라 부유성 프라그도 함께 제거하여 치주염을 치료할 수 있는 제제로서, 치주낭에 투여하면 서서히 분해되어 약물이 지속적으로 방출되는 생분해성 고분자로 제조한 마이크로스피어 제제가 알려져 있다. 예를 들어, 바커(Baker) 등은 테트라사이클린이 포함된 락트산과 글리콜산의 공중합체 마이크로스피어를 풀로라닉 F127젤에 현탁시켜서 제조한 제제를 치주낭에 주입할 경우 3내지4일동안 약물이 효과적으로 방출된다고 보고한 바 있으며(Baker, et al., Int. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 238a-238b(1988)), 로터(Lawter) 등은 락트산과 글리콜산의 공중합체에 미노사이클린을 포함시킨 마이크로스피어를 직접 치주낭에 주입할 경우 14일 동안 치주낭에 유효 약물농도를 유지시킬 수 있다고 보고 하였다. (Lawter, et al., Int, Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 230-231(1990)). 이들 생분해성 마이크로스피어를 이용한 치주염 치료제는 1회 투여로 치주낭 속에 유효 약물 농도를 장기간 유지할 수 있고, 미세입자로 제조되었기 때문에 이물감이 느껴지지 않으며, 생분해성이므로 치료후 제거해야 하는 불편함도 없다는 장점이 있다. 그러나, 마이크로스피어는 물에 의해 분해되기 때문에 장기 보관용 젤형으로는 제조할 수 없고 사용직전에 제조하여야 한다는 불편함이 있으며, 또한 젤를 치주낭에 주입하기 위해서는 특수한 투여기기가 필요할 뿐 아니라, 미세입자를 직접 치주낭에 주입하는 경우 미세한 치주낭에 일정 분량씩 효과적으로 투여하기 어렵다는 문제점이 있다.

이에 본 발명자들은 이러한 문제점을 개선하여 생분해성 마이크로스피어를 이용, 효과적으로 치주낭에 투약할 수 있는 제제를 개발하기 위해 계속 연구하던 중, 항균제를 함유한 생분해성 마이크로스피어를 수용성 고분자의 하이드로젤과 혼합하여 얇은 필름 또는 스트립으로 성형한 제제를 치주낭에 끼울 경우, 수용성 고분자는 치주낭 속의 타액과 접촉하여 서서히 붕괴되고 궁극적으로는 마이크로스피어만 치주낭 속에 남게 됨으로써 장기간에 걸쳐 지속적으로 약효를 나타낼 수 있는 효과적인 제제를 개발하여 본 발명의 완성에 이르게 되었다.

즉, 본 발명의 목적은 치주낭에 손쉽게 정량적으로 투입하여 장기간에 걸쳐 지속적으로 약효를 나타낼 수 있는 치주염 치료용 국소투여형 항균제 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.

상기 목적에 따라, 본 발명에서는 항균제가 함유된 생분해성 고분자 마이크로스피어와 수용성 고분자를 포함하는 필름 또는 스트립 형태로 된 서방형 치주염 치료제 조성물을 제공한다.

상기 다른 목적에 따른 본 발명의 치주염 치료용 항균제 조성물의 제조방법은 항균제가 함유된 생분해성 고분자 마이크로스피어와 수용성 고분자를 혼합하여 필름 또는 스트립으로 성형하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.

이하, 본 발명은 좀더 상세하게 설명한다.

마이크로스피어와 수용성 고분자를 이용하여, 본 발명의 치주염 치료용 국소 투여형 항균제 조성물을 제조하는 경우, 마이크로스피어의 약물방출 속도는 7일 이상 일정하게 유지되어야 하고, 수용성 고분자는 약물방출 속도에 영향을 미치지 않아야 하며 인체에 무해한 것으로서 치주낭 투여시 타액과 접촉하여 빠른 시간내에 수화되는 것이 바람직하며, 수화되었을 때 일정기간 동안 점막에 대한 점착성을 갖지 않는 것이 바람직하다.

본 발명의 조성물에서 항균제는 치주염의 치료를 위해 일반적으로 적용되는 항균제를 사용할 수 있는데, 혐기성 세균에 대하여 높은 항균력과 넓은 항균범위를 갖는 것이 바람직하다. 예를 들면 테트라사이클린, 미노사이클린, 옥시사이클린과 같은 테트라사이클린 계열 항균제 또는 이들의 염들이 바람직하고, 이 밖에도 메트로니다졸, 클로로헥시딘 등이 사용될 수 있는데, 특히 미노사이클린 염산염과 테트라사이클린 염산염이 가장 바람직하다.

본 발명의 마이크로스피어를 제조하는데, 사용되는 생분해성 고분자로서는, 가수분해되어 인체에 무해한 물과 이산화탄소로 분해될 수 있는 알파 하이드록시 카르복실산 유도체의 중합체, 예를 들어 글리콜산 중합체, 락트산 중합체 또는 락트산과 글리콜산의 공중합체가 바람직하다. 이들 중합체의 분자량은 마이크로스피어의 약물방출 기간 및 분해에 매우 중요한 영향을 미치는데, 분자량 4,000 내지 50,000 범위의 것이 바람직하고, 5,000내지 15,000범위가 가장 바람직하다.

마이크로스피어는 이와 같은 생분해성 고분자를 디클로로메탄에 녹이고 여기에 입경 10㎛이하로 미세하게 분쇄한 약물입자를 현탁시켜 고분자 용액을 제조한 후, 이 고분자 용액을 5% 폴리비닐알콜 수용액에 가하여 유화시킨 다음 디클로로메탄을 증발시켜 제조한다. 마이크로스피어 내에 함유되는 약물의 양은 생분해성 고분자에 대하여 약10내지30중량%가 바람직하고, 특히 20내지25중량%가 가장 바람직하다. 또한, 마이크로스피어의 입자크기는 약물의 함량 및 약물의 방출 속도에 중요한 영향을 미치는데, 평균입자 크기 1내지500㎛의 마이크로스피어를 사용할 수 있으며, 10내지200㎛가 바람직하고, 특히 20내지150㎛가 가장 바람직하다. 마이크로스피어의 약물방출 특성은 7일 이상 지속적으로 방출되고 20일 이내에 종결되는 것이 바람직하다.

본 발명의 조성물에 사용되는 수용성 고분자는, 인체에 무해하고 물에 용해되어 수용액상에서 점착성을 띠는 것으로, 건조 후 필름 또는 스트립으로 성형 가능한 것이 바람직하다. 여기에는 폴리사카라이드 등의 천연 고분자 및 수용성 합성 고분자가 포함될 수 있는데, 천연 고분자에는 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 알긴산나트륨, 덱스트란, 펙틴 및 키토산 등을 예로 들 수 있으며, 합성 고분자에는 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜 및 에틸렌옥사이드와 프로필렌옥사이드의 공중합체 등을 예로 들 수 있다. 이중에서도 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오즈 및 알긴산나트륨이 바람직하고, 특히 알긴산나트륨이 가장 바람직하다.

이어서, 상기 항균제가 함유된 마이크로스피어를 수용성 고분자와 혼합하여 본 발명의 조성물을 제조하는 단계를 설명한다.

먼저 미세입자의 수용성 고분자와 상기 항균제가 함유된 서방형 마이크로스피어를 잘 혼합하여 혼합 조성물을 제조하는데 이 때 혼합비율은 제제의 투여용적에 있어서 중요한 요인이 될 뿐 아니라, 투여후 수용성 고분자가 수화되어 부피가 증가하여 치주낭으로부터 마이크로스피어가 소실되는 정도에도 큰 영향을 미친다. 따라서 수용성 고분자는 가능한 최소를 사용하는 것이 바람직한데, 전체 혼합 조성물 중 수용성 고분자의 비율은 5내지 50중량%로 하는 것이 바람직하고, 5내지30중량%가 더욱 바람직하다.

이어서 상기 수용성 고분자와 마이크로스피어의 혼합 조성물에 증류수를 가하고 잘 혼합하여 마이크로스피어가 현탁된 수용성 고분자의 하이드로젤을 제조한다. 이 때 수용성 고분자의 농도, 즉 증류수의 첨가량은 조성물을 필름 또는 스트립으로 성형하는데 있어서 매우 중요한 요인이 되는데, 첨가하는 증류수의 양이 너무 많으면 필름 또는 스트립으로 성형하기 어렵고, 증류수의 양이 너무 적으면 하이드로젤 내에 마이크로스피어를 균일하게 분산시키기 어려워 약물함량이 균일한 필름 또는 스트립을 제조하기 어렵다. 따라서 이와 같은 점을 고려하여 수용성 고분자가 50 중량% 이하로 함유된 하이드로젤을 형성할 수 있도록 증류수를 가하는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 수용성 고분자의 농도가 1내지20중량%가 되도록 증류수를 가하여 하이드로젤을 제조한다.

상기와 같이 제조한 마이크로스피어 함유 수용성 고분자의 하이드로젤 조성물을 가지고 치주낭 속에 주입할 수 있도록 다음과 같이 필름 또는 스트립으로 성형한다. 먼저, 상기 하이드로젤을 아크릴판 또는 금속판에 고르제 펴고 실리콘으로 코팅된 폴리에스테르 필름을 덮은 후 로울러로 압착하여 두께를 균일하게 한다. 이어서 폴리에스테르 필름을 제거하고 공기중에서 건조하여 필름을 얻은 후, 치주낭에 하나씩 주입할 수 있도록 절단한다. 다른 방법으로는 상기 수용성 고분자의 하이드로젤을 크기가 일정하게 제조한 형틀에 가하고 압착한 후 건조하여 스트립을 얻을 수 있다. 이와 같은 필름 또는 스트립을 제조하는데 있어서는, 치주낭의 크기 등을 고려하여 필름 또는 스트립의 두께를 결정한다. 필름 또는 스트립의 두께는 2mm이하가 바람직하고, 특히 0.1내지 1.0mm이 더욱 바람직하다. 또한, 각 투여 제형의 크기는 가로 6mm, 세로 2mm인 것이 바람직하고, 특히 스트립형은 가로 6mm, 세로 2mm 및 두께 0.1내지 2mm인 쇄기형으로 제조하는 것이 바람직하다.

본 발명의 조성물에서 수용성 고분자가 알긴산나트륨인 경우에는, 마이크로스피어 함유 알긴산나트륨 필름 또는 스트립으로 제조한 후, 이를 2가 또는 3가 양이온 염화물의 수용액으로 코팅하여 수화 후의 점착성을 제거하고, 스트립의 분해시간을 연장시키는 것이 바람직하다. 양이온 염화물로는 염화칼슘, 염화마그네슘, 염화바륨 및 염화알루미늄이 바람직한데, 특히 염화칼슘은 3시간 이내의 짧은 기간내에 타액에 의해서 수화되는 제형에 사용되는 것이 적당하고, 염화바륨은 1내지 2주일동안 제형이 유지되는 장기간 제형에 적당하다. 이들 2가 또는 3가 양이온 염화물의 수용액중 농도는 1내지 10%가 바람직하며, 특히 2내지 5%가 더욱 바람직하다. 코팅 방법으로 염화물 수용액에 필름 또는 스트립을 담근 후 건조시키는 방법과 필름 또는 스트립에 염화물 수용액을 스프레이하는 방법이 있는데, 스프레이에 의하여 코팅하는 방법이 바람직하다.

상기와 같이 제조된 본 발명의 치주염 치료제 조성물은 치주염에 의해서 생성된 치주낭에 필름 또는 스트립형 제제로서 투입하여, 수용성 고분자는 타액에 의하여 수화되어 용해되고, 항균제를 방출하는 생분해성 마이크로스피어만 치주낭 속에 남아 1내지2주일 동안 서서히 항균제를 방출할 수 있게 된다.

본 발명의 조성물은 국소 투여형 제제이므로 필요한 최소량의 약물을 치주낭에 정량적으로 투입할 수 있고, 지속적 서방형 마이크로스피어를 함유하고 있으므로 1회 투여로 일주일 이상의 장기간에 걸쳐 약물투여 효과를 얻을 수 있으며, 따라서, 약물의 투여효과를 극대화시킬 수 있으면서도 사용이 편리하다는 장점이 있다.

이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 보다 상세히 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.

[제조예 1 : 항균제 함유 생분해성 마이크로스피어 제조]

분자랑 7,500인 폴리락트산 1.4g과 입자크기가 10㎛ 이하인 미노사이클린 염산염 0.6g을 디클로로메탄 2㎖에 가하고 잘 저어서 미노사이클린 염산염이 분산된 폴리락트산 용액을 제조하였다. 이 용액을 5% 폴리비닐알콜 수용액에 가하고 잘 저어 주면서 유화시킨 다음, 실온에서 서서히 디클로로메탄을 증발시켜 마이크로스피어를 제조한 후, 건조시켜 미노사이클린 함유 폴리락트산 마이크로스피어를 얻었다(평균 입자크기 100㎛, 약물 함유량 24 중량%).

[제조예2 내지 제조예 5]

항생제 함유 마이크로스피어의 조성을 표1과 같이 하는 것을 제외하고는, 실시예1과 동일한 방법으로 실시하여 항균제 함유 마이크로스피어를 제조하였다. 이들의 입자크기 및 약물 함유량을 하기 표1에 나타내었다.

[실시예 1 : 마이크로스피어 함유 히드록시프로필 셀룰로오즈 필름 제조]

상기 제조예 1의 마이크로스피어 0.8g과 히드록시프로필 셀룰로오즈 0.2g을 잘 혼합한 후, 증류수 2.0g을 가하고 혼합하여 마이크로스피어 함유 하이드로젤을 제조하였다. 가로 10cm, 세로 10cm 및 깊이 0.5cm인 아크릴로 제조한 밑면이 막힌 상자에 상기 하이드로젤을 가하여 고르게 펴고 윗면에 실리콘 코팅된 폴리에스테르 필름을 덮고 로울러로 압착한 후, 폴리에스테르 필름을 제거하고 실온에서 건조시켰다.

이어서 제조된 필름을 가로 6mm, 세로 2mm 내외의 적당한 크기로 절단하였다.

[실시예 2 : 마이크로스피어 함유 히드록시프로필 셀룰로오즈 스트립 제조]

상기 실시예1과 동일한 방법으로 마이크로스피어 함유 하이드로젤을 제조한 후, 가로 6mm, 세로2mm 및 깊이 0.1mm 내지 0.5mm인 쇄기형의 형틀에 가하여 고르게 펴고, 윗면에 실리콘 코팅된 폴리에스테르 필름을 덮고 로울러로 압착한 다음, 폴리에스터 필름을 제거하고 실온에서 건조시켜 제조된 스트립을 형틀으로부터 분리하였다.

[실시예 3 : 마이크로스피어 함유 알긴산나트륨 필름 제조]

상기 제조예2의 마이크로스피어 0.85g과 알긴산나트륨 0.15g을 잘 혼합한 후, 증류수 1.5g을 가하고 혼합하여 마이크로스피어 함유 하이드로젤을 제조하였다. 이어서 수득된 하이드로젤을 실시예 1과 동일한 방법으로 필름을 제조하였다.

[실시예 4 : 마이크로스피어 함유 알긴산칼슘 필름 제조]

상기 실시예3에서 제조한 마이크로스피어 함유 알긴산나트륨 필름이 2% 염화칼슘 수용액을 스프레이하고, 실온에서 건조시킨 후 진공펌프로 건조시켜 알긴산칼슘 필름을 제조하였다.

[실시예 5 내지 실시예 13]

상기 제조예2 내지 5에서 제조된 항생제 함유 마이크로스피어를 이용하여 상기 실시예1 내지 4와 동일한 방법으로 스트립 및 필름을 제조하였다. 그 결과는 하기 표2에 나타내었다.

[효과시험예 1 : 약물방출 시험]

상기 실시예에서 제조된 필름 또는 스트립을 pH 7.4인 인산완중용액에 넣고 37℃의 항온수조에서 온도를 유지시키면서, 시간에 따른 약물 방출량을 UV 흡광도로 분석하였다. 그 결과는 표3에 나타내었다.

Claims (8)

1. 항균제가 함유된 생분해성 고분자 마이크로스피어와, 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 펙틴, 알긴산나트륨 및 덱스트란으로 이루어진 그룹에서 선택된 적어도 하나의 수용성 고분자를 95:5내지 50:50의 중량비로 포함하는, 필름 또는 스트립 형태의 치주낭 삽입용 서방형 치주염 치료제 조성물.
2. 제1항에 있어서, 상기 항균제가 테트라사이클린, 미노사이클린, 옥시사이클린, 클로로헥시딘, 메트로니다졸 및 이들의 염으로 이루어진 그룹에서 선택된 적어도 하나임을 특징으로 하는 조성물.
3. 제1항에 있어서, 상기 생분해성 고분자가 폴리락트산, 폴리글리콜산 및 락트산과 글리콜산의 공중합체로 이루어진 그룹에서 선택된 적어도 하나임을 특징으로 하는 조성물.
4. 항균제가 함유된 생분해성 고분자 마이크로스피어와 수용성 고분자를 95: 5내지 50:50의 중량비로 혼합하고 상기 수용성 고분자의 농도가 1내지20 중량%가 되도록 증류수를 가하여 하이드로젤을 제조하는 단계 및 상기 하이드로젤을 필름 또는 스트립으로 성형하는 단계를 포함하는 서방형 치주염 치료제 조성물의 제조방법.
5. 제4항에 있어서, 상기 수용성 고분자가 알긴산나트륨인 것을 특징으로 하는 방법.
6. 제5항에 있어서, 상기 성형된 필름 또는 스트립을 2가 또는 2가 양이온 염화물의 수용액으로 코팅하는 단계를 더욱 포함하는 방법.
7. 제6항에 있어서, 양이온 염화물이 염화칼슘, 염화마그네슘, 염화알루미늄 또는 염화바륨인 것을 특징으로 하는 방법.
8. 제6항에 있어서, 2내지 5% 농도가 2가 또는 3가 양이온 염화물의 수용액을 스프레이하여 코팅하는 것을 특징으로 하는 방법.