KR100232645B1 - 국소 투여형 생분해성 서방형 치주염 치료제 조성물 및 그 제조 방법 - Google Patents

국소 투여형 생분해성 서방형 치주염 치료제 조성물 및 그 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 국소 투여형 생분해성 서방형 치주염 치료제 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 생분해성 고분자로 제조한 마이크로스피어(microsphere)내에 치주염 치료에 유효한 생리활성물질을 함유시키고, 이를 수용성 고분자와 혼합하여 필름(film) 또는 스트립(strip)의 형태로 제조하고, 이에 더하여 이 제제를 금속 양이온 염의 수용액으로 코팅함으로써 장기간에 걸쳐 지속적인 약물 효과를 얻을 수 있도록 하며, 제제의 붕해시간을 조절하여 치주낭 내에서 장기간 머물 수 있도록 제조한 국소 투여형 생분해성 서방형 치주염 치료제 조성물에 관한 것이다.
이와 같은 방법으로 제조한 본 발명의 국소 투여형 생분해성 서방형 치주염 치료제 조성물은 핀셋 등에 의해 간편하게 치주낭에 투여될 수 있으며, 필요 최소량의 약물을 장기간에 걸쳐 지속적으로 방출하여 병소 이외의 부위에 대한 부작용을 최소화할 수 있고, 치료 효과를 극대화할 수 있으며 환자에게는 불편함을 주지 않을 수 있다.

Description

국소 투여형 생분해성 서방형 치주염 치료제 조성물 및 그 제조 방법
본 발명은 국소 투여형 생분해성 서방형 치주염 치료제 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 상세하게는 생분해성 고분자로 제조한 마이크로스피어(microsphere) 내에 치주염 치료에 유효한 생리활성물질을 함유시키고, 이를 수용성 고분자와 혼합하여 필름(film) 또는 스트립(strip)의 형태로 제조하고 이에 더하여 이 제제를 칼슘 또는 바륨 등 금속 양이온 염의 수용액으로 코팅함으로써, 장기간에 걸쳐 지속적인 약물 효과를 얻을 수 있도록 하며, 제제의 붕해시간을 조절하여 치주낭 내에서 장기간 머무를 수 있도록 제조한 국소 투여형 생분해성 서방형 치주염 치료제 조성물에 관한 것이다.
치주염은 구강내 미생물의 대사 산물인 독소에 의해 치아주변 지지조직에 생긴 염증으로, 초기 상태인 치은염을 그대로 방치할 경우 잇몸이 붓고 출혈과 심한 구취를 동반하는 치주염으로 발전하게 된다. 치주염이 계속 진행되면 치근막을 지지하는 콜라겐이 파괴되어 치아를 지지하는 치조골이 용해되는데, 이로 인해 치주인대가 분리되어 치주낭이 형성되고, 심한 경우 치아를 손상시키는 진행성 치주질환으로 발전된다.
치주염을 유발하는 병원균의 대부분은 혐기성 세균인 그람 음성균으로, 콜라 게나제를 분비하여 치근막의 결체조직인 인대를 파괴하고, 그 결과 생성된 대사산물은 치주염의 발생을 초래한다.
진행성 치주질환의 예방과 치료를 위해서는 치주낭내 치태의 제거가 필수적이며, 이러한 세균성 치태의 제거를 위한 방법은 크게 기계적 방법과 화학적 요법으로 나눌 수 있다. 기계적 방법으로는 스케일링, 치근활택술 등이 있으며 환자의 지속적인 치태관리 능력을 요구하나 해부학적으로 칫솔질이 어려운 부위에는 제한된 효과를 가져오는 단점이 있다. 이와 같은 단점을 보완하기 위하여 화학요법을 통한 치태조절의 연구가 진행되어 왔는데, 기구가 도달하기 어려운 깊은 부위에 존재하는 세균을 제거하는데 이 방법이 매우 효과적인 것으로 보고되었다.
화학요법에는 여러 종류와 방법들이 있지만 임상적으로 추구해야할 중요한 점은 감염부위에서 치태조절물질의 유효농도가 오랫동안 부작용 없이 유지될 수 있도록 하는 것이다.
화학요법을 사용하는 방법에는 항생제 용액으로 감염부위를 세척하거나 전신적으로 항생제를 투여하는 방법이 있다. 항생제 용액을 국소적으로 처리하는 방법은 치은 염하의 깊은 부위까지 항생제가 도달할 수 없거나 지속 시간이 짧아 치주질환 원인균을 제거하는데 한계가 있는 것으로 알려져 있다. 전신적으로 투여하는 경우는 치주질환의 치료에 효과적임이 보고되었으나, 감염부위에 효과적인 약물농도를 유지하기 위해서는 과량의 약물을 투여해야 하며 그로 인한 부작용, 내성균의 증가와 장내세균에 대한 유해한 작용 등의 문제점을 갖고 있다. 따라서 이러한 단점을 극복하기 위해서 치주낭 내로 직접 약제를 투여하기 위한 연구가 진행되어 왔는데, 테트라사이클린(tetracycline)을 국소적으로 투여한 경우 전신적으로 투여한 약물의 1/1,000의 용량으로도 동일한 효과를 얻을 수 있다고 한다(Goodson, J. M. et al., J. Periodontol, 56 265-272, 1985).
그러므로 상기와 같은 문제점들을 해결하면서 최소의 부작용과 최대의 효과를 얻기 위한 방법으로 항균제 등의 생리활성 물질을 함유한 방출 조절 시스템(controlled release system)을 이용한 국소 약물 송달 체제(local drug delivery system)의 개발이 시도되어 오고 있다.
국소 약물 송달 체제를 이용하여 치주염을 치료하기 위해서는 몇가지 해결해야 하는 문제점이 있다.
첫째로, 항균제 등 생리활성 물질을 치주낭에 전달하기 위해서는 약제를 운반할 수 있는 물질이 필요하다. 현재까지 개발된 많은 전달 물질은 생체 비흡수성 물질로서 약제가 완전히 방출된 후 반드시 제거해야 하며, 만약 제거되지 않고 방치해 둔다면 계속적인 자극원이 되어 오히려 치주조직의 재생에 방해가 된다.
미국특허 제5,599,553호에는 미노사이클린(minocycline) HCI과 폴리카프로락톤(polycprolactone)을 혼합하여 스트립 형태로 제조해서 치주낭 속에서 7일간 약물이 방출되는 제제가 보고되어 있는데, 폴리카프로락톤은 생체내에서 분해되는데 너무 많은 시간이 필요하므로 약물 방출이 종료된 후 이 제제를 반드시 제거해야 한다는 문제점이 있다.
둘째로, 치주염을 치료하기 위해서는 치주낭 내에 유효 약물 농도가 장기간 유지되어야 한다. 치주염 치료를 위해서 미노사이클린 HCl과 같은 항균제인 경우 최소한 7일에서 10일간 유효 약물 농도를 유지해야 한다는 보고가 있으며(Lawter J. R. et al., Int. Symp. Cont. Rel. Bioact. Mater., 230-231. 1990). 치과 질환은 만성질환이므로 치료제는 구강내에 가능한 한 오랫동안 존재해야 한다고 한다(Friedman M. et al., Pharmaceutical Research, Vol, 7, No.,4,313-317, 1990). 이 밖에도 약제를 경구 투여할 경우 2주일 이상 투여했을 때 치주염 치료에 효과적이었다는 연구 결과가 널리 알려져 있다(Liljenberg B. et al., J. Clin. Periodontol., 7, 48∼61, 1980).
미국 특허 제4,933,182호에는 고분자로 구성된 미세 입자(microparticle)를 수용성 고분자로 구성된 연속상(continuous phase)에 분산시키고 여기에 한가지 또는 그 이상의 약물을 함유시킨 제제에 대한 내용이 기술되어 있다. 이러한 제제는 한가지 이상의 약물을 독립적인 형태로 방출시킬 수 있고 환자에게 불쾌감을 주지 않는다는 장점을 가지고 있으나, 6시간 정도만에 약물이 모두 방출되므로 잦은 투여가 필요하다는 문제점을 가지고 있다.
셋째로, 투여하기가 편리하고 사용하는 약물을 기준으로 정량적인 투여가 이루어져야 한다.
미국특허 제4,175,326호에는 셀룰로우즈 아세테이트(cellulose acetate)로 제조한 중공사 형태(hollow fiber device)에 약물을 함유시킨 제제가 보고되어 있다. 이 제제를 치주낭에 투여하기 위해서는 약물 투여량에 해당하는 길이로 섬유를 절단하고 이를 치아에 감은 후 치주낭 쪽으로 약간 밀어 넣는 식으로 투여해야 하는데, 이러한 방법은 약물을 정량적으로 치주낭에 투여하기에는 불편하다는 단점이 있다.
WO Al 92/07555호와 미국특허 제5,324,520호에는 투여전에는 액상으로 존재하다가 치주낭에 투여되어 체액이나 체온과 접하여 약간 굳어져서 투여한 위치에 겔 상태로 존재하는 제제(in situ gel)가 보고되어 있다. 이들 제제들은 투여전에 액체 상태이므로 투여를 위해서는 주사기 형태의 특별한 투여 장치가 필요하며, 역시 정량적으로 투여하기에는 불편하다는 문제점을 가지고 있다.
한편, 상기한 생분해성과 지속적인 약물 방출이라는 두가지의 문제점을 해결하기 위한 제제로서 치주낭에 투여하면 서서히 분해되어 약물이 지속적으로 방출되는 생분해성 고분자로 제조한 마이크로스피어 제제가 알려져 있다. 예를 들어, 테트라사이클린이 포함된 PLGA 마이크로스피어를 풀루로닉RF127 겔(PluronicRF127 gel)에 현탁시켜 제조한 제제를 치주낭에 주입한 예가 보고되었고(EP Al 244118) 또한, PLGA에 미노사이클린을 포함시킨 마이크로스피어를 직접 치주낭에 주입할 경우 14일 동안 치주낭에 유효 약물 농도를 유지시킬 수 있다는 보고가 있으며(Lawter J. R. et al., Int. Symp. Cont. Rol. Bioact. Mater.,230-231, 1990). 이를 특허화한 USP 5,366,733이 있다. 이들 생분해성 마이크로스피어를 이용한 치주염 치료제는 1회 투여로 치주낭 속에 유효 약물 농도를 장기간 유지할 수 있고 미세 입자로 제조되었기 때문에 이물감이 느껴지지 않으며, 생분해성이므로 치료후 제거해야 하는 불편함도 없다는 장점이 있다. 그러나, 마이크로스피어는 물에 의해 분해되기 때문에 장기 보관용 겔 형태로는 제조할 수 없고, 사용직전에 제조해야 한다는 불편함이 있으며, 또한 겔을 치주낭에 주입하기 위해서는 특수한 투여 기기가 필요할 뿐만 아니라, 미세 입자를 직접 치주낭에 주입하는 경우 치주낭에 일정 분량씩 효과적으로 투여하기가 어렵다는 문제점이 있다.
따라서 이상적인 치주염 치료제를 개발하기 위해서는 생분해성 물질을 사용하여 약물의 방출을 조절하며, 지속적인 유효 농도를 유지하고, 편리하게 투여할 수 있으며 환자가 불편함을 느끼지 않도록 해야 한다.
이에 본 발명자들은 앞에서 언급한 세가지의 문제점을 개선한 이상적인 치주염 치료제를 개발하기 위해 연구를 계속하여 오던 중, 치주염 치료에 효과적인 생리활성 물질을 함유한 생분해성 마이크로스피어를 수용성 고분자의 하이드로겔과 혼합하여 얇은 필름 또는 스트립으로 성형한 후, 이 제제를 치주낭에 끼울 경우, 수용성 고분자는 치주낭 속의 타액 및 치은 열구액과 접촉하여 서서히 붕괴되고 궁극적으로는 마이크로스피어만 치주낭 속에 남게 됨으로써 장기간에 걸쳐 지속적으로 약효를 나타낼 수 있고, 또한 이 제제에 Ca2+이나 Ba2+같은 양이온 염의 수용액을 스프레이 코팅하면 제제의 붕해시간을 조절할 수 있다는 사실을 발견함으로써, 이를 이용하여 더욱 효과적인 치주염 치료제를 개발하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 치주낭에 손쉽게 정량적으로 투입하여 장기간에 걸쳐 지속적으로 약효를 나타낼 수 있는 국소 투여형 생체분해성 서방형 치주염 치료제 조성물 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.
제1도는 본 발명의 치료제를 투여한 실험군과 치료제를 투여하지 않은 대조군의 치태지수를 비교한 그래프이고,
제2도는 본 발명의 치료제를 투여한 실험군과 치료제를 투여하지 않은 대조군의 치은지수를 비교한 그래프이고,
제3도는 본 발명의 치료제를 투여한 실험군과 치료제를 투여하지 않은 대조군의 치주낭 깊이를 비교한 그래프이고,
제4도는 본 발명의 치료제를 투여한 실험군과 치료제를 투여하지 않은 대조군의 출혈지수를 비교한 그래프이고,
제5도는 본 발명의 치료제를 투여하지 않은 대조군의 각주간 전체 미생물 중 구균, 비활동선 간균, 활동성 간균 및 나선균의 비율의 변화를 나타낸 그래프이고,
제6도는 본 발명의 치료제를 투여한 실험군의 각주간 전체 미생물 중 구균, 비활동성 간균, 활동성 간균 및 나선균의 비율의 변화를 나타낸 그래프이고,
제7도는 본 발명의 치료제를 투여한 실험군에서 검게 염색된 박테로이드의 군체 형성 단위가 치료제를 투여하지 않은 대조군에 비하여 감소한 것을 나타낸 그래프이고,
제8도는 호기성 혈액 아가판에서의 세균 배양 결과, 본 발명의 치료제를 투여한 실험군에서 군체 형성 단위가 치료제를 투여하지 않은 대조군에 비하여 감소한 것을 나타낸 그래프이고,
제9도는 혐기성 혈액 아가판에서의 세균 배양 결과, 본 발명의 치료제를 투여한 실험군에서 군체 형성 단위가 치료제를 투여하지 않은 대조군에 비하여 감소한 것을 나타낸 그래프이다.
상기 목적에 따라, 본 발명에서는 치주염 치료에 효과적인 생리활성 물질이 함유된 생분해성 고분자 마이크로스피어와 수용성 고분자를 포함하는 필름 또는 스트립 형태로 된 국소 투여형 생분해성 서방형 치주염 치료제 조성물 및 이 조성물에 Ca2+이나 Ba2+등 양이온 염의 수용액을 코팅하여 붕해시간이 조절되는 국소 투여형 생분해성 서방형 치주염 치료제 조성물을 제공한다.
또한 본 발명에서는 상기 조성물의 제조방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 좀 더 상세하게 설명한다.
본 발명의 치주염 치료제에 사용될 수 있는 생리활성 물질로는 항균제, 국소 마취제, 소염 진통제 및 부신피질 호르몬 등이 포함된다.
항균제로는 치주염의 치료를 위해 일반적으로 사용하는 암피실린(amphicillin), 아목시실린(amoxicillin), 에리스로마이신(erythromycin), 테트라사이클린(tetracycline), 미노사이클린(minocycline), 옥시테트라사이클린(oxytetracycline), 독시사이클린(doxycyclin), 메트로니다졸(metronidazol), 바시트라신(bacitracin), 키타사마이신(kitasamycin), 스피라마이신(spiramycin), 오르니다졸(ornidazloe) 및 이들의 염 등을 예로 들 수 있으며;
국소 마취제로는 리도카인(lidocaine), 프로카인(procaine), 디부카인(dibucaine) 및 벤조카인(benzocaine) 등을 예로 들 수 있고;
소염 진통제로는 디클로페낙(diclofenac), 플루비프로펜(flubiprofen), 이부프로펜(ibuprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 아스피린(asairin), 메페남산(mefenamic acid) 및 아세트아미노펜(acetaminophen) 등; 그리고
부신피질 호르몬제로서는 덱사메타손(dexamethasone), 트리암시놀론 아세토나이드(triamcinolone acetonide), 하이드로코티손(hydrocortisone), 에피하이드로코티손(epihydrocortisone) 등을 예로 들 수 있다.
본 발명의 마이크로스피어를 제조하는데 사용되는 생분해성 고분자로는, 가수분해되어 인체에 무해한 물과 이산화탄소로 분해될 수 있는 알과 하이드록시 카르복실산 유도체의 유도체, 예를 들어 글리콜산 중합체(poly glycolic acid, 이하 “PGA”라 약칭함), 락트산 중합체(poly lactic acid, 이하 “PLA”라 약칭함) 또는 락트산과 글리콜산의 공중합체(poly lactic-co-glycolic acid, 이하 “PLGA”라 약칭함)가 바람직하다. 이들 중합체의 분자량은 마이크로스피어의 약물 방출 기간 및 분해에 매우 중요한 영향을 미친다. 이들 PLA, PGA, PLGA 계통의 고분자들은 대개 분자량이 증가할수록 약물의 방출과 분해에 오랜 시간이 소요되며 PGA 보다는 PLA가 D,L-PLA 보다는 L-PLA가 오랜 시간이 소요된다. 따라서 락트산(lactic acid)과 글리콜산(glycolic acid)의 공중합체인 PLGA의 경우에는 락트산의 비율이 증가할수록, 그리고 L-락트산을 사용할수록 약물의 방출과 분해에 많은 시간이 소요된다. 이같은 성질을 잘 활용하면 마이크로스피어의 약물 방출 기간을 원하는 대로 조절할 수 있게 된다. 따라서 치주염 치료를 위해서 약물 방출 기간을 약2주일로 설정할 때에는 분자량 4,000 내지 50,000 범위의 것이 바람직하고, 5,000 내지 15,000 범위가 가장 바람직하다. 한편 앞서 언급한 약물들을 복합적으로 투여하려면 각 약물에 대해 각각 다른 분자량을 가지는 고분자를 사용하여 마이크로스피어를 따로 제조하면 되며 이 경우 각 약물들은 서로 독립적인 방출 패턴(release pattern)을 보이게 된다.
본 발명자들은 생리활성 물질을 함유하는 마이크로스피어를 치주낭에 정량적으로 투여하기 위한 방법으로 수용성 고분자의 하이드로겔과 마이크로스피어를 혼합하여 필름이나 스트립 형태로 제조하는 방법을 고안하였다. 즉, 마이크로스피어가 원래의 형태를 유지한 채로 수용성 고분자의 하이드로겔과 혼합되어 필름 또는 스트립 형태로 제조될 경우 각 필름이나 스트립에 들어 있는 마이크로스피어의 양이 일정하게 되며, 마이크로스피어와 수용성 고분자의 혼합비율에 의해 치주낭에 실제로 투여되는 약물의 양이 결정되어 정량적인 투여가 가능해진다.
본 발명의 조성물에 사용되는 수용성 고분자는 인체에 무해하고 물에 용해되어 수용액상에서 점착성을 띠는 것으로, 건조후 필름 또는 스트립으로 성형 가능한 것이 바람직하다. 사용되는 수용성 고분자로는 폴리사카라이드(polysadccharide)계 고분자가 바람직하며, 펙틴(pectin), 카라지난(carrageenan), 겔란(gelan), 알긴산 나트륨(sodium alginate), 키토산(chitosan) 등을 예로 들 수 있다.
본 발명에서는 마이크로스피어 함유 수용성 고분자 필름 또는 스트립을 제조한 후, 이를 양이온 염의 수용액으로 코팅하여 필름 또는 스트립의 붕해시간을 연장시키는 것이 가능해진다. 수용성 고분자로 제조한 필름 또는 스트립은 그대로 치주낭에 투여할 경우 타액이나 치은 열구액 등의 체액과 접하게 되면 바로 팽윤(swelling)되기 시작하며 이때 필름 또는 스트립의 일부가 치주낭 밖으로 밀려나올 가능성이 있게 된다. 따라서 약물을 치주낭 내로 방출하기도 전에 제제의 일부가 손실될 우려가 있으며 이렇게 된다면 실제로 치주낭 내에 전달되는 약물의 양이 감소하여 바람직한 치료 효과를 얻지 못할 수 있다. 이러한 가능성을 없애기 위하여 본 발명자들은 수용성 고분자와 금속 이온의 착물을 고안하게 되었다. 즉, 수용성 고분자는 금속의 양이온과 착물을 형성할 경우 물에 대한 용해도가 감소하며 팽윤되는 속도도 느려지게 된다. 따라서 투여 초기에 제제의 일부가 치주낭 밖으로 소실될 가능성이 없어지게 되고 투여된 제제는 더욱 확실하게 치주낭 내에 머무르며 약물을 방출하게 된다.
한편, 금속의 양이온의 종류에 따라서 물에 대한 용해도 및 팽윤 속도가 달라지게 되므로 치료 기간 등을 고려하여 적당한 금속 이온을 선택할 수 있다. 양이온 염으로는 염화칼슘, 염화마그네슘, 염화바륨 및 염화알루미늄이 바람직한데, 특히 염화칼슘은 3시간에서 6시간 정도의 짧은 시간내에 타액 또는 치은 열구액에 의해서 수화되는 제형에 사용되는 것이 적당하고, 염화바륨은 1 내지 2주일 동안 제형이 유지되는 장기간 제형에 적당하다. 따라서, 수용성 고분자를 이용하여 필름이나 스트립은 스프레이 코팅 등 간단한 조작을 통해 제조하는 것이 가능하게 되고, 금속 이온이 결합되지 않은 제제는 투여후 2시간 이내, 칼슘-폴리사카라이드 제제는 투여후 3에서 6시간 내외, 바륨-폴리사카라이드 제제는 투여 후 1주일 이상 제제의 형태가 치주낭 내에서 유지되게 된다. 각 제제는 붕해가 일어나게 되면 약물을 함유하는 마이크로스피어만 치주낭 내에 계속 남아서 약물을 지속적으로 방출하게 된다.
결국, 본 발명에서는 수용성 고분자와 마이크로스피어의 필름 또는 스트립형 제제를 사용함으로써 약물을 정량적으로 치주낭에 투여하는 것이 가능하게 되며, 양이온 염의 수용액으로 코팅함으로써 제형의 붕해시간을 적절히 조절하여 치주낭 내에서 제제의 머무름성을 더욱 확실하게 조절할 수 있도록 하였다.
이어서 본 발명의 국소 투여형 생분해성 서방형 치주염 치료제 조성물을 제조하는 방법은
1) 생분해성 고분자를 용매에 녹이고 여기에 미세하게 분쇄한 약물 입자를 현탁시킨 후 이를 비이온성 계면활성제가 함유되어 있는 수용액에 가하여 유화시키고 증류수로 희석한 후 용매를 건조하여 마이크로스피어를 만드는 단계(단계1);
2) 단계1에서 제조한 마이크로스피어와 수용성 고분자를 혼합하고 증류수를 가하여 하이드로겔을 제조하는 단계 (단계2);
3) 단계2에서 제조한 하이드로겔을 필름 또는 스트립으로 성형하여 조성물을 제조하는 단계 (단계3); 및
4) 단계3에서 제조한 조성물에 양이온 염의 수용액을 스프레이 코팅하고 건조하는 단계(단계4)로 이루어진다.
본 발명의 국소투여형 생분해성 서방형 치주염 치료제 조성물 제조에 사용 가능한 용매에는 메틸렌 클로라이드(methylene chloride)가 있다.
이하 본 발명의 국소투여형 생분해성 서방형 치주염 치료제 조성물의 제조 방법을 단계별로 상세히 설명한다.
[Ⅰ. 1단계]
본 발명에 사용되는 마이크로스피어는 본 발명자들이 출원하고 본 발명의 우선권 주장의 기초가 된 수용성 항생제를 함유하는 서방성 마이크로스피어의 제조 방법(대한민국 특허출원 제9510671호)에 의하여 제조한다. 즉 2주일 정도의 단기간에 집중적으로 약물이 방출되도록 하기 위하여 약물을 20중량% 이상 함유하며, 매일 치료 농도 이상의 약물이 방출되고, 2주일만에 모든 약물이 방출되는 마이크로스피어를 다음과 같이 제조하여 사용한다. 먼저 수용성 약물일 경우 약물의 평균 입경이 5㎛ 이하가 되도록 제트-분쇄기(Jet-mill) 등을 이용하여 분쇄하였다. 지용성 약물일 경우에는 이 과정이 필요 없다. 앞서 언급한 생분해성 고분자인 PLA나 PLGA와 약물을 적당한 비율로 혼합하고 용매인 메틸렌 클로라이드를 가한 후 잘 혼합하여 20℃ 이하로 냉각시킨다. 이렇게 제조한 고분자 용액을 미리 10℃ 이하로 냉각한 비이온성 계면활성제인 폴리비닐 알코올(polyvinyl alcohol) 수용액에 가하여 유화시키고, 상기 에멀젼을 증류수로 희석하고 메틸렌 클로라이드를 증발시켜 마이크로스피어를 제조하였다. 이 때 미리 냉각한 비이온성 계면활성제 수용액의 농도는 1 내지 15중량%인 것이 바람직하고, 이를 유화시켜 희석한 비이온성 계면활성제 수용액의 농도는 0.1 내지 1중량%가 되도록 하는 것이 바람직하다. 평균 분자량이 6,500에서 8,000 인 D,L-PLA를 사용하여 위의 방법에 따라 마이크로스피어를 제조하였을 때 약물의 방출이 약 2주일에 걸쳐서 모두 이루어졌으며, PLGA를 사용하였을 때에는 평균 분자량이 8,000에서 10,000일 때 약물 방출이 약 2주일에 걸쳐서 완료되었다 .마이크로스피어 내에 함유되는 약물의 양은 약 10 내지 30중량%가 바람직하고, 특히 20 내지 25중량%가 가장 바람직하다. 또한, 마이크로스피어의 입자 크기는 약물의 함량 및 약물의 방출 속도에 중요한 영향을 미치는데, 평균 입자 크기 1 내지 500㎛의 마이크로스피어를 사용할 수 있으며, 10 내지 200㎛가 바람직하고, 특히 20 내지 150㎛가 가장 바람직하다. 마이크로스피어의 약물 방출 특성은 7일 이상 지속적으로 방출되고 20일 이내에 종결되는 것이 바람직하다.
[Ⅱ. 2단계]
이어서, 상기 약물이 함유된 마이크로스피어를 수용성 고분자와 혼합하여 본 발명의 조성물을 제조하는 단계를 설명한다.
먼저 미세 입자 형태의 수용성 고분자와 상기 약물이 함유된 서방형 마이크로스피어를 잘 혼합하여 혼합 조성물을 제조하는데, 이 때 혼합비율은 제제의 투여 용적에 있어서 중요한 요인이 될 뿐 아니라, 투여후 수용성 고분자가 수화되어 부피가 증가하여 치주낭으로부터 마이크로스피어가 소실되는 정도에는 큰 영향을 미친다. 따라서 수용성 고분자는 가능한 최소로 사용하는 것이 적당한데, 전체 혼합 조성물 중 수용성 고분자의 비율은 5 내지 50중량%로 하는 것이 바람직하고, 5 내지 30중량%가 더욱 바람직하다.
이어서 상기 수용성 고분자와 마이크로스피어의 혼합 조성물에 증류수를 가하고 잘 혼합하여 마이크로스피어가 현탁된 수용성 고분자의 하이드로겔을 제조한다. 이때 수용성 고분자의 농도, 즉 증류수의 첨가량은 조성물을 필름 또는 스트립으로 성형하는데 있어서 매우 중요한 요인이 되는데, 첨가하는 증류수의 양이 너무 많으면 필름 또는 스트립으로 성형하기 어렵고, 증류수의 양이 너무 적으면 하이드로겔 내에 마이크로스피어를 균일하게 분산시키기 어려워 야굴 함량이 균일한 필름 또는 스트립을 제조하기 어렵다. 따라서 이와 같은 점을 고려하여 수용성 고분자가 50중량% 이하로 함유된 하이드로겔을 형성할 수 있도록 증류수를 가하는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 수용성 고분자가 1 내지 20중량%가 되도록 하이드로겔을 제조한다.
[Ⅲ. 3단계]
상기와 같이 제조한 마이크로스피어 함유 수용성 고분자의 하이드로겔 조성물을 가지고 치주낭 속에 주입할 수 있도록 다음과 같이 필름 또는 스트립으로 성형한다. 먼저, 상기 하이드로겔을 아크릴판 또는 금속판에 고르게 펴고 실리콘으로 코팅된 폴리에스테르 필름을 덮은 후 로울러로 압축하여 두께를 균일하게 한다. 이어서 폴리에스테르 필름을 제거하고 공기 중에서 건조하여 필름을 얻은 후, 치주낭에 하나씩 주입할 수 있도록 절단한다. 다른 방법으로는 상기 수용성 고분자의 하이드로겔을 크기가 일정하게 제조한 형틀에 가하고 압착한 후 건조하여 스트립을 얻을 수 있다. 이와 같은 필름 또는 스트립을 제조하는데 있어서는, 치주낭의 크기등을 고려하여 필름 또는 스트립의 두께를 결정한다. 필름 또는 스트립의 두께는 2㎜ 이하가 바람직하고, 특히 0.1 내지 1.0㎜가 더욱 바람직하다. 또한, 각 투여 제형의 크기는 가로 6㎜, 세로 2㎜인 것이 바람직하고, 특히 스트립형은 가로 6㎜, 세로 2㎜ 및 두께 0.1 내지 2㎜인 쐐기형으로 제조하는 것이 바람직하다.
[Ⅳ. 4단계]
치주낭에서 제제의 머무름성을 증가시키기 위해서는 상기와 같은 방법으로 필름 또는 스트립을 제조한 후, 이를 양이온 염의 수용액으로 코팅하여 수화 후의 점착성을 제거하고, 제제의 붕해시간을 연장시키는 것이 바람직하다. 양이온 염으로는 염화칼슘, 염화마그네슘, 염화바륨 및 염화알루미늄이 바람직한데, 특히 염화칼슘은 3시간에서 6시간 이내의 짧은 시간내에 타액 또는 치은열구액에 의해서 수화되는 제형에 사용되는 것이 적당하고, 염화바륨은 1 내지 2주일 동안 제형이 유지되는 장기간 제형에 적당하다. 이들 양이온 염의 수용액중 농도는 1 내지 10%가 바람직하며, 특히 2 내지 5%가 더욱 바람직하다 .코팅 방법으로는 양이온 염의 수용액에 필름 또는 스트립을 담근 후 건조시키는 방법과 필름 또는 스트립에 양이온 염의 수용액을 스프레이하는 방법이 있는데, 스프레이에 의하여 코팅하는 방법이 바람직하다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 보다 상세히 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
[제조예 1]
[항균제 함유 생분해성 마이크로스피어 제조]
분자량 7,500인 락트산 중합체(polylactic acid) 1.4g과 입자크기가 5㎛ 이하인 미노사이클린 염산염(minocycline HCI) 0.6g을 디클로로메탄 2ml에 가하고 잘 저어서 미노사이클린 염산염이 분산된 락트산 중합체(polylactic acid) 용액을 제조하였다. 이 용액을 5% 폴리비닐알콜 수용액에 가하고 잘 저어 주면서 유화시킨 다음, 실온에서 서서히 디클로로메탄을 증발시켜 마이크로스피어를 제조한 후, 건조시켜 미노사이클린 함유 락트산 중합체 마이크로스피어를 얻었다(평균 입자 크기 100㎛, 약물 함유량 24중량%).
[제조예 2 내지 제조예 7]
약물 함유 마이크로스피어의 조성을 표 1과 같이 하는 것을 제외하고는, 상기 제조예 1과 동일한 방법으로 실시하여 약물 함유 마이크로스피어를 제조하였다. 이들의 입자크기 및 약물 함유량을 하기 표 1에 나타내었다.
Figure kpo00002
[실시예 1]
[마이크로스피어 함유 펙틴 필름 제조]
상기 제조예 1의 마이크로스피어 0.8g과 펙틴0.2g을 잘 혼합한 후, 증류수 2.0g을 가하고 혼합하여 마이크로스피어 함유 하이드로겔을 제조하였다. 가로 10㎝, 세로 10㎝ 및 깊이 0.5㎜인 아크릴로 제작한 밑면이 막힌 상자에 상기 하이드로겔을 가하여 고르게 펴고 윗면에 실리콘 코팅된 폴리에스테르 필름을 덮고 로울러로 압착한 후, 폴리에스테르 필름을 제거하고 실온에서 건조시켰다. 이어서 제조된 필름을 가로 6㎜, 세로 2㎜ 내외의 적당한 크기로 절단하였다.
[실시예 2]
[마이크로스피어 함유 펙틴 스트립 제조]
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 마이크로스피어 함유 하이드로겔을 제조한 후, 가로 6㎜, 세로 2㎜ 및 깊이 0.1㎜ 내지 0.5㎜인 쐐기형의 형틀에 가하여 고르게 펴고, 윗면에 실리콘 코팅된 폴리에스테르 필름을 덮고 로울러로 압착한 다음, 폴리에스터 필름을 제거하고 실온에서 건조시켜 제조된 스트립을 형틀로부터 분리하였다.
[실시예 3]
[마이크로스피어 함유 알긴산나트륨 필름 제조]
상기 제조예 2의 마이크로스피어 0.85g과 알긴산나트륨 0.15g을 잘 혼합한 후, 증류수 1.5g을 가하고 혼합하여 마이크로스피어 함유 하이드로겔을 제조하였다. 이어서 수득된 하이드로겔을 실시예 1과 동일한 방법으로 필름을 제조하였다.
[실시예 4]
[마이크로스피어 함유 알긴산칼슘 필름 제조]
상기 실시예 3에서 제조한 마이크로스피어 함유 알긴산나트륨 필름에 2% 염화칼슘 수용액을 스프레이하고, 실온에서 건조시킨 후 진공펌프로 건조시켜 알긴산칼슘 필름을 제조하였다.
[실시예 5 내지 실시예 16]
상기 제조예 2 내지 7에서 제조된 약물 함유 마이크로스피어를 이용하여 상기 실시예 1 내지 4와 동일한 방법으로 스트립 및 필름을 제조하였다. 그 결과는 하기 표 2에 나타내었다.
Figure kpo00003
[실험예 1]
[약물 방출 시험]
상기 실시예에서 제조된 필름 또는 스트립을 pH 7.4인 인산염 완충용액에 넣고 37℃의 항온수조에서 온도를 유지시키면서, 시간에 따른 약물 방출량을 UV 흡광도로 분석하였다. 그 결과는 표 3에 나타내었다.
Figure kpo00004
[실험예 2]
[제제의 붕해시험]
상기 실시예 중에서 알긴산나트륨 또는 펙틴으로 제조된 제제, 이를 염화칼슘 수용액으로 코팅한 제제, 염화바륨 수용액으로 코팅한 제제 각각을 pH 7.4인 인산염 완충용액에 넣고 37℃의 항온수조에서 온도를 유지시키면서, 제제가 완전히 붕해되는 시간을 측정한다. 그 결과는 표 4에 나타내었다.
Figure kpo00005
[실험예 3]
[동물에 대한 약효 시험]
본 실험은 상기 실시예 3에서 제조한 미노사이클린을 함유하는 PLA 마이크로스피어(polylactic acid microsphere)와 알긴산 나트륨(sodium alginate)으로 구성된 제제인 치주염 치료제를 다 자란 개(성견)에 한 번만 국소 투여하였을 때 그때에 나타나는 효능 및 기타 약리작용을 알아보기 위하여 실시하였다.
필름 형태인 상기 약제를 가로 6㎜, 세로 2㎜의 크기로 절단하여 투여하고 0,1,2,4 주에 각각의 임상지수 측정, 위상차 현미경에 의한 세균의 형태별 측정 미생물 배양에 의한 세균의 군락수 측정을 하였으며, 상기의 검사는 약물투여 전후에 따르는 유의성 여부를 알아보기 위하여 일원산 분석법(ANOVA)을 이용하여 통계학적 분석을 하였다.
임상지수중 치태지수, 치은지수, 출혈지수 등은 로와 실네스(Loe & Silness)등에 의한 방법에 의하여 측정하였고, 치주낭 깊이는 윌리암 소식자(William’s probe)를 이용하여 측정하였다. 위상차 현미경에 의한 각각의 세균형태에 대한 측정은 각 주마다 구균(cocci), 비운동성 간균(non-motile rod), 운동성 간균(motile rod), 나선균(spirochete)의 분포율과 0 주를 기준으로 했을 때의 각군의 변화에 대하여 알아보았고 미생물 배양측정 역시 0주를 기준으로 해서 각군의 시간변화에 따른 변화율을 측정하여 다음과 같은 결과를 얻었다.
1. 치태지수, 치은지수, 치주낭 깊이와 출혈지수와 같은 임상지수는 약제투여후 대조군과 비교하여 유의성있는 차이를 보였다(표5∼8, 제1∼4도).
2. 세균종류의 변화를 평가한 결과 약제투여후 구균(cocci)과 비운동성 간균(non-motile rod)의 비율은 증가하였으나 운동선 간균(motile rod)과 나선균(spirochete)의 비율은 감소하였다(표 9∼12, 제5∼6도)
3. 호기성 및 혐기성 혈액한천 배지상에서의 세균배양 결과 각 배지의 군체 형성 단뒤(Colony Forming Unit, CFU)가 유의성 있게 감소하였다. (표 13∼15, 제7∼9).
이상의 결과 즉, 임상지수, 미생물의 변화와 치주낭 내에서의 약제의 농도 등에 종합해 볼 때 본 발명의 치주염 치료제를 치주낭 내로 부여할 때 치주질환을 2주일 이상 치료하는 매우 효과적인 치료제임이 입증되었다.
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
Figure kpo00015
Figure kpo00016
이상에서 살펴본 바와 같이 본 발명의 치주염 치료제 조성물은 치주염에 의하여 생성된 치주낭에 필름 또는 스트립형 제제로서 투입하여, 수용성 고분자는 타액에 의하여 수화되어 용해되고, 약물을 방출하는 생분해성 마이크로스피어만 치주낭 속에 남아 1 내지 2주일 동안 서서히 약물을 방출할 수 있게 된다.
본 발명의 조성물은 국소 투여형 제제이므로 필요한 최소량의 약물을 치주낭에 정량적으로 투입할 수 있어서 과량의 약물을 장기적으로 투여할 때 발생할 수 있는 부작용을 최소화할 수 있고, 지속성 서방형 마이크로스피어를 함유하고 있으므로 1회 투여로 약 2주일 동안의 장기간에 걸쳐 약물 투여 효과를 얻을 수 있다. 또한 필름 또는 스트립 형태로 되어 있기 때문에 핀셋 등을 사용하여 쉽게 투여할 수 있고, 생분해성 물질만으로 구성되어 있으므로 약물의 방출이 완료된 후 제거할 필요가 없으며, 양이온 염의 수용액으로 코팅함으로써 치주낭 내에서 본 제제가 더욱 확실하게 체류할 수 있다. 따라서 약물의 투여효과를 극대화시킬 수 있으면서도 사용이 편리하다는 장점이 있다.

Claims (12)

  1. 생리 활성 물질이 함유된 생분해성 마이크로스피어와 카르복실기 또는 술페이트기를 포함하는 폴리사카라이드계 고분자를 포함하는 필름 또는 스트립 형태로 된 조성물을 2가 또는 3가 금속성 양이온 염의 수용액으로 코팅한 것을 특징으로 하는 치주낭 국소 투여형 생분해성 서방형 치주염 치료제 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 생리 활성 물질이 항균제로는 암피실린(amphicillin), 아목시실린(amoxicillin), 에리스로마이신(erythromycin), 테트라사이클린(tetracycline), 미노사이클린(minocycline), 옥시테트라사이클린(oxytetracycline), 독시사이클린(doxycyclin), 메트로니다졸(metronidazol), 바시트라신(bacitracin), 키타사마이신(kitasamycin), 스피라마이신(spiramycin), 오르니다졸(ornidazloe) 및 이들의 염; 국소 마취제로는 리도카인(lidocaine), 프로카인(procaine), 디부카인(dibucaine) 및 벤조카인(benzocaine); 소염 진통제로는 디클로페낙(diclofenac), 플루비프로펜(flubiprofen), 이부프로펜(ibuprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 아스피린(asairin), 메페남산(mefenamic acid) 및 아세트아미노펜(acetaminophen) ; 부신피질 호르몬제로서는 덱사메타손(dexamethasone), 트리암시놀론 아세토나이드(triamcinolone acetonide), 하이드로코티손(hydrocortisone), 에피하이드로코티손(epihydrocortisone); 으로 이루어진 그룹에서 적어도 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 치주낭 국소 투여형 생분해성 서방형 치주염 치료제 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 생분해성 마이크로스피어가 평균 분자량이 4,000에서 50,000 범위인 글리콜산 중합체(poly glycolic acid, PGA), 락트산 중합체(poly lactic acid, PLA) 및 락트산과 글리콜산의 공중합체(poly lactic-co-glycolic acid, PLGA)로 이루어진 그룹에서 적어도 하나 선택되는 생분해성 고분자로 구성되는 것을 특징으로 하는 치주낭 국소 투여형 생분해성 서방형 치주염 치료제 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 생분해성 마이크로스피어는 생리 활성 물질을 20중량% 이상 함유하며, 상기 생리 활성 물질이 1 내지 3주 동안 지속적으로 방출되는 것임을 특징으로 하는 치주낭 국소 투여형 생분해성 서방형 치주염 치료제 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 카르복실기 또는 술페이트기를 포함하는 폴리사카라이드계 고분자는 펙틴(pectin), 카라지난(carrageenan), 겔란(gelan), 알긴산나트륨(sodium alginate)인 것을 특징으로 하는 치주낭 국소 투여형 생분해성 서방형 치주염 치료제 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 2가 또는 3가 금속성 양이온 염은 염화칼슘, 염화마그네슘, 염화바륨 또는 염화알루미늄으로 이루어진 그룹에서 선택되는 2가 또는 3가 금속성 양이온 염의 염화물인 것을 특징으로 하는 치주낭 국소 투여형 생분해성 서방형 치주염 치료제 조성물.
  7. 1) 생분해성 고분자를 용매에 녹이고 여기에 미세하게 분쇄한 약물 입자를 현탁시킨 후 이를 비이온성 계면활성제가 함유되어 있는 수용액에 가하여 유화시키고 증류수로 희석한 후 용매를 건조하여 마이크로스피어를 만드는 단계(단계 1); 2) 단계 1에서 제조한 마이크로스피어와 카르복실기 또는 술페이트기를 포함하는 폴리사카라이드계 고분자를 혼합하고 증류수를 가하여 하이드로겔을 제조하는 단계 (단계2); 3) 단계2에서 제조한 하이드로겔을 필름 또는 스트립으로 성형하여 조성물을 제조하는 단계 (단계3); 및 4) 단계3에서 제조한 조성물에 2가 또는 3가 금속성 양이온 염의 수용액을 스프레이 코팅하고 건조하는 단계(단계4)로 이루어지는 것을 특징으로 하는 제1항의 치주낭 국소 투여형 생분해성 서방형 치주염 치료제 조성물의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, (단계 1)에서의 약물 입자는 입경 5㎛ 이하이고, 비이온성 계면활성제는 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol)이며, 비이온성 계면활성제 수용액의 농도는 1 내지 15중량%이고, 이 수용액의 온도를 10℃ 이하로 유지하고, 상기 희석액 중 비이온성 계면활성제의 농도가 0.1 내지 1중량%인 것을 특징으로 하는 치주낭 국소 투여형 생분해성 서방형 치주염 치료제 조성물의 제조방법.
  9. 제7항에 있어서, (단계 2)에서의 카르복실기 또는 술페이트기를 포함하는 폴리사카라이드계 고분자와 마이크로스피어의 혼합비율이 중량비로 5:5 내지 50:50 인 것을 특징으로 하는 치주낭 국소 투여형 생분해성 서방형 치주염 치료제 조성물의 제조방법.
  10. 제7항에 있어서, (단계 2)에서의 하이드로겔에서 카르복실기 또는 술페이트기를 포함하는 폴리사카라이드계 고분자의 농도가 1 내지 20중량%인 것을 특징으로 하는 치주낭 국소 투여형 생분해성 서방형 치주염 치료제 조성물의 제조방법.
  11. 제7항에 있어서, (단계 4)에서의 2가 또는 3가 금속성 양이온 염의 수용액은 염화칼슘, 염화마그네슘, 염화바륨 또는 염화알루미늄으로 이루어진 그룹에서 선택되는 제2족 또는 제3족 금속의 염화물인 것을 특징으로 하는 치주낭 국소 투여형 생분해성 서방형 치주염 치료제 조성물의 제조방법.
  12. 제7항에 있어서, (단계 4)에서의 2가 또는 3가 금속성 양이온 염의 수용액은 농도가 2 내지 5중량%인 것을 특징으로 하는 치주낭 국소 투여형 생분해성 서방형 치주염 치료제 조성물의 제조방법.
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